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【発明の名称】 キノリン誘導体および5−HT6リガンドとしてのその使用
【発明者】 【氏名】マームード・アーメッド
【氏名】クリストファー・ノーバート・ジョンソン
【氏名】マーティン・シー・ジョーンズ
【氏名】グレゴー・ジェイムズ・マクドナルド
【氏名】スティーブン・フレデリック・モス
【氏名】マービン・トンプソン
【氏名】チャールズ・エドワード・ウェイド
【氏名】デイビッド・ウィッティ
【課題】5−HT受容体リガンドの提供。

【解決手段】式(I):
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】


[式中:
およびRは、独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、あるいはRは、Rに結合して、(CH、(CHまたは(CHを形成し;
、RおよびRは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−CF、−OCF、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルまたは−CONR基であり;
およびRは、独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、OまたはS原子が挿入されていてもよい5〜7員の芳香族または非芳香族のヘテロサイクリック環を形成してもよく;
mは、1〜4の整数であり、mが1より大きい整数である場合、2つのR基は結合して、CH、(CHまたは(CHを形成し;
nは、1〜3の整数であり;
pは、1または2であり;
Aは、−Arであり;
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシで置換されていてもよいフェニルである]
で示される化合物(ただし、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリンを除く)もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物が
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン;
3−(2−クロロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
3−(3−クロロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
3−(2−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
3−(4−クロロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
3−(3−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
8−ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン;
7−クロロ−3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
6−メチル−3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
(R)−8−(3−メチル)ピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン;
(S)−8−(3−メチル)ピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン;
8−ホモピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン;
8−((S)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニル−キノリン;
8−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン;
8−ピペラジン−1−イル−3−(トルエン−2−スルホニル)−キノリン;
3−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
8−ピペラジン−1−イル−3−(トルエン−4−スルホニル)−キノリン;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(トルエン−2−スルホニル)−キノリン;
3−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(トルエン−4−スルホニル)−キノリン;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(トルエン−2−スルホニル)−キノリン;
3−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(トルエン−4−スルホニル)−キノリン;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−((R)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−((2R,5S)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−キノリンラセミ体;
3−ベンゼンスルホニル−8−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−キノリンラセミ体;
3−ベンゼンスルホニル−8−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−[4−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−((R)−3,4−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−((S)−3,4−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;および
3−フェニルスルホニル8−({1S,4S}2,5−ジアザビシクロヘプタン−2−イル)キノリン;
からなる群より選択される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項3】
鬱病、不安症、アルツハイマー病、年齢と関連する認識能低下、ADHD、肥満症、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認知障害および発作の治療において用いるための、請求項1または請求項2記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬活性を有する新規キノリン化合物、その製造方法、それを含む組成物およびCNSおよび他の障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
WO98/27081は、5−HT受容体アゴニストであると言われ、種々のCNS障害の治療において有用であると特許請求されている一連のアリールスルホンアミド化合物を開示している。GB−2341549、WO99/47516およびWO99/65906は、すべて、5−HT受容体アフィニティーを有することが特許請求されている一連のインドール誘導体を開示している。特開平02262627(Japan Synthetic Rubber Co)は、波長変換エレメントとして有用な一連の置換キノリン誘導体を記載している。WO00/42026(Novo Nordisk)は、GLP−1アゴニストとして用いるための一連のキノリンおよびキノキサリン化合物を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】GB−2341549
【特許文献2】WO99/47516
【特許文献3】WO99/65906
【特許文献4】特開平02262627
【特許文献5】WO00/42026
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
この度、構造的に新規な群の化合物が、5−HT受容体に対して有用なアフィニティーを有することが見出された。
【課題を解決するための手段】
【0005】
したがって、本発明は、第1の態様において、式(I):
【化1】


[式中:
およびRは、独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、あるいはRはRに結合して、(CH、(CHまたは(CH基を結合し;
、RおよびRは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−CF、−CFO、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルまたは−CONR基であり;
およびRは、独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、あるいは、一緒になって縮合して、OまたはS原子が挿入されていてもよい、5〜7員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック環を形成してもよく;
mは、1〜4の整数であり、mが1より大きい場合、2つのR基は、むしろ結合して、CH、(CHまたは(CHを形成してもよく;
nは、1〜3の整数であり;
pは1または2であり;
Aは、−Arまたは−ArAr基であり;
【0006】
Ar、ArおよびArは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−6アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルアミド、C1−6アルキルスルホンアミドC1−6アルキル、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1−6アルキル、アリールカルボキサミドC1−6アルキル、アロイル、アロイルC1−6アルキル、アリールC1−6アルカノイルまたはCONRもしくはSONR基(式中、RおよびRは、独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、OまたはS原子が挿入されていてもよい5〜7員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック環を形成してもよい)からなる群から選択される、同じであっても異なっていてもよい、1個またはそれ以上の(例えば、1、2または3)の置換基により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基である]
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【0007】
単独または他の基の一部としてのアルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよく、アルコキシおよびアルカノイルも、同様に解釈される。アルキル基は、より好ましくは、C1−4アルキル、例えばメチルまたはエチルである。本明細書で用いられる場合「ハロゲン」なる用語は、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基である。
【0008】
「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルを含む。
「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜7員の単環式芳香族または縮合8〜10員の二環式芳香族基を意味する。かかる単環式芳香環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。かかる縮合芳香環の適当な例としては、ベンゼン縮合芳香環、例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。上記したようなヘテロアリール基は、炭素原子または存在する場合、上記したものとは別の適当な窒素原子を介して分子の残りの部位に結合していてもよい。
【0009】
上記したアリールまたはヘテロアリール基は、1つ以上の置換基を有し、該置換基は、結合して環を形成してもよく、例えばカルボキシおよびアミン基は結合してアミド基を結合してもよいことは明らかだろう。
【0010】
好ましくは、Rは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたは2,2−ジメチルプロピルである。さらに好ましくは、Rは、水素またはメチル、特に水素である。
好ましくは、Rは、水素、メチル(例えば、3−メチル、2−メチル、3,3−ジメチルまたは2,5−ジメチル)であるか、Rに結合して、(CH基を形成する。さらに好ましくは、Rは、水素またはメチル(例えば、3−メチル)、特に水素である。
【0011】
好ましくは、Rは、水素、メチル(例えば、6−メチル)またはハロゲン(例えば、7−クロロ)である。さらに好ましくは、Rは水素である。
好ましくは、RおよびRは、独立して、水素またはメチル、特に水素である。
好ましくは、nは1である。
好ましくは、mおよびpは、独立して、1または2であり、より好ましくは、mおよびpは、両方とも1である。
【0012】
一の好ましい具体例において、mは2であり、両方のR基は、結合して、ピペラジン環のC−2およびC−5に結合しているCH基を形成する。
Aが−Arである場合、Arは、好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、より好ましくは、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素または臭素)、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルである。特に好ましいArは、非置換フェニルまたはハロゲン(例えば、2−クロロ、3−クロロ、4−クロロ、2−フルオロ、3−フルオロ、4−フルオロまたは4−ブロモ)、C1−6アルキル(例えば、2−メチルまたは4−メチル)、C1−6アルコキシ(例えば、2−メトキシ)、トリフルオロメチル(例えば、2−トリフルオロメチルまたは3−トリフルオロメチル)またはトリフルオロメトキシ(例えば、2−トリフルオロメトキシ)により置換されているフェニルである。
【0013】
Aが−Ar−Arである場合、ArおよびArは、好ましくは、両方とも独立して、フェニルまたは上記したモノサイクリックヘテロアリールである。
好ましくは、Aは−Ar基である。
最も好ましい−Arは、非置換フェニルである。
【0014】
本発明の好ましい化合物は、下記する実施例E1〜E50またはその医薬上許容される塩である。
【0015】
式(I)で示される化合物は、その酸付加塩を形成する。医薬での使用に関して、式(I)で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきなのは明らかだろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を含む。本発明は、すべての可能性ある化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【0016】
式(I)で示される化合物は、結晶または非結晶形態で調製することができ、結晶形態である場合、溶媒和、例えば水和されていてもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物(例えば、水和物)ならびに種々の量の溶媒(例えば、水)を含有する化合物をその範囲内に含む。
【0017】
式(I)で示されるある種の化合物は、立体異性形態(例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー)として存在することができ、本発明は、それらの立体異性形態およびラセミ体を含むその混合物を範囲内に含む。異なる立体異性形態は、通常の方法により他から1つを分離することができるか、あるいはいずれの所定の異性体を、立体特異的合成または不斉合成により得ることができる。また、本発明はいずれの互変異性形態およびその混合物を範囲内に含む。
【0018】
本発明によるより好ましい化合物は、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリンまたはその医薬上許容される塩(例えば、塩酸塩として)、最も好ましくは、遊離塩基(例えば、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン)を含む。
【0019】
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリンの遊離塩基は、1つ以上の多形相で存在することができることが見出されている。本発明は、純粋な多形相であろうと、または、他の物質例えば他の多形相と混合している場合であろうと、すべてのかかる形態を範囲内に含む。本明細書において、遊離塩基の多形相は、形態Iおよび形態IIとして示される。また、該形態の各々は、適当な場合、遊離塩基としても示される。
【0020】
適当には、本発明は、本明細書に与えられた部分的なスペクトルを含む、適当には少なくとも1つの、下記赤外、ラマン、X−線粉末回折または核磁気共鳴および融点により与えられるデータにより特徴付けられた、遊離塩基を提供する。
【0021】
さらなる態様において、本発明は、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン形態Iを提供する。
さらなる態様において、本発明は、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン形態IIを提供する。
【0022】
別の態様において、本発明は:
(i)図1に実施的に一致する赤外スペクトル;および/または
(ii)図2に実質的に一致するラマンスペクトル;および/または
(iii)図3に実質的に示されるX−線粉末回折(XRPD)パターン、
により特徴付けられる、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(形態I)を提供する。
【0023】
別の態様において、本発明は:
(i)図4に実施的に一致する赤外スペクトル;および/または
(ii)図5に実質的に一致するラマンスペクトル;および/または
(iii)図6に実質的に示されるX−線粉末回折(XRPD)パターン、
により特徴付けられる、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(形態II)を提供する。
【0024】
より高い融点により付与される大きな安定性のために、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(形態II)は、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリンの好ましい形態である。
【0025】
また、本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって:
(a)式(II):
【化2】


[式中、R1aは、Rの記載と同意義であるか、またはN−保護基であり、R、R、R、R、m、nおよびpは、上記と同意義であり、Lは、脱離基、例えばヨウドまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシである]
で示される化合物を、Aが上記と同意義である、式A−SOH、(またはA−SH、ついで、一連の酸化工程)と反応させて、ついで、要すれば、R1aN−保護基を除去すること;
(b)保護された式(I)で示される化合物を脱保護し、ついで、任意に、
(c)別の式(I)で示される化合物に変換することおよび/または医薬上許容される塩および/または溶媒和物を形成すること、
を含む方法を提供する。
【0026】
また、本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、さらに:
(d)式(IV):
【化3】


で示される化合物を、式(V):
【化4】


[式中、R1a、R、R、R、R、A、m、nおよびpは、上記と同意義であり、Lは脱離基、例えばハロゲン原子である]
で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば、R1aN−保護基を除去すること;または
【0027】
(e)式(VI):
【化5】


で示される化合物を、式(VII):
【化6】


[式中、R1a、R、R、R、R、m、n、pおよびAは、上記と同意義であり、Lは、適当な脱離基、例えばハロゲン原子(例えば、臭素またはヨウ素原子)またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である]
で示される化合物と反応させ、ついで、要すればR1aN−保護基を除去することを含む方法を提供する。用いられるN−保護基は、いずれの慣用的な基、例えば、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニルであってもよい。さらに用いられるN−保護基は、メチルを含んでいてもよい。
【0028】
式(II)で示される化合物が、式A−SOHで示される化合物と反応する工程(a)は、典型的には、塩基条件の使用を含み、最も有利には、化合物A−SOHの適当塩(例えば、ナトリウム塩)を用いて、適当な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中、遷移金属塩、例えばヨウ化銅(I)の存在下で行うことができる。
【0029】
式(II)で示される化合物が、式A−SHで示される化合物と反応する工程(a)は、典型的には、例えば、適当な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中、適当な遷移金属塩、例えばヨウ化銅(I)の存在下、化合物A−SHの適当な塩(例えば、ナトリウム塩)を用いることによる、塩基条件の使用、ついで、適当な酸化剤、例えば3−クロロペル安息香酸、過酢酸またはモノ過硫酸カリウムの使用を含む。
【0030】
工程(a)および(b)において、保護基およびその除去方法の例は、T. W. Greene ’Protective Groups in Organic Synthesis’(J. Wiley and Sons, 1991)に見ることができる。適当なアミン保護基は、スルホニル(例えば、トシル)、アシル(例えば、アセチル、2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル)およびアリールアルキル(例えば、ベンジル)を含み、これらは、ようすれば、加水分解(例えば、塩酸のような酸を用いて)または還元(例えば、ベンジル基の水素化または2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニル基の、酢酸中の亜鉛を用いる還元除去)により除去することができる。他の適当なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去することができるトリフルオロアセチル(−COCF)、または酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸により除去することができる、固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリフィールド樹脂結合2,6−ジメトキシベンジル基(Ellmanリンカー)を含む。さらなるアミン保護基は、N−脱アルキル化の標準的な方法(例えば、塩基性条件下での1−クロロエチルクロロホルメート、ついで、メタノールでの処理)を用いて除去することができるメチルを含む。
【0031】
工程(c)は、慣用的な相互変換法、例えばエピマー化、酸化、還元、還元アルキル化、アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル下垂軍歌委またはアミド結合形成を用いて行うことができる。例えば、Rがアルキル基である式(I)で示される化合物のN−脱アルキル化により、Rが水素である式(I)で示される化合物が得られる。かかる相互変換は、相互変換に続いて連続して脱保護することができる式(I)で示される保護誘導体の相互変換も含みうることは明らかだろう。
【0032】
加えて、工程(c)は、RがC1−6アルキルである式(I)で示される化合物を製造するために、例えば、Rが水素である式(I)で示される化合物を、アルデヒドまたはケトンと、還元剤の存在下で反応させることを含む。これは、アルコール性溶媒、例えばエタノール中、酸、例えば酢酸の存在下、または触媒水素化条件下で、水素化物供与剤、例えば、シアノボロヒドリドナトリウム、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムまたはシアノボロヒドリドの樹脂結合形態を用いることにより行うことができる。別法として、かかる変換は、Rが水素である式(I)で示される化合物を、Rが上記と同意義であり、Lが脱離基、例えばハロゲン原子(例えば、臭素またはヨウ素)またはメチルスルホニルオキシ基である、式R−Lで示される化合物と、任意に、適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはaC1−4アルカノールを用いて反応させることにより行うことができる。
【0033】
工程(d)は、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばn−ブタノールを用いることにより行うことができる。
工程(e)は、不活性溶媒、例えば1,4−ジオキサン中、適当な塩基、例えばt−ブトキシドナトリウムと一緒に、パラジウム、ニッケルまたは銅触媒、例えばパラジウム源、例えばPd(dba)および適当なリガンド、例えば(R)−、(S)−または()−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)または(2−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル)−ジメチルアミンまたは1,1’−ビス−ジフェニルホスフィノフェロセンの存在下で行うことができる。
【0034】
式(II)で示される化合物は、式(III):
【化7】


[式中、R、R、R、nおよびLは、上記と同意義である]
で示される化合物を、上記した式(IV)で示される化合物と反応させることにより調製することができる。この方法は、典型的には、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムの使用、および適当な溶媒、例えばn−ブタノールの使用を含む。
【0035】
式(V)で示される化合物は、以下のスキームに従って調製することができる:
【化8】


[式中、R、R、R、n、AおよびLは、上記と同意義である]
【0036】
工程(i)は、典型的には、式(VIII)で示される化合物と式Aが上記と同意義であり、Mが金属残基、例えばナトリウムまたはカリウムであるA−SO−Mとの、銅(I)塩、例えば、銅(I)トリフラートまたはヨウ化銅(I)、の存在下、任意に、リガンド、例えばN,N’−ジメチル−エチレン−1,2−ジアミンを含んでいてもよい、適当な溶媒、例えば無水N,N−ジメチルホルムアミドまたは1,4−ジオキサン中での反応を含む。
別法として、工程(i)に示した変換は、典型的には工程(iii)および(iv)を含む二工程方法を用いて行うことができる。
【0037】
工程(iii)は、典型的には、式(VIII)で示される化合物と、Aが上記と同意義である式A−SHで示される化合物との、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはリン酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えば無水N,N−ジメチルホルムアミドまたはエチレングリコール中、任意に、ヨウ化銅(I)触媒の存在下での反応を含む。
【0038】
工程(iv)は、典型的には、適当な酸化剤、ペルオキシフタル酸モノマグネシウム、3−クロロペル安息香酸、過酢酸またはモノ過硫酸カリウムを用いる酸化を含む。
工程(ii)は、典型的には、適当な溶媒系、例えば、それぞれ、水性テトラヒドロフランおよび/または酢酸中での、適当な還元剤、例えば塩化チタン(III)または鉄粉の使用を含む。
【0039】
がハロゲン原子である式(VI)で示される化合物は、下記スキームに従って調製することができる:
【化9】


[式中、R、R、R、nおよびAは、上記と同意義であり、Halはハロゲン原子である]
【0040】
工程(i)は、典型的には、公知の方法(例えば、硝酸ナトリウムを、溶媒としての無機酸水溶液と一緒に用いるか、または適当な溶媒、例えば、酸無水物、例えばトリフルオロ酢酸中のアセトニトリルを用いる、硝酸アルキルエステル)によりジアゾ化し、ついで、得られたジアゾニウム塩を、適当なハロゲン化塩、例えば臭化銅(I)、ヨウ化カリウムまたはテトラブチルアンモニウムヨウダイドで処理することを含む。かかる方法は、水溶液または無水条件、例えば溶媒としてトリフルオロ酢酸を用いて行うことができる。
【0041】
また、Lがハロゲン原子である式(VI)で示される化合物は、下記スキームに従って調製することができる:
【化10】


[式中、R、R、R、Aおよびnは上記と同意義であり、Halはハロゲン原子である]
【0042】
工程(i)は、典型的には、適当な還元剤、例えば鉄粉を用いて、式(XI)で示される化合物を得ることを含む。
工程(ii)は、典型的には、上記したニトロソニウムの、水性または非水性源を用いてジアゾ化し、ついで、ハロゲン化物に変換することを含む。
工程(iii)は、典型的には、適当な酸化剤、例えば過フタル酸モノマグネシウムの使用を含む。
【0043】
がトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である式(VI)で示される化合物は、上記した式(V)で示される化合物から、公知の方法に従ってジアゾ化し、ついで、酸性条件下で加熱し、ついで、塩基、例えばピリジンの存在下、トリフルオロメチルスルホン酸無水物で処理することにより調製することができる。
【0044】
式(III)、(IV)、(VII)および(VIII)で示される化合物は文献で公知のものであるか、または類似の方法により調製することができる。
【0045】
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体と反応させることにより調製することができる。
【0046】
式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、5−HT受容体に対してアフィニティーを有し、ある種のCNS障害、例えば、不安症、鬱病、癲癇、強迫性障害、片頭痛、認識記憶障害(例えば、アルツハイマー病、年齢と関連する認識能低下および軽度認識障害)、パーキンソン病、ADHD(注意力欠如障害/過活動性障害)、睡眠障害(日周機リズム障害を含む)、摂食障害、例えば拒食症および過食症、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬剤中毒からの禁断症状、統合失調症(特に、統合失調症の認知障害)、発作および脊髄損傷および/または頭部損傷、例えば水頭に不随する障害の治療において用いることができると考えられる。また、本発明の化合物は、ある種のGI(胃腸)障害、例えば、IBS(過敏性腸症候群)の治療において用いることができると期待される。また、本発明の化合物は、肥満症の治療において用いることができると期待される。
【0047】
かくして、また、本発明は、特に上記障害の治療または予防において、治療物質として使用される、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、鬱病、不安症、アルツハイマー病、年齢と関連する認識能低下、ADHD、肥満症、軽度認識障害、統合失調症における認知障害および発作の治療において用いるための、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【0048】
本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳類における上記疾患の治療または予防方法であって、対象に、治療的に有効な量の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【0049】
他の態様において、本発明は、上記障害の治療または予防に用いるための医薬の製造における、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【0050】
5−HTアンタゴニストは、国際特許出願PCT/EP03/00462に記載されているように、脳領域内、例えばラットの側頭葉内側部および関連する海馬の基礎および学習により誘発されるポリシアル酸化ニューロン細胞頻度を増加させることができる能力を有する。かくして、本発明のさらなる態様において、本発明者らは、哺乳類の中枢神経系内のニューロン成長を促進する方法であって、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【0051】
治療において式(I)で示される化合物を用いるために、これらは、通常、標準的な医薬手法に従って医薬組成物に処方されるだろう。また、本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0052】
適当には、外界温度および大気圧で混合することにより調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適しており、例えば、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射もしくは吸入溶液または懸濁液あるいは坐剤の形態であってもよい。経口投与組成物が、一般的には好ましい。
【0053】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、充填剤、打錠滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の医薬手法でよく知られた方法に従ってコートすることができる。
【0054】
経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥粉末の形態であってもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含む)、保存剤、要すれば、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【0055】
非経口投与に関して、液体単位剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製される。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物は、ビヒクル中に懸濁させても、または溶解させることができる。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤は、ビヒクル中に溶解する。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後、冷凍し、水を減圧下で除去することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に懸濁させ、滅菌を濾過により行うことができないこと以外は、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌することができ、ついで、滅菌ビヒクル中に懸濁させる。有利には、表面活性剤または湿潤剤が、化合物の均質な分散を促進するために組成物中に含まれる。
【0056】
組成物は、0.1%〜99重量%、好ましくは10〜60重量%の活性成分を、投与方法に応じて含有することができる。
【0057】
上記した障害の治療において用いられる化合物の投与量は、通常は、障害の重症度、対象の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、一般的なガイドとして、適当な単位投与量は、0.05〜1000mg、より適当には0.05〜200mg、例えば20〜40mgであってもよく;かかる単位投与量は、好ましくは、1日1回であるが、1日1回以上の投与を必要とすることもでき、かかる治療は、数週間または数ヶ月に及んでもよい。
【0058】
限定するものではないが、本明細書に記載の特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【0059】
【図1】図1は、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(形態I)の赤外スペクトルを示す。
【図2】図2は、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(形態I)のラマンスペクトルを示す。
【図3】図3は、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(形態I)のX線粉末回折を示す。
【図4】図4は、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(形態II)の赤外スペクトルを示す。
【図5】図5は、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(形態II)のラマンスペクトルを示す。
【図6】図6は、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(形態II)のX線粉末回折を示す。
【発明を実施するための形態】
【0060】
以下の記載および実施例は、本発明の化合物の製造方法を説明するものである。
【0061】
記載1
3−ブロモ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D1)
ビス−(2−クロロ−エチル)−アミン塩酸塩(3.7g、19.2mmol)および炭酸ナトリウム(9.0g、85mmol)を、n−ブタノール(70ml)中の3−ブロモ−キノリン−8−イルアミン(3.9g、17.5mmol)(合成に関しては、Gershon et al., Monatsh. Chem., 1991, 122, 935を参照のこと)の懸濁液に加えた。撹拌懸濁液を、72時間加熱還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、ジクロロメタン(300ml)で希釈し、溶液を水(300ml)で洗浄し、乾燥(MgSO)し、減圧下で濃縮して油を得た。油を、メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(D1)を油(2.6g、8.5mmol、49%)として得た;
δ(CDCl)2.43(3H,s)、2.78(4H,brs)、3.44(4H,br,s)、7.14(1H,d,J=6.8Hz)、7.33(1H,d,J=7.4Hz)、7.47(1H,dd,J=7.8Hz)、8.25(1H,d,J=2.3Hz)、8.85(1H,d,J=2.3Hz)
質量分析:C1416BrN計算値305/307;実測値306/308(MH)。
【0062】
記載2
3−ヨウド−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D2)
ヘキサメチルホスホルアミド(20ml)中の3−ブロモ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D1)(1.75g、5.7mmol)、ヨウ化銅(I)(5.4g、28.5mmol)およびヨウ化カリウム(9.6g、57.8mmol)の混合物を、油浴中150℃で、アルゴン雰囲気下で21時間加熱した。冷却混合物に、トルエン(120ml)および1Mの塩酸(120ml)を加え、全体を5分間激しく振盪した。ついで、不溶性褐色固体を濾過により回収し、メタノール(3×40ml)で洗浄し、ジクロロメタン(150ml)および2Mの水酸化ナトリウム(150ml)の混合物中に再懸濁した。混合物を激しく振盪した後、不溶性物質を濾過し、ジクロロメタン(2×50ml)で洗浄し、廃棄した。濾液および洗浄液を、分液漏斗に移し、層を分離した。水相をジクロロメタン(2×100ml)で抽出し、合した有機抽出物を乾燥(MgSO)し、濃縮して、褐色油(1.5g)を得、これをNMR分光法により標題化合物(D2)および3−ブロモ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D1)の4:1の比の混合物として同定した。この混合物を直接次の工程に用いた(実施例1を参照のこと)。
3−ヨウド−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D2):δ(CDCl)2.41(3H,s)、2.76(4H,brs)、3.42(4H,brs)、7.14(1H,d,J=6.8Hz)、7.29(1H,d,J=7.4Hz)、7.44(1H,dd,J=7.8Hz)、8.47(1H,d,J=2.3Hz)、8.98(1H,d,J=2.3Hz);
質量分析:C1416IN計算値353;実測値354(MH)。
【0063】
記載3
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)
酢酸(500ml)中の8−ニトロキノリン(100g、0.57mol)の撹拌混合物を、N−ヨウドスクシニミド(155g、0.69mol)を、10分間にわたって滴下して処理し、62℃に6時間暖めた。さらに、N−ヨウドスクシニミド(25g、0.14mol)を加え、混合物を16時間撹拌し、ついで、外界温度に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、温度を35℃以下に保った。残渣を、ジクロロメタン(2L)中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×1L)、10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(1L)、水(1L)、ブライン(100ml)で連続して洗浄し、ついで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を除去して、黄色固体を得、これを酢酸エチルから再結晶して、標題化合物(D3)(168g、97%)を黄色固体として得た;
δ(CDCl)7.65(1H,見かけはt)、7.94(1H,dd)、8.07(1H,dd)、8.66(1H,d,J=2Hz)、9.19(1H,d,J=2Hz);
質量分析:CIN計算値300;実測値301(MH)。
【0064】
記載4
8−ニトロ−3−フェニルスルホニルキノリン(D4)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)(135g、0.45mol)を、上部に撹拌器を備えた5Lの3つ首フラスコ中のジメチルホルムアミド(2.4L)に、アルゴン雰囲気下で懸濁させた。混合物を、無水フェニルスルフィン酸ナトリウム(99.6g0.608mol)およびビス−(銅(I)トリフラート)ベンゼン複合体(170g、0.338mol)で連続的に処理した。得られたスラリーを、65℃に18時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。アセトン(2.5L)を残渣に加え、溶液を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、さらに2.5Lのアセトンを加え、混合物を再び濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、クロロホルム(3L)中に溶解し、10%のアンモニア水溶液(2×2L)で洗浄し、有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。暗褐色残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチルの割合を増加させて溶出する、Biotageflash−150クロマトグラフィー装置(5kgのシリカゲル)を用いて精製して、標題化合物(D4)(81.5g、58%)を黄色固体として得た;
δ(d6−DMSO)7.67(2H,t)、7.57(1H,d,7.96(1H,t)、8.13(2H,d)、8.51(1H,d)、8.59(1H,d)、9.42(1H,d)、9.50(1H,d);
質量分析:C1510SO計算値314;実測値315(MH)。
【0065】
記載5
8−アミノ−3−フェニルスルホニルキノリン(D5)
テトラヒドロフラン(750ml)中の8−ニトロ−3−フェニルスルホニルキノリン(D4)(46.7g、172mmol)のスラリーを、氷浴で冷却した、HCl水溶液(470ml)[BDHにより提供された]中の30%の塩化チタン(III)の撹拌溶液に加え、この間温度を35℃以下に維持した。添加が完了すると、溶液をさらに10分間撹拌し、ついで、水(1.5L)を加え、混合物を、5Lのビーカー中に注いだ。激しく撹拌した溶液を、固体炭酸カリウムを、約pH8.5となるように加えて処理した。EDTA(250g、0.86mol)を加え、ついで、さらに炭酸カリウムを加え、約pH8.5に維持した。混合物を、ジクロロメタン(3×1L)で抽出し、合した有機相を、さらなるジクロロメタン(1L)およびジクロロメタン(1L)中の10%の酢酸エチルで溶出するシリカプラグ(500g)で濾過した。合した有機相を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンおよびエーテルの割合を増加させて溶出する、Biotage Flash−75クロマトグラフィー装置(2kgのシリカゲル)により精製して、標題化合物(D5)(34.5g、72%)を淡褐色固体として得た。
δ(CDCl)5.0(2H,brs)、7.02(1H,dd)、7.25(1H,dd)、7.44(1H,t)、7.50−7.59(3H,m)、8.00−8.40(2H,m)、8.70(1H,s)、0.09(1H,s);
質量分析:C1512SO計算値284;実測値285(MH)。
【0066】
記載6
8−ヨウド−3−フェニルスルホニルキノリン(D6)
8−アミノ−3−フェニルスルホニルキノリン(D5)(31.6g、0.11mol)を、トリフルオロ酢酸(60ml)中に溶解し、混合物を蒸発させた。得られた褐色油を、アセトニトリル(200ml)中に溶解し、5℃未満の温度に保持したアセトニトリル(300ml)中のn−ブチルニトリル(6.1ml)の溶液に滴下した。添加が完了した後、混合物を5分間撹拌し、ついで、テトラ−(n−ブチル)アンモニウムヨウダイド(82g、0.22mol)を滴下し、10℃以下に温度を保持した。混合物を、さらに20分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。暗色残渣を、ヘキサンおよびジクロロメタンで溶出するフラッシュ−75クロマトグラフィー(2kgのシリカゲル)に付して精製して、褐色固体を得た。これをジクロロメタン(500ml)中に溶解し、10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(2×300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して橙色固体を得た。これをメタノールでトリチュレートして、標題化合物(D6)(25.2g、75%)を淡黄色固体として得た;
δ(CDCl)7.39(1H,t)、7.53−7.63(3H,m)、7.96(1H,d)、8.04(2H,dd)、8.50(1H,dd)、8.79(1H,d)、9.32(1H,d);
質量分析:C1510NOSI計算値395;実測値396(MH)。
【0067】
記載7
8−(4−t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン(D7)
8−ヨウド−3−フェニルスルホニルキノリン(D6)(25.2g、63.6mmol)を、乾燥脱気ジオキサン(500ml)中にアルゴン雰囲気下で溶解した。この溶液に、ナトリウムt−ブトキシド(8.56g、89.2mmol)および1−t−ブチルオキシカルボニルピペラジン(14.2g、76.4mmol)、ついで、触媒の懸濁液をアルゴン雰囲気下で加えた。触媒を、2分間、乾燥脱気したジオキサン(10ml)中のトリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.75g、1.91mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(2.25g、5.73mmol)の混合物を超音波処理することにより調製した。この混合物を40℃で5時間加熱し、ついで、さらなる量の触媒を処理し(上記の半分の規模で調製した)、40℃で16時間撹拌を続けた。
混合物を濾過し、溶媒を除去した。残渣をシリカに吸収させ、ジクロロメタン中の1%のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(D7)(22.0g、76%)を黄色固体として得た;
δ(CDCl)1.49(9H,t)、3.31(4H,m)3.72(4H,m)、7.25(1H,m)、7.52(2H,t)7.57(3H,m)8.00(2H,m)8.76(1H,d)9.21(1H,d);
質量分析:C2427S計算値453;実測値454(MH+)。
【0068】
記載8
8−(4−t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D8)
8−ヨウド−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D34)から、記載7(D7)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)1.50(9H,s)、3.32(4H,t)、3.73(4H,t)、7.28(1H,d)、7.59(1H,s)、7.61(1H,d)、7.69(1H,t)、7.85(1H,d)、8.21(1H,d)、8.28(1H,s)、8.79(1H,d)、9.23(1H,s);
質量分析:C2526S計算値521;実測値522(MH+)。
【0069】
記載9
8−(4−t−ブトキシカルボニル)ホモピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン(D9)
記載7(D7)に記載のものと類似の方法を用いて、8−ヨウド−3−フェニルスルホニルキノリン(D6)(200mg、0.51mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(68mg、0.71mmol)、1−(t−ブチルオキシカルボニル)ホモピペラジン(122mg、0.61mmol)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg、0.015mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(18mg、0.045mmol)を用いて調製した。これにより標題化合物(D9)を含有する混合物が形成した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗物質を直接実施例14(E14)に用いた;
質量分析:C2529S、計算値:467、実測値:468(MH+)。
【0070】
記載10
8−アミノ−3−(2−クロロ)フェニルスルホニルキノリン(D10)
3−(2−クロロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D18)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)5.0(2H,brs)、7.07(1H,d)、7.27(1H,d)、7.43−7.47(2H,m)、7.52−7.57(2H,m)、8.44−8.46(1H,m)、8.77(1H,d)、9.05(1H,d);
質量分析:C1511ClNS計算値318、320;実測値319、321(MH)。
【0071】
記載11
8−アミノ−3−(3−クロロ)フェニルスルホニルキノリン(D11)
3−(3−クロロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D19)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)5.0(2H,brs)、7.05(1H,d)、7.27(1H,d)、7.43−7.57(3H,m)、7.89(1H,d)、8.00(1H,t)、8.70(1H,d)、9.08(1H,d);
1511ClNS計算値318、320;実測値319、321(MH)。
【0072】
記載12
8−アミノ−3−(2−フルオロ)フェニルスルホニルキノリン(D12)
3−(2−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D20)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)5.1(2H,brs)、7.08(2H,t)、7.27(1H,d)、7.36(1H,t)、7.46(1H,m)、7.55−7.63(1H,m)、8.19(1H,t)、8.79(1H,t)、9.14(1H,t);
質量分析:C1511FNS計算値302;実測値303(MH)。
【0073】
記載13
8−アミノ−3−(4−クロロ)フェニルスルホニルキノリン(D13)
3−(4−クロロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D21)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)5.0(2H,brs)、7.05(1H,dd)、7.25(1H,dd)、7.42−7.53(3H,m)、7.95(2H,dt)、8.68(1H,d)、9.07(1H,s);
質量分析:C1511SOCl計算値318、320;実測値319、321(MH)。
【0074】
記載14
8−アミノ−3−(3−フルオロ)フェニルスルホニルキノリン(D14)
3−(3−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D22)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)5.0(2H,brs)、7.05(1H,dd)、7.24−7.29(2H,m)、7.44(1H,d)、7.52(1H,dt)、7.72(1H,dt)、7.82(1H,dt)、8.70(1H,d)、9.09(1H,d);
質量分析:C1511SF計算値302;実測値303(MH)。
【0075】
記載15
8−アミノ−3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニルキノリン(D15)
3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニル−8−ニトロ−スルホニルキノリン(D23)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)5.0(2H,brs)、7.07(1H,dd)、7.26(1H,dd)、7.43−7.48(2H,m)、7.65(1H,dd)、8.21(1H,d)、8.72(1H,d)、9.04(1H,d);
質量分析:C1610SFBr計算値446、448;実測値447、449(MH)。
【0076】
記載16
8−アミノ−6−メチル−3−フェニルスルホニルキノリン(D16)
6−メチル−8−ニトロ−3−フェニルスルホニルキノリン(D24)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)2.45(3H,s)、4.94(2H,brs)、6.90(1H,s)、7.04(1H,s)、7.50−7.60(3H,m)、8.02(2H,d)、8.60(1H,s)、9.01(1H,s);
質量分析:C1614S計算値298;実測値299(MH)。
【0077】
記載17
8−アミノ−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D17)
8−ニトロ−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D25)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)5.0(2H,brs)、7.06(1H,dd)、7.27(1H,d)、7.47(1H,t)、7.69(1H,t)、7.85(1H,d)、8.20(1H,d)、8.29(1H,s)、8.73(1H,d)、9.10(1H,d);
質量分析:C1611SF計算値352;実測値353(MH)。
【0078】
記載18
3−(2−クロロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D18)
ジクロロメタン(10ml)中の3−(2−クロロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D26)(0.63g、2.0mmol)および3−クロロ過安息香酸(1.73g、10mmol)の混合物を、3時間室温で撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、飽和メタ重亜硫酸塩ナトリウム(50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(D18)(0.65g、94%)を橙色ペーストとして得た;
δ(CDCl)7.06(1H,d)、7.27(1H,d)、7.44(1H,s)、7.52−7.57(3H,m)、8.48(1H,d)、8.76(1H,d)、9.05(1H,d);
質量分析:C15ClNS計算値348、350;実測値349、351(MH)。
【0079】
記載19
3−(3−クロロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D19)
3−(3−クロロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D27)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)7.52(1H,t)、7.62(1H,d)、7.81(1H,t)、7.93(1H,d)、8.00(1H,s)、8.21−8.24(2H,m)、8.95(1H,d)、9.39(1H,d);
質量分析:C15ClNS計算値348、350;実測値349、351(MH)。
【0080】
記載20
3−(2−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D20)
3−(2−フルオロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D28)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)7.17(1H,t)、7.40(2H,t)、7.65(1H,m)、7.81(1H,t)、8.20−8.27(2H,m)、9.05(1H,t)、9.40(1H,t);
質量分析:C15FNS計算値332;実測値333(MH)。
【0081】
記載21
3−(4−クロロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D21)
3−(4−クロロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D29)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)7.54(2H,dt)、7.80(1H,t)、7.97(2H,dt)、8.20(2H,d)、8.92(1H,d)、9.37(1H,d);
質量分析:C15SOCl計算値348、350;実測値349、351(MH)。
【0082】
記載22
3−(3−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D22)
3−(3−フルオロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D30)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
質量分析:C15SF計算値332;実測値333(MH)。
【0083】
記載23
3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニル−8−ニトロ−スルホニルキノリン(D23)
3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニル−8−ニトロ−スルファニルキノリン(D31)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
質量分析:C16SFBr計算値476、478;実測値479、481(MH)。
【0084】
記載24
6−メチル−8−ニトロ−3−フェニルスルホニルキノリン(D24)
6−メチル−8−ニトロ−3−フェニルスルファニルキノリン(D32)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)2.65(3H,s)、7.60−7.67(3H,m)、7.95(1H,s)、8.00−8.05(3H,m)、8.82(1H,d)、9.30(1H,d);
質量分析:C1612S計算値328;実測値329(MH)。
【0085】
記載25
8−ニトロ−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D25)
8−ニトロ−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルファニルキノリン(D33)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)7.75(1H,t)、7.82(1H,t)、7.91(1H,d)、8.22−8.25(3H,m)、8.30(1H,s)、8.98(1H,d)、9.40(1H,d);
質量分析:C16SF計算値381;実測値382(MH)。
【0086】
記載26
3−(2−クロロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D26)
ジメチルホルムアミド(10ml)中の水素化ナトリウム(0.16g、6.67mmol)の懸濁液に、ゆっくりと、2−クロロチオフェノール(0.96g、6.67mmol)を、ジメチルホルムアミド(5ml)中の溶液として加えた。反応混合物を10分間撹拌し、ついで、ジメチルホルムアミド(5ml)中の3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)(1.0g、3.33mmol)の溶液をゆっくりと加え、混合物を90℃に4時間加熱した。混合物を外界温度に冷却し、ついで、水(50ml)を注意深く加え、混合物を、ジクロロメタン(2×50ml)で抽出した。有機相をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサン/酢酸エチル勾配で抽出して、標題化合物(D26)(0.70g、70%)を褐色油として得た;
δ(CDCl)7.25−7.28(1H,m)、7.34(1H,t)、7.40(1H,d)、7.51(1H,d)、7.63(1H,t)、7.93(1H,d)、8.02(1H,d)、8.09(1H,s)、8.87(1H,s);
質量分析:C15ClNS計算値316、318;実測値317、319(MH)。
【0087】
記載27
3−(3−クロロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D27)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)および3−クロロチオフェノールから、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)7.35(3H,brs)、7.45(1H,s)、7.63(1H,s)、7.92(1H,s)、8.02(1H,d)、8.10(1H,s)、8.89(1H,s);
質量分析:C15ClNS計算値316、318;実測値317、319(MH)。
【0088】
記載28
3−(2−フルオロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D28)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)および2−フルオロチオフェノールから、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)7.21(1H,d)、7.42−7.49(2H,m)、7.53−7.62(2H,m)、7.88(1H,d)、7.97(1H,d)、8.04(1H,d)、8.86(1H,d);
質量分析:C15FNS計算値300;実測値301(MH)。
【0089】
記載29
3−(4−クロロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D29)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)および4−クロロチオフェノールから、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)7.00(1H,dd)、7.25−7.50(3H,m)、7.56(2H,d)、7.99(1H,dd)、8.24(1H,d)、8.81(1H,d);
質量分析:C15SCl計算値316、318;実測値317、319(MH)。
【0090】
記載30
3−(3−フルオロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D30)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)および3−フルオロチオフェノールから、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)7.07(1H,dt)、7.15(1H,dt)、7.22(1H,dt)、7.35(1H,dd)、7.62(1H,dd)、7.94(1H,dd)、8.02(1H,dd)、8.11、(1H,d)、8.89(1H,d);
質量分析:C15SOF計算値300;実測値301(MH)。
【0091】
記載31
3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニル−8−ニトロ−スルファニルキノリン(D31)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)および4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシチオフェノールから、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
質量分析:C16SFBr計算値444、446;実測値445、447(MH)。
【0092】
記載32
6−メチル−8−ニトロ−3−フェニルスルファニルキノリン(D32)
3−ブロモ−6−メチル−8−ニトロキノリン[合成法に関してはTinsley, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4175を参照のこと]から、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)2.56(3H,s)、7.38−7.43(3H,m)、7.47−7.51(2H,m)、7.63(1H,s)、7.82(1H,s)、7.88(1H,d)、8.78(1H,d);
質量分析:C1612S計算値296;実測値297(MH)。
【0093】
記載33
8−ニトロ−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルファニルキノリン(D33)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)および3−トリフルオロメチルチオフェノールから、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDCl)7.51(1H,t)、7.59−7.67(3H,m)、7.74(1H,brs)、7.94(1H,dd)、8.03(1H,dd)、8.13(1H,d)、8.90(1H,d);
質量分析:C16SO計算値350;実測値351(MH)。
【0094】
記載34
8−ヨウド−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D34)
8−アミノ−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D17)から、記載6(D6に記載のものと類似の方法で、44%の収率で調製した;
δ(CDCl)7.44(1H,t)、7.71(1H,t)、7.88(1H,d)、8.00(1H,dd)、8.22(1H,d)、8.29(1H,brs)、8.52(1H,dd)、8.1(1H,d)、9.33(1H,d);
質量分析:C16NOSIF計算値463;実測値464(MH)。
【0095】
一般的なプロシージャ1
以下の中間体を、実施例18〜20、23〜2530、32〜34および39を調製するために用いた。
【0096】
記載4(別法)
8−ニトロ−3−フェニルスルホニルキノリン(D4)
2Lの溶液に、3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)(70.8g、236mmol)、ヨウ化銅(I)(2.25g、11.8mmol、5mol%)、リン酸カリウム(100g、472mmol、2等量)、エチレングリコール(0.71L、10容量)およびベンゼンチオール(36.2ml、354mmol)を加えた。混合物を撹拌し、80℃で3.5時間加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、ついで、HO(700ml)およびジクロロメタン(700ml)を加え、混合物を5分間撹拌し、ついで、下の有機層を除去した(固体を含む)。チャコール(35.4g、NoritSX)を有機層に加え、混合物を室温で15分間撹拌し、ついで、GF/F濾紙で濾過した。濾過したケークをジクロロメタン(140ml)で洗浄し、合した濾液をHO(350ml)で洗浄した。得られたジクロロメタン溶液を、ジクロロメタン(700ml)およびメタノール(140ml)の混合物中のモノ過酸化フタル酸マグネシウム六水和物(210g、424mmol、1.8等量)の懸濁液に、18℃〜23℃を維持して45分にわたって加えた。得られた混合物を2.25時間20℃〜23℃で激しく撹拌し、ついで、10%w/vの亜硫酸ナトリウム水溶液(700ml)を15分にわたって加え、混合物を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(280ml)で処理した。混合物を20分間撹拌し、ついで、層を安定させた。下の有機層を除去し、水(280ml)で洗浄し、ついで、大気圧で約210mlに濃縮した。得られた混合物を0℃に冷却し、2時時間撹拌して濾過した。濾過したケークを冷(0〜5℃)ジクロロメタン(70ml)で洗浄し、ついで、減圧下で25〜40℃で乾燥して、標題化合物(D4)を淡黄色固体として64〜66%収率で得、先の方法により調製されたものと分光的に一致した。
【0097】
記載35
8−アミノ−3−フェニルスルホニルキノリンメタンスルホン酸塩(D35)
THF(300ml、10容量)、水(30ml、1容量)および酢酸(19.2ml、3.5等量)中の鉄粉(26.7g、5等量、325メッシュ)の懸濁液を、50℃に加熱した。8−ニトロ−3−フェニルスルホニルキノリン(D4)(30g、1wt)を、温度を60℃以下に保持しながら、30分にわたって混合物に滴下した。反応混合物を50〜55℃で60分間撹拌した。トルエン(240ml、8容量)を、ついで、水(60ml、2容量)を加え、40℃に冷却し、シリカゲルプラグで混合物を濾過した。シリカプラグをトルエン(2×60ml、2容量)で洗浄した。合した有機物の層を分離し、有機層を減圧下で約10容量に濃縮した。反応混合物を77℃に加温し、ついで、メタンスルホン酸(7.42ml、1.2等量)を、温度を75〜89℃に保持して15分間にわたって添加して処理した。得られた有機懸濁液をゆっくりと外界温度に冷却し、外界温度で2時間撹拌し、ついで、生成物を濾過し、トルエン(3×60ml)で洗浄した。得られた桃色固体(D35)を減圧下で45℃で乾燥し、固定重量であった。収率:34.17g、94%。
δ(d6−DMSO)2.46(3H,s)、7.54(1H,d,J=8Hz)、7.60−7.70(3H,m)、7.70−7.75(1H,t,J=8Hz)、7.81(1H,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8hz)、8.28(3H,bs)、9.14(1H,d,J=2Hz)、および9.28(1H,J=2Hz)。
【0098】
記載6(別法)
8−ヨウド−3−フェニルスルホニルキノリン(D6)
水(125ml、5容量)中の硝酸ナトリウム(5.44g、78.8mmol、1.2等量)の溶液を、5MのHCl(500ml、20容量)中の8−アミノ−3−フェニルスルホニルキノリンメタンスルホン酸塩(D35)(25.0g、65.7mmol)の撹拌スラリーに加えた。混合物を23℃〜24.5℃で1時間5分撹拌し、ついで、アセトニトリル(200ml、8容量)を加えた。10分後、水(125ml、5容量)中のヨウ化ナトリウム(14.8g、98.6mmol、1.5等量)の溶液に3分にわたって加えて、褐色混合物が形成し、ガスが発生した。褐色混合物を25℃〜23℃で1時間5分撹拌し、ついで、ジクロロメタン(500ml、20容量)を加え、混合物を5分間撹拌した。下の有機層を除去し、水相をジクロロメタン(125ml、5容量)で抽出した。合した有機相を10%w/vの亜硫酸ナトリウム(125ml、5vol)で洗浄し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた混合物を濾過し、ケークをアセトニトリル(2×25ml)で洗浄し、減圧下で40℃で乾燥して、標題化合物D6を得た;収率15.27g、59%、最初の方法により得られたものと分光学的に同一である。
【0099】
一般的なプロシージャ2
以下の中間体を、実施例21〜22、26〜29、31、35〜38および40を調製するために用いた。
【0100】
記載36
8−ニトロ−3−(3−フルオロフェニル)−スルファニルキノリン(D36)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)(4.5g、15mmol)、ヨウ化銅(I)(150mg、0.8mmol、5mol%)、リン酸カリウム(7.0g、2等量)、エチレングリコール(45ml)および3−フルオロベンゼンチオール(2.88g、22.5mmol)の懸濁系を撹拌し、80℃に3.5時間加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、ついで、HO(45ml)およびジクロロメタン(70ml)を加え、混合物を5分間撹拌し、ついで、下の有機層を除去した(固体を含む)。チャコール(2g、NoritSX)を有機層に加え、混合物を室温で15分間撹拌し、ついで、濾過した。濾過ケークをジクロロメタン(40ml)で洗浄し、合した濾液をHO(100ml)で洗浄した。ジクロロメタン層を蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た;
δ(CDCl):7.07(1H,dt)、7.15(1H,dt)、7.24(1H,t)、7.35(1H,dd)、7.62(1H,t)、7.92(1H,d)、8.02(1H,d)、8.11(1H,d)、8.89(1H,d);
質量分析:C15SOF計算値300;実測値301(MH)。
【0101】
記載37
8−アミノ−3−(3−フルオロ)−フェニルスルファニルキノリン(D37)
THF(20ml)、水(2ml)および酢酸(1.2ml、21mmol)中の鉄粉(1.7g、30.4mmol)を、50℃に加熱した。ついで、8−ニトロ−3−(3−フルオロフェニル)−スルファニルキノリン(D36)(1.8g、6mmol)を、60℃以下に温度を維持して15分にわたってこの混合物に滴下した。ついで、反応混合物を60℃で5時間撹拌し、ついで、トルエン(5ml)を添加した。60℃に冷却した後、混合物をシリカプラグで濾過し、トルエン(2×20ml)で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体(1.6g、5.7mmol、96%)として得た;
δ(CDCl):5.0(2H,br.s)、6.92−7.38(7H,m)、8.12(1H,d)、8.67(1H,d);
質量分析:C1511SF計算値270;実測値271(MH)。
【0102】
記載38
8−ヨウド−3−(3−フルオロ)−フェニルスルファニルキノリン(D38)
トリフルオロ酢酸(5ml)中の8−アミノ−3−(3−フルオロ)−フェニルスルファニルキノリン(D37)(1.4g、5.2mmol)の溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル(10ml)中に溶解させた。ついで、これを、アセトニトリル(10ml)中のn−ブチルニトリル(0.91ml、7.78mmol)の氷冷溶液に滴下した。ついで、反応混合物を10分間この温度で撹拌し、ついで、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨウダイド(3.8g、10.4mmol)を滴下した。外界温度で1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題化合物(D38)を固体(1.13g、3.0mmol、57%)として得た;
質量分析:C15NSFI計算値281;実測値282(MH)。
【0103】
記載39
8−ヨウド−3−(3−フルオロ)−フェニルスルホニルキノリン(D39)
ジクロロメタン(10ml)中の8−ヨウド−3−(3−フルオロ)−フェニルスルファニルキノリン(D38)(754mg2.0mmol)の溶液を、メタノール(3ml)中の過酸化フタル酸モノマグネシウム・六水和物の溶液(2g、工業的)で処理した。混合物を、40℃に12時間加温し、ついで、10%の亜硫酸ナトリウム(20ml)およびジクロロメタン(20ml)で処理した。有機相を分離し、連続して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)およびブライン(5ml)で洗浄し、濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ジクロロメタンで溶出)により精製して、標題化合物(D39)を淡黄色固体を50%の収率で得た;
δ(CDCl):7.30(1H,dt)、7.41(1H,t)、7.53(1H,dt)、7.73(1H,dt)、7.83(1H,d)、7.97(1H,d)、8.52(1H,d)、8.78(1H,d)、9.32(1H,d);
質量分析:C15NOSFI計算値313;実測値314(MH)。
【0104】
実施例1
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン(E1)
N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中の3−ヨウド−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D2)および3−ブロモ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D1)(1.5g)4:1の混合物、フェニルスルフィン酸ナトリウム塩、二水和物(2.52g、12.6mmol)およびヨウ化銅(I)(2.4g、12.6mmol)を、油浴中120℃で40時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。外界温度に冷却した反応混合物に、5%の炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)およびジクロロメタン(100ml)を激しく撹拌しながら加えた。不溶性物質を濾過し、ジクロロメタン(3×20ml)で洗浄し、破棄した。濾液および洗浄液を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をジクロロメタン(100ml)で抽出し、合した有機抽出物を水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO)し、減圧下で濃縮して油(0.9g)を得た。油を、メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、橙色油(0.28g、Rf0.11、メタノール/ジクロロメタン 1:19)を得た。この物質を、さらに、最初にメタノール(廃棄するフラクション)、ついで、メタノール/アンモニア880(10:1)水溶液で溶出する陽イオン交換(SCX)カラムを通して精製して、標題化合物(E1)を橙色油(0.152g、0.41mmol、7%以上、二工程)として得た;
δ(CDCl)2.40(3H、s),2.72−2.76(4H、m),3.44(4H、br、s),7.25−7.27(1H、m),7.48−7.61(5H、m),7.99−8.02(2H、m),8.75(1H、d、J=2.4Hz),9.21(1H、d、J=2.4Hz);
質量分析:C2021S計算値367;実測値368(MH)。
【0105】
実施例1(別法1)
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン(E1)
t−ブタノール(360ml)中の8−アミノ−3−フェニルスルホニルキノリン(D5)(38.8g、137mmol)の溶液を、ビス−(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(40g、138mmol)および炭酸ナトリウム(72g、0.68mol)で処理した。混合物を16時間加熱還流(約100℃)し、ついで、さらに、ビス−(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(25g、86mmol)を加え、さらに4時間加熱を続けた。溶液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(2L)の1:1の混合物を加えた。撹拌を外界温度で16時間撹拌し、ついで、水相をジクロロメタン(3×500ml)で抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、BiotageFlash75装置のクロマトグラフィーに付して(1kgシリカゲル)を、標題化合物(E1)として、遊離塩基(11.6g)を得、これは最初の方法により調製されたものと分光的に同一であった。
この物質の一部を、エーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、塩酸塩を黄色固体として得た;
δ(CDCl)2.95(3H,d)、2.38−3.52(4H,m)、4.01−4.06(2H,m)、4.19−4.26(2H,m)、7.60(2H,t)、7.70(1H,t)、7.96(1H,t)、8.07(2H,s)、8.09(2H,s)、9.34(1H,d)、9.63(1H,d)、12.9(1H,brs)。
【0106】
実施例1(別法2)
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン(E1)
エタノール(4ml)中の3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(E16)(200mg0.55mmol)の懸濁液を、連続して、酢酸(100μl)および水性メタノール(0.1ml)中の37%のホルムアルデヒド(ホルマリン)および樹脂結合アンバーリストシアノボロヒドリド(約3mmol/g、0.5g)で処理した。混合物を外界温度で1時間撹拌し、ついで、濾過し、濾液をSCXカートリッジに吸収させた。これを、エタノールで洗浄し、ついで、7%の水性メタノール中の3%のアンモニア溶液で溶出した。溶液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール−水性NHで溶出する)により精製して、標題化合物(E1)を得、これは先の方法により調製したものと分光的に同一であった。
【0107】
実施例1(別法3)
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン(E1)
8−ヨウド−3−フェニルスルホニル−キノリン(D6)(190mg、0.48mmol)、N−メチル−ピペラジン(48mg、0.48mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(65mg、0.68mmol)、ジ−パラジウムテトラキス−(ジベンジリデンアセトン)[Pd(dba)](88mg、0.1mmol)および1,1’−ジフェニルホスフィノフェロセン(161mg、0.3mmol)を、脱気した乾燥ジオキサン(2ml)中に懸濁させた。混合物をアルゴン雰囲気下、40℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール水性アンモニアで溶出する)に付して、標題化合物(E1)を得、これは先の方法により調製したものと分光的に同一であった。
【0108】
実施例2
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E2)
【化11】


1,2−ジクロロエタン(9ml)中の8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン(E1)(0.148g、0.4mmol)、1−クロロエチルクロロホルメート(0.093ml、0.85mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.148ml、0.85mmol)の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下で、1.25時間加熱還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、減圧下で濃縮して油を得た。油を、メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、主成分(Rf0.9、メタノール/ジクロロメタン1:19)を含有する、フラクションを集めた。精製した物質を、メタノール(15ml)中に再び溶解し、溶液を1時間アルゴン雰囲気下で還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、減圧下で濃縮して、固体を、ジエチルエーテル(5ml)と撹拌し、濾過して、標題化合物(E2)(0.08g、0.21mmol、51%)を得た;
δ(d−DMSO)3.32(4H,brs)、3.55(4H,brs)、7.35(1H,d,J=6.5Hz)、7.63−7.77(4H,m)、7.86(1H,d,J=7.4Hz)、8.10(2H,m)、9.10(1H,d,J=2.4Hz)、9.21(2H,s)、9.24(1H,d,J=2.4Hz);
質量分析:C1919S計算値353;実測値354(MH)。
【0109】
実施例2(別法)
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E2)
8−(4−t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン(D7)(35.7g、78.8mmol)、1,4−ジオキサン(200ml)および4MのHCl水溶液(200ml)の混合物を、外界温度で2時間撹拌し、ついで、溶媒を蒸発させた。残渣を、数回トルエンと共沸し、残渣を熱エタノールから結晶化して、標題化合物(E2)(18.9g、68%)を黄色結晶性固体として得た;
δ(d−DMSO)3.32(4H,brs)、3.55(4H,brs)、7.35(1H,d,J=6.5Hz)、7.63−7.77(4H,m)、7.86(1H,d,J=7.4Hz)、8.10(2H,m)、9.10(1H,d,J=2.4Hz)、9.21(2H,s)、9.24(1H,d,J=2.4Hz);
質量分析:C1919S計算値353;実測値354(MH);
融点、200℃(相変化)、270〜274℃(分解)。
【0110】
実施例3
3−(2−クロロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E3)
ビス−(2−クロロ−エチル)−アミン塩酸塩(0.36g、1.89mmol)および炭酸ナトリウム(0.50g、4.72mmol)を、n−ブタノール(10ml)中の8−アミノ−3−(2−クロロ)フェニルスルホニルキノリン(D10)(0.30g、0.94mmol)の懸濁液に加えた。撹拌懸濁液を48時間加熱還流した。反応混合物を外界温度で冷却し、ジクロロメタン(50ml)で希釈し、溶液を水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO)し、減圧下で濃縮して油を得た。油を、メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、3−(2−クロロフェニルスルホニル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリンを油(0.17g、44%)として得た。1,2−ジクロロエタン(8ml)中の3−(2−クロロフェニルスルホニル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリン(0.17g、0.42mmol)、1−クロロエチルクロロホルメート(0.14ml、1.27mmol)およびN、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22ml、1.27mmol)の撹拌溶液を、1時間アルゴン雰囲気下で加熱還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、減圧下で濃縮して油を得た。この物質をメタノール(10ml)中に再び溶解して、溶液を、1時間アルゴン雰囲気下で還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、減圧下で濃縮して固体を得、これを、分取HPLCにより精製した。純粋な物質を、1MのHCl/ジエチルエーテル(5ml)およびメタノール(5ml)と撹拌し、ついで、得られた混合物を、減圧下で蒸発させて、標題化合物(E3)を得た;
δ(CDOD)3.31(4H,brs)、3.53(4H,brs)、7.57(1H,d)、7.61(1H,d)、7.69(2H,t)、7.75(1H,t)、7.89(1H,d)、8.48(1H,d)、9.10(1H,s)、9.25(1H,s);
質量分析:C1918ClNS計算値387;実測値388(MH)。
【0111】
実施例4
3−(3−クロロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E4)
8−アミノ−3−(3−クロロ)フェニルスルホニルキノリン(D11)から、実施例3(E3)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDOD)3.31(4H,brs)、3.53(4H,brs)、7.56−7.64(2H,m)、7.69−7.76(2H,m)、7.87(1H,d)、8.01(1H,d)、8.13(1H,s)、9.12(1H,s)、9.29(1H,s);
質量分析:C1918ClNS計算値387、389;実測値388、390(MH)。
【0112】
実施例5
3−(2−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E5)
8−アミノ−3−(2−フルオロ)フェニルスルホニルキノリン(D12)から、実施例3(E3)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDOD)3.51(4H,brs)、3.59(4H,brs)、7.30(1H,t)、7.49(1H,t)、7.54(1H,d)、7.72(2H,t)、7.86(1H、d),8.23(1H、t),9.05(1H、s),9.27(1H,brs);
質量分析:C1918FNS計算値371;実測値372(MH)。
【0113】
実施例6
3−(4−クロロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E6)
8−アミノ−3−(4−クロロ)フェニルスルホニルキノリン(D13)から、実施例3(E3)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDOD)3.54−3.57(8H,brs)、7.63(2H,d)、7.84(2H,brs)、8.03−8.06(1H,m)、8.12(2H,d)、9.39(2H,brs);
質量分析:C1918ClNS計算値387;実測値388(MH)。
【0114】
実施例7
3−(3−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E7)
8−アミノ−3−(3−フルオロ)フェニルスルホニルキノリン(D14)から、実施例3(E3)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDOD)3.53−3.68(8H,m)、7.41−7.56(2H,m)、7.62−7.75(2H,m)、7.85−7.95(3H,m)、9.09(1H,d)、9.27(1H,d);
質量分析:C1918FNSr等量、計算値371;実測値372(MH)。
【0115】
実施例8
3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E8)
8−アミノ−3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニルキノリン(D15)から、実施例3(E3)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDOD)3.54(4H,m)、3.60(4H,m)、7.58(1H,dd)、7.66(1H,t)、7.74(1H,t)、7.86(2H,dd)、8.30(1H,d)、9.03(1H,d)、9.23(1H,d);
質量分析:C2017BrFS計算値515、517;実測値516、518(MH)。
【0116】
実施例9
8−ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン塩酸塩(E9)
ジオキサン(10ml)中の8−(4−t−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D8)(0.33g、0.63mmol)撹拌溶液に、4MのHCl(10ml)を加えた。4時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物(E9)を無色の固体(0.30g、97%)として得た;
δ(CDOD)3.54−3.63(8H,m)、7.88−8.00(3H,m)、8.03−15(2H,m)、8.44(2H,d)、9.48(1H,d)、9.56(1H,d);
質量分析:C2018S計算値421;実測値422(MH)。
【0117】
実施例10
7−クロロ−3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E10)
氷酢酸(0.5ml)中の3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E2)(54mg、0.14mmol)の撹拌溶液に、室温で、N−クロロスクシニミド(19mg、0.14mmol)を加えた。16時間後、溶媒を除去し、一塩素化生成物を、分取逆相勾配クロマトグラフィー(10〜90%の水中のアセトニトリル)により単離した。溶媒を除去した後、残渣を、メタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液(1M)で処理した。溶媒を除去して、標題化合物(E10)(9mg17%)を得た;
δ(CDCl)3.4(4H,br.m)、3.6(4H,v.brm)、7.61(3H,m)、7.68(2H,t)、8.05(2H,d)、8.77(1H,d),9.22(1H,d)、9.74(2H,brNH);
質量分析:C1918ClNS計算値387、389;実測値388、390(ES+)(MH)。
【0118】
実施例11
6−メチル−3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E11)
8−アミノ−6−メチル−3−フェニルスルホニルキノリン(D16)から、実施例3(E3)に記載のものと類似の方法で調製した;
δ(CDOD)2.51(3H,s)、3.30(4H,brs)、3.55(4H,brs)、7.32(1H,s)、7.26−7.67(4H,m)、8.07(2H,d)、8.88(1H,d)、9.14(1H,d);
質量分析:C2021S計算値367;実測値368(MH)。
【0119】
実施例12
(R)−8−(3−メチル)ピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩(E12)
8−ヨウド−3−フェニルスルホニルキノリン(D6)(200mg、0.51mmol)を、脱気した乾燥ジオキサン(4ml)中にアルゴン雰囲気下で溶解させた。この溶液に、ナトリウムt−ブトキシド(68mg、0.71mmol)および(R)−(−)−2−メチルピペラジン(61mg、0.61mmol)を、ついで、触媒懸濁液をアルゴン雰囲気下で加えた。触媒を、トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg、0.015mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(18mg、0.015mmol)を、脱気した乾燥ジオキサン(1ml)中で2分間超音波処理することにより調製した。この混合物を、40℃で5時間撹拌し、さらに、触媒を処理し(上記の半分の規模で調製した)、40℃で16時間撹拌を続けた。
【0120】
混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール中に溶解し、SCXイオン交換カラムに通し、メタノールで溶出して、不純物を除去した。生成物を、メタノール中の15%の0.880水性アンモニアで溶出することにより回収した。溶媒を除去し、残渣をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液(1M)で処理した。溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶して、標題化合物(E12)(40mg16%)を得た;
δ(CDOD):1.40(3H,d)、2.96(1H,t)、3.19(1H,m)、3.51(2H,m)、3.69(1H,m)、3.95(2H,d)、7.46(1H,d)、7.62−7.70(4H,m)、7.81(1H,d)、8.09(2H,d)、8.99(1H,d)、9.22(1H,d);
質量分析:C2021S計算値367;実測値368(MH)。
【0121】
実施例13
(S)−8−(3−メチル)ピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩(E13)
(R)−(−)−2−メチルピペラジンの代わりに(S)−(+)−2−メチルピペラジンから、実施例12(E12)に記載のものと類似の方法を用いて、標題化合物(E13)(77mg、37%)を黄色固体として得た;
δ(CDOD):1.40(3H,d)、2.96(1H,t)、3.19(1H,m)、3.51(2H,m)、3.69(1H,m)、3.95(2H,d)、7.46(1H,d)、7.62−7.70(4H,m)、7.81(1H,d)、8.09(2H,d)、8.99(1H,d)、9.22(1H,d);
d(62.9MHz、CD3OD)C16.7(CH3)、45.1(CH2)、48.4(CH2)、53.3(CH)、56.8(CH2)、122.5(CH)、125.8(CH)、129.4(2xHC)、130.0(C)、130.6(CH)、131.3(2xCH)、135.6(CH)、137.0(C)、140(CH)、142.7(C)、144.5(C)、146.4(CH)、149.0(C)。
質量分析:C2021S計算値367;実測値368(MH)。
融点266〜269℃で分解(IPAから結晶化)。
【0122】
実施例14
8−ホモピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩(E14)
粗8−(4−t−ブトキシカルボニル)ホモピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン(D9)を、ジオキサン(2ml)および4Mの塩酸(2ml)中に懸濁させ、80℃で1時間撹拌し、均一な溶液を得た。溶媒を除去し、残渣を、メタノール中に溶解し、SCXイオン交換カラム中に通し、メタノールで溶出した。生成物を、さらにメタノール中の15%の0.880水性アンモニアで溶出することにより回収した。溶媒を除去し、残渣を、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液(1M)で処理した。溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶化して、標題化合物(E14)(20mg、10%)を得た;
δ(CDOD):2.31(2H,m)、3.45(2H,m)、3.55(2H,m)、3.74(4H,m)、7.40(1H,d)、7.60−7.70(5H,m)、8.08(2H,m)、8.94(1H,d)、9.18(1H,d);
質量分析:C2021S計算値367;実測値368(MH)。
【0123】
実施例15
8−((S)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニル−キノリン塩酸塩(E15)
(S)−3−メチル−4−(3−フェニルスルホニル−キノリン−8−イル)−ピペラジン−1−ジカルボン酸tert−ブチルエステルを、ピペラジン−1−ジカルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(S)−3−メチル−ピペラジン−1−ジカルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、記載7(D7)に記載の方法に従って調製した。ついで、物質を、実施例2(別法)に記載の条件で処理して、標題化合物(E15)を得た;
δ(CDOD):0.92(3H,d)、3.25(1H,m)、3.43(3H,m)、3.57(2H,m)、4.09(1H,brs)、7.64(2H,t)、7.71(1H,t)、7.90(1H,t)、7.98(1H,d)、8.14(3H,m)、9.38(1H,s)、9.39(1H,s);
質量分析:C2021S計算値367;実測値368(MH)。
【0124】
実施例16
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(E16)(E2の遊離塩基形態)
100mlの3つ首フラスコに、Pd(dba)(174mg、0.19mmol、0.03等量)、8−ヨウド−3−フェニルスルホニルキノリン(D6)(2.5g、6.33mmol)、1,1’−ビス−ジフェニルホスフェノフェロセン(316mg、0.57mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(851mg、8.86mmol、1.4等量)およびピペラジン(2.72g、31.6mmol、5等量)を加えた。フラスコから気体を抜き、窒素で4回充填し、ついで、無水1,4−ジオキサン(17.5ml、7容量)を加えた。混合物を撹拌し、40℃に16.5時間加熱した。
【0125】
暗色溶液を、室温に冷却し、ジクロロメタン(12.5ml)を加え、溶液をHO(12.5ml)で洗浄した。水性洗浄液を、ジクロロメタンで抽出し、合した有機層を、5MのHCl(2×12.5ml)で抽出した。合した水層を、(ジクロロメタン2.5ml)で洗浄し、ついで、円錐状のフラスコに移し、ジクロロメタン(12.5ml)を加え、フラスコを、氷/水浴で冷却した。10Mの水性水酸化ナトリウム(13ml)を撹拌しながら加え、ついで、混合物を室温で、固体が溶解するまで撹拌した。下の有機層を除去し、水層をジクロロメタン(7.5ml)で抽出し、合した有機層を減圧下で濃縮し、約5mlにした。イソオクタン(2.5ml)を、暗褐色溶液に加えて、結晶化させ、混合物を室温で5分間撹拌し、ついで、イソオクタン(22.5ml)を5分間にわたって加えた。混合物を、室温で1.5時間撹拌し、ついで、氷/水浴で30分間冷却し、混合物を濾過し、ケークをイソオクタン(5ml)で洗浄した。ケークを減圧下で乾燥させて、標題化合物E16を得た;収率1.67g、75%。
δ(CDCl):1.6(1H,bs)、3.18(4H,m)、3.34(4H,m)、7.27(1H,m)、7.49−7.60(5H,m)、8.01(2H,dd)、8.75、(1H,d)、9.21(1H,d)。
【0126】
実施例17
8−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩(E17)
エタノール(4ml)中の3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(E16)(200mg、0.55mmol)の懸濁液を、連続して、酢酸(100μl)、アセチルアルデヒド(100mg、2.3mmol)および樹脂結合アンバーリストシアノボロヒドリド(約3mmol/g、0.5g)で処理した。混合物を、外界温度で18時間撹拌し、ついで、濾過し、濾液をSCXカートリッジに吸収させた。これを、エタノールで洗浄し、ついで、7%水性メタノール中の3%のアンモニアで溶出した。溶液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール−水性NHにより溶出する)により精製して、標題化合物の遊離塩基の溶液を得、これを蒸発させて、エーテル中の1MのHClで処理し、ついで、イソプロパノールから結晶化して、標題化合物(E17)を黄色固体として得た。
δ(CDCl):1.54(3H,t)、3.22(2H,q)、3.27−3.91(8H,m)、7.23−7.70(m,6H)、8.03(2H,d)、8.80(1H,s)、9.22(1H,s)、12.5(1H,br.s);
質量分析:C1723S計算値381;実測値382(MH)。
【0127】
実施例18〜22(E18〜22)
実施例18〜22は、実施例16に記載の方法を用いて、3−フェニルスルホニル−8−ヨウドキノリン(D6)の代わりに適当な置換3−アリールスルホニル−8−ヨウドノリン(下記の表の適当なチオールから、一般方法1または2を用いて得た)から調製した。
【表1】


【0128】
実施例23〜31(E23〜31)
実施例23〜31を、実施例1(別法3)に記載の方法を用いて、3−フェニルスルホニル−8−ヨウドキノリン(D6)の代わりに適当な置換3−アリールスルホニル−8−ヨウドキノリン(下記の表の適当なチオールから、一般方法1または2を用いて得た)から調製した。
【表2】


【0129】
実施例32〜40(E32〜40)
実施例32〜40は、3−フェニルスルホニル−8−ヨウドキノリン(D6)の代わりに適当な置換3−アリールスルホニル−8−ヨウドキノリン(下記の表の適当なチオールから、一般方法1または2を用いて得た)から、実施例13に記載の方法を用いて調製した。
【表3】


【0130】
実施例41〜44(E41〜44)
実施例41〜44は、ピペラジンまたは2−(S)−メチルピペラジンの代わりに、それぞれ表に示したアミンを用いて、実施例16または15に記載の方法を用いて調製した。
【表4】


【0131】
実施例45〜49(E45〜49)
実施例45〜49を、表に示すアミンおよびアセトアルデヒドの代わりに表に示すカルボニルを用いて、実施例17に記載の方法を用いて調製した。
【表5】


【0132】
実施例50
3−フェニルスルホニル8−({1S,4S}2,5−ジアザビシクロヘプタン−2−イル)キノリン塩酸塩(E50)
3−スルホニル−8−ヨウドキノリン(D6)(200mg、0.48mMol)、(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−ジカルボン酸tert−ブチルエステル(95mg、0.48mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(65mg、0.68mmol)、ジ−パラジウムテトラキス−(ジベンジリデンアセトン)(88mg、0.1mmol)および1,1’−ジフェニルホスフィノフェロセン(161mg、0.3mMol)を、脱気した乾燥ジオキサン(2ml)中に懸濁させた。混合物を、アルゴン雰囲気下40℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン中30%の酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(1S,4S)−5−(3−ベンゼンスルホニル−キノリン−8−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−ジカルボン酸tert−ブチルエステルを70%の収率で得た。この物質(160mg)を、4Mの塩酸(1ml)およびジオキサン(1ml)で80℃で撹拌しながら30分間処理した。溶媒を除去して、標題化合物(E50)を黄色固体として得た;
δHMeOD−d)1.96(1H,d)、2.16(1H,d)、3.37(2H,m)、3.69(1H,m)、4.17(1H,m)、4.41(1H,s)、5.17(1H,s)、7.06(1H,dd)7.53−7.98(4H,m)、8.08(1H,m)、8.88(1H,d)、9.08(1H,d)、9.00(1H,d)、9.55(1H,br,s);
実測値[M+1]366(C2019S)。
【0133】
実施例51
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリンの結晶化(形態I)
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(E16)(0.1g)を、酢酸エチル(1.7ml)中に加温しながら溶解した。冷却して、生成物は針状物質として結晶化した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を定量的に回収した。融点158℃。
【0134】
実施例51に関する得られたデータの特徴付け:
固体生成物の赤外スペクトルを、ユニバーサルATRアクセサリーを備えたNicolet Avatar360FT−IR分光計を用いて記録した。FT−IRスペクトル(図1)は、2945、2819、1606、1590、1566、1487、1469、1447、1380、1323、1283、1247、1164、1138、1126、1107、1095、1083、1056、1026、997、964、949、919、906、879、859、824、785、761、723、705cm−1でバンドを示す。
【0135】
FT−ラマンスペクトルを、Therm Nicolet960E.S.P.分光計を用いて取得した。400mWの出力のNd:YVOレーザーにより、試料を1064nmで励起させた。1200のスキャンを、4cm−1分解能で記録した。FT−ラマンスペクトル(図2)は、215、252、293、304、315、338、556、705、858、997、1025、1098、1154、1363、1382、1397、1566、1584、1606および3059cm−1でバンドを示す。
【0136】
生成物のX−線粉末回折パターン(図3)を、以下の取得条件を用いて記録した:未研磨物質を、トップフィルドSiカップに詰めた。粉末パターンを、Cuアノード(40kV、40mA)、可変発散スリット、一次および二次ソーラースリットおよび位置検知形検出器を備えた、Bruker D8 Advance X−線粉末回折計を用いて得た。データを、2〜40°2−シータの範囲にわたって、ステップサイズ0.0145°2−シータ(ステップ当たり1秒)で取得した。試料をデータ収集の間回転させた。特徴的な2θXRPD角は、6.84、8.61、10.47、13.01、15.11、15.50、16.24、16.63、17.20、18.00、19.65、21.07、21.66、22.20、22.62、23.99、25.61、26.12、26.76、27.96、28.86、29.64、30.26、30.85、31.31、32.60、33.08、33.70、34.35、35.65、36.85、38.05および38.46°である。
【0137】
実施例52
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(形態II)の結晶化
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(E16)(0.5g)を、イソプロパノールから(5ml)中に加温しながら溶解した。溶液を、外界温度で冷却し、ついで、一晩撹拌し、氷水浴で15分間冷却した。生成物を濾過により回収し、減圧下50℃で乾燥し、標題化合物を得た、371mg、74%、融点164℃。
【0138】
実施例52に関する得られたデータの特徴付け:
固体生成物の赤外スペクトルを、ユニバーサルATRアクセサリーを備えたNicolet Avatar360FT−IR分光計を用いて記録した。FT−IRスペクトル(図4)は、3335、2939、2812、1585、1564、1485、1470、1443、1382、1361、1322、1310、1250、1232、1179、1158、1129、1107、1093、1061、1022、1000、950、914、862、813、774、760、727cm−1でバンドを示す。
【0139】
試料のFT−ラマンスペクトルを、Therm Nicolet960E.S.P.分光計を用いて取得した。400mWの出力のNd:YVOレーザーにより、試料を1064nmで励起させた。1200のスキャンを、4cm−1分解能で記録した。FT−ラマンスペクトル(図5)は、216、252、288、617、701、726、863、1000、1026、1078、1153、1197、1339、1360、1381、1396、1445、1564、1584、および3052cm−1でバンドを示す。
【0140】
生成物のX−線粉末回折パターン(図6)を、以下の取得条件を用いて記録した:未研磨物質を、トップフィルドSiカップに詰めた。粉末パターンを、Cuアノード(40kV、40mA)、可変発散スリット、一次および二次ソーラースリットおよび位置検知形検出器を備えた、Bruker D8 Advance X−線粉末回折計を用いて得た。データを、2〜40°2−シータの範囲にわたって、ステップサイズ0.0145°2−シータ(ステップ当たり1秒)で取得した。試料をデータ収集の間回転させた。特徴的な2θXRPD角は、9.30、9.95、10.99、13.40、14.63、15.03、16.04、16.47、17.93、18.19、18.73、19.17、20.69、21.49、22.12、23.55、24.59、25.27、27.03、28.22、28.61、29.48、29.81、30.70、32.05、33.32、33.95、34.39、34.90、35.77、36.25、36.80、37.60、38.19、38.70および39.26°である。
【0141】
薬理学的データ
化合物を、WO98/27081に概説された方法に従って試験した。
実施例E1〜E14、E16〜40およびE44〜50の化合物を試験し、5−HT受容体に対する良好なアフィニティーを示し、ヒトクローン化5−HT受容体で、8.0より大きいpKi値を有していた。実施例E15およびE41〜43の化合物も試験し、5−HT受容体に対して良好なアフィニティーを示し、ヒトクローン化5−HT受容体で7.5以上のpKi値を有していた。
【出願人】 【識別番号】397009934
【氏名又は名称】グラクソ グループ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】GLAXO GROUP LIMITED
【住所又は居所原語表記】Glaxo Wellcome House,Berkeley Avenue Greenford,Middlesex UB6 0NN,Great Britain
【出願日】 平成21年5月25日(2009.5.25)
【代理人】 【識別番号】100081422
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 光雄

【識別番号】100084146
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 宏

【識別番号】100116311
【弁理士】
【氏名又は名称】元山 忠行

【識別番号】100122301
【弁理士】
【氏名又は名称】冨田 憲史

【識別番号】100156100
【弁理士】
【氏名又は名称】西野 満

【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
【公開番号】 特開2009−235080(P2009−235080A)
【公開日】 平成21年10月15日(2009.10.15)
【出願番号】 特願2009−125459(P2009−125459)