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チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン誘導体 - 特開2008−13527 | j-tokkyo
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【発明の名称】 チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン誘導体
【発明者】 【氏名】金子 悟

【氏名】藤本 哲平

【氏名】長澤 康男

【氏名】加藤 幹雄

【氏名】蔵田 等司

【要約】 【課題】チロシンキナーゼ阻害作用、特に、Sykキナーゼ阻害作用に優れるチエノピリミジンジアミン誘導体、その薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、その薬理上許容されるプロドラッグ、これらの製法、及び、Sykキナーゼ関連疾患の予防及び/又は治療に優れる、上記チエノピリミジンジアミン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。

【構成】下記一般式(I)を有する化合物:
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I):
【化1】

[式中、
は、水素原子;
置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、若しくは、C−Cアルキニル基;
置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−C10シクロアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキル基、5乃至8員ヘテロシクリル基、若しくは、5乃至8員不飽和ヘテロシクリル基;又は、
置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−C10アリール基、若しくは、単環乃至二環式ヘテロアリール基を示し、

は、水素原子、又は、C−Cアルキル基を示し、

Aは、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−Cアリール基、又は、単環乃至二環式ヘテロアリール基を示し、

Bは、水素原子;
置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−C10シクロアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキル基、5乃至8員ヘテロシクリル基、若しくは、5乃至8員不飽和ヘテロシクリル基;又は、
置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−C10アリール基、若しくは、5乃至6員ヘテロアリール基を示す。

<置換基群α>
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐OR,‐SR、‐NR、‐COR、‐COOR、‐CONR、−SOR、‐SONR、‐SO、‐SONR、‐OCOR、‐NRCOR、‐NRSOR、‐NRSO、‐OCOOR、‐OCONR、‐NRCOOR、‐NRCONR、‐NRSONR、‐NRSONR、及び、‐O‐N=CR

<置換基群β>
オキソ基、イミノ基、及び、=N−OR

は、各々独立して、水素原子、又は、置換基群γから選択される基を示す。

<置換基群γ>
置換基群δから選択される基で置換されていてもよい、
−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−Cシクロアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキル基、5乃至8員ヘテロシクリル基、5乃至8員不飽和ヘテロシクリル基、C−C10アリール基、5乃至6員ヘテロアリール基、C−C10シクロアルキルC−Cアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキルC−Cアルキル基、5乃至8員ヘテロシクリルC−Cアルキル基、5乃至8員不飽和ヘテロシクリルC−Cアルキル基、C−C10アリールC−Cアルキル基、及び、5乃至6員ヘテロアリールC−Cアルキル基。

<置換基群δ>
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐OR,‐SR、‐NR、‐COR、‐COOR、‐CONR、−SOR、‐SONR、‐SO、‐SONR、‐OCOR、‐NRCOR、‐NRSOR、‐NRSO、‐OCOOR、‐OCONR、‐NRCOOR、‐NRCONR、‐NRSONR、‐NRSONR、‐O‐N=CR、オキソ基、イミノ基、及び、=N−OR

は、各々独立して、水素原子、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−C10シクロアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキル基、5乃至8員ヘテロシクリル基、5乃至8員不飽和ヘテロシクリル基、C−Cアリール基、又は、5乃至6員ヘテロアリール基を示す。]
で表される化合物。
【請求項2】
請求項1において、Rが、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−Cシクロアルキル基を示し、Rが、水素原子又はメチル基で表される化合物。
【請求項3】
請求項1において、Rが、シクロプロピル基を示し、Rが、水素原子又はメチル基で表される化合物。
【請求項4】
請求項1乃至3から選択されるいずれかの1項において、‐A‐Bが、下記一般式(II):
【化2】

[式中、
X及びYは、各々独立して、酸素原子、硫黄原子、Rで置換されていてもよい炭素原子、又は、Rで置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される化合物。
【請求項5】
請求項1乃至3から選択されるいずれか1項において、‐A‐Bが、下記一般式(III):
【化3】

[式中、
Xは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、Rで置換されていてもよい炭素原子、又は、Rで置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される化合物。
【請求項6】
請求項4又は5において、
Xは、窒素原子を示し、
Yは、Rで置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合を示し、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、又は、シアノ基を示し、
は、水素原子、又は、メチル基を示し、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す化合物。
【請求項7】
請求項5において、
Xは、窒素原子を示し、
Yは、Rで置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合を示し、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
は、水素原子を示し、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す化合物。
【請求項8】
請求項1において、
は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−Cシクロアルキル基を示し、
は、水素原子、又は、メチル基を示し、
‐A‐Bは、下記一般式(IV):
【化4】

[式中、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、又は、シアノ基を示し、
は、水素原子、又は、メチル基を示し、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される化合物。
【請求項9】
請求項1において、
は、シクロプロピル基を示し、Rは、水素原子を示し、‐A‐Bは、下記一般式(IV):
【化5】

[式中、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、又は、シアノ基を示し、
は、水素原子、又は、メチル基を示し、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される化合物。
【請求項10】
請求項1において、Rは、シクロプロピル基を示し、Rは、水素原子を示し、‐A‐Bは、下記一般式(V):
【化6】

[式中、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される化合物。
【請求項11】
請求項1において、Rは、シクロプロピル基を示し、Rは、水素原子を示し、‐A‐Bは、下記一般式(V):
【化7】

[式中、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
は、‐COR、‐COOR、‐CONR、‐SO、‐SONR、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−C10シクロアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキル基、C−C10アリール基、又は、5乃至6員ヘテロアリール基を示す。]
で表される化合物。
【請求項12】
請求項1において、
下記より選択されるいずれか1つの化合物:
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]アミノ-2-フルオロフェニル}ピペラジノアセタミド、
N2-[4-(4-アセチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(4-グリシルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-{3-フルオロ-4-[4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(4-メタンスルホニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(3-オキソピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N2-{4-[4-(アセチルアミノ)ピペリジノ]-3-フルオロフェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-{3-フルオロ-4-[4-(メトキシカルボニルアミノ)ピペリジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-{3-フルオロ-4-[4-(メタンスルホニルアミノ)ピペリジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N2-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
2-(4-アセチルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル、
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジノ)ベンゾニトリル、及び
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル。
【請求項13】
請求項1乃至12から選択されるいずれか1項に記載された化合物の薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、そのプロドラッグ。
【請求項14】
請求項1乃至12から選択されるいずれか1項に記載された化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、その薬理上許容されるプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項15】
請求項14において、さらに、薬理学上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項16】
請求項14又は15において、Sykキナーゼ関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物。
【請求項17】
請求項16において、Sykキナーゼ関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、癌、又は、骨髄性細胞増殖異常関連疾患である医薬組成物。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【0001】
本発明は、チロシンキナーゼ阻害作用、特に、Sykキナーゼ阻害作用を有するチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン誘導体、及び、チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン誘導体を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
抗原抗体反応が起こると、免疫グロブリンE受容体(FcεRI)及び免疫グロブリンG受容体(FcγRI)等のFc受容体や、免疫B細胞受容体等を介して、細胞内シグナル伝達系に情報として伝達されている。これらの受容体を有する肥満細胞、好塩基球、好酸球、マクロファージ、単球、好中球、NK細胞、血管内皮細胞、骨髄細胞等の様々な細胞では、情報が伝達された結果、細胞応答が引き起こされる。
【0003】
この一連の細胞内シグナル伝達系に関与し、重要な役割を果たしている酵素の一つにSykキナーゼが挙げられる(非特許文献1、2)。したがって、Sykキナーゼを阻害することで、様々な細胞応答を抑制することが期待される(非特許文献3、4)。
【0004】
例えば、アレルギー反応は、主に免疫グロブリンEが肥満細胞、好塩基球などの細胞膜上に存在する免疫グロブリンE受容体(FcεRI)に結合することで、多価抗原を介した架橋構造が構築されて細胞の活性化が起こることにより引き起こされる。その際に認められる細胞応答として、炎症反応を惹起するヒスタミン、ロイコトリエン等の炎症性メディエーターが放出されたり、関連するサイトカイン産生が亢進したりする。したがって、過剰な炎症反応に関与するメディエーターの放出及びサイトカインの産生は、Sykキナーゼを阻害することでコントロールできるものと期待される。
【0005】
それゆえ、Sykキナーゼ阻害剤は、I型(即時型)アレルギー反応、若しくは、IV型(遅延型)アレルギー反応に関連した疾患(例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎等)の治療薬として有用であると期待される。
【0006】
また、抗体産生は、主に抗原抗体複合体が免疫B細胞の細胞膜上に存在するB細胞受容体(BCR)に結合することで、免疫B細胞の活性化が始まることにより引き起こされる(非特許文献5)。その結果、新たに抗体が産生したり、免疫B細胞の分化、成熟が進行したりする。したがって、過剰な抗体の産生や、免疫B細胞の成熟は、Sykキナーゼを阻害することでコントロールできるものと期待される。
【0007】
それゆえ、Sykキナーゼ阻害剤は、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群等)や臓器移植後の拒絶反応の阻止等の治療薬として有用であると期待される。
【0008】
また、好中球におけるインテグリンβ1、β2、β3を介したインテグリンシグナル伝達系にも関与していることから、好中球の血管内皮細胞への移動、接着、活性化等に必要とされている(非特許文献6)。
【0009】
さらに、骨髄性細胞の成熟は、細胞内シグナル伝達系が大きな役割を果たしていることから、これらの細胞の異常な分化・増殖は、Sykキナーゼを阻害することでコントロールできるものと期待される。
【0010】
それゆえ、Sykキナーゼ阻害剤は、癌(例えば、急性骨髄性白血病等)や、骨粗鬆症、血小板活性化が関与する疾患等の治療薬として有用であると期待される。
【0011】
Sykキナーゼ阻害活性を有する化合物としては、植物由来の天然物であるピシータンノール(非特許文献7)や、合成化合物であるナフチリジン誘導体(非特許文献8)、オキシインドール誘導体(非特許文献9)等が報告されている。
【0012】
さらに、2−アニリノピリミジン誘導体(特許文献1)、ピリミジン−5−カルボキサミド誘導体(特許文献2)、ヘテロ環カルボキサミド誘導体(特許文献3)、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン誘導体(特許文献4)、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン誘導体(特許文献5)、縮環ピラジン誘導体(特許文献6)、プリン誘導体(特許文献7)、アザインドール誘導体(特許文献8、9)、イミダゾ、トリアゾロピリミジン誘導体(特許文献10)、4−チアゾールピリミジン誘導体(特許文献11、12、13)、ピロロピリミジン誘導体(特許文献14)、ベンズイミダゾール誘導体(特許文献15)、ナフチリジン誘導体(特許文献16)、2,4−ピリミジンジアミン誘導体(特許文献17、18)、2,4−ピリミジンジアニリン誘導体(特許文献19、20)、アミノトリアゾール誘導体 (特許文献21、22)、ジアミノトリアゾール誘導体 (特許文献23)、ピリジン誘導体(特許文献24)等が開示されている。しかしながら、臨床応用されているSykキナーゼ阻害剤はなく、安全性に優れたSykキナーゼ阻害剤の創製が望まれている。
【0013】
チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン誘導体の例としては、Gastric(H/K)−ATPase阻害剤(非特許文献10)等が報告されている。
【0014】
さらに、2−アミノアルキルアミノチエノピリミジン誘導体(血小板凝集阻害剤)(特許文献25)、1,3−窒素置換縮環複素環誘導体(Gastric(H/K)−ATPase阻害剤)(特許文献26)、チエノピリミジン誘導体(プロリルペプチダーゼ阻害剤)(特許文献27)、含窒素インドリノアミノチエノピリミジン誘導体(Rhoキナーゼ阻害剤)(特許文献28)、ピラゾールアミノチエノピリミジン誘導体(Trkキナーゼ阻害剤)(特許文献29)、ピリミジン核含有化合物(血中酸素分圧改善剤)(特許文献30)、ホスホン酸エステル誘導体(細胞接着阻害剤)(特許文献31)、2−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体(免疫抑制剤)(特許文献32)、二環式複素環化合物(CRF拮抗剤)(特許文献33)等が開示されているが、それら化合物のSykキナーゼに対する作用は明示されていない。
【特許文献1】特表2001−503047号公報
【特許文献2】国際公開第99/31073号パンフレット
【特許文献3】国際公開第00/75113号パンフレット
【特許文献4】特開2004−203748号公報
【特許文献5】特開2004−238296号公報
【特許文献6】国際公開第2005/056547号パンフレット
【特許文献7】国際公開第2001/009134号パンフレット
【特許文献8】国際公開第2001/047922号パンフレット
【特許文献9】国際公開第2003/000688号パンフレット
【特許文献10】国際公開第2001/083485号パンフレット
【特許文献11】国際公開第2002/096905号パンフレット
【特許文献12】国際公開第2004/087698号パンフレット
【特許文献13】国際公開第2004/087699号パンフレット
【特許文献14】国際公開第2003/000695号パンフレット
【特許文献15】国際公開第2003/035065号パンフレット
【特許文献16】国際公開第2003/057695号パンフレット
【特許文献17】国際公開第2003/063794号パンフレット
【特許文献18】国際公開第2005/012294号パンフレット
【特許文献19】国際公開第2003/078404号パンフレット
【特許文献20】国際公開第2005/026158号パンフレット
【特許文献21】国際公開第2005/013982号パンフレット
【特許文献22】国際公開第2006/047256号パンフレット
【特許文献23】国際公開第2006/050249号パンフレット
【特許文献24】国際公開第2006/050480号パンフレット
【特許文献25】米国特許第3838121号明細書
【特許文献26】欧州特許第0404356号明細書
【特許文献27】国際公開第2003/055890号パンフレット
【特許文献28】国際公開第2003/059913号パンフレット
【特許文献29】国際公開第2005/049033号パンフレット
【特許文献30】特開平11−124371号公報
【特許文献31】国際公開第00/15645号パンフレット
【特許文献32】特開2004−307440号公報
【特許文献33】国際公開第2005/026126号パンフレット
【非特許文献1】T. Taniguchi et al., J. Biol. Chem.,1991、266、15790−15796
【非特許文献2】T.Valent et al.,Int.J.Hematol.,2002、75(4)、357−362
【非特許文献3】B.R.Wong et al.,Expert Opin. Investg. Drugs, 2004、13(7)、743−762
【非特許文献4】A. D. Befus et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2005、9(5)、901−921
【非特許文献5】M. Turner et al., Immunology Today, 2000、21、148−154
【非特許文献6】A. Mocsai et al., Immunity, 2002、16、547−558
【非特許文献7】J. M. Oliver et.al., J. Biol. Chem., 1994、269、29697−29703
【非特許文献8】C. L. Cywin et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003、13、1415−1418
【非特許文献9】P. J. Cox et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003、13、3111−3114
【非特許文献10】R. J. Ife et. al., J. Med. Chem., 1995、38、2763−2773
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0015】
既存のSykキナーゼ阻害剤は、現在までに臨床応用するに至っておらず、安全性に優れた新規Sykキナーゼ阻害剤の創製が熱望されている。
【0016】
本発明者らは、鋭意検討した結果、一般式(I)で示されるチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミンを基本構造とする化合物群が、優れたSykキナーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【0017】
すなわち、本発明は、
(1)一般式(I):
【0018】
【化1】
【0019】
[式中、
は、水素原子;
置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、若しくは、C−Cアルキニル基;
置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−C10シクロアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキル基、5乃至8員ヘテロシクリル基、若しくは、5乃至8員不飽和ヘテロシクリル基;又は、
置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−C10アリール基、若しくは、単環乃至二環式ヘテロアリール基を示し、

は、水素原子、又は、C−Cアルキル基を示し、

Aは、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−Cアリール基、又は、単環乃至二環式ヘテロアリール基を示し、

Bは、水素原子;
置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−C10シクロアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキル基、5乃至8員ヘテロシクリル基、若しくは、5乃至8員不飽和ヘテロシクリル基;又は、
置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−C10アリール基、若しくは、5乃至6員ヘテロアリール基を示す。

<置換基群α>
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐OR,‐SR、‐NR、‐COR、‐COOR、‐CONR、−SOR、‐SONR、‐SO、‐SONR、‐OCOR、‐NRCOR、‐NRSOR、‐NRSO、‐OCOOR、‐OCONR、‐NRCOOR、‐NRCONR、‐NRSONR、‐NRSONR、‐O‐N=CR

<置換基群β>
オキソ基、イミノ基、=N−OR

は、各々独立して、水素原子、又は、置換基群γから選択される基を示す。

<置換基群γ>
置換基群δから選択される基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−C10シクロアルキル基、C−C不飽和シクロアルキル基、5乃至8員ヘテロシクリル基、5乃至8員不飽和ヘテロシクリル基、C−C10アリール基、5乃至6員ヘテロアリール基、C−C10シクロアルキルC−Cアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキルC−Cアルキル基、5乃至8員ヘテロシクリルC−Cアルキル基、5乃至8員不飽和ヘテロシクリルC−Cアルキル基、C−C10アリールC−Cアルキル基、及び、5乃至6員ヘテロアリールC−Cアルキル基。

<置換基群δ>
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐OR,‐SR、‐NR、‐COR、‐COOR、‐CONR、−SOR、‐SONR、‐SO、‐SONR、‐OCOR、‐NRCOR、‐NRSOR、‐NRSO、‐OCOOR、‐OCONR、‐NRCOOR、‐NRCONR、‐NRSONR、‐NRSONR、‐O‐N=CR、オキソ基、イミノ基、及び、=N−OR

は、各々独立して、水素原子、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−C10シクロアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキル基、5乃至8員ヘテロシクリル基、5乃至8員不飽和ヘテロシクリル基、C−Cアリール基、又は、5乃至6員ヘテロアリール基を示す。]
で表される化合物、
(2)上記(1)において、Rが、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−Cシクロアルキル基を示し、Rが、水素原子、若しくは、メチル基で表される化合物、
(3)上記(1)において、Rが、シクロプロピル基を示し、Rが、水素原子又はメチル基で表される化合物、
(4)上記(1)乃至(3)から選択される1項において、‐A‐Bが、下記一般式(II):
【0020】
【化2】
【0021】
[式中、
X及びYは、各々独立して、酸素原子、硫黄原子、Rで置換されていてもよい炭素原子、又は、Rで置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される化合物、
(5)上記(1)乃至(3)から選択されるいずれか1項において、‐A‐Bが、下記一般式(III):
【0022】
【化3】
【0023】
[式中、
Xは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、Rで置換されていてもよい炭素原子、又は、Rで置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される化合物、
(6)上記(4)又は(5)において、
Xは、窒素原子を示し、
Yは、Rで置換されていてもよい窒素を示し、
点線を含む結合は、単結合を示し、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、並びに、シアノ基を示し、
は、水素原子、又は、メチル基を示し、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す化合物、
(7)上記(5)において、
Xは、窒素原子を示し、
Yは、Rで置換されていてもよい窒素を示し、
点線を含む結合は、単結合を示し、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
は、水素原子を示し、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す化合物、
(8)上記(1)において、
は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−Cシクロアルキル基を示し、
は、水素原子、又は、メチル基を示し、
‐A‐Bは、下記一般式(IV):
【0024】
【化4】
【0025】
[式中、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、並びに、シアノ基を示し、
は、水素原子、又は、メチル基を示し、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される化合物、
(9)上記(1)において、Rは、シクロプロピル基を示し、Rは、水素原子を示し、‐A‐Bは、下記一般式(IV):
【0026】
【化5】
【0027】
[式中、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、並びに、シアノ基を示し、
は、水素原子、又は、メチル基を示し、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される化合物、
(10)上記(1)において、Rは、シクロプロピル基を示し、Rは、水素原子を示し、‐A‐Bは、下記一般式(V):
【0028】
【化6】

【0029】
[式中、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される化合物、
(11)上記(1)において、Rは、シクロプロピル基を示し、Rは、水素原子を示し、‐A‐Bは、下記一般式(V):
【0030】
【化7】

【0031】
[式中、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
は、‐COR、‐COOR、‐CONR、‐SO、‐SONR、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−C10シクロアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキル基、C−C10アリール基、又は、5乃至6員ヘテロアリール基を示す。]
で表される化合物、
(12)上記(1)において、下記より選択されるいずれか1つの化合物:
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]アミノ-2-フルオロフェニル}ピペラジノアセタミド、
N2-[4-(4-アセチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(4-グリシルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-{3-フルオロ-4-[4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(4-メタンスルホニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(3-オキソピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N2-{4-[4-(アセチルアミノ)ピペリジノ]-3-フルオロフェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-{3-フルオロ-4-[4-(メトキシカルボニルアミノ)ピペリジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N4-シクロプロピル-N2-{3-フルオロ-4-[4-(メタンスルホニルアミノ)ピペリジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N2-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
2-(4-アセチルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル、
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジノ)ベンゾニトリル、及び
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル、
(13)上記(1)乃至(12)から選択されるいずれか1項に記載された化合物の薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、その薬理上許容されるプロドラッグ、
(14)上記(1)乃至(12)から選択されるいずれか1項に記載された化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、そのプロドラッグを含有する医薬組成物、
(15)上記(14)において、さらに、薬理学上許容される担体を含有する医薬組成物、
(16)上記(14)又は(15)において、Sykキナーゼ関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物、及び、
(17)上記(16)において、Sykキナーゼ関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、癌、並びに骨髄性細胞増殖異常関連疾患である医薬組成物である。
【0032】
また、本発明は、上記(1)乃至(12)から選択されるいずれか1項に記載された化合物、上記(13)に記載された薬理上許容される塩、水和物、溶媒和物、並びにプロドラッグ、又は、上記(14)乃至(17)から選択されるいずれか1項に記載された医薬組成物を温血動物(好ましくはヒト)に投与することからなるSykキナーゼ関連疾患(特に、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、癌、又は、骨髄性細胞増殖異常関連疾患)を予防及び/又は治療する方法を提供する。
【発明の効果】
【0033】
本発明の一般式(I)を有するチエノ[3,2−d]ピリミジンジアミン誘導体は、チロシンキナーゼ阻害作用、特に、Sykキナーゼ阻害作用に優れ、医薬、特に、Sykキナーゼが関与する細胞内シグナル伝達系により引き起こされる細胞応答が関与する、I型(即時型)アレルギー反応及びIV型(遅延型)アレルギー反応に関連した疾患(例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎等)、自己免疫疾患(例えば、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群等)や臓器移植後の拒絶反応、骨髄性細胞の異常な分化、増殖、癌(例えば、急性骨髄性白血病等)、骨粗鬆症、血小板活性化が関与する疾患等の治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0034】
本発明において、R、R、R及び置換基群γの定義における「C1−C6アルキル基」は、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好ましくは、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、tert−ブチル基である。
【0035】
、R及び置換基群γの定義における「C−Cアルケニル基」は、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を示し、好ましくは、炭素数2乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、ビニル、2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−エチル−2−プロペニル、2−ブテニル基である。
【0036】
、R及び置換基群γの定義における「C−Cアルキニル基」は、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基を示し、好ましくは、炭素数2乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル、2−プロピニル、1−メチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、2−ブチニル基である。
【0037】
、R、B及び置換基群γの定義における「C−C10シクロアルキル基」は、3乃至10員飽和環状炭化水素基を示し、好ましくは、C−Cシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル基である。

、R、B及び置換基群γの定義における「不飽和C−C10シクロアルキル基」は、非芳香族の3乃至10員不飽和環状炭化水素基を示し、好ましくは、C−C不飽和シクロアルキル基であり、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基である。
【0038】
、R、B及び置換基群γの定義における「5乃至8員ヘテロシクリル基」は、炭素数5乃至8個のシクロアルキル基の1乃至3個の炭素原子が、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子で置き換えられている基のような非芳香族複素環基を示す。好ましくは、1乃至2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を含む5乃至6員ヘテロシクリル基であり、より好ましくは、窒素原子を1個含み、更に、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでいてもよい5乃至6員ヘテロシクリル基であり、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、テドラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル基である。
【0039】
、R、B及び置換基群γの定義における「不飽和5乃至8員ヘテロシクリル基」は、炭素数5乃至8個のシクロアルケニル基の1乃至3個の炭素原子が、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子で置き換えられている基のような非芳香族複素環基を示し、好ましくは、1乃至2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を含む不飽和5乃至6員ヘテロシクリル基であり、例えば、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル基である。
【0040】
、R、A、B及び置換基群γの定義における「C−C10アリール基」は、炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基を示し、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル基であり、好ましくは、フェニル基である。
【0041】
B、R及び置換基群γの定義における「5乃至6員ヘテロアリール基」は、酸素原子、硫黄原子及び/又は窒素原子を1乃至2個含む5乃至6員芳香族複素環基を示し、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル基であり、好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル基である。
【0042】
及びAの定義における「単環乃至二環式ヘテロアリール基」は、上述の「5乃至6員ヘテロアリール基」のような単環のヘテロアリール基と、単環のヘテロアリール基が他の環式基と縮環した二環式のヘテロアリール基を示し、二環式のヘテロアリール基としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾモルホリノ基が挙げられ、好ましくは、インダゾリル、ベンゾモルホリノ基である。
【0043】
置換基群γの定義における「C−C10シクロアルキルC1−C6アルキル基」は、上記C1−C6アルキル基に、C−C10シクロアルキル基が結合した基を示し、好ましくは、C−CシクロアルキルC1−Cアルキル基であり、このようなシクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピル−2−エチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチル−2−エチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチル−2−エチル基である。
【0044】
置換基群γの定義における「C−C10不飽和シクロアルキルC1−C6アルキル基」は、上記C1−C6アルキル基に、C−C10不飽和シクロアルキル基が結合した基を示し、好ましくは、C−C不飽和シクロアルキルC1−Cアルキル基であり、このような不飽和シクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロブテニルメチル、シクロブテニル−2−エチル、シクロペンテニルメチル、シクロペンテニル−2−エチル基である。
【0045】
置換基群γの定義における「5乃至8員ヘテロシクリルC1−C6アルキル基」は、上記C1−C6アルキル基に、5乃至8員ヘテロシクリル基が結合した基を示し、好ましくは、C1−Cアルキル基に1乃至2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を含む5乃至6員ヘテロシクリル基が結合したヘテロシクリルアルキル基であり、このようなヘテロシクリルアルキル基としては、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロフラニル−2−エチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニル−2−エチル、チオラニルメチル、チオラニル−2−エチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニル−2−エチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニル−2−エチル、4−ピペリジニルメチル、4−ピペリジニル−2−エチル、ピペリジノメチル、ピペリジノ−2−エチル、モルホリノメチル、モルホリノ−2−エチル、モルホリニルメチル、モルホリニル−2−エチル、チオモルホリノメチル、チオモルホリノ−2−エチル、チオモルホリニルメチル、チオモルホリニル−2−エチル基である。
【0046】
置換基群γの定義における「5乃至8員不飽和ヘテロシクリルC1−C6アルキル基」は、上記C1−C6アルキル基に、5乃至8員不飽和ヘテロシクリル基が結合した基を示し、好ましくは、C1−Cアルキル基に1乃至2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を含む5乃至6員不飽和ヘテロシクリル基が結合したヘテロシクリルアルキル基であり、このような不飽和ヘテロシクリルアルキル基としては、例えば、ジヒドロピラニルメチル、ジヒドロピラニル−2−エチル、ジヒドロピリジルメチル、ジヒドロピリジル−2−エチル基である。
【0047】
置換基群γの定義における「C−C10アリールC1−C6アルキル基」は、上記C1−C6アルキル基に、C−C10アリール基が結合した基を示し、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシルであり、好ましくは、C1−Cアルキル基に、フェニル基が結合した基であり、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニル−3−プロピル、フェニル−4−ブチル基である。
【0048】
置換基群γの定義における「5乃至6員ヘテロアリールC1−C6アルキル基」は、上記C1−C6アルキル基に、5乃至6員ヘテロアリール基が結合した基を示し、好ましくは、C1−Cアルキル基に、ピリジル、ピリミジニル又はイミダゾリル基が結合した基であり、このような5乃至6員ヘテロアリールアルキル基としては、例えば、ピリジルメチル、ピリジル−2−エチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニル−2−エチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリル−2−エチル基である。
【0049】
置換基群α及び置換基群δの定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは、フッ素原子、又は、塩素原子であり、さらに好ましくは、フッ素原子である。
【0050】
は、水素原子;置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、若しくは、C−Cアルキニル基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−C10シクロアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキル基、5乃至8員ヘテロシクリル基、若しくは、5乃至8員不飽和ヘテロシクリル基;又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−C10アリール基、若しくは、単環乃至二環式ヘテロアリール基を示し、好ましくは、置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基;置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−Cシクロアルキル基;又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、若しくは、単環乃至二環式ヘテロアリール基であり、より好ましくは、置換基群αで置換されていてもよいC−Cアルキル基;ハロゲン原子で置換されていてもよいC−Cシクロアルキル基;ハロゲン原子、メチル基、若しくは、オキソ基で置換されていてもよいインダソリル、又は、ベンゾモルホリノ基であり、更に好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいC−Cシクロアルキル基であり、より更に好ましくは、無置換のC−Cシクロアルキル基であり、特に好ましくは、シクロプロピル基である。
【0051】
は、水素原子、又は、C−Cアルキル基を示し、好ましくは、水素原子、又は、C−Cアルキル基であり、より好ましくは、水素原子、又は、メチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
【0052】
Aは、置換基群α及び置換基群γから選択される基(この基を、一般式(II)、一般式(III)、一般式(IV)、一般式(V)では、Rとして表している。)で置換されていてもよい、C−C10アリール基、又は、単環乃至二環式ヘテロアリール基を示し、好ましくは、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、又は、置換基群α及びオキソ基から選択される基で置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基(例えば、インダソイル、ベンゾイミダソイル基)であり、より好ましくは、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、更に好ましくは、無置換のフェニル基;又は、ハロゲン原子、シアノ基,OR基、NR基、COR基、COOR基、CONR基、NRCOR基、C−Cアルキル、若しくは、ハロゲノC−Cアルキル基で置換されているフェニル基であり、より更に好ましくは、無置換のフェニル基;又は、ハロゲン原子、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、アセチルアミノ基、メチル基、エチル基、若しくは、トリフルオロメチル基で置換されているフェニル基であり、特に好ましくは、無置換のフェニル基;又は、ハロゲン原子(特にフッ素原子、若しくは、塩素原子)、メチル基、メトキシ基、若しくは、シアノ基で置換されたフェニル基である。

Bは、水素原子;
置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、
−C10シクロアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキル基、5乃至8員ヘテロシクリル基、若しくは、5乃至8員不飽和ヘテロシクリル基;又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−C10アリール基、若しくは、5乃至6員ヘテロアリール基を示す。
【0053】
好ましくは、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、C−Cシクロアルキル基、5乃至7員ヘテロシクリル基(例えば、テトラヒドロフラニル、オキセピニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、モルホリノ、2−モルホリニル、チオモルホリノ基である。)、若しくは、5乃至6員不飽和ヘテロシクリル基(例えば、ジヒドロピラニル基である。);又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、若しくは、5乃至6員ヘテロアリール基(例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダソイル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル基である。)である。
【0054】
より好ましくは、下記式:
【0055】
【化8】
【0056】
[式中、
X及びYは、各々独立して、酸素原子、硫黄原子、Rで置換されていてもよい炭素原子、又は、Rで置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される基であり、
上記式で示される、母核となる環式基の例としては、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、モルホリノ、2−モルホリニル、ジヒドロピラニル、チオモルホリノ基である。
【0057】
更に好ましくは、下記式:
【0058】
【化9】
【0059】
[式中、
Xは、炭素原子又は窒素原子を示し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、Rで置換されていてもよい炭素原子、又は、Rで置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。]で表される基であり、
上記式で示される、母核となる環式基としては、例えば、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペラジニル、2−モルホリノ、ジヒドロピラニル、又は、チオモルホリノ基である。
【0060】
より更に好ましくは、下記式:
【0061】
【化10】
【0062】
[式中、
は、水素原子、又は、メチル基を示し、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。]で表される基であり、
特に好ましくは、下記式:
【0063】
【化11】
【0064】
[式中、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。]で表される基である。
としては、好ましくは、‐COR、‐COOR、‐CONR、‐SO、‐SONR、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−C10シクロアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキル基、C−C10アリール基、又は、5乃至6員ヘテロアリール基であり、
より好ましくは、
アセチル、プロピオニル、ピバロイル、フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル;
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ピリジルオキシカルボニル、ピリミジニルオキシカルボニル、イミダゾリルオキシカルボニル;
カルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、ピリミジニルアミノカルボニル、イミダゾリルアミノカルボニル;
メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル;
メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピリジルアミノスルホニル、ピリミジニルアミノスルホニル、イミダゾリルアミノスルホニル;
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル;
ビニル、2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−エチル−2−プロペニル、2−ブテニル;
エチニル、2−プロピニル、1−メチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、2−ブチニル;
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル;
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル;
フェニル、インデニル、ナフチル;
フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル基である。
更に好ましくは、
アセチル、プロピオニル、ピバロイル;
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル;
カルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル;
メチルスルホニル、エチルスルホニル;
メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル;
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル;
シクロプロピル、シクロブチル;
フェニル;
イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル基である。
−A−Bとしては、好ましくは、下記式(II):
【0065】
【化12】
【0066】
[式中、
X及びYは、各々独立して、酸素原子、硫黄原子、Rで置換されていてもよい炭素原子、又は、Rで置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、若しくは、二重結合を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される基であり、
より好ましくは、下記式(III):
【0067】
【化13】


【0068】
[式中、
Xは、炭素原子、又は、窒素原子を示し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、Rで置換されていてもよい炭素原子、又は、Rで置換されていてもよい窒素原子を示し、
点線を含む結合は、単結合、又は、二重結合を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示し、
は、水素原子、又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される基であり、
更に好ましくは、下記式(IV):
【0069】
【化14】


【0070】
[式中、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、又は、シアノ基を示し、
は、水素原子、又は、メチル基を示し、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される基であり、
より更に好ましくは、下記式(V):
【0071】
【化15】
【0072】
[式中、
は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又は、シアノ基を示し、
は、置換基群α及び置換基群γから選択される基を示す。]
で表される基である。
特に好ましくは、
としては、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、並びに、シアノ基を示し、
としては、‐COR、‐COOR、‐CONR、‐SO、‐SONR、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−C10シクロアルキル基、C−C10不飽和シクロアルキル基、C−C10アリール基、又は、5乃至6員ヘテロアリール基であり、
より好ましくは、
アセチル、プロピオニル、ピバロイル、フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル;
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ピリジルオキシカルボニル、ピリミジニルオキシカルボニル、イミダゾリルオキシカルボニル;
カルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、ピリミジニルアミノカルボニル、イミダゾリルアミノカルボニル;
メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル;
メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピリジルアミノスルホニル、ピリミジニルアミノスルホニル、イミダゾリルアミノスルホニル;
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル;
ビニル、2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−エチル−2−プロペニル、2−ブテニル;
エチニル、2−プロピニル、1−メチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、2−ブチニル;
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル;
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル;
フェニル、インデニル、ナフチル;
フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル基である。
更に好ましくは、
アセチル、プロピオニル、ピバロイル;
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル;
カルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル;
メチルスルホニル、エチルスルホニル;
メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル;
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル;
シクロプロピル、シクロブチル;
フェニル;
イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル基である。
【0073】
「その薬理上許容される塩」は、本発明の一般式(I)を有する化合物が、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、あるいは、カルボキシ基のような酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩を形成することができる。
【0074】
例えば、塩基性基に基づく塩は、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
一方、酸性基に基づく塩は、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩、tert−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩基塩;又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
【0075】
「その薬理上許容される水和物」は、本発明の一般式(I)を有する化合物、若しくは、その薬理上許容される塩が、大気中に放置されたり、若しくは、再結晶されたりすることにより、水分を吸収して結晶水がつき、水和物になる場合があり、そのような水和物を示す。そのような水を含む化合物及び塩も本発明に包含される。
【0076】
「その薬理上許容される溶媒和物」は、本発明の一般式(I)を有する化合物、若しくは、その薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されたり、若しくは、再結晶されたりすることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物を示す。そのような溶媒を含む化合物及び塩も本発明に包含される。
【0077】
「その薬理上許容されるプロドラッグ」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の一般式(I)を有する化合物に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の一般式(I)を有する化合物に変化される化合物、又は、胃酸等により加水分解などを起こして本発明の一般式(I)を有する化合物に変化される化合物である。
【0078】
プロドラッグとしては、本発明の一般式(I)を有する化合物にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等である);本発明の一般式(I)を有する化合物にヒドロキシ基が存在する場合には、そのヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、そのヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。);本発明の一般式(I)を有する化合物にカルボキル基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等である。)等がある。
【0079】
本発明の一般式(I)を有する化合物のプロドラッグは公知の方法によって本発明の化合物から容易に製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグ は、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で本発明の一般式(I)を有する化合物に変化するものも含まれる。
【0080】
本発明の一般式(I)を有する化合物、その薬理上許容される塩、又は、その薬理上許容されるプロドラッグは、選択された置換基によっては、幾何異性体や互変異性体を生じる場合があるが、これらの異性体の単離化合物や任意の比率の混合物も本発明に包含される。
【0081】
本発明の一般式(I)を有する化合物、その薬理上許容される塩、又は、その薬理上許容されるプロドラッグは、選択された置換基によっては、不斉炭素原子や不斉面に基づく光学異性体が存在する場合がある。本発明の化合物においては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式(I)で示されている。本発明は光学異性体および光学異性体の任意の比率の混合物も本発明に包含される。
【0082】
本発明の一般式(I)を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表1に記載の化合物を挙げることができるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
【0083】
表中の略号は以下の通りである。
「Me」はメチル基、「Et」はエチル基、「Pr」はプロピル基、「Bu」はブチル基、「iPr」はイソプロピル基、「cPr」はシクロプロピル基、「iBu」はイソブチル基、「tBu」はtert−ブチル基、「cBu」はシクロブチル基、「cPen」はシクロペンチル基、「cHex」はシクロヘキシル基、「Ph」はフェニル基、「Bn」はベンジル基を示す。
【0084】
【化16】

【0085】
【表1】
【0086】
【0087】
【0088】
【0089】
【0090】
【0091】
上記表1において、本発明の化合物(I)として好ましくは、
例示化合物番号:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、28、35、56、59、60、61、64、75、76、77、85、89、101、130、141、185、187、188、198、202、204、206、215、225、226、231、238、241、250、289、299、308、330、331、337、339、345、348、349、353、357、358、440、441、443、444、445、453、585、588、651、717、725、731、734、746、749、785、791
が挙げられる。より好ましくは、
13、14、15、28、35、60、61、76、185、187、188、198、202、204、206、215、225、226、231、241、289、308、330、331、337、339、348、349、353、357、445、453、585、717、725、731、734、746、785が挙げられる。
更に好ましくは、
例示化合物番号60:N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号61:N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号185:N4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号187:N4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号206:{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]アミノ-2-フルオロフェニル}ピペラジノアセタミド、
例示化合物番号215:N2-[4-(4-アセチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号225:N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(4-グリシルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号226:N4-シクロプロピル-N2-{3-フルオロ-4-[4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号241:N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(4-メタンスルホニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号308:N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(3-オキソピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号348:N2-{4-[4-(アセチルアミノ)ピペリジノ]-3-フルオロフェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号349:N4-シクロプロピル-N2-{3-フルオロ-4-[4-(メトキシカルボニルアミノ)ピペリジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号353:N4-シクロプロピル-N2-{3-フルオロ-4-[4-(メタンスルホニルアミノ)ピペリジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号453:N2-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
例示化合物番号725:2-(4-アセチルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル、
例示化合物番号734:5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジノ)ベンゾニトリル、
例示化合物番号746:5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル
が挙げられる。
【0092】
本発明の一般式(I)で表される化合物は、公知の有機化学的合成手法を用いて、様々な方法で容易に製造することができる。合成の際、選択された置換基の種類によっては、含有する官能基を出発物質乃至中間体の段階で適当な保護基を導入し、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。すなわち、容易に当該官能基に戻せる基に置き換えておくことが製造工程上、効果的な場合がある。
【0093】
このような官能基としては、例えばアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては、例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)」に記載の保護基を挙げることができ、記載の反応条件により、導入や除去することができる。
【0094】
以下に、本発明の化合物の代表的な製造法をスキーム1〜5に例示して説明するが、当業者が容易に発想する方法によって改変することも可能である。
【0095】
<製造法1>
製造法1は、下記のスキーム1に示すように、1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン(一般式2)から、本発明の一般式(I)で表される化合物を製造する方法である。
【0096】
【化17】
【0097】
スキーム1においてR、R、A、Bは前述したものと同意義を示す。
【0098】
また、脱離基Lとしては、ハロゲン原子、具体的には、臭素、塩素等が挙げられる。
【0099】
第1工程は、一般式2を有する化合物を製造する工程であり、一般式1を有する1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオンとハロゲン化剤とを、無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させることにより製造することができる。
【0100】
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、塩化チオニル等が挙げられ、等モル乃至過剰量を用いることができる。
【0101】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が用いられる。
【0102】
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等の有機塩基、好ましくは、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンが挙げられ、等モル乃至過剰量を用いることができる。
【0103】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下(溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なるが、具体的には、0℃乃至200℃、好ましくは、0℃乃至150℃である。)に行うことができる。
【0104】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好ましくは、1乃至8時間である。
【0105】
第2工程は、一般式3を有する化合物を製造する工程であり、一般式2を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モルの置換アミンと反応させることにより製造することができる。
【0106】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0107】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0108】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好ましくは、1乃至8時間である。
【0109】
選択された置換アミンの種類によっては、触媒量乃至等モルの酸(好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸)を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。
【0110】
第3工程は、本発明の一般式(I)を有する化合物を製造する工程であり、一般式3を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミンと反応させることにより製造することができる。
【0111】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0112】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0113】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好ましくは、1乃至8時間である。
【0114】
選択された置換アミンの種類によっては、触媒量乃至等モルの酸(好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸)を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。
【0115】
第4工程は、一般式4を有する化合物を製造する工程であり、一般式2を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、2モル乃至過剰量の置換アミンと反応させることにより製造することができる。
【0116】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0117】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0118】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好適には1乃至8時間である。
【0119】
選択された置換アミンの種類によっては、触媒量乃至等モルの酸(好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸)を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。
【0120】
<製造法2>
製造法2は、下記のスキーム2に示すように、4−アミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−オン(一般式5)から、本発明の一般式(I)で表される化合物を製造する方法である。
【0121】
【化18】
【0122】
スキーム2においてR、R、A、Bは前述したものと同意義を示す。
【0123】
また、脱離基Lとしては、ハロゲン原子、具体的には、臭素、塩素等が挙げられる。PGとは、保護基を表す。
【0124】
第5工程は、一般式6を有する化合物を製造する工程であり、一般式5を有する4−アミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−オンのアミノ基に、無溶媒又は溶媒中、保護基を導入することにより製造することができる。
【0125】
適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、トリクロロエチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【0126】
第6工程は、一般式7を有する化合物を製造する工程であり、一般式6を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、ハロゲン化剤と、塩基の存在下又は非存在下で反応させることにより製造することができる。
【0127】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が用いられる。
【0128】
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、塩化チオニル等が挙げられ、等モル乃至過剰量を用いることができる。
【0129】
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等の有機塩基、好ましくは、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンが挙げられ、等モル乃至過剰量を用いることができる。
【0130】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0131】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好ましくは、1乃至8時間である。
【0132】
第7工程は、一般式8を有する化合物を製造する工程であり、一般式7を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミンと反応させることにより製造することができる。
【0133】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0134】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0135】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好適には1乃至8時間である。
【0136】
選択された置換アミンの種類によっては、触媒量乃至等モルの酸(好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸)を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。
【0137】
第8工程は、一般式9を有する化合物を製造する工程であり、一般式8を有する化合物の保護基を、常法により脱保護することにより製造することができる。
【0138】
第9工程は、本発明の一般式(I)を有する化合物を製造する工程であり、一般式9を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミン等モル乃至過剰量と反応させることにより製造することができる。
【0139】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0140】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0141】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好適には1乃至8時間である。
【0142】
選択された置換アミンの種類によっては、触媒量乃至等モルの酸(好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸)を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。

<製造法3>
製造法3は、下記のスキーム3に示されるように、4−スルファニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−オン(一般式10)から、本発明の一般式(I)で表される化合物を製造する方法である。
【0143】
【化19】
【0144】
スキーム3においてR、R、A、Bは前述したものと同意義を示す。
【0145】
また、脱離基Lとしては、ハロゲン原子、具体的には、臭素、塩素等が挙げられる。PGとは、保護基を表す。
【0146】
第10工程は、一般式11を有する化合物を製造する工程であり、一般式10を有する4−スルファニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−オンのスルファニル基を、無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で、アルキル化剤と反応させることにより製造することができる。
【0147】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0148】
塩基としては、有機塩基(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン)、又は、金属塩塩基(好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)が挙げられ、等モル乃至過剰量を用いることができる。
【0149】
アルキル化剤としては、特に限定はされないが、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホナート等が挙げられ、好ましくは、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルが用いられる。
【0150】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0151】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好適には1乃至8時間である。
【0152】
第11工程は、一般式12を有する化合物を製造する工程であり、一般式11を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で、ハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
【0153】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が用いられる。
【0154】
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等の有機塩基、好ましくは、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンが挙げられ、等モル乃至過剰量を用いることができる。
【0155】
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、塩化チオニル等が挙げられ、等モル乃至過剰量を用いることができる。
【0156】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0157】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好ましくは、1乃至8時間である。
【0158】
第12工程は、一般式13を有する化合物を製造する工程であり、一般式12を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミン等モル乃至過剰量と反応させることにより製造することができる。
【0159】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0160】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0161】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好適には1乃至8時間である。
【0162】
選択された置換アミンの種類によっては、触媒量乃至等モルの酸(好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸)を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。
【0163】
第13工程は、一般式14を有する化合物を製造する工程であり、一般式13を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、酸化剤と反応させ、一般式13を有する化合物のスルフィニル基を酸化することにより製造することができる。
【0164】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸、水等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0165】
酸化剤としては、特に限定はされないが、メタクロロ過安息香酸、過塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸、過酢酸、過酸化水素水等が挙げられ、好ましくは、メタクロロ過安息香酸が用いられる。
【0166】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0167】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好ましくは、1乃至8時間である。
【0168】
選択された置換基の種類によっては、等モル乃至過剰量の金属塩塩基(好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素化カリウム)を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。
【0169】
第14工程は、本発明の一般式(I)を有する化合物を製造する工程であり、一般式13を有する化合物あるいは一般式14を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミンと反応させることにより製造することができる。
【0170】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0171】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0172】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好ましくは、1乃至8時間である。
【0173】
選択された置換アミンの種類によっては、触媒量乃至等モルの酸(好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸)を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。
【0174】
<製造法4>
製造法4は、下記のスキーム4に示されるように、2−アミノ−4−ヒドロキシチエノ[3,2−d]ピリミジン(一般式15)から、本発明の一般式(I)で表される化合物を製造する方法である。
【0175】
【化20】
【0176】
スキーム4においてR、R、A、Bは前述したものと同意義を示す。
【0177】
また、脱離基Lとしては、ハロゲン原子、具体的には臭素、塩素等が挙げられる。
【0178】
第15工程は、一般式16を有する化合物を製造する工程であり、一般式15を有する2−アミノ−4−ヒドロキシチエノ[3,2−d]ピリミジンを、無溶媒又は溶媒中、等モルの置換アミンと反応させることにより製造することができる。
【0179】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0180】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0181】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好ましくは、1乃至8時間である。
【0182】
選択された置換アミンの種類によっては、触媒量乃至等モルの酸(好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸)を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。
【0183】
第16工程は、一般式17を有する化合物を製造する工程であり、一般式16を有する
化合物を、無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で、ハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
【0184】
溶媒としては、無溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が用いられる。
【0185】
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等の有機塩基、好ましくは、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンが挙げられ、等モル乃至過剰量を用いることができる。
【0186】
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、塩化チオニル等が挙げられ、等モル乃至過剰量を用いることができる。
【0187】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0188】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好適には1乃至8時間である。
【0189】
等モル乃至過剰量の有機塩基(好ましくは、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン)を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。
【0190】
第17工程は、本発明の一般式(I)を有する化合物を製造する工程であり、一般式17を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミン等モル乃至過剰量と反応させることにより製造することができる。
【0191】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0192】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0193】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好ましくは、1乃至8時間である。
【0194】
選択された置換アミンの種類によっては、触媒量乃至等モルの酸(好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸)を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。
【0195】
<製造法5>
製造法5は、下記のスキーム5に示されるように、4−アミノ−2−ヒドロキシチエノ[3,2−d]ピリミジン(一般式18)から、本発明の一般式(I)で表される化合物を製造する方法である。
【0196】
【化21】
【0197】
スキーム5においてR、R、A、Bは前述したものと同意義を示す。
【0198】
また、脱離基Zとしては、例えばヨウ素、臭素、塩素、スルホナート等が挙げられる。
【0199】
第18工程は、一般式19を有する化合物を製造する工程であり、一般式18を有する4−アミノ−2−ヒドロキシチエノ[3,2−d]ピリミジンを、無溶媒又は溶媒中、等モルの置換アミンと反応させることにより製造することができる。
【0200】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0201】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0202】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好ましくは、1乃至8時間である。
【0203】
選択された置換アミンの種類によっては、触媒量乃至等モルの酸(好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸)を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。
【0204】
第19工程は、本発明の一般式(I)を有する化合物を製造する工程であり、一般式19を有する化合物を、無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることにより製造することができる。
【0205】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0206】
塩基としては、有機塩基(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン)、又は、金属塩塩基(好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)が挙げられる。
【0207】
アルキル化剤としては、特に限定はされないが、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホナート等が挙げられ、好ましくは、ヨウ化アルキル、臭化アルキルが用いられる。
【0208】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0209】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好ましくは、1乃至8時間である。
【0210】
あるいは、本発明の一般式(I)を有する化合物は、化合物19を、無溶媒又は溶媒中、等モル乃至過剰量の置換アミンと反応させることにより製造することもできる。
【0211】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒が用いられる。
【0212】
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行うことができる。
【0213】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は、反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、30分乃至48時間であり、好ましくは、1乃至8時間である。
【0214】
選択された置換アミンの種類によっては、触媒量乃至等モルの酸(好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸)を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。
【0215】
上記製造法1乃至5の各工程終了後、目的化合物は、常法に従って単離精製することができる。
【0216】
すなわち、再結晶、再沈殿、並びに、有機化合物の分離精製に用いられる手法等である。
【0217】
有機化合物の分離精製に用いられる手法としては、シリカゲル、アルミナ、フロリジルのような固形担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー;セファデックスLH−20(ファルマシア社製)、アンバーライトXAD−11(ローム・アンド・ハース社製)、ダイヤイオンHP−20(三菱化学社製)のような合成吸着剤を固形担体に用いた分配カラムクロマトグラフィー;イオン交換クロマトグラフィー;又は、シリカゲル若しくは修飾シリカゲルを充填した、順相系、若しくは、逆相系のカラムクロマトグラフィー(好ましくは、高速液体クロマトグラフィー)を適宜、組み合わせて、適切な溶媒で溶出する方法である。
【0218】
本発明のチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン誘導体は、肥満細胞、好塩基球、好中球、及び好酸球などの炎症機能を掌る細胞の脱顆粒を強力に阻害する。従って、本発明の化合物は、これらの細胞の制御、及び脱顆粒の抑制をすることができる。また、本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することは、細胞の脱顆粒に関連した現象を特徴とする疾患、疾病の予防及び/又は治療方法として有用ある。
【0219】
さらに、本発明の化合物は、免疫グロブリンE受容体(FcεRI)及び免疫グロブリンG受容体(FcγRI)等のFc受容体や、免疫B細胞受容体等を介して伝達される細胞内シグナル変換カスケードを阻害、あるいは遮断して効果を発揮する。従って、本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することは、これらのシグナル伝達系の阻害方法として有用である。また、その結果として生じるヒスタミンの放出、サイトカインの産生、ロイコトリエン、プロスタグランジンの生成等、これらに限定されずに、その制御、抑制方法として有用である。
【0220】
以上、述べたようなシグナル伝達物質の過剰産生は多くの疾病の原因となっていることから、本発明の化合物は、それらの治療薬、予防薬として有用である。
【0221】
例えば、肥満細胞や好塩基球においては、シグナル伝達物質の過剰産生によって引き起こされるFc受容体の活性化は、即時(受容体活性化後3分以内)に、アトピー性やタイプI過敏反応のトリガーであるヒスタミンや、トリプターゼ等のプロテアーゼを脱顆粒により放出する原因となる。アトピー性やタイプI過敏反応には、環境やその他のアレルゲン(例えば、花粉、昆虫の粉、動物の有する毒物、食物、薬物、造影剤等)に対するアナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、食物アレルギーが含まれる。なお、これらに限定されるものではない。
【0222】
さらに、シグナル伝達物質の過剰産生は、血小板活性化因子(PAF)、プロスタグランジン、ロイコトリエン及び、TNFα、IL−4、IL−5、IL−6、IL−13、等のサイトカインの合成、放出の原因となる。これらは、上記のアトピー性皮膚炎及びタイプI過敏反応の慢性症状の要因であることに加えて、炎症、炎症性疾患(例えば、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、突発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痙攣性結腸等)の原因になる。
【0223】
さらに、シグナル伝達物質の過剰産生は、肥満細胞や好塩基球の病変に関連した疾病の原因になる。例えば、強皮症などの皮膚の病気、心筋梗塞の後遺症などの心臓疾患、肺の筋肉の変性、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの肺の病気、炎症性腸症候群等が挙げられる。
【0224】
免疫B細胞においては、BCR受容体の活性化は、液性免疫反応の主体である抗体の産生や、B細胞自体の分化・成熟を促す原因となる。過剰な免疫反応には、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群等)や臓器移植後の拒絶反応が含まれる。なお、これらに限定されるものではない。
【0225】
さらに、骨髄性細胞の成熟は、細胞内シグナル伝達系が大きな役割を果たしていることから、これらの細胞の異常な分化・増殖によって、例えば、癌(例えば、急性骨髄性白血病等)や、骨粗鬆症、血小板活性化が関与する疾患が引き起こされる。
【0226】
その他にも、Sykキナーゼは様々なシグナル伝達系において重要な役割を果たすことが知られている。例えば、好中球におけるインテグリンβ1、β2、β3を介したインテグリンシグナル伝達系への関与が挙げられる。従って、その阻害剤は、Sykキナーゼが関わるすべてのシグナル伝達系の制御、特に阻害に使用することができる。
【0227】
その他の制御、あるいは阻害される細胞応答の例としては、呼吸バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞伸展、細胞移動、ファゴサイトーシス(食作用)(例えばマクロファージにおける)、カルシウムイオンの流出(例えば肥満細胞、好塩基球細胞、好中球、好酸球及びB細胞における)、及び、血小板凝集等が挙げられる。
【0228】
従って、本発明の一般式(I)を有する化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、その薬理上許容されるプロドラッグは、Sykキナーゼが関与する細胞内シグナル伝達系により引き起こされる細胞応答が関与する上述の疾患の予防、若しくは、治療薬として有効である。
【0229】
本発明の一般式(I)を有する化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、その薬理上許容されるプロドラッグを、上記疾患の予防薬、若しくは、治療薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される薬物輸送のための担体や、薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等の添加剤と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、並びにシロップ剤等による経口的、又は、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、並びに、静脈内投与のための注射剤や坐剤等による非経口的に投与することができる。
【0230】
これらの固形製剤は、担体(例えば、ヒドロキシアパタイト、ナノポーラスシリカ、多孔質シリカ等を挙げることができる。)、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルランのような有機系賦形剤;軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DLロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、並びに、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。)、乳化剤(例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物;ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤;及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。)、安定剤(メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;又は、ソルビン酸を挙げることができる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【0231】
一方、液体製剤は、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、並びに、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。また、可溶化剤、湿潤剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を含有していてもよい。希釈剤としては、精製水、エタノールが挙げられる。
【0232】
注射剤は、無菌の水性、若しくは、非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等を用いて周知の方法で製造される。さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えば、ラクトース)、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のような補助剤を含んでいてもよい。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が挙げられる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80(商品名)等が挙げられる。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、若しくは、照射によって無菌化される。
【0233】
あるいは、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水、若しくは、無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
【0234】
経鼻剤等の経粘膜剤は、pH調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形され、周知の方法で製造される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
【0235】
投与量は症状、年齢、性別、投与方法等により異なるが、経口投与の場合は、通常1日あたり、体重比で約0.001〜100mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgが適当であり、1乃至複数回に分けて投与する。
【0236】
静脈投与の場合は、通常1日あたり、体重比で約0.0001〜10mg/kg、好ましくは0.01〜10mg/kgが適当であり、1日1回乃至複数回に分けて投与する。
また、経粘膜剤としては、体重比で約0.001から10mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。
【実施例】
【0237】
以下、実施例、試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【0238】
実施例1
【0239】
【化22】
【0240】
N4-シクロプロピル-N2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号14)
窒素気流下、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(306 mg, 1.49 mmol)とシクロプロピルアミン(94 mg, 1.64 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26 ml, 1.5 mmol)を加えて、加熱還流下、2時間反応させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(322 mg, 収率96%)を得た。
【0241】
窒素気流下、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(320mg, 1.42 mmol)と4-(4-モルホリノ)アニリン(253 mg, 1.42 mmol)のエタノール溶液(10ml)に、室温で1N塩酸水(1 ml)を加えて、加熱還流下、一晩反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(372 mg, 収率71%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.71 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.72 (4H, m), 3.00 (4H, m), 2.95 (1H, m), 0.80 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 368 (M+H)+;
mp. 218-220 ℃。
【0242】
実施例2
【0243】
【化23】
【0244】
N4-(3-メトキシフェニル)-N2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(150 mg, 0.73 mmol)と3-メトキシアニリン(90 mg, 0.73 mmol)から、2-クロロ-N-(3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(197 mg, 収率93%)を得、2-クロロ-N-(3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンと、4-(4-モルホリノ)アニリン(133 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(142 mg, 収率48%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.34 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.39 (1H, t, J=2.4 Hz), 7.24 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.0, 2.4 Hz), 3.74 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.02 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)+;
mp. 194-196 ℃。
【0245】
実施例3
【0246】
【化24】
【0247】
N2,N4-ビス-(3-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.0 mmol)と3-ヒドロキシアニリン(327 mg, 3.0 mmol)から、標記目的化合物(300 mg, 収率86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.75 (1H, s), 10.25 (1H, s), 9.64 (2H, brs), 8.27 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.33 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.19-7.06 (5H, m), 6.88 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.58 (1H, d, J=7.2 Hz);
MS (ESI, m/z): 351 (M+H)+;
mp. 230-235 ℃。
【0248】
実施例4
【0249】
【化25】
【0250】
N2,N4-ビス-(3,4-エチレンジオキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.0 mmol)と3,4-エチレンジオキシアニリン(317 mg, 2.1 mmol)から、標記目的化合物(380 mg, 収率88%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.60 (1H, s), 10.05 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.31 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.20-6.85 (6H, m), 4.26 (8H, m);
MS (ESI, m/z): 435 (M+H)+;
mp. 244-247 ℃。
【0251】
実施例5
【0252】
【化26】
【0253】
N2,N4-ビス-(1H-インダゾ-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(302 mg, 1.47 mmol)と6-アミノ-1H-インダゾール(489 mg, 3.68 mmol)から、標記目的化合物の二塩酸塩(304 mg, 収率44%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 12.91 (1H, s), 12.69 (1H, s), 9.59 (1H, s), 9.28 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.03 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J=8.8, 1.2 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.8, 1.2 Hz), 7.26 (1H, d, J=5.2 Hz);
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)+ (salt free);
mp. 200-205 ℃。
【0254】
実施例6
【0255】
【化27】
【0256】
N4-シクロプロピル-N2-(2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例6−1 6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン
窒素気流下、2-アミノ-4-ニトロフェノール(10.2 g, 66 mmol)、ブロモ酢酸ブロム(9.7 ml, 66 mmol)とフッ化カリウム(10 g, 172 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(50 ml)を、70℃で、6時間撹拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(2.68 g, 収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.76 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=9.0 Hz), 1.60 (6H, s)。
【0257】
実施例6−2 6-アミノ-2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン
水素気流下、2,2-ジメチル-6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.86 g, 8.35 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(200 mg)のメタノール懸濁液(40 ml)に、室温にて、酢酸(40 ml)を加えて、2時間反応させた。反応液をセライトろ過した後、1N水酸化ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-アミノ-2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.59 g, 収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 9.42 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.26 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 6.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 3.59 (2H, s), 1.47 (6H, s)。
実施例6−3 N4-シクロプロピル-N2-(2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と6-アミノ-2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(250 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(142 mg, 収率42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.22 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.03 (1H, s), 6.98 (2H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.55 (1H, s), 2.99 (3H, m), 1.52 (6H, s), 0.95 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)+;
mp. 136-137 ℃。
【0258】
実施例7
【0259】
【化28】
【0260】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-(1-イミダゾリル)アニリン(207 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(105 mg, 収率34%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.23 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.07 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.99 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.86 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.50 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.07 (1H, s), 2.99 (1H, m), 0.86 (2H, m), 0.69 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 349 (M+H)+;
mp. 245-246 ℃。
【0261】
実施例8
【0262】
【化29】
【0263】
N4-シクロプロピル-N2-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-アミノフェノール(142 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(181 mg, 収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.66 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.42 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.76 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.70 (1H, s), 5.30 (1H, s), 2.98 (1H, m), 0.95 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 299 (M+H)+;
mp. 164-165 ℃。
【0264】
実施例9
【0265】
【化30】
【0266】
N4-シクロプロピル-N2-(1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(450 mg, 2.0 mmol)と5-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール(266 mg, 2.0 mmol)から、標記目的化合物の塩酸塩(496 mg, 収率69%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.53 (1H, s), 9.43 (1H, s), 9.16 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=5.2 Hz), 3.12 (1H, m), 0.97 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)+ (salt free);
mp. 216-218 ℃。
【0267】
実施例10
【0268】
【化31】
【0269】
N4-シクロプロピル-N2-(2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(225 mg, 1.0 mmol)と5-アミノ-2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール(165 mg, 1.0 mmol)から、標記目的化合物(142 mg, 収率40%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 12.41 (1H, s), 12.30 (1H, s), 9.18 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.90 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.4 Hz), 3.01 (1H, m), 0.90 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 354 (M+H)+;
mp. 265-270 ℃ (dec.)。
【0270】
実施例11
【0271】
【化32】
【0272】
N4-シクロプロピル-N2-(2-エチルチオ-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(357 mg, 1.58 mmol)と5-アミノ-2-エチルチオ-1H-ベンゾイミダゾール(305 mg, 1.58 mmol)から、標記目的化合物の塩酸塩(568 mg, 収率86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.78 (1H, s), 9.58 (1H, s), 8.27 (2H, brs), 7.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=5.2 Hz), 3.48 (2H, q. J=7.6 Hz), 3.16 (1H, m), 1.39 (3H, t, J=7.6 Hz), 0.97 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)+ (salt free);
mp. 228-232 ℃。
【0273】
実施例12
【0274】
【化33】
【0275】
N4-シクロプロピル-N2-(2-エトキシカルボニルメチレンチオ-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(815 mg, 3.61 mmol)と5-アミノ-2-(エトキシカルボニルメチレンチオ)-1H-ベンゾイミダゾール(907 mg, 3.61 mmol)から、標記目的化合物(1.13 g, 収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 10.60 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.0 hz), 5.42 (1H, brs), 4.25 (2H, q. J=7.6 Hz), 3.88 (2H, s), 2.99 (1H, m), 1.30 (3H, t, J=7.6 Hz), 0.95 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 441 (M+H)+;
mp. 105-110 ℃。
【0276】
実施例13
【0277】
【化34】
【0278】
N4-シクロプロピル-N2-(2-カルボキシルメチレンチオ-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例12で得られたN4-シクロプロピル-N2-(2-エトキシカルボニルメチレンチオ-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(471 mg, 1.07 mmol)のメタノール溶液(5 ml)に、0℃にて、1N水酸化ナトリウム水溶液(2.3 ml)を加えて、室温にて一晩反応させた。常法に従って後処理し、標記目的化合物の塩酸塩(303 mg, 収率63%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.30 (1H, s), 9.30 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.17 (2H, q. J=7.6 Hz), 3.05 (1H, m), 0.93 (2H, m), 0.78 (2H, m);
MS (FAB, m/z): 413 (M+H)+ (salt free);
mp. 233-235 ℃ (dec.)。
【0279】
実施例14
【0280】
【化35】
【0281】
N4-シクロプロピル-N2-[(2-メチルアミノカルボニルメチレンチオ)-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例12で得られたN4-シクロプロピル-N2-(2-エトキシカルボニルメチレンチオ-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(344 mg, 0.78 mmol)とメチルアミン塩酸塩(527 mg, 7.81 mmol)のエタノール溶液(5 ml)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.70 ml, 3.91 mmol)を加えて、7時間加熱還流した。常法に従って後処理し、標記目的化合物(312 mg, 収率94%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.00 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.76 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.2 Hz), 3.97 (2H, s), 2.99 (1H, m), 2.61 (3H, d, J=4.4 Hz), 0.87 (2H, m), 0.67 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 426.1155 (M+H)+;
mp. 110-115 ℃。
【0282】
実施例15
【0283】
【化36】
【0284】
N4-シクロプロピル-N2-[2-(シクロプロピルアミノカルボニルメチレンチオ)-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例12で得られたN4-シクロプロピル-N2-(2-エトキシカルボニルメチレンチオ-1H-ベンゾイミダゾ-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(350 mg, 0.79 mmol)とシクロプロピルアミン(391 mg, 6.86 mmol)のエタノール溶液(7 ml)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28 ml, 1.59 mmol)を加えて、14時間加熱還流した。常法に従って後処理し、標記目的化合物(311 mg, 収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 11.42 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.14 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.96 (1H, s), 5.38 (1H, s), 3.67 (2H, s), 2.99 (1H, m), 2.76 (1H, m), 0.99 (2H, m), 0.78 (4H, m), 0.52 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 451 (M+H)+;
mp. 87-95 ℃。
【0285】
実施例16
【0286】
【化37】
【0287】
N4-シクロプロピル-N2-(1H-インダゾ-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と6-アミノ-1H-インダゾール(173 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(163 mg, 収率57%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 12.72 (1H, s), 9.19 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.87 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.2 Hz), 3.04 (1H, m), 0.92 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 323 (M+H)+;
mp. 237-238 ℃。
【0288】
実施例17
【0289】
【化38】
【0290】
N2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N4-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例17−1 2,2-ジフルオロ-6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン
実施例6−1と同様にして、2-アミノ-4-ニトロフェノール(10.2 g, 66 mmol)、ブロモジフルオロ酢酸エチルエステル(9.7 ml, 66 mmol)とフッ化カリウム(10 g, 172 mmol)から、2,2-ジフルオロ-6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(11.8 g, 77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 9.37 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 8.00 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J=9.0 Hz)。
【0291】
実施例17−2 6-アミノ-2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン
実施例6−2と同様にして、2,2-ジフルオロ-6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(5.00 g, 21.7 mmol)から、6-アミノ-2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(3.91 g, 収率90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6+CDCl3, 400 MHz) δppm: 11.31 (1H, s), 7.58 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.36 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz)。
【0292】
実施例17−3 N2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N4-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1.50 g, 7.3 mmol)と6-アミノ-2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.46 g, 7.3 mmol)から、2-クロロ-N4-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(2.28 g, 収率85%)を得た。
【0293】
得られた2-クロロ-N4-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(150 mg, 0.41 mmol)と、4-アミノ-2-クロロフェノール(890 mg, 0.62 mmol)から、標記目的化合物(114 mg, 収率58%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 12.21 (1H, s), 10.90 (1H, s), 10.22 (2H, s), 8.31 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.58 (1H, s), 7.47 (2H, s), 7.34 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz);
MS (ESI, m/z): 476 (M+H)+;
mp. 203-204 ℃。
【0294】
実施例18
【0295】
【化39】
【0296】
N2-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N4-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、実施例17−3で得られた2-クロロ-N4-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(150 mg, 0.41 mmol)と、4-アミノ-2,6-ジクロロフェノール(110 mg, 0.62 mmol)から、標記目的化合物(138 mg, 収率66%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 12.21 (1H, s), 10.88 (1H, s), 10.33 (1H, s), 10.10 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.60 (3H, brs), 7.42 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz);
MS (ESI, m/z): 510 (M+H)+;
mp. >300 ℃。
【0297】
実施例19
【0298】
【化40】
【0299】
N4-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N2-[2-(メチルアミノカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例19−1 5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸メチルアミド
窒素気流下、5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.0 mg, 4.25 mmol)とメチルアミン塩酸塩(2.87 g, 42.5 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.6 ml, 21.3 mmol)を加えて、7時間加熱還流した。常法に従って後処理し、5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸メチルアミド(681 mg, 収率73%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.88 (1H, brs), 8.78 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.33 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.71 (1H, s), 3.33 (3H, s)。
【0300】
実施例19−2 5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチルアミド
5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸メチルアミド(680 mg, 3.1 mmol)、10%パラジウム炭素触媒(1.36 g)、無水硫酸ナトリウム(680 mg, 4.79 mmol)と酢酸(20 ml)のメタノール溶液(50 ml)を、水素加圧下(55 psi)、室温で、16時間撹拌した。常法に従って後処理し、5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチルアミド(100 mg, 収率17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.67 (1H, brs), 6.66 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.49 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 5.08 (1H, dd, J=10.3, 5.9 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.1, 10.3 Hz), 3.50 (2H, brs), 3.33 (1H, dd, J=16.1, 5.9 Hz), 2.84 (3H, d, J=4.9 Hz)。
【0301】
実施例19−3 N4-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N2-[2-(メチルアミノカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、実施例17−3で得られた2-クロロ-N4-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(73 mg, 0.20 mmol)と、5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチルアミド(38 mg, 0.20 mmol)から、標記目的化合物(14 mg, 収率13%)を得た。
1H-NMR (CDCl3+DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 11.49 (1H, brs), 9.20 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.10 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J=15.3, 11.0 Hz), 3,37 (1H, dd, J=15.3, 5.5 Hz), 2.81 (3H, d, J=4.3 Hz);
MS (ESI, m/z): 525 (M+H)+;
mp. 285-290 ℃。
【0302】
実施例20
【0303】
【化41】
【0304】
N2-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N4-[(2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1.42 g, 6.9 mmol)と実施例6−2で得られた6-アミノ-2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.33 g, 6.9 mmol)から、2-クロロ-N4-[(2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(2.12 g, 収率86%)を得た。
2-クロロ-N4-[(2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(150 mg, 0.41 mmol)と、4-アミノ-2,6-ジクロロフェノール(112 mg, 0.63 mmol)から、標記目的化合物(157 mg, 収率74%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.79 (1H, s), 10.72 (1H, s), 10.22 (1H, s), 10.00 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.59 (2H, s), 7.35 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.14 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=8.8 Hz);
MS (ESI, m/z): 502 (M+H)+;
mp. 248-250 ℃ (dec.)。
【0305】
実施例21
【0306】
【化42】
【0307】
N4-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N2-(1-メチル-1H-インダゾ-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例21−1 6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン
窒素気流下、2-アミノ-4-ニトロフェノール(3.85 g, 25 mmol)、ブロモ酢酸ブロム(2.4 ml, 27.5 mmol)とトリエチルアミン(14.6 ml, 105 mmol)の塩化メチレン溶液(250 ml)に、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(153 mg, 1.25 mmol)を加えて、24時間加熱還流した。常法に従って後処理し、6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(2.68 g, 収率55%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 11.08 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.78 (2H, s)。
【0308】
実施例21−2 6-アミノベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン
実施例6−2と同様にして、6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.27 g, 6.54 mmol)から、6-アミノベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(830 mg, 収率77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.44 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 6.16 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 4.37 (2H, s)。
【0309】
実施例21−3 N4-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N2-(1-メチル-1H-インダゾ-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1.05 g, 5.02 mmol)と6-アミノベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(823 mg, 5.02 mmol)から、N4-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(1.06 g, 収率64%)を得た。
【0310】
得られたN4-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.60 mmol)と、6-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール(139 mg, 0.90 mmol)から、標記目的化合物の塩酸塩(136 mg, 収率47%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.84 (1H, s), 10.61 (1H, s), 10.27 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.26 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (1H, s), 6.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.60 (2H, s), 3.91 (3H, s);
MS (ESI, m/z): 444 (M+H)+;
mp. 288-289 ℃。
【0311】
実施例22
【0312】
【化43】
【0313】
N4-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N2-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、実施例21−3で得られたN4-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.60 mmol)と、4-アミノ-2,6-ジクロロフェノール(160 mg, 0.90 mmol)から、標記目的化合物(142 mg, 収率50%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.88 (1H, s), 10.81 (1H, s), 10.33 (1H, s), 10.02 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.57 (2H, s), 7.36 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.16 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.60 (2H, s);
MS (ESI, m/z): 474 (M+H)+;
mp. 280 ℃ (dec.)。
【0314】
実施例23
【0315】
【化44】
【0316】
N4-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N2-[3-(メチルアミノカルボニルメチレンオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例23−1 3-ニトロフェノキシ酢酸メチル
窒素気流下、3-ニトロフェノール(2.78 g, 20 mmol)のアセトン溶液(40ml)に、ブロモ酢酸メチル(2.8 ml, 24 mmol)と炭酸カリウム(3.32 mg, 24 mmol)を加えて、5時間加熱還流した。常法に従って後処理し、3-ニトロフェノキシ酢酸メチル(4.59 g, 収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.89 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.47 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.2 Hz), 4.73 (2H, s), 3.84 (3H, s)。
【0317】
実施例23−2 3-ニトロフェノキシ酢酸メチルアミド
3-ニトロフェノキシ酢酸メチル(1.06 g, 5.0 mmol)とメチルアミン塩酸塩(3.34 g, 50 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.3 ml, 25 mmol)を加えて、4時間加熱還流した。常法に従って後処理し、3-ニトロフェノキシ酢酸メチルアミド(861 mg, 82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.92 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.51 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.2 Hz), 6.54 (2H, s), 4.58 (2H, s), 2.95 (3H, d, J=5.0 Hz)。
【0318】
実施例23−3 3-アミノフェノキシ酢酸メチルアミド
実施例6−2と同様にして、3-ニトロフェノキシ酢酸メチルアミド(861 mg, 4.1 mmol)から、3-アミノフェノキシ酢酸メチルアミド(830 mg, 77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.08 (1H, t, J=8.2 Hz), 6.56 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 6.33 (1H, dd, J=8.2 Hz), 6.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.46 (2H, s), 3.72 (2H, brs), 2.91 (3H, d, J=5.0 Hz)。
【0319】
実施例23−4 N4-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-N2-[3-(メチルアミノカルボニルメチレンオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、実施例21−3で得られたN4-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.60 mmol)と、3-アミノフェノキシ酢酸メチルアミド(189 mg, 0.90 mmol)から、標記目的化合物(65 mg, 収率23%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.85 (1H, s), 10.71 (1H, s), 10.20 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.02 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.25-7.18 (5H, m), 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.60 (2H, s), 4.40 (2H, s), 2.65 (3H, d, J=4.8 Hz);
MS (ESI, m/z): 477 (M+H)+;
mp. 255-257 ℃。
【0320】
実施例24
【0321】
【化45】
【0322】
N2-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-N4-[2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(250 mg, 1.5 mmol)と6-アミノ-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン(370 mg, 1.8 mmol)から、2-クロロ-N4-[(2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(505 mg, 収率100%)を得、2-クロロ-N4-[(2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(67 mg, 0.20 mmol)と、4-アミノ-2,6-ジクロロフェノール(71 mg, 0.40 mmol)から、標記目的化合物(31 mg, 収率31%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 11.28 (1H, s), 10.86 (1H, s), 9.95 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.62 (2H, s), 7.39 (2H, s), 7.31 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.68 (2H, s);
MS (ESI, m/z): 475 (M+H)+;
mp. >300 ℃。
【0323】
実施例25
【0324】
【化46】
【0325】
N2-[3-(メチルアミノカルボニルメチレンオキシ)フェニル]-N4-[2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、実施例24で得られた2-クロロ-N4-[2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(67 mg, 0.20 mmol)と、3-アミノフェノキシ酢酸メチルアミド(72 mg, 0.40 mmol)から、標記目的化合物(10 mg, 収率10%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 11.14 (1H, s), 9.81 (1H, s), 9.20 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.01 (1H, s), 7.64 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.38 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.14 (1H, t, J=8.6 Hz), 6.48 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.66 (2H, s), 4.40 (2H, s), 2.65 (3H, brs);
MS (ESI, m/z): 478 (M+H)+;
mp. 197-198 ℃。
【0326】
実施例26
【0327】
【化47】
【0328】
N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-N4-[(2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(246 mg, 1.2 mmol)と6-アミノ-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン(193 mg, 1.0 mmol)から、2-クロロ-N4-[(2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(210 mg, 収率58%)を得、2-クロロ-N4-[(2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(204 mg, 0.57 mmol)と、3,4,5-トリメトキシアニリン(124 mg, 0.68 mmol)から、標記目的化合物(122 mg, 収率43%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 11.06 (1H, s), 9.76 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.71 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.36 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.25 (2H, s), 7.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 3.73 (6H, s), 3.61 (3H, s);
HRMS (ESI, m/z): 509.1620 (M+H)+;
mp. 270-273 ℃。
【0329】
実施例27
【0330】
【化48】
【0331】
N2-(4-モルホリノフェニル)-N4-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、実施例21−3で得られたN4-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.60 mmol)と、4-モルホリノアニリン(160 mg, 0.90 mmol)から、標記目的化合物(16.5 mg, 収率6%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.72 (1H, s), 9.38 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.62 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.34 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.58 (2H, s), 3.73 (4H, m), 3.01 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 475 (M+H)+;
mp. 282-283 ℃。
【0332】
実施例28
【0333】
【化49】
【0334】
N2-[4-(4-アセチルピペラジノ)フェニル]-N4-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、実施例21−3で得られたN4-[(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)-6-イル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.60 mmol)と、4-(4-アセチルピペラジノ)アニリン(197 mg, 0.90 mmol)から、標記目的化合物(193 mg, 収率62%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.71 (1H, s), 9.38 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.62 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.34 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.58 (2H, s), 3.57 (4H, m), 3.04 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.04 (3H, s);
MS (ESI, m/z): 516 (M+H)+;
mp. 263-264 ℃。
【0335】
実施例29
【0336】
【化50】
【0337】
N4-シクロプロピル-N2-[3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例29−1 3,4-ジヒドロ-6-ニトロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン
窒素気流下、実施例21−1で得られた6-ニトロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.7 g, 8.75 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50 ml)に、0℃にて、1.5Mボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液を加えて、3.5時間加熱還流した。常法に従って後処理し、3,4-ジヒドロ-6-ニトロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(1.45 g, 収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.57 (1H, dd, J=9.0, 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.33 (2H, m), 4.07 (1H, s), 3.47 (2H, m)。
【0338】
実施例29−2 6-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン
実施例6−2と同様にして、3,4-ジヒドロ-6-ニトロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(1.45 g, 8.0 mmol)から、6-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジンを得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.59 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.03 (1H, dd, J=9.0, 2.8 Hz), 5.98 (1H, d, J=2.8 Hz), 4.17 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.36 (3H, brs)。
【0339】
実施例29−3 N4-シクロプロピル-N2-[3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と6-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(195 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(94 mg, 収率31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.13 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.78 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J=9.0, 2.8 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.38 (1H, s), 4.22 (2H, m), 3.56 (1H, brs), 3.40 (2H, m), 2.97 (1H, m), 0.94 (2H, m), 0.74 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 340 (M+H)+;
mp. 97-98 ℃。
【0340】
実施例30
【0341】
【化51】
【0342】
N2-[4-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン)-6-イル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例29−3で得られたN4-シクロプロピル-N2-[3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン)-6-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(34 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でピリジン(0.012 ml, 0.15 mmol)、無水酢酸(0.011 ml, 0.12 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(1.2 mg, 0.01 mmol)を加えて、5時間反応させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(13 mg, 収率34%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.12 (1H, brs), 8.82 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.20 (2H, m), 3.84 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.30 (3H, s), 0.77 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)+;
mp. 125-127 ℃。
【0343】
実施例31
【0344】
【化52】
【0345】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例31−1 4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)ニトロベンゼン
窒素気流下、4-フルオロニトロベンゼン(0.53 ml, 5 mmol)とL-プロリノール(740 mg, 7.5 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(5 ml)を、100℃にて、2時間反応させた。常法に従って後処理し、4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)ニトロベンゼン(1.03 g, 収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.11 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.61 (2H, d, J=9.4 Hz), 4.03 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.31 (1H, m), 2.14 (4H, m), 1.60 (1H, t, J=5.6 Hz)。
【0346】
実施例31−2 4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)アニリン
実施例6−2と同様にして、得られた4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)ニトロベンゼン(1.0 g, 4.6 mmol)から、4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)アニリン(848 mg, 収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.66 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.60 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.72 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.04-1.92 (4H, m)。
【0347】
実施例31−3 N4-シクロプロピル-N2-[4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジノ)アニリン(250 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(175 mg, 収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.63 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.45 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.74 (1H, s), 6.67 (2H, d, J=9.4 Hz), 5.40 (1H, s), 3.80 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.12 (1H, s), 2.97 (1H, m), 2.08-1.88 (4H, m), 0.94 (2H, m), 0.73 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)+;
mp. 93-94 ℃。
【0348】
実施例32
【0349】
【化53】
【0350】
N4-シクロプロピル-N2-[3-(メチルアミノカルボニルメチレンオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(225 mg, 1.0 mmol)と3-アミノフェノキシ酢酸メチルアミド(180 mg, 1.0 mmol)から、標記目的化合物(282 mg, 収率76%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.03 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.97 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.77 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.12 (1H, t, J=8.4 Hz), 6.44 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 5.76 (1H, s), 4.41 (2H, s), 3.01 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 299 (M+H)+;
mp. 164-165 ℃。
【0351】
実施例33
【0352】
【化54】
【0353】
4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]安息香酸エチル
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(450 mg, 2.0 mmol)と4-アミノ安息香酸エチル(330 mg, 2.0 mmol)から、標記目的化合物(576 mg, 収率81%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.22 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.15 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4.35 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.02 (1H, m), 1.39 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.96 (2H, m), 0.78 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 355.1585 (M+H)+;
mp. 187-191 ℃。
【0354】
実施例34
【0355】
【化55】
【0356】
4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]安息香酸
窒素気流下、4- [4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]安息香酸エチル(464 mg, 1.31 mmol)をテトラヒドロフラン(10 ml)とメタノール(5 ml)の混合溶液に溶かし、0℃にて、2N水酸化ナトリウム水溶液(2.6 ml)を加えて、6時間加熱還流した。常法に従って後処理し、標記目的化合物(340 mg, 収率80%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 12.39 (1H, s), 9.52 (1H, s), 8.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.6 Hz), 3.00 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.68 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 327.1245 (M+H)+;
mp. 282-285 ℃ (dec.)。
【0357】
実施例35
【0358】
【化56】
【0359】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-メチルピペラジノカルボニル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例34で得られた4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]安息香酸(220 mg, 0.68 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、0℃にて、塩化オキサリル(0.24 ml, 2.7 mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加えて、室温にて、3時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン溶液(10 ml)に溶かし、0℃にて、N-メチルピペラジン(338 mg, 3.38 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)を加えて、室温にて、3時間反応させた。常法に従って後処理し、標記目的化合物(196 mg, 収率71%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.27 (1H, s), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.6 Hz), 3.50 (4H, m), 2.99 (1H, m), 2.31 (4H, m), 2.19 (3H, s), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (FAB, m/z): 409 (M+H)+;
mp. 110-115 ℃。
【0360】
実施例36
【0361】
【化57】
【0362】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(3-オキソモルホリン-6-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(194 mg, 0.86 mmol)と6-(4-アミノフェニル)モルホリン-3-オン(165 mg, 0.86 mmol)から、標記目的化合物(31 mg, 収率10%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.03 (1H, s), 6.21 (1H, s), 4.73 (1H, dd, J=8.0, 2.4 Hz), 4.45 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.36 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.57 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.47 (1H, m), 3.00 (1H, m), 0.97 (2H, m), 0.78 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 382.1473 (M+H)+;
mp. 252-253 ℃。
【0363】
実施例37
【0364】
【化58】
【0365】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-アセチルモルホリン-2-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(133 mg, 0.59 mmol)と2-(4-アミノフェニル)-4-アセチルモルホリン(130 mg, 0.59 mmol)から、標記目的化合物(77 mg, 収率32%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.05 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.90 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.80-2.50 (1H, m), 2.04 (3H, s), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 410.1659 (M+H)+;
mp. 120-125 ℃。
【0366】
実施例38
【0367】
【化59】
【0368】
N4-シクロプロピル-N2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イル]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(274 mg, 1.21 mmol)と2-(4-アミノフェニル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン(337 mg, 1.21 mmol)から、標記目的化合物(269 mg, 収率51%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.94 (1H, m), 5.27 (1H, s), 4.37 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.01 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.94 (1H, m), 3.68 (1H, dt, J=11.6, 2.8 Hz), 3.02 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.86 (1H, m), 0.96 (2H, m), 0.77 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 468.2101 (M+H)+;
mp. 98-103 ℃。
【0369】
実施例39
【0370】
【化60】
【0371】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(モルホリン-2-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例38で得られたN4-シクロプロピル-N2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イル]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(187 mg, 0.40 mmol)の塩化メチレン溶液(4 ml)に、トリフルオロ酢酸(0.5 ml)を加えて、室温にて、3時間撹拌した。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(131 mg, 収率90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.99 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.29 (1H, dd, J=10.0, 2.4 Hz), 3.86 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.58 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J=12.4, 2.4 Hz), 2.74 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J=12.0, 10.0 Hz), 0.82 (2H, m), 0.66 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 368.1525 (M+H)+;
mp. 95-100 ℃。
【0372】
実施例40
【0373】
【化61】
【0374】
N4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-N2-[3-(メチルアミノカルボニルメチレンオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(615 mg, 3.0 mmol)と6-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(448 mg, 3.0 mmol)から、2-クロロ-N-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(829 mg, 収率87%)を得、2-クロロ-N-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(318 mg, 1.0 mmol)と、3-アミノフェノキシ酢酸メチルアミド(180 mg, 1.0 mmol)から、標記目的化合物(281 mg, 収率61%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.06 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.94 (1H, q, J=4.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.10 (1H, t, J=8.0 Hz), 6.90 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 6.59 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 5.67 (1H, s), 4.36 (2H, s), 2.65 (3H, d, J=4.8 Hz);
HRMS (ESI, m/z): 463.1566 (M+H)+;
mp. 120-125 ℃。
【0375】
実施例41
【0376】
【化62】
【0377】
N4-シクロプロピル-N2-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(225 mg, 1.00 mmol)と4-アミノ-2,6-ジクロロフェノール(178 mg, 1.00 mmol)を反応させ、標記目的化合物(337 mg, 収率92%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.43 (1H, m), 10.03 (1H, s), 9.48 (1H, m), 8.26 (1H, s), 7.80 (2H, s), 7.33 (1H, d, J=5.5 Hz), 2.97 (1H, m), 0.94 (2H, m), 0.78 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 367 (M+H)+;
mp. 236-239 ℃. (dec.)。
【0378】
実施例42
【0379】
【化63】
【0380】
N4-シクロプロピル-N2-(ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(225 mg, 1.00 mmol)と実施例21−2で得られた6-アミノベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(164 mg, 1.00 mmol)を1-ブタノール(5 ml)中、加熱還流し、標記目的化合物(295 mg, 収率83%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.87 (1H, s), 10.23 (1H, brs), 9.35 (1H, brs), 8.23 (1H, brs), 7.31 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.27-7.24 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=9.3 Hz), 4.57 (2H, s), 3.10 (1H, m), 0.86 (2H, m), 0.75 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 354 (M+H)+;
mp. 290-293 ℃. (dec.)。
【0381】
実施例43
【0382】
【化64】
【0383】
N4-シクロプロピル-N2-(2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(225 mg, 1.00 mmol)と実施例17−2で得られた6-アミノ-2,2-ジフルオロベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(200 mg, 1.00 mmol)から、標記目的化合物(230 mg, 収率59%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 12.12 (1H, s), 10.33 (1H, brs), 9.34 (1H, brs), 8.25 (1H, brs), 7.56-7.46 (2H, m), 7.37-7.30 (2H, m), 3.10 (1H, m), 0.86 (2H, m), 0.74 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 390 (M+H)+;
mp. 285-289 ℃. (dec.)。
【0384】
実施例44
【0385】
【化65】
【0386】
N4-シクロプロピル-N2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例44−1 4-(4-ニトロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
窒素気流下、4-フルオロニトロベンゼン(2.12 g, 15.0 mmol)と炭酸カリウム(2.41 g, 17.4 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、室温で1-(tert-ブトキシカルボニル)ホモピペラジン(2.35 g, 11.7 mmol)を加えて、90℃で5時間反応させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-ニトロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.36 g, 収率70%)を得た。
【0387】
実施例44−2 4-(4-アミノフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
水素気流下、4-(4-ニトロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.61 g, 5.00 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(532 mg, 0.50 mmol)のメタノール懸濁液(20 ml)に、室温で、4時間反応させた。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-アミノフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.46 g, 収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.55 (2H, m), 3.48 (4H, m), 3.31 (1H, m), 3.20 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.42 (9H, m)。
【0388】
実施例44−3 N4-シクロプロピル-N2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(451 mg, 2.00 mmol)と4-(4-アミノフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(583 mg, 2.00 mmol)から、標記目的化合物(715 mg, 収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.64 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.49 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.68 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.62 (1H, brs), 5.21 (1H, brs), 3.61-3.49 (6H, m), 3.31 (1H, m), 3.21 (1H, m), 2.99 (1H, m), 1.46-1.41 (9H, m), 1.99 (2H, m), 0.95 (2H, m), 0.75 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 481 (M+H)+;
mp. 118-120 ℃。
【0389】
実施例45
【0390】
【化66】
【0391】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例44−3で得られたN4-シクロプロピル-N2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(700 mg, 1.46 mmol)の塩化メチレン溶液(20 ml)に、室温でトリフルオロ酢酸(10 ml)を加えて、6時間反応させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(450 mg, 収率81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.49 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.62 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.60 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.49 (2H, m), 3.41 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.61 (2H, m), 2.17 (1H, m), 1.77 (2H, m), 0.80 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)+;
mp. 215-218 ℃. (dec.)。
【0392】
実施例46
【0393】
【化67】
【0394】
N2-[4-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例45で得られたN4-シクロプロピル-N2-[4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でピリジン(0.012 ml, 0.15 mmol)、無水酢酸(0.011 ml, 0.12 mmol)を加えて、2時間反応させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(30 mg, 収率71%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.56 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.67 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.65 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.66 (2H, d, J=9.1 Hz), 3.59 (4H, m), 3.48 (4H, m), 2.95 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.84 (3H, s), 1.80 (1H, m), 0.80 (2H, m), 0.64 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 423 (M+H)+;
mp. 102-105 ℃。
【0395】
実施例47
【0396】
【化68】
【0397】
N4-シクロプロピル-N2-(3-アセトアミドフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と3-アミノアセトアニリド(112 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(157 mg, 収率62%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.76 (1H, s), 8.97 (1H, s), 7.97-7.94 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.64 (1H, m), 7.15-7.11 (3H, m), 3.05 (1H, m), 2.02 (3H, s), 0.79 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 340 (M+H)+;
mp. 191-193 ℃。

実施例48
【0398】
【化69】
【0399】
N2-(ベンズ[d]イソキサゾール-5-イル)-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例48−1 2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒドオキシム
窒素気流下、2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒド(6.68 g, 40.0 mmol)のエタノール溶液(80 ml)に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩(5.56 g, 80.0 mmol)、酢酸ナトリウム(6.56 g, 80.0 mmol)の水溶液(20 ml)を加え、100℃で17時間反応させた。反応液を水に注いで生じた固体をろ取し、2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒドオキシム(6.89 g, 収率95%)を得た。
【0400】
実施例48−2 5-ニトロベンズ[d]イソキサゾール
窒素気流下、2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒドオキシム(910 mg, 5.00 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 ml)に、室温でイソシアン酸トリクロロアセチル(0.62 ml, 5.25 mmol)を加えて、15分間反応させた。さらに、反応液に、炭酸カリウム(760 mg, 5.50 mmol)を加えて、4時間反応させた。反応液に水を注いで生じた固体をろ取し、5-ニトロベンズ[d]イソキサゾール(570 mg, 収率69%)を得た。
【0401】
実施例48−3 5-アミノベンズ[d]イソキサゾール
窒素気流下、5-ニトロベンズ[d]イソキサゾール(328 mg, 2.00 mmol)のエタノール(5 ml)-濃塩酸(5 ml)の混合溶液に塩化スズ(II)(1.14 g, 6.00 mmol)を加えて、加熱還流下、10時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、5-アミノベンズ[d]イソキサゾール(240 mg, 収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.53 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 3.81 (2H, brs)。
【0402】
実施例48−4 N2-(ベンズ[d]イソキサゾール-5-イル)-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノベンズ[d]イソキサゾール(100 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(83 mg, 収率34%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.27 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.95 (1H, dd, J=9.1, 2.1 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.64 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.00 (1H, m), 0.87 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 324 (M+H)+;
mp. 160-162 ℃。
【0403】
実施例49
【0404】
【化70】
【0405】
N2-(3-アセトアミノ-4-ヒドロキシフェニル)-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例49−1 N-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)アセトアミド
窒素気流下、2-アミノ-4-ニトロフェノール(5.00 g, 32.4 mmol)のトルエン(62.5 ml)-酢酸(12.5 ml)混合溶液に、80℃で無水酢酸(3.50 ml, 37.0 mmol)をゆっくりと滴下し、3時間反応させた。反応液を冷却して生じた固体をろ取し、N-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)アセトアミド(6.24 g, 収率98%)を得た。
【0406】
実施例49−2 N-(5-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド酢酸塩
水素気流下、N-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)アセトアミド(1.96 g, 10.0 mmol)のメタノール(30 ml)-酢酸(10 ml)混合溶液に、室温で10%パラジウム炭素触媒(1.06 g, 1.00 mmol)を加えて、5時間反応させた。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧下、留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、N-(5-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド酢酸塩(1.95 g, 収率86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.22 (1H, s), 6.91 (1H, d, 2.6 Hz), 6.54 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.20 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 2.06 (3H, s), 1.90 (3H, s)。
【0407】
実施例49−3 N2-(3-アセトアミノ-4-ヒドロキシフェニル)-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(124 mg, 0.55 mmol)とN-(5-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド酢酸塩(125 mg, 0.55 mmol)から、標記目的化合物(83 mg, 収率42%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.43 (1H, s), 9.05 (1H, s), 8.69 (1H, s), 7.99 (1H, d, 2.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.01 (1H, m), 2.08 (3H, s), 0.76 (2H, m), 0.63 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 356 (M+H)+;
mp. 213-215 ℃。
【0408】
実施例50
【0409】
【化71】
【0410】
N4-シクロペンチル-N2-(2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とシクロペンチルアミン(0.11 ml, 1.10 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26 ml, 1.50 mmol)から、2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(239 mg, 収率94%)を得、得られた2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(190 mg, 0.75 mmol)と6-アミノ-2,2-ジメチルベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン(144 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(170 mg, 収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.67 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 6.94 (1H, brs), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.76 (1H, d, 6.7 Hz), 4.51 (1H, m), 2.15 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.53 (6H, s);
MS (ESI, m/z): 410 (M+H)+;
mp. 149-152 ℃。
【0411】
実施例51
【0412】
【化72】
【0413】
4’-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ビフェニル-4-カルボン酸
実施例51−1 4’-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ビフェニル-4-カルボン酸メチル
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4’-アミノ-(1,1’-ビフェニル)-4-カルボン酸メチル(170 mg, 0.75 mmol)から、4’-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ビフェニル-4-カルボン酸メチル(230 mg, 収率74%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.27 (1H, s), 8.08 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.87 (3H, s), 3.00 (1H, m), 0.87 (2H, m), 0.69 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 417 (M+H)+
【0414】
実施例51−2 4’-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ビフェニル-4-カルボン酸
窒素気流下、4’-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ビフェニル-4-カルボン酸メチル(63 mg, 0.15 mmol)のメタノール(4 ml)-水(2 ml)混合溶液に、室温で4M水酸化ナトリウム水溶液(0.50 ml, 2.0 mmol)を加えて、加熱還流下、7時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで生じた固体をろ取し、標記目的化合物(45 mg, 収率74%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 12.85 (1H, s), 9.34 (1H, s), 8.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.01 (1H, m), 0.87 (2H, m), 0.70 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 403 (M+H)+;
mp. 267-269 ℃. (dec.)。
【0415】
実施例52
【0416】
【化73】
【0417】
N4-シクロプロピル-N2-(1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例52−1 5-アミノ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン
実施例44−2と同様にして、5-ニトロベンズイミダゾール-2-オン(1.79 g, 10.0 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(500 mg, 0.47 mmol)から、5-アミノ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(1.05 g, 収率70%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.16 (1H, s), 10.01 (1H, s), 6.56 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.22 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 4.62 (2H, s)。
【0418】
実施例52−2 N4-シクロプロピル-N2-(1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノ-1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン(112 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(30 mg, 収率12%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.46 (1H, s), 10.29 (1H, s), 8.82 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.82 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.98 (1H, m), 0.85 (2H, m), 0.63 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 339 (M+H)+;
mp. >300 ℃。
【0419】
実施例53
【0420】
【化74】
【0421】
N4-シクロプロピル-N2-(2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン-7-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例53−1 2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン
窒素気流下、2-アミノ-3-ヒドロキシピリジン(11.0 g, 100 mmol)のメタノール懸濁液(27 ml)に、室温で25%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(22.9 ml, 100 mmol)を加えて、10分間反応させた。反応液に、ジメチルスルホキシド(100 ml)を加えて、メタノールを減圧下(10 mmHg, 70℃)、留去して得られた残渣に2-ブロモイソ酪酸エチル(14.7 ml, 100 mmol)を加えて、2時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた固体をメタノール-水混合溶媒で洗浄し、2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン(8.10 g, 収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 9.82 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 1.57 (6H, s)。
【0422】
実施例53−2 2,2-ジメチル-7-ニトロピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンと2,2-ジメチル-6-ニトロピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンの混合物
窒素気流下、2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン(2.96 g, 16.6 mmol)の無水酢酸(30 ml)-酢酸(6 ml)混合溶液に、0℃で発煙硝酸(3 ml)をゆっくりと加えて、18時間反応させた。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体をろ取し、2,2-ジメチル-7-ニトロピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンと2,2-ジメチル-6-ニトロピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンの混合物(3.10 g, 収率82%)を得た。
【0423】
実施例53−3 7-アミノ-2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン
実施例44−2と同様にして、2,2-ジメチル-7-ニトロピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンと2,2-ジメチル-6-ニトロピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンの混合物(2.00 g, 8.96 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(500 mg, 0.472 mmol)から、7-アミノ-2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン(190 mg, 収率11%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.664 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.04 (2H, s), 1.36 (6H, s)。
【0424】
実施例53−4 N4-シクロプロピル-N2-(2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン-7-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と7-アミノ-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン(145 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(210 mg, 収率73%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 11.07 (1H, s), 9.62 (1H, brs), 8.54 (1H, brs), 8.31 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.01 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=5.1 Hz), 2.97 (1H, m), 1.43 (6H, s), 0.85 (2H, m), 0.72 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 383 (M+H)+;
mp. >300 ℃。
【0425】
実施例54
【0426】
【化75】
【0427】
N4-シクロプロピル-N2-(2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例54−1 2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン 5-オキシド
窒素気流下、2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン(890 mg, 5.00 mmol)の塩化メチレン溶液(20 ml)に、0℃でメタクロロ過安息香酸(純度70%)(1.23 g, 5.00 mmol)をゆっくりと加えて、2時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン 5-オキシド(880 mg, 収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 9.12 (1H, brs), 7.93 (1H, dd, J=6.3, 1.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.2, 6.3 Hz), 1.59 (6H, s)。
【0428】
実施例54−2 6-アミノ-2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン
窒素気流下、2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン 5-オキシド(630 mg, 3.24 mmol)のピリジン溶液(30 ml)に、室温でp-トルエンスルホニルクロリド(804 mg, 4.21 mmol)を加えて、90℃で5時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣に、室温でエタノールアミン(30 ml)を加えて、90℃で3時間反応させた。反応液を氷水に注いで生じた固体をろ取し、6-アミノ-2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン(180 mg, 収率29%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.54 (1H, brs), 7.03 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.03 (1H, d, J=8.2 Hz), 5.53 (2H, brs), 1.34 (6H, s)。
【0429】
実施例54−3 N4-シクロプロピル-N2-(2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と6-アミノ-2,2-ジメチルピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン3(4H)-オン(145 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(130 mg, 収率45%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.96 (1H, s), 8.29 (1H, brs), 8.15 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.5 Hz), 2.96 (1H, m), 1.40 (6H, s), 0.84 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 383 (M+H)+;
mp. 279-281 ℃. (dec.)。
【0430】
実施例55
【0431】
【化76】
【0432】
N4-シクロプロピル-N2-(1H-インドール-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と6-アミノ-1H-インドール(99 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(220 mg, 収率91%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.80 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.28 (1H, brs), 7.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.68 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.15 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.29 (1H, brs), 3.03 (1H, m), 0.87 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)+;
mp. 162-164 ℃。
【0433】
実施例56
【0434】
【化77】
【0435】
N4-シクロプロピル-N2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と1-メチル-1H-インダゾール-6-アミン(110 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(100 mg, 収率40%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.27 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.85 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.94 (3H, s), 3.12 (1H, m), 0.85 (2H, m), 0.71 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 337 (M+H)+;
mp. 93-95 ℃。
【0436】
実施例57
【0437】
【化78】
【0438】
N4-シクロプロピル-N2-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と2-メチル-2H-インダゾール-6-アミン(110 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(110 mg, 収率44%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.00 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.48 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 1.6 Hz), 7.16 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.08 (3H, s), 3.00 (1H, m), 0.88 (2H, m), 0.70 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 337 (M+H)+;
mp. 130-133 ℃. (dec.)。
【0439】
実施例58
【0440】
【化79】
【0441】
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N,N-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノ-N,N-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド(153 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(235 mg, 収率80%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.10 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.78 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.34 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.27 (3H, brs), 3.05-2.97 (4H, m), 0.85 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 394 (M+H)+;
mp. 188-190 ℃. (dec.)。
【0442】
実施例59
【0443】
【化80】
【0444】
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N,N-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノ-N,N-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド(155 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(205 mg, 収率69%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.74 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.85 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.08 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.66 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.56 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2.94 (1H, m), 2.87 (3H, s), 0.80 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)+;
mp. 142-145 ℃。
【0445】
実施例60
【0446】
【化81】
【0447】
N4-シクロプロピル-N2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-アミン二塩酸塩(178 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(25 mg, 収率9%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.62 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.11 (1H, brs), 5.40 (1H, brs), 3.03 (1H, m), 2.83 (3H, s), 1.01 (2H, m), 0.79 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 354 (M+H)+;
mp. 135-138 ℃。
【0448】
実施例61
【0449】
【化82】
【0450】
N4-シクロプロピル-N2-(2-メチル-1,3-ベンゾキサゾール-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と6-アミノ-2-メチル-1,3-ベンゾキサゾール(111 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(9 mg, 収率4%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.46 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 7.14 (1H, brs), 5.31 (1H, brs), 3.02 (1H, m), 2.61 (3H, s), 1.02 (2H, m), 0.79 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 338 (M+H)+;
mp. 120-123 ℃。
【0451】
実施例62
【0452】
【化83】
【0453】
N4-シクロプロピル-N2-(1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノインダゾール(100 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(120 mg, 収率49%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 12.79 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.51 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.93 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.00 (1H, m), 0.85 (2H, m), 0.69 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 323 (M+H)+;
mp. 223-225 ℃。
【0454】
実施例63
【0455】
【化84】
【0456】
N4-シクロプロピル-N2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノ-2-メチルインドール(110 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(137 mg, 収率54%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.60 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.05 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.63 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=5.5 Hz), 5.99 (1H, s), 2.97 (1H, m), 2.34 (3H, s), 0.82 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)+;
mp. 198-200 ℃。
【0457】
実施例64
【0458】
【化85】
【0459】
N2-(1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例64−1 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド
窒素気流下、2-メトキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(1.81 g, 10.0 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、−78℃で1.0M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(12.0 ml, 12.0 mmol)を加えて、室温で5時間反応させた。反応液を−78℃に冷却し、メタノールを加えて、30分間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(1.35 g, 収率81%)を得た。
【0460】
実施例64−2 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒドオキシム
実施例48−1と同様にして、2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(1.35 g, 8.07 mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(1.12 g, 16.1 mmol)、酢酸ナトリウム(1.33 g, 16.1 mmol)から、2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒドオキシム(1.36 g, 収率93%)を得た。
【0461】
実施例64−3 6-ニトロ-1,2-ベンズイソキサゾール
実施例48−2と同様にして、2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒドオキシム(1.04 g, 5.71 mmol)とイソシアン酸トリクロロアセチル(0.744 ml, 6.00 mmol)、炭酸カリウム(870 mg, 6.28 mmol)から、6-ニトロ-1,2-ベンズイソキサゾール(350 mg, 収率37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.88 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.53 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J=8.6, 1.5 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.6 Hz)。
【0462】
実施例64−4 6-アミノ-1,2-ベンズイソキサゾール
実施例48−3と同様にして、6-ニトロ-1,2-ベンズイソキサゾール(350 mg, 2.13 mmol)と塩化スズ(II)(1.21 g, 6.39 mmol)から、6-アミノ-1,2-ベンズイソキサゾール(240 mg, 89%)を得た。
【0463】
実施例64−5 N2-(1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル)-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と6-アミノ-1,2-ベンズイソキサゾール(100 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(105 mg, 収率65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.65 (1H, s), 8.99 (1H, d, 1.0 Hz), 8.89 (1H, brs), 8.04 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.01 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.6, 1.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.01 (1H, m), 0.89 (2H, m), 0.72 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 324 (M+H)+;
mp. 144-146 ℃。
【0464】
実施例65
【0465】
【化86】
【0466】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-メトキシカルボニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号35)
実施例65−1 4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸メチル
窒素気流下、1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(2.07 g, 10 mmol)とクロロギ酸メチル(1.0 ml, 13 mmol)の塩化メチレン溶液(15 ml)に、0℃にて、トリエチルアミン(1.8 ml, 13 mmol)を加えて、30分間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸メチルを得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.15 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.66 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.43 (4H, t, J=4.8 Hz)。
【0467】
実施例65−2 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸メチル
水素気流下、4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸メチルのメタノール溶液(50 ml)に、室温にて、10%パラジウム炭素触媒(300 mg)と酢酸(50 ml)を加えて、2時間反応させた。反応液をセライトろ過した後、1N水酸化ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸メチル(2.05 g, 収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.61 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.46 (2H, brs), 2.98 (4H, t, J=4.8 Hz)。
【0468】
実施例65−3 N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-メトキシカルボニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(400 mg, 1.77 mmol)と4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸メチル(626 mg, 2.66 mmol)から、標記目的化合物の塩酸塩(667 mg, 収率82%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.21 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.63 (3H, s), 3.52 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.13 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.05 (1H, m), 0.89 (2H, m), 0.78 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 425 (M+H)+;
mp. 205-206 ℃。
【0469】
実施例66
【0470】
【化87】
【0471】
N4-シクロプロピル-N2-(4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号17)
窒素気流下、N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-メトキシカルボニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(20 mg, 0.043 mmol)のブタノール溶液(2 ml)に、0℃にて、10%水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加えて、3.5時間加熱還流させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、標記目的化合物(11.5 mg, 収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δppm: 7.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (1H, s), 5.28 (1H, brs), 3.08 (4H, d, J=4.8 Hz), 3.05 (4H, d, J=4.8 Hz), 2.99 (1H, m), 0.97 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 367 (M+H)+;
mp. 216-217 ℃。
【0472】
実施例67
【0473】
【化88】
【0474】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-アセチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号28)
実施例67−1 4-(4-アセチルピペラジノ)ニトロベンゼン
実施例46−1と同様にして、1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(2.07 g, 10 mmol)と塩化アセチル(0.92 ml, 13 mmol)から、4-(4-アセチルピペラジノ)ニトロベンゼンを得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.81 (2H, m), 3.66 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.44 (2H, m), 2.16 (3H, s)。
【0475】
実施例67−2 4-(4-アセチルピペラジノ)アニリン
実施例44−2と同様にして、4-(4-アセチルピペラジノ)ニトロベンゼンから、4-(4-アセチルピペラジノ)アニリン(1.87 g, 収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.75 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.48 (2H, brs), 3.01 (2H, m), 2.98 (2H, m), 2.13 (3H, s)。
【0476】
実施例67−3 N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-アセチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-(4-アセチルピペラジノ)アニリン(285 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(246 mg, 収率68%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.76 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.56 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.05 (2H, m), 2.97 (3H, m), 2.04 (3H, s), 0.81 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 409 (M+H)+;
mp. 242-243 ℃。
【0477】
実施例68
【0478】
【化89】
【0479】
N4-シクロプロピル-N2-(4-ピペリジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号59)
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-ピペリジノアニリン(230 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(202 mg, 収率62%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.69 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.73 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.00 (4H, m), 2.96 (1H, m), 1.63 (4H, m), 1.50 (2H, m), 0.80 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 366 (M+H)+;
mp. 93-94 ℃。
【0480】
実施例69
【0481】
【化90】
【0482】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-メチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号18)
実施例69−1 1-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン
窒素気流下、4-ニトロフェニルピペラジン(1.0 g, 5 mmol)の37%ホルムアルデヒド水溶液(5 ml)に、ギ酸(5 ml)を加えて、2時間加熱還流した。常法に従って後処理し、1-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンを得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.13 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.83 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.44 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.36 (3H, s)。
【0483】
実施例69−2 1-メチル-4-(4-アミノフェニル)ピペラジン
実施例44−2と同様にして、得られた1-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンから、1-メチル-4-(4-アミノフェニル)ピペラジン(762 mg, 収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.82 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.67 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.40 (2H, brs), 3.07 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.35 (3H, s)。
【0484】
実施例69−3 N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-メチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と1-メチル-4-(4-アミノフェニル)ピペラジン(250 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(150 mg, 収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.57 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.93 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.74 (1H, s), 5.23 (1H, s), 3.16 (4H, m), 2.99 (1H, m), 2.59 (4H, m), 2.36 (3H, s), 0.95 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)+;
mp. 78-79 ℃。
【0485】
実施例70
【0486】
【化91】
【0487】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(チオモルホリノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号18)
実施例70−1 (4-ニトロフェニル)チオモルホリン
実施例31と同様にして、4-フルオロニトロベンゼン(0.53 ml, 5 mmol)とチオモルホリン(0.76 ml, 7.5 mmol)から、(4-ニトロフェニル)チオモルホリン(1.07 g, 95%)を得た。
【0488】
実施例70−2 (4-アミノフェニル)チオモルホリン
実施例44−2と同様にして、 (4-ニトロフェニル)チオモルホリン(1.07 g, 4.8 mmol)から、(4-アミノフェニル)チオモルホリン(905 mg, 80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.81 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.65 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.46 (2H, brs), 3.30 (4H, m), 2.78 (4H, m)。
【0489】
実施例70−3 N4-シクロプロピル-N2-[4-(チオモルホリノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と(4-アミノフェニル)チオモルホリン(250 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(312 mg, 収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.66 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.90 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.75 (1H, s), 5.25 (1H, s), 3.43 (4H, m), 2.99 (1H, m), 2.78 (4H, m), 0.96 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)+;
mp. 109-110 ℃。
【0490】
実施例71
【0491】
【化92】
【0492】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例70−3で得られたN4-シクロプロピル-N2-(4-チオモルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(150 mg, 0.391 mmol)のメタノール懸濁液(3 ml)に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム(84 mg, 0.391 mmol)の水溶液(1 ml)を加えて、10時間反応させた。反応液を水に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(46 mg, 収率29%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.77 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.78 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.09 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.64 (2H, m), 3.43 (2H, m), 2.97-2.92 (3H, m), 2.72 (2H, m), 0.82 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)+;
mp. 232-234 ℃. (dec.)。
【0493】
実施例72
【0494】
【化93】
【0495】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号60)
実施例72−1 4-(4-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン
実施例44−1と同様にして、4-フルオロニトロベンゼン(0.53 ml, 5 mmol)と4-ヒドロキシピペリジン(760 mg, 7.5 mmol)から、4-(4-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン(1.06 g, 収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.12 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.83 (2H, d, J=9.4 Hz), 4.01 (1H, m), 3.77 (2H, m), 3.24 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.54 (1H, d J=4.4 Hz)。
【0496】
実施例72−2 4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン
実施例44−2と同様にして、得られた4-(4-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン(1.07 g, 4.8 mmol)から、4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(848 mg, 収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.83 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.65 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.80 (1H, m), 3.42 (2H, brs), 3.35 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.48 (1H, d J=4.4 Hz)。
【0497】
実施例72−3 N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(250 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(234 mg, 収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.55 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.91 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.81 (1H, s), 5.31 (1H, s), 3.82 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.00 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.69 (2H, m), 0.96 (2H, m), 0.75 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)+;
mp. 184-185 ℃。
【0498】
実施例73
【0499】
【化94】
【0500】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(2-オキソピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号56)
実施例73−1 N-(4-ニトロフェニル)ピペリジノン
窒素気流下、4-アミノニトロベンゼン(1.38 g, 10 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.1 ml, 12 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 ml)に、0℃にて、5-ブロモ吉草酸クロリド(1.6 ml, 12mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。その後、1Mカリウムtert-ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(20 ml)を加えて、さらに、3時間撹拌した。常法に従って後処理し、N-(4-ニトロフェニル)ピペリジノン(1.46 g, 収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.24 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.49 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.73 (1H, t, J=5.6 Hz), 2.61 (1H, t, J=6.6 Hz), 1.99 (4H, m)。
【0501】
実施例73−2 4-(2-オキソピペリジノ)アニリン
実施例44−2と同様にして、N-(4-ニトロフェニル)ピペリジノン(1.46 g, 6.6 mmol)から、4-(2-オキソピペリジノ)アニリン(1.21 g, 収率96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.01 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.68 (2H, d, J=9.4 Hz), 3.67 (2H, brs), 3.57 (1H, t, J=5.6 Hz), 2.53 (1H, t, J=6.6 Hz), 1.91 (4H, m)。
【0502】
実施例73−3 N4-シクロプロピル-N2-[4-(2-オキソピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.89 mmol)と4-(2-オキソピペリジノ)アニリン(247 mg, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(174 mg, 収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.73 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.17 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.97 (1H, s), 5.31 (1H, s), 3.62 (2H, m), 3.00 (1H, m), 2.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 1.94 (4H, m), 0.96 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 380 (M+H)+;
mp. 112-113 ℃。

実施例74
【0503】
【化95】
【0504】
N2-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号799)
実施例74−1 4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)ニトロベンゼン
実施例44−1と同様にして、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ニトロベンゼン(2.09 g, 10 mmol)と1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(2.05g, 11 mmol)から、4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)ニトロベンゼン(3.61 g, 収率96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.53 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.38 (2H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.60 (4H, m), 3.05 (4H, m), 1.49 (9H, s)。
【0505】
実施例74−2 4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン
実施例44−2と同様にして、4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)ニトロベンゼン(3.61 g, 9.63 mmol)から、4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(3.27 g, 収率98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.79 (2H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 3.51 (4H, m), 2.76 (4H, m), 1.48 (9H, s)。
【0506】
実施例74−3 N2-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(900 mg, 4.0 mmol)と4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(1.38 g, 4.0 mmol)から、標記目的化合物(1.26 g, 収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.74 (2H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.97 (1H, s), 5.25 (1H, s), 3.54 (4H, m), 3.01 (1H, m), 2.82 (4H, m), 1.49 (9H, s), 0.97 (2H, m), 0.74 (2H, m);
MS (FAB, m/z): 535 (M+H)+;
mp. 115-120 ℃。
【0507】
実施例75
【0508】
【化96】
【0509】
N4-シクロプロピル-N2-[4-ピペラジノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号785)
実施例39と同様にして、N2-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(1.08 g, 2.02 mmol)から、標記目的化合物(870 mg, 収率99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.52 (1H, s), 8.84 (2H, s), 8.41 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.45 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.6 Hz), 3.19 (4H, m), 3.02 (4H, m), 3.01 (1H, m), 0.80 (2H, m), 0.67 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 435.1589 (M+H)+;
mp. 190-195 ℃。
【0510】
実施例76
【0511】
【化97】
【0512】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-アセチルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号791)
実施例46と同様にして、実施例75で得られたN4-シクロプロピル-N2-[4-ピペラジノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(266 mg, 0.61 mmol)とトリエチルアミン(0.17 ml, 1.23 mmol)、無水酢酸(0.074 ml)から、標記目的化合物(177 mg, 収率61%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.33 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.85 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 3.52 (4H, m), 2.99 (1H, m), 2.78 (4H, m), 2.04 (3H, s), 0.81 (2H, m), 0.66 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 477.1690 (M+H)+;
mp. 220-221 ℃。
【0513】
実施例77
【0514】
【化98】
【0515】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-エトキシカルボニルピペラジノ)-3-トリフルオロメチルフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号798)
実施例75で得られたN4-シクロプロピル-N2-[4-ピペラジノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(260 mg, 0.61 mmol)とトリエチルアミン(0.17 ml, 1.23 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温にて、クロロギ酸エチル(0.069 ml)を加えて、5時間撹拌した。常法に従って後処理し、標記目的化合物(201 mg, 収率66%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.12 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.96 (1H, s), 5.25 (1H, s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.59 (4H, m), 3.02 (1H, m), 2.84 (4H, m), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.97 (2H, m), 0.75 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 507.1750 (M+H)+;
mp. 96-100 ℃。
【0516】
実施例78
【0517】
【化99】
【0518】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ニコチノイルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例75で得られたN4-シクロプロピル-N2-[4-ピペラジノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(375 mg, 0.86 mmol)とニコチン酸クロリド塩酸塩(154 mg, 0.86 mmol)の塩化メチレン溶液(6 ml)に、室温にて、トリエチルアミン(0.24 ml, 1.73 mmol)を加えて、一晩撹拌した。常法に従って後処理し、標記目的化合物(188 mg, 収率40%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.34 (1H, s), 8.66 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.90-7.86 (2H, m), 7.52-7.48 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 3.78 (2H, m), 3.45 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.82 (2H, m), 0.80 (2H, m), 0.66 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 540.1928 (M+H)+;
mp. 232-234 ℃。
【0519】
実施例79
【0520】
【化100】
【0521】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-(S)-プロリルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例79−1 N2-{4-[4-(S)-(N-tert-ブトキシカルボニルプロリル)ピペラジノ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例75で得られたN4-シクロプロピル-N2-[4-ピペラジノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(326 mg, 0.75 mmol)と(S)-N-(tert-ブトキシカルボニル)プロリン(161 mg, 0.75 mmol)の塩化メチレン溶液(6 ml)に、室温にて、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルジカルボジイミド塩酸塩(158 mg, 0.83 mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(111 mg, 0.83 mmol)を加えて、6時間撹拌した。常法に従って後処理し、N2-{4-[4-(S)-(N-tert-ブトキシカルボニルプロリル)ピペラジノ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(228 mg, 収率48%)を得た。
【0522】
実施例79−2 N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-(S)-プロリルピペラジノ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例39と同様にして、N2-{4-[4-(S)-(N-tert-ブトキシカルボニルプロリル)ピペラジノ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(228 mg, 0.36 mmol)から、標記目的化合物(192 mg, 収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.35 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.99 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.88 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 4.45 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.58 (4H, m), 3.23-3.17 (1H, m), 3.06-3.00 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.82 (4H, m), 2.31 (1H, m), 1.88-1.77 (3H, m), 0.80 (2H, m), 0.66 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 532.2256 (M+H)+;
mp. 150-160 ℃。
【0523】
実施例80
【0524】
【化101】
【0525】
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリル(例示化合物番号719)
実施例80−1 4-(2-シアノ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
窒素気流下、2-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル(2.74 g, 15.0 mmol)のアセトニトリル溶液(20 ml)に、室温でトリエチルアミン(3.14 ml, 22.5 mmol)、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(3.07 g, 16.5 mmol)を加えて、80℃で6時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、4-(2-シアノ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.90 g, 収率98%)を得た。
【0526】
実施例80−2 4-(4-アミノ-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
窒素気流下、4-(2-シアノ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.66 g, 5.00 mmol)のエタノール(30 ml)‐1M塩化アンモニウム水溶液(10 ml)の混合溶液に鉄粉(837 mg, 15.0 mmol)を加えて、加熱還流下、1時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-アミノ-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.02 g, 収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.88 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.83 (1H, dd, J=8.5, 3.0 Hz), 3.70 (2H, brs), 3.60 (4H, m), 2.97 (4H, m), 1.49 (9H, s)。
【0527】
実施例80−3 4-{2-シアノ-4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]フェニル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(510 mg, 2.25 mmol)と4-(4-アミノ-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(685 mg, 2.25 mmol)から、4-{2-シアノ-4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]フェニル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(478 mg, 収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.39 (1H, s), 7.72 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.93 (1H, d, J=9.0 Hz), 5.58 (1H, brs), 3.63 (4H, m), 3.06 (4H, m), 2.99 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.03 (2H, m), 0.79 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 492 (M+H)+
【0528】
実施例80−4 5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリル
窒素気流下、4-{2-シアノ-4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]フェニル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(478 mg, 0.974 mmol)の塩化メチレン溶液(8 ml)に、室温でトリフルオロ酢酸(2 ml)を加えて、4時間反応させた。溶媒を減圧下、留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標記目的化合物のトリフルオロ酢酸塩(485 mg, 収率99%)を得た。標記目的化合物のトリフルオロ酢酸塩(140 mg, 0.277 mmol)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(25 mg, 収率23%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.23 (1H, s), 8.51 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.90 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 2.97-2.89 (5H, m), 2.85 (4H, m), 2.38 (1H, brs), 0.87 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 392 (M+H)+;
mp. 137-140 ℃。
【0529】
実施例81
【0530】
【化102】
【0531】
4-{2-シアノ-4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]フェニル}ピペラジン-1-カルボン酸メチル(例示化合物番号731)
実施例77と同様にして、実施例80−4で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(101 mg, 0.20 mmol)とトリエチルアミン(0.07 ml, 0.50 mmol)、クロロギ酸メチル(0.020 ml, 0.26 mmol)から、標記目的化合物(45 mg, 収率50%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.29 (1H, s), 8.56 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.92 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 7.15 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.63 (3H, s), 3.54 (4H, m), 3.00 (4H, m), 2.93 (1H, m), 0.87 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 450 (M+H)+;
mp. 108-111 ℃。
【0532】
実施例82
【0533】
【化103】
【0534】
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジノ)ベンゾニトリル(例示化合物番号734)
窒素気流下、実施例80−4で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(101 mg, 0.20 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でトリエチルアミン(0.070 ml, 0.50 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.020 ml, 0.26 mmol)を加えて、30分間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(58 mg, 収率62%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.31 (1H, s), 8.57 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.93 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 7.93 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.30 (4H, m), 3.12 (4H, m), 2.96 (3H, s), 2.93 (1H, m), 0.88 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 470 (M+H)+;
mp. 230-232 ℃。
【0535】
実施例83
【0536】
【化104】
【0537】
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンゾニトリル(例示化合物番号717)
実施例83−1 2-モルホリノ-5-ニトロベンゾニトリル
実施例80−1と同様にして、2-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル(1.82 g, 10.0 mmol)とトリエチルアミン(2.09 ml, 15.0 mmol)、モルホリン(0.958 ml, 16.5 mmol)から、2-モルホリノ-5-ニトロベンゾニトリル(1.90 g, 収率82%)を得た。
【0538】
実施例83−2 5-アミノ-2-モルホリノベンゾニトリル
実施例80−2と同様にして、2-モルホリノ-5-ニトロベンゾニトリル(1.90 g, 8.15 mmol)と鉄粉(1.37 g, 24.5 mmol)から、5-アミノ-2-モルホリノベンゾニトリル(1.44 g, 87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 3.87 (4H, m), 3.65 (2H, brs), 3.04 (4H, m)。
【0539】
実施例83−3 5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンゾニトリル
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(451 mg, 2.00 mmol)と5-アミノ-2-モルホリノベンゾニトリル(406 mg, 2.00 mmol)から、標記目的化合物(690 mg, 収率88%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.27 (1H, s), 8.56 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.93 (1H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 7.91 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.75 (4H, m), 3.03 (4H, m), 2.93 (1H, m), 0.87 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 393 (M+H)+;
mp. 238-240 ℃. (dec.)。
【0540】
実施例84
【0541】
【化105】
【0542】
2-(4-アセチルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル(例示化合物番号725)
実施例46と同様にして、実施例80−4で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(120 mg, 0.237 mmol)とピリジン(0.058 ml, 0.77 mmol)、無水酢酸(0.067 ml, 0.77 mmol)から、標記目的化合物(54 mg, 収率53%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.29 (1H, s), 8.57 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.92 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 3.60 (4H, m), 3.04 (2H, m), 2.97 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.05 (3H, s), 0.88 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)+;
mp. 220-222 ℃。
【0543】
実施例85
【0544】
【化106】
【0545】
2-(4-プロピオニルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル(例示化合物番号726)
実施例46と同様にして、実施例80−4で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリル(100 mg, 0.26 mmol)とプロピオニルクロリド(0.029 ml, 0.33 mmol)から、標記目的化合物(39.5 mg, 収率35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.40 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.91 (1H, s), 3.84 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.00 (1H, m), 2.40 (2H, q, J=7.4 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.03 (2H, m), 0.78 (2H, m);
mp. 110-113 ℃。
【0546】
実施例86
【0547】
【化107】
【0548】
2-(4-イソブチリルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル
実施例46と同様にして、実施例80−4で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリル(100 mg, 0.26 mmol)とイソブチリルクロリド(0.035 ml, 0.33 mmol)から、標記目的化合物(33.0 mg, 収率28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.42 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.10 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.36 (1H, s), 3.78 (2H, m), 3.73 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.01 (1H, m), 2.84 (1H, septet, J=6.6 Hz), 1.16 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (2H, m), 0.79 (2H, m);
mp. 115-117 ℃。
【0549】
実施例87
【0550】
【化108】
【0551】
2-(4-シクロプロピオニルピペラジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル
実施例46と同様にして、実施例80−4で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピペラジノベンゾニトリル(100 mg, 0.26 mmol)とシクロプロパンカルボニルクロリド(0.030 ml, 0.33 mmol)から、標記目的化合物(29.0 mg, 収率25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.42 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.98 (2H, m), 5.33 (1H, s), 3.88 (4H, m), 3.12 (4H, m), 3.00 (1H, m), 1.78 (1H, quintet, J=4.3 Hz), 1.03 (4H, m), 0.79 (4H, m);
mp. 115-118 ℃。
【0552】
実施例88
【0553】
【化109】
【0554】
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル(例示化合物番号746)
実施例88−1 2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル
窒素気流下、2-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル(3.0 g, 16.4 mmol)と4-ヒドロキシピペリジン(1.83 g, 18.1 mmol)のアセトニトリル溶液(30 ml)に、室温にて、トリエチルアミン(3.44 ml, 24.6 mmol)を加えて、80℃で2時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル(3.99 g, 収率98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.42 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.25 (1H, dd, J=9.4, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.4 Hz), 4.05 (1H, m), 3.77 (2H, m), 3.38 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.81 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 248 (M+H)+
【0555】
実施例88−2 5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル
実施例44−2と同様にして、得られた2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル(247 mg, 1.0 mmol)から、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル(217 mg, 収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.81 (2H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 3.85 (1H, m), 3.61 (2H, m), 3.27 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.41 (1H, brs)。
【0556】
実施例88−3 5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(404 mg, 1.79 mmol)と5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル(389 mg, 1.79 mmol)から、標記目的化合物(725 mg, 収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.23 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.87 (2H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.69 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.62 (1H, m), 3.24 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.83 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.59 (2H, m), 0.87 (2H, m), 0.67 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 407.1633 (M+H)+;
mp. 98-102 ℃。
【0557】
実施例89
【0558】
【化110】
【0559】
2-(4-アセトキシピペリジノ)-5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル(例示化合物番号749)
実施例46と同様にして、実施例88−3で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル(269 mg, 0.66 mmol)とトリエチルアミン(0.14 ml, 0.99 mmol)、無水酢酸(0.079 ml, 0.79 mmol)から、標記目的化合物(234 mg, 収率79%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.22 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.85 (2H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.80 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.40 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.70 (2H, m), 0.85 (2H, m), 0.65 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 449.1720 (M+H)+;
mp. 92-95 ℃。
【0560】
実施例90
【0561】
【化111】
【0562】
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メトキシピペリジノ)ベンゾニトリル(例示化合物番号748)
実施例90−1 2-(4-メトキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル
窒素気流下、実施例88−1で得られた2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル(500 mg, 2.02 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、室温にて、水素化ナトリウム(55%オイル懸濁)(132 mg, 3.03 mmol)を加えて、10分撹拌した。さらに、ヨウ化メチル(0.19 ml, 3.03 mmol)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、2-(4-メトキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル(284 mg, 収率54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.42 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J=9.4, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J=9.4 Hz), 3.70 (2H, m), 3.54 (1H, t, J=3.5 Hz), 3.40 (3H, s), 2.05 (2H, m), 1.86 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 262 (M+H)+
【0563】
実施例90−2 5-アミノ-2-(4-メトキシピペリジノ)ベンゾニトリル
実施例44−2と同様にして、2-(4-メトキシピペリジノ)-5-ニトロベンゾニトリル(284 mg, 1.09 mmol)から、5-アミノ-2-(4-メトキシピペリジノ)ベンゾニトリル(76.6 mg, 31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.80 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 3.61 (2H, s), 3.38 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.22 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.84 (2H, m)。
【0564】
実施例90−3 5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メトキシピペリジノ)ベンゾニトリル
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(74.7 mg, 0.33 mmol)と5-アミノ-2-(4-メトキシピペリジノ)ベンゾニトリル(76.6 mg, 0.33 mmol)から、標記目的化合物(8.0 mg, 収率5.8%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.91 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.53 (1H, s), 3.43 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.36 (2H, m), 3.07 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.17 (2H, m), 0.94 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 421 (M+H)+;
mp. 138-140 ℃。
【0565】
実施例91
【0566】
【化112】
【0567】
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-オキソピペリジノ)ベンゾニトリル(例示化合物番号750)
窒素気流下、塩化オキサリル (0.43 ml, 4.92 mmol)の塩化メチレン溶液(15 ml)を−78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(0.70 ml, 9.84 mmol)を加えて、10分撹拌した。反応液に、実施例88−3で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)ベンゾニトリル(1.0 g, 2.46 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)を加えて、さらに30分間撹拌し、トリエチルアミン(2.76 ml, 19.7 mmol)を加えて、室温までゆっくりと昇温して一晩放置した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(395 mg, 収率40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.44 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.6 Hz), 3.41 (4H, m), 2.98 (1H, t, J=3.5 Hz), 2.68 (4H, m), 1.02 (2H, m), 0.78 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 405 (M+H)+;
mp. 118-120 ℃。
【0568】
実施例92
【0569】
【化113】
【0570】
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-ヒドロキシイミノピペリジノ)ベンゾニトリル
窒素気流下、実施例91で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-オキソピペリジノ)ベンゾニトリル(100 mg, 0.25 mmol)のメタノール溶液(5 ml)にヒドロキシルアミン塩酸塩(18.9 mg, 0.27 mmol)と酢酸ナトリウム(30.4 mg, 0.37 mmol)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液を水に注いで不溶物を濾取した後、塩化メチレン、メタノール、水で順次洗浄して、標記目的化合物(13.0 mg, 収率13%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.5 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.90 (2H, m), 7.14 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.09 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.41 (2H, m), 0.88 (2H, m), 0.68 (2H, m);
mp. 232-234 ℃。
【0571】
実施例93
【0572】
【化114】
【0573】
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンズアルデヒド O-メチルオキシム
実施例93−1 5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンズアルデヒド
窒素気流下、実施例88−3で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンゾニトリル(196 mg, 0.50 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温で1.0M水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液(1.73 ml, 1.75 mmol)を加えて、7時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、ロッシェル塩水溶液を順次加えて、2時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンズアルデヒド(30 mg, 収率15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 10.42 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.86 (1H, dd, J=8.6, 2.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.32 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.39 (1H, m), 3.89 (4H, m), 3.05-3.01 (5H, m), 1.02 (2H, m), 0.76 (2H, m)。
【0574】
実施例93−2 5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンズアルデヒド O-メチルオキシム
窒素気流下、5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンズアルデヒド(30 mg, 0.0759 mmol)のメタノール溶液(5 ml)に、室温で炭酸水素ナトリウム(19 mg, 0.228 mmol)、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(19 mg, 0.228 mmol)を加えて、3時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(13 mg, 収率40%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.05 (1H, s), 8.48 (1H, brs), 8.41 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.81 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.10 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.83 (3H, s), 3.72 (4H, m), 3.04 (1H, m), 2.80 (4H, m), 0.85 (2H, m), 0.64 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 425 (M+H)+;
mp. 216-218 ℃。
【0575】
実施例94
【0576】
【化115】
【0577】
N4-シクロプロピル-N2-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-モルホリノフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、実施例93−1で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノベンズアルデヒド(40 mg, 0.101 mmol)のメタノール溶液(5 ml)に、室温でジメチルアミン塩酸塩(25 mg, 0.303 mmol)、水素化シアノホウ素ナトリウム(10 mg, 0.152 mmol)を加えて、8時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(24 mg, 収率56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.67 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.17 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.79 (1H, brs), 5.32 (1H, brs), 3.84 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.01 (1H, m), 2.91 (4H, m), 2.28 (6H, s), 0.97 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 425 (M+H)+;
mp. 105-108 ℃。
【0578】
実施例95
【0579】
【化116】
【0580】
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノ安息香酸
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と5-アミノ-2-モルホリノ安息香酸(167 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(155 mg, 収率50%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.35 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.80 (4H, m), 2.97 (1H, m), 3.04 (4H, m), 2.97 (1H, m), 0.88 (2H, m), 0.64 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)+;
mp. 262-264 ℃. (dec.)。
【0581】
実施例96
【0582】
【化117】
【0583】
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノ安息香酸メチル
窒素気流下、実施例94で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノ安息香酸(150 mg, 0.365 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 ml)に、室温で炭酸カリウム(151 mg, 1.10 mmol)、ヨウ化メチル(0.068 ml, 1.10 mmol)を加えて、8時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(80 mg,収率52%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.07 (1H, s), 8.29 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.10 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.08 (1H, d, J=9.0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.68 (4H, m), 2.97 (1H, m), 2.87 (4H, m), 0.81 (2H, m), 0.64 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 426 (M+H)+;
mp. 109-112 ℃。
【0584】
実施例97
【0585】
【化118】
【0586】
5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N,N-ジメチル-2-モルホリノベンザミド
窒素気流下、実施例117で得られた5-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-モルホリノ安息香酸(82 mg, 0.20 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 ml)に、室温で2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(0.30 ml, 0.60 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(50 mg, 0.26 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(35 mg, 0.26 mmol)を加えて、60℃で9時間反応させた。反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(49 mg, 収率56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.68 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (1H, brs), 5.36 (1H, brs), 3.76 (4H, m), 3.20 (2H, m), 3.13 (3H, s), 2.99 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.79 (2H, m), 0.97 (2H, m), 0.76 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 439 (M+H)+;
mp. 133-135 ℃。
【0587】
実施例98
【0588】
【化119】
【0589】
N4-シクロブチル-N2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号102)
窒素気流下、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52 ml, 3.00 mmol)、シクロブチルアミン塩酸塩(118 mg, 1.10 mmol)を加えて、室温で2時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、2-クロロ-N-シクロブチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(226 mg, 収率94%)を得た。
【0590】
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロブチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(226 mg, 0.94 mmol)と4-(4-モルホリノ)アニリン(168 mg, 0.94 mmol)から、標記目的化合物(293 mg, 収率81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.68 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.68 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.87 (2H, d, J=9.3 Hz), 4.68 (1H, m), 3.74 (4H, m), 3.01 (4H, m), 2.32 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.71 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)+;
mp. 196-198 ℃。
【0591】
実施例99
【0592】
【化120】
【0593】
N4-シクロペンチル-N2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号130)
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とシクロペンチルアミン(0.109 ml, 1.10 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.261 ml, 1.50 mmol)から、2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(239 mg, 収率94%)を得、2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(239 mg, 0.943 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(168 mg, 0.943 mmol)から、標記目的化合物(265 mg, 収率71%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.68 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.51 (1H, m), 3.73 (4H, m), 3.01 (4H, m), 2.01 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.58 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)+;
mp. 198-201 ℃。
【0594】
実施例100
【0595】
【化121】
【0596】
N4-シクロヘキシル-N2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号11)
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とシクロヘキシルアミン(0.126 ml, 1.10 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26 ml, 1.50 mmol)から、2-クロロ-N-シクロヘキシルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(220 mg, 収率82%)を得、2-クロロ-N-シクロヘキシルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(220 mg, 0.82 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(146 mg, 0.82 mmol)から、標記目的化合物(182 mg, 収率54%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.69 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.68 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.07 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.3 Hz), 4.08 (1H, m), 3.73 (4H, m), 3.01 (4H, m), 1,99 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.34 (4H, m), 1.17 (1H, m);
MS (ESI, m/z): 410 (M+H)+;
mp. 208-210 ℃。
【0597】
実施例101
【0598】
【化122】
【0599】
N4-イソプロピル-N2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号6)
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とイソプロピルアミン(0.102 ml, 1.20 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.261 ml, 1.50 mmol)から、2-クロロ-N-イソプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(206 mg, 収率90%)を得、2-クロロ-N-イソプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(206 mg, 0.903 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(161 mg, 0.903 mmol)から、標記目的化合物(214 mg, 収率64%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.67 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.08 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.45 (1H, m), 3.73 (4H, m), 3.01 (4H, m), 1,25 (6H, d, J=6.7 Hz);
MS (ESI, m/z): 370 (M+H)+;
mp. 148-150 ℃。
【0600】
実施例102
【0601】
【化123】
【0602】
N4-エチル-N2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号3)
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とエチルアミン塩酸塩(98 mg, 1.20 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.261 ml, 1.50 mmol)から、2-クロロ-N-エチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(205 mg, 収率96%)を得、2-クロロ-N-エチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(205 mg, 0.959 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(171 mg, 0.959 mmol)から、標記目的化合物(192 mg, 収率56%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.69 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.69 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.53 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.73 (4H, m), 3.52 (2H, m), 3.01 (4H, m), 1,22 (3H, t, J=7.0 Hz);
MS (ESI, m/z): 356 (M+H)+;
mp. 213-215 ℃。
【0603】
実施例103
【0604】
【化124】
【0605】
N4-(シクロプロピルメチル)-N2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号12)
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)と(アミノメチル)シクロプロパン(0.104 ml, 1.20 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.261 ml, 1.50 mmol)から、2-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(220 mg, 収率92%)を得、2-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(220 mg, 0.92 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(164 mg, 0.92 mmol)から、標記目的化合物(208 mg, 収率59%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.69 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.69 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.66 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.10 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.73 (4H, m), 3.37 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.01 (4H, m), 1,18 (1H, m), 0.46 (2H, m), 0.28 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)+;
mp. 190-192 ℃。
【0606】
実施例104
【0607】
【化125】
【0608】
N4-(2-アセチルアミノエチル)-N2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とN-アセチルエチレンジアミン(123 mg, 1.20 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.261 ml, 1.50 mmol)を60℃で反応させ、N-(2-アセチルアミノエチル)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(223 mg, 収率83%)を得た。N-(2-アセチルアミノエチル)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(223 mg, 0.825 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(147 mg, 0.825 mmol)をエタノール(5 ml)-水(1 ml)混合溶媒中、加熱還流し、標記目的化合物(133 mg, 収率39%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.72 (1H, s), 7.97 (1H, brs), 7.91 (1H, s), 7.68 (2H, brs), 7.57 (1H, brs), 7.10 (1H, brs), 6.88 (2H, brs), 3.73 (4H, m), 3.54 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.01 (4H, m), 1,81 (3H, s);
MS (ESI, m/z): 413 (M+H)+;
mp. 193-195 ℃。
【0609】
実施例105
【0610】
【化126】
【0611】
N4-(2-フルオロエチル)-N2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号8)
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)と2-フルオロエチルアミン塩酸塩(120 mg, 1.20 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.522 ml, 3.00 mmol)から、2-クロロ-N-(2-フルオロエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(180 mg, 収率78%)を得た。2-クロロ-N-(2-フルオロエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(180 mg, 0.774 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(138 mg, 0.774 mmol)から、標記目的化合物(71 mg, 収率24%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.76 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.78 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.65 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.87 (2H, d, J=9.2 Hz), 4.65 (2H, m), 3.79 (2H, m), 3.73 (4H, m), 3.52 (2H, m), 3.01 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 374 (M+H)+;
mp. 188-190 ℃。
【0612】
実施例106
【0613】
【化127】
【0614】
N2-(4-モルホリノフェニル)-N4-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号9)
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)とトリフルオロエチルアミン塩酸塩(163 mg, 1.20 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.522 ml, 3.00 mmol)を加熱還流し、2-クロロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(56 mg, 収率21%)を得た。2-クロロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(56 mg, 0.208 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(37 mg, 0.208 mmol)から、標記目的化合物(32 mg, 収率37%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.88 (1H, s), 8.18 (1H, t, J=6.4 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.36 (2H, m), 3.73 (4H, m), 3.02 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 410 (M+H)+;
mp. 227-229 ℃。
【0615】
実施例107
【0616】
【化128】
【0617】
N4-[(3-メタンスルホニルアミノ)プロピル]-N2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例107−1 N-(3-アミノプロピル)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(615 mg, 3.00 mmol)とプロピレン-1,3-ジアミン(1.25 ml, 15.0 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.783 ml, 4.50 mmol)から、N-(3-アミノプロピル)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(726 mg, 収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.97 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=5.4 Hz), 3.51 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.61 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.66 (2H, quintet, J=6.8 Hz)。
【0618】
実施例107−2 N-[(3-メタンスルホニルアミノ)プロピル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
窒素気流下、N-(3-アミノプロピル)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(200 mg, 0.824 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でピリジン(0.100 ml, 1.24 mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.083 ml, 1.07 mmol)を加えて、3時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで塩化メチレン-メタノール混合溶媒で抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、N-[(3-メタンスルホニルアミノ)プロピル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(35 mg, 収率13%)を得た。
【0619】
実施例107−3 N4-[(3-メタンスルホニルアミノ)プロピル]-N2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、N-[(3-メタンスルホニルアミノ)プロピル]-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(35 mg, 0.109 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(20 mg, 0.109 mmol)から、標記目的化合物(16 mg, 収率32%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.72 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.68 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.54 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.10 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.01 (1H, t, J=5.9 Hz), 6.83 (2H, d, J=9.3 Hz), 3.73 (4H, m), 3.53 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.01 (4H, m), 2.89 (3H, s), 1,84 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 463 (M+H)+;
mp. 227-230 ℃。
【0620】
実施例108
【0621】
【化129】
【0622】
N4-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-N2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号13)
実施例1と同様にして、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(205 mg, 1.00 mmol)と(1R,2S)-フルオロシクロプロピルアミントルエンスルホン酸塩(270 mg, 1.10 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.435 ml, 2.50 mmol)から、2-クロロ-N-(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(42 mg, 収率17%)を得た。2-クロロ-N-(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(42 mg, 0.174 mmol)と、4-(4-モルホリノ)アニリン(31 mg, 0.174 mmol)から、標記目的化合物(25 mg, 収率38%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.79 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.81 (1H, s), 7.74 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.88 (2H, d, J=9.1 Hz), 4.84 (1H, m), 3.73 (4H, m), 3.01 (4H, m), 2.96 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.21 (1H, m);
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)+;
mp. 197-200 ℃。
【0623】
実施例109
【0624】
【化130】
【0625】
N4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号185)
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と3-フルオロ-4-モルホリノアニリン(147 mg, 0.75 mmol)を1-ブタノール(5 ml)−1N塩酸水(1 ml)混合溶媒中、加熱還流し、標記目的化合物(160 mg, 収率55%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.08 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=14.1 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.83 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.94 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.72 (4H, m), 2.95 (1H, m), 2.91 (4H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)+;
mp. 174-176 ℃。
【0626】
実施例110
【0627】
【化131】
【0628】
N4-シクロプロピル-N2-(2-モルホリノピリジン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(113 mg, 0.50 mmol)と2-モルホリノ-5-アミノピリジン(90 mg, 0.50 mmol)から、標記目的化合物(73 mg, 収率40%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.78 (1H, s), 8.60 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.12 (1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.09 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.9 Hz), 3.71 (4H, m), 3.31 (4H, m), 2.94 (1H, m), 0.80 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 369 (M+H)+;
mp. 222-225 ℃。
【0629】
実施例111
【0630】
【化132】
【0631】
N4-シクロプロピル-N2-(5-モルホリノピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例111−1 5-モルホリノ-2-ニトロピリジン
窒素気流下、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(5.14 g, 25.3 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(25 ml)に、室温でモルホリン(2.43 g, 27.9 mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(470 mg, 1.27 mmol)、炭酸カリウム(3.85 g, 27.9 mmol)を加えて、80℃で13時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、生じた固体をろ過により除き、有機層を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、5-モルホリノ-2-ニトロピリジン(1.68 g, 収率32%)を得た。
【0632】
実施例111−2 2-アミノ-5-モルホリノピリジン
実施例44−2と同様にして、5-モルホリノ-2-ニトロピリジン(1.05 g, 5.0 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(532 mg, 0.50 mmol)から、2-アミノ-5-モルホリノピリジン(510 mg, 収率57%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 7.60 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 6.40 (1H, d, J=8.9 Hz), 5.40 (2H, brs), 3.70 (4H, m), 2.89 (4H, m)。
【0633】
実施例111−3 N4-シクロプロピル-N2-(5-モルホリノピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、2−クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(113 mg, 0.50 mmol)と5-モルホリノピリジン-2-アミン(90 mg, 0.50 mmol)の混合物を150℃で5時間反応させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(13 mg, 収率7%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.51 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.93 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J=9.1, 3.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.75 (4H, m), 3.06 (4H, m), 2.95 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 369 (M+H)+;
mp. 209-212 ℃. (dec.)。
【0634】
実施例112
【0635】
【化133】
【0636】
N2-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号453)
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)とN-(4-アミノ-2-クロロフェニル)モルホリン(160 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(165 mg, 収率55%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.12 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.85 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.9 Hz), 3.72 (4H, m), 2.94 (1H, m), 2.89 (4H, m), 0.87 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)+;
mp. 214-216 ℃。
【0637】
実施例113
【0638】
【化134】
【0639】
1-(4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(例示化合物番号64)
実施例113−1 1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
窒素気流下、4-フルオロニトロベンゼン(2.12 g, 15.0 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(15 ml)に、室温でトリエチルアミン(3.14 ml, 19.5 mmol)、イソニペコタミド(1.92 g, 15.0 mmol)を加えて、100℃で6時間反応させた。反応液を水に注いで、生じた固体をろ取し、1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(3.41 g, 収率91%)を得た。
【0640】
実施例113−2 1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
実施例44−2と同様にして、1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(1.25 g, 5.00 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(532 mg, 0.50 mmol)から、1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(1.00 g, 収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.47 (1H, brs), 5.28 (1H, brs), 3.50 (2H, m), 3.43 (2H, brs), 2.63 (2H, m), 2.25 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.89 (2H, m)。
【0641】
実施例113−3 1-(4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(164 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(237 mg, 収率77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.70 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.73 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.67 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.27 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.76 (1H, s), 3.56 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.66 (2H, m), 0.81 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 409 (M+H)+;
mp. 274-276 ℃。
【0642】
実施例114
【0643】
【化135】
【0644】
N4-シクロプロピル-N2-(3-メトキシ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号651)
実施例114−1 4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)モルホリン
窒素気流下、2-ブロモ-5-ニトロアニソール(2.50 g, 10.8 mmol)、ジベンジリデンアセトンパラジウム(124 mg, 0.216 mmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(202 mg, 0.324 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.55 g, 16.2 mmol)のトルエン溶液(20 ml)に、室温でモルホリン(1.50 ml, 17.3 mmol)を加えて、80℃で7時間反応させた。反応溶媒を減圧下、濃縮し、水に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)モルホリン(1.67 g, 収率65%)を得た。
【0645】
実施例114−2 3-メトキシ-4-モルホリノアニリン
実施例44−2と同様にして、4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)モルホリン(1.19 g, 5.00 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(532 mg, 0.500 mmol)から、3-メトキシ-4-モルホリノアニリン(530 mg, 収率51%)を得た。
【0646】
実施例114−3 N4-シクロプロピル-N2-(3-メトキシ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(225 mg, 1.00 mmol)と3-メトキシ-4-モルホリノアニリン(208 mg, 1.00 mmol)から、標記目的化合物(210 mg, 収率53%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.78 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.70 (4H, m), 3.01 (1H, m), 2.89 (4H, m), 0.79 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)+;
mp. 167-169 ℃。
【0647】
実施例115
【0648】
【化136】
【0649】
N4-シクロプロピル-N2-(3-メチル-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号585)
実施例115−1 4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)モルホリン
窒素気流下、2-フルオロ-5-ニトロトルエン(2.33 g, 15.0 mmol)のアセトニトリル溶液(50 ml)に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.92 ml, 22.5 mmol)、モルホリン(1.96 ml, 22.5 mmol)を加えて、100℃で20時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)モルホリン(230 mg, 収率7%)を得た。
【0650】
実施例115−2 3-メチル-4-モルホリノアニリン
実施例44−2と同様にして、4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)モルホリン(230 mg, 1.03 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(110 mg, 0.103 mmol)から、3-メチル-4-モルホリノアニリン(180 mg, 収率90%)を得た。
【0651】
実施例115−3 N4-シクロプロピル-N2-(3-メチル-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(113 mg, 0.50 mmol)と3-メチル-4-モルホリノアニリン(96 mg, 0.50 mmol)から、標記目的化合物(80 mg, 収率42%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.78 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.93 (1H, d, J=9.4 Hz), 3.71 (4H, m), 2.97 (1H, m), 2.77 (4H, m), 2.23 (3H, s), 0.82 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)+;
mp. 210-212 ℃。
【0652】
実施例116
【0653】
【化137】
【0654】
N4-シクロプロピル-N2-(3,5-ジフルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例116−1 4-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン
窒素気流下、3,4,5-トリフルオロニトロベンゼン(2.66 g, 15.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20 ml)に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.92 ml, 22.5 mmol)、モルホリン(1.96 ml, 22.5 mmol)を加えて、80℃で3時間反応させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン(2.62 g, 収率72%)を得た。
【0655】
実施例116−2 3,5-ジフルオロ-4-モルホリノアニリン
実施例44−2と同様にして、4-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン(1.22 g, 5.00 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(532 mg, 0.50 mmol)から、3,5-ジフルオロ-4-モルホリノアニリン(890 mg, 収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.17 (2H, d, J=11.0 Hz), 3.79 (4H, m), 3.69 (2H, brs), 3.07 (4H, m)。
【0656】
実施例116−3 N4-シクロプロピル-N2-(3,5-ジフルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と3,5-ジフルオロ-4-モルホリノアニリン(160 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(197 mg, 収率65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.36 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=12.9 Hz), 7.16 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.67 (4H, m), 3.01 (4H, m), 2.94 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.69 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)+;
mp. 229-231 ℃。
【0657】
実施例117
【0658】
【化138】
【0659】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例117−1 4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール
窒素気流下、4-ブロモ-N,N-ビス(トリメチルシリル)アニリン(1.82 g, 5.74 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 ml)に、−78℃で1.58Mn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(4.00 ml, 6.32 mmol)を加えて、30分間反応させた。反応液にテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.637 ml, 6.89 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 ml) を加えて、室温まで昇温した後、5時間反応させた。さらに、反応液に4N塩酸水を加えてpH=1に調整し、30分間反応させた。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、ジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた固体を塩化メチレンで洗浄し、4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(370 mg, 収率33%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 7.11 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.51 (2H, d, J=8.2 Hz), 4.88 (2H, s), 4.65 (1H, s), 3.74 (2H, m), 3.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.49 (2H, m)。
【0660】
実施例117−2 N4-シクロプロピル-N2-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(145 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(150 mg, 収率55%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.08 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.14 (1H, m), 4.21 (2H, d, J=2.7 Hz), 3.81 (2H, t, J =5.5 Hz), 2.98 (1H, m), 2.43 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 365 (M+H)+;
mp. 209-212 ℃。
【0661】
実施例118
【0662】
【化139】
【0663】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号76)
窒素気流下、AD mix-α(156 mg, 0.14 mmol)の2-メチル-2-プロパノール(1 ml)−水(1 ml)混合溶媒に、室温でメタンスルホンアミド(14 mg, 0.15 mmol)を加えて、30分間反応させた。反応液に実施例117−2で得られたN4-シクロプロピル-N2-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(36 mg, 0.10 mmol)を加えて、11時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えた後、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(12 mg, 収率30%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.91 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.57 (1H, s), 4.51 (1H, d, J=6.7 Hz), 3.76 (1H, m), 3.66-3.57 (3H, m), 3.42 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.97 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.57 (1H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 399(M+H)+;
mp. 199-201 ℃。
【0664】
実施例119
【0665】
【化140】
【0666】
N2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号238)
実施例119−1 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
窒素気流下、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(4.77 g, 30.0 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(30 ml)に、室温で炭酸カリウム(4.15 g, 30.0 mmol)とN-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(5.59 g, 30.0 mmol)を加えて、80℃で6時間反応させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.72 g, 収率59%)を得た。
【0667】
実施例119−2 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例44−2と同様にして、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.72 g, 17.6 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(1.87 g, 1.76 mmol)から、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.66 g, 収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.78 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J=13.5, 2.7 Hz), 6.39 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 3.57-3.55 (6H, m), 2.90 (4H, m), 1.48 (9H, s)。
【0668】
実施例119−3 N2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(451 mg, 2.00 mmol)と4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(590 mg, 2.00 mmol)から、標記目的化合物(590 mg, 収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.90 (1H, d, J=14.9 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.08 (1H, m), 6.89-6.85 (2H, m), 5.27 (1H, brs), 3.60 (4H, m), 3.01-2.96 (5H, m), 1.49 (9H, s), 0.99 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 485 (M+H)+;
mp. 112-115 ℃。
【0669】
実施例120
【0670】
【化141】
【0671】
N4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号187)
実施例39と同様にして、実施例119−3で得られたN4-シクロプロピル-N2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(560 mg, 1.16 mmol)とトリフルオロ酢酸(5 ml)から、標記目的化合物(345 mg, 収率78%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J=16.0, 2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.90 (1H, t, J=8.6 Hz), 2.95 (1H, m), 2.82 (8H, brs), 2.20 (1H, brs), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)+;
mp. 188-191 ℃。
【0672】
実施例121
【0673】
【化142】
【0674】
N2-[4-(4-アセチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号215)
実施例46と同様にして、実施例120で得られたN4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)とピリジン(0.02 ml, 0.247 mmol)、無水酢酸(0.02 ml, 0.212 mmol)から、標記目的化合物(24 mg, 収率56%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.08 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J=15.8, 1.9 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.82 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.6, 1.9 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.94 (1H, t, J=8.6 Hz), 3.57 (4H, m), 2.96-2.91 (3H, m), 2.86 (2H, m), 2.03 (3H, s), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 427 (M+H)+;
mp. 230-232 ℃。
【0675】
実施例122
【0676】
【化143】
【0677】
N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号128)
窒素気流下、実施例120で得られたN4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)のエタノール溶液(2 ml)に、室温で37%ホルムアルデヒド水溶液(1 ml)、ギ酸(1 ml)を加えて、加熱還流下、4時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(21 mg, 収率53%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J=16.0, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J=9.2, 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.92 (1H, t, J=9.2 Hz), 2.96-2.91 (5H, m), 2.45 (4H, m), 2.22 (3H, s), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)+;
mp. 177-180 ℃。
【0678】
実施例123
【0679】
【化144】
【0680】
N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(4-メトキシカルボニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号231)
窒素気流下、実施例120で得られたN4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でトリエチルアミン(0.021 ml, 0.15 mmol)、クロロギ酸メチル(0.010 ml, 0.13 mmol)を加えて、1時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(28 mg, 収率64%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.08 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J=16.0, 2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.94 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.62 (3H, s), 3.51 (4H, m), 2.94 (1H, m), 2.88 (4H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 443 (M+H)+;
mp. 190-192 ℃。
【0681】
実施例124
【0682】
【化145】
【0683】
N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(4-メタンスルホニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号241)
窒素気流下、実施例120で得られたN4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でピリジン(0.012 ml, 0.15 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.010 ml, 0.13 mmol)を加えて、1時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(23 mg, 収率50%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.10 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.97 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.99 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.26 (4H, m), 3.02 (4H, m), 2.95 (1H, m), 2.93 (3H, m), 0.84 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 463 (M+H)+;
mp. 110-112 ℃。
【0684】
実施例125
【0685】
【化146】
【0686】
N4-シクロプロピル-N2-[3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号588)
実施例125−1 3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)ニトロベンゼン
実施例44−1と同様にして、2-フルオロ-5-ニトロトルエン(3.10 g, 20.0 mmol)と炭酸カリウム(4.15 g, 30.0 mmol)、N-メチルピペラジン(3.33 ml, 30.0 mmol)を、120℃で反応させ、3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)ニトロベンゼン(4.54 g, 収率97%)を得た。
【0687】
実施例125−2 3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)アニリン
実施例44−2と同様にして、3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)ニトロベンゼン(4.54 g, 19.3 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(2.05 g, 1.93 mmol)から、3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)アニリン(3.56 g, 収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.89 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.56 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.56 (1H, dd, J=8.2, 2.7 Hz), 3.44 (2H, s), 2.86 (4H, m), 2.55 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s)。
【0688】
実施例125−3 N4-シクロプロピル-N2-[3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と3-メチル-4-(4-メチルピペラジノ)アニリン(154 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(102 mg, 収率34%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.76 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.72-7.66 (3H, m), 7.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.0 Hz), 2.97 (1H, m), 2.78 (4H, m), 2.46 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.21 (3H, s), 0.81 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 395 (M+H)+;
mp. 150-153 ℃。
【0689】
実施例126
【0690】
【化147】
【0691】
4-{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペラジノ酢酸(例示化合物番号204)
実施例126−1 4-{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペラジノ酢酸tert-ブチル
窒素気流下、実施例120で得られたN4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)のアセトニトリル溶液(5 ml)に、室温でトリエチルアミン(0.042 ml, 0.30 mmol)、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.018 ml, 0.12 mmol)を加えて、3時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペラジノ酢酸tert-ブチル(48 mg, 収率96%)を得た。
【0692】
実施例126−2 4-{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペラジノ酢酸
窒素気流下、4-{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペラジノ酢酸tert-ブチル(48 mg, 0.096 mmol)の塩化メチレン溶液(4 ml)に、室温でトリフルオロ酢酸(2 ml)を加えて、3時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(35 mg, 収率82%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.39 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.05 (1H, d, J=13.7, 2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.47 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.01 (1H, t, J=9.2 Hz), 4.00 (2H, s), 3.31 (4H, m), 3.21 (4H, m), 2.96 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.70 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 443(M+H)+;
mp. 206-209 ℃. (dec.)。
【0693】
実施例127
【0694】
【化148】
【0695】
N2-{4-[4-(アミノアセチル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号225)
実施例127−1 N2-(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノアセチル]ピペラジノ}-3-フルオロフェニル)-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(21 mg, 0.12 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 ml)に、室温で1,1-カルボニルジイミダゾール(19 ml, 0.12 mmol)を加えて、1時間反応させた。反応液に、実施例120で得られたN4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.100 mmol)を加えて、1時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、N2-(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノアセチル]ピペラジノ}-3-フルオロフェニル)-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(20 mg, 収率37%)を得た。
【0696】
実施例127−2 N2-{4-[4-(アミノアセチル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
窒素気流下、N2-(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノアセチル]ピペラジノ}-3-フルオロフェニル)-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(20 mg, 0.037 mmol)の塩化メチレン溶液(4 ml)に、室温でトリフルオロ酢酸(2 ml)を加えて、3時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(11 mg, 収率67%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.10 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.97 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.95 (1H, t, J=9.2 Hz), 3.62 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.39 (2H, s), 2.97-2.86 (5H, m), 2.17 (2H, brs), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 442 (M+H)+;
mp. 140-142 ℃。
【0697】
実施例128
【0698】
【化149】
【0699】
N2-{4-[4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号226)
窒素気流下、実施例120で得られたN4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン(4 ml)-N,N-ジメチルホルムアミド(1 ml)混合溶液に、室温でグリコール酸(10 mg, 0.13 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 ml, 0.20 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(29 mg, 0.15 mmol)を加えて、4時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(17 mg, 収率38%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.10 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.97 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.47 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.95 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.61 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.13 (2H, d, J=5.6 Hz), 3.61 (2H, m), 3.49 (2H, m), 3.39 (2H, s), 2.97-2.86 (5H, m), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 443 (M+H)+;
mp. 142-145 ℃。
【0700】
実施例129
【0701】
【化150】
【0702】
4-{4-[4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペラジノアセトアミド(例示化合物番号206)
窒素気流下、実施例120で得られたN4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)のアセトン溶液(5 ml)に、室温で炭酸カリウム(41 mg, 0.30 mmol)、2-ブロモアセトアミド(17 mg, 0.12 mmol)を加えて、3時間反応させた。反応液を水に注いで塩化メチレンで抽出、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(13 mg, 収率29%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.07 (1H, brs), 8.05 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.83 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.19 (1H, brs), 7.16-7.12 (2H, m), 6.94 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.00-2.89 (7H, m), 2.58 (4H, m), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 442 (M+H)+;
mp. 135-138 ℃。
【0703】
実施例130
【0704】
【化151】
【0705】
N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号330)
実施例130−1 3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン
窒素気流下、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(3.18 g, 20.0 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(20 ml)に、室温で4-ヒドロキシピペリジン(3.03 g, 30.0 mmol)を加えて、120℃で10時間反応させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン(4.45 g, 収率93%)を得た。
【0706】
実施例130−2 3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン
実施例44−2と同様にして、3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン(4.45 g, 18.5 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(1.97 g, 1.85 mmol)から、3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(3.42 g, 収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.81 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J=13.5, 2.7 Hz), 6.39 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 3.81 (1H, m), 3.53 (2H, brs), 3.20 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.42 (1H, d, J=3.9 Hz)。
【0707】
実施例130−3 N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(158 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(8 mg, 収率3%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.03 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=18.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.92 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.65 (1H, d, J=4.5 Hz), 3.57 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.68 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.53 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)+;
mp. 111-114 ℃。
【0708】
実施例131
【0709】
【化152】
【0710】
N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号337)
実施例131−1 3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン
実施例130と同様にして、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(2.39 g, 15.0 mmol)と炭酸カリウム(3.11 g, 22.5 mmol)、3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩(3.33 ml, 30.0 mmol)を、120℃で反応させ、3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン(3.44 g, 収率95%)を得た。
【0711】
実施例131−2 3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)アニリン
実施例44−2と同様にして、3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)ニトロベンゼン(3.44 g, 14.3 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(1.52 g, 1.43 mmol)から、3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(2.41 g, 収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.80 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J=13.3, 2.4 Hz), 6.38 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 3.94 (1H, s), 3.55 (2H, brs), 3.01 (1H, m), 2.93 (2H, m), 2.84 (1H, m), 2.57 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.72-1.60 (3H, m)。
【0712】
実施例131−3 N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(158 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(45 mg, 収率15%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.07 (1H, s), 8.06-7.95 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.43 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.91 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.76 (1H, d, J=4.3 Hz), 3.60 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.36 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.19 (1H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)+;
mp. 188-190 ℃。
【0713】
実施例132
【0714】
【化153】
【0715】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例132−1 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2,5,5-テトラメチル[1,2,5]アザジシロリジン
窒素気流下、4-ブロモ-3-フルオロアニリン(5.07 g, 26.7 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、0℃でトリエチルアミン(9.30 ml, 66.7 mmol)、1,2-ビス(クロロジメチルシリル)エタン(6.03 g, 28.0 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)を加えて、29時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2,5,5-テトラメチル[1,2,5]アザジシロリジン(8.87 g, 収率100%)を得た。
【0716】
実施例132−2 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール
実施例117−1と同様にして、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2,5,5-テトラメチル[1,2,5]アザジシロリジン(955 mg, 2.87 mmol)と1.58M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.00 ml, 3.16 mmol)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.318 ml, 3.44 mmol)から、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(190 mg, 収率31%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 7.20 (1H, dd, J=9.8, 8.6 Hz), 6.32 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 6.24 (1H, dd, J=14.9, 2.3 Hz), 5.20 (2H, s), 4.87 (1H, s), 3.74 (2H, m), 3.64 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.46 (2H, m)。
【0717】
実施例132−3 N4-シクロプロピル-N2-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例117−2と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(158 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(173 mg, 収率60%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.33 (1H, s), 8.11 (1H, dd, J=14.9, 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J=9.0, 1.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.02 (1H, brs), 4.20 (2H, d, J=2.4 Hz), 3.80 (2H, m), 2.96 (1H, m), 2.41 (2H, m), 0.84 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 383 (M+H)+
【0718】
実施例133
【0719】
【化154】
【0720】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号358)
実施例118と同様にして、実施例132−3で得られたN4-シクロプロピル-N2-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)、AD mix-α(198 mg, 0.18 mmol)とメタンスルホンアミド(19 mg, 0.20 mmol)から、標記目的化合物(4 mg, 収率10%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.19 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.45-7.43 (2H, m), 7.15 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.74 (1H, s), 4.69 (1H, d, J=6.7 Hz), 4.00 (1H, m), 3.67-3.55 (3H, m), 3.40 (1H, t, J=10.6 Hz), 2.96 (1H, m), 2.20 (1H, m), 1.57 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 417 (M+H)+;
mp. 236-238 ℃。
【0721】
実施例134
【0722】
【化155】
【0723】
N2-[4-(4-アミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号339)
実施例134−1 [1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジノ]カルバミン酸tert-ブチル
実施例44−1と同様にして、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(2.39 g, 15.0 mmol)とトリエチルアミン(3.14 ml, 22.5 mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノピペリジン(4.50 g, 22.5 mmol)から、[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジノ]カルバミン酸tert-ブチル(3.68 g, 収率72%)を得た。
【0724】
実施例134−2 [1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジノ]カルバミン酸tert-ブチル
実施例44−2と同様にして、[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジノ]カルバミン酸tert-ブチル(3.68 g, 10.8 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(1.21 g, 1.08 mmol)から、[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジノ]カルバミン酸tert-ブチル(2.90 g, 収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.80 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J=13.7, 2.7 Hz), 6.38 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 4.49 (1H, brs), 3.55 (1H, s), 3.53 (2H, brs), 3.22 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.03 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.46 (9H, s)。
【0725】
実施例134−3 N2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノピペリジノ]-3-フルオロフェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(451 mg, 2.00 mmol)と[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジノ]カルバミン酸tert-ブチル(618 mg, 2.00 mmol)から、N2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノピペリジノ]-3-フルオロフェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(820 mg, 収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.86 (1H, dd, J=14.9, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.9, 2.0 Hz), 6.90 (1H, t, J=8.9 Hz), 6.88 (1H, brs), 5.29 (1H, brs), 4.50 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.31 (2H, m), 2.99 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.99 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 499 (M+H)+
【0726】
実施例134−4 N2-[4-(4-アミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例45と同様にして、N2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノピペリジノ]-3-フルオロフェニル}-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(820 mg, 1.64 mmol)とトリフルオロ酢酸(5 ml)から、標記目的化合物(446 mg, 収率68%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.02 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.92 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.17 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.67-2.58 (3H, m), 1.77 (2H, m), 1.49 (2H, brs), 1.38 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)+;
mp. 123-126 ℃。
【0727】
実施例135
【0728】
【化156】
【0729】
N2-[4-(4-アセチルアミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号348)
実施例46と同様にして、実施例134−4で得られたN2-[4-(4-アミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(40 mg, 0.10 mmol)、ピリジン(0.020 ml, 0.247 mmol)、無水酢酸(0.020 ml, 0.212 mmol)から、標記目的化合物(20 mg, 収率45%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.05 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.85-7.80 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J=9.2, 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.94 (1H, t, J=9.2 Hz), 3.64 (1H, m), 3.19 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.67 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.81 (3H, s), 1.52 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 441 (M+H)+;
mp. 139-142 ℃。
【0730】
実施例136
【0731】
【化157】
【0732】
N2-[4-(4-メトキシカルボニルアミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号349)
実施例77と同様にして、実施例134−4で得られたN2-[4-(4-アミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(40 mg, 0.10 mmol)とトリエチルアミン(0.021 ml, 0.15 mmol)、クロロギ酸メチル(0.010 ml, 0.13 mol)から、標記目的化合物(15 mg, 収率33%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.93 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.52 (3H, s), 3.40 (1H, m), 3.19 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.66 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.55 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 457 (M+H)+;
mp. 120-122 ℃。
【0733】
実施例137
【0734】
【化158】
【0735】
N2-[4-(4-メタンスルホニルアミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号353)
窒素気流下、実施例134−4で得られたN2-[4-(4-アミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(40 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でトリエチルアミン(0.021 ml, 0.15 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.010 ml, 0.13 mmol)を加えて、30分間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(17 mg, 収率36%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J=15.6, 1.9 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.93 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.25 (1H, m), 3.20 (2H, m), 2.94 (3H, s), 2.94 (1H, m), 2.68 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.60 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 477 (M+H)+;
mp. 147-149 ℃。
【0736】
実施例138
【0737】
【化159】
【0738】
N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号357)
窒素気流下、実施例132−3で得られたN4-シクロプロピル-N2-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(40 mg, 0.105 mmol)の塩化メチレン溶液(5 ml)に、室温でトリエチルシラン(0.050 ml, 0.315 mmol)、トリフルオロ酢酸(2 ml)を加えて、加熱還流下、8時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(25 mg, 収率62%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.18 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=14.5 Hz), 7.97 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.85 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.6, 2.1 Hz), 7.15 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.93 (2H, m), 3.44 (2H, m), 2.98-2.91 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.65 (2H, m), 0.84 (2H, m), 0.68 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)+;
mp. 196-198 ℃。
【0739】
実施例139
【0740】
【化160】
【0741】
N4-シクロペンチル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号441)
実施例139−1 N4-シクロペンチル-N2-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、実施例50で得られた2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(380 mg, 1.50 mmol)と実施例119−2で得られた4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(443 mg, 1.50 mmol)から、N4-シクロペンチル-N2-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(586 mg, 収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.85 (1H, dd, J=15.1, 2.1 Hz), 7.59 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.17 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.11 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 6.90 (1H, t, J=8.8 Hz), 4.83 (1H, m), 4.55 (1H, m), 3.60 (4H, m), 2.97 (4H, m), 2.18 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.49 (9H, s);
MS (ESI, m/z): 513 (M+H)+
【0742】
実施例139−2 N4-シクロペンチル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例45と同様にして、N4-シクロペンチル-N2-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(580 mg, 1.13 mmol)とトリフルオロ酢酸(5 ml)から、標記目的化合物(203 mg, 収率43%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.97 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J=16.0, 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.90 (1H, t, J=8.8 Hz), 4.51 (1H, m), 2.82 (8H, brs), 2.20 (1H, brs), 2.01 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.59 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 413 (M+H)+;
mp. 152-155 ℃。
【0743】
実施例140
【0744】
【化161】
【0745】
N4-シクロペンチル-N2-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号440)
実施例1と同様にして、実施例50で得られた2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(190 mg, 0.75 mmol)と3-フルオロ-4-モルホリノアニリン(147 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(194 mg, 収率63%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.01 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.93 (1H, dd, J=16.0, 2.2 Hz), 7.55 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.94 (1H, t, J=8.8 Hz), 4.51 (1H, m), 3.71 (4H, m), 2.92 (4H, m), 2.02 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.61 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)+;
mp. 214-216 ℃。
【0746】
実施例141
【0747】
【化162】
【0748】
N4-シクロペンチル-N2-[4-(4-ヒドロキシピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号141)
実施例1と同様にして、実施例50で得られた2-クロロ-N-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(190 mg, 0.75 mmol)と実施例72−2で得られた4-(4-ヒドロキシピペリジノ)アニリン(145 mg, 0.750 mmol)から、標記目的化合物(269 mg, 収率88%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.62 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.64 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.63 (1H, d, J=4.3 Hz), 4.51 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.39 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.59 (4H, m), 1.49 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 410 (M+H)+;
mp. 123-126 ℃。
【0749】
実施例142
【0750】
【化163】
【0751】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号75)
実施例138と同様にして、実施例117−2で得られたN4-シクロプロピル-N2-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(50 mg, 0.137 mmol)とトリエチルシラン(0.064 ml, 0.412 mmol)、トリフルオロ酢酸(2 ml)から、標記目的化合物(22 mg, 収率44%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.91 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.10 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6 Hz), 3.94 (2H, m), 3.42 (2H, m), 2.97 (1H, m), 2.67 (1H, m), 1.69-1.58 (4H, m), 0.82 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 367 (M+H)+;
mp. 193-195 ℃。
【0752】
実施例143
【0753】
【化164】
【0754】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ジメチルアミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号345)
実施例122と同様にして、実施例134−4で得られたN2-[4-(4-アミノピペリジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(60 mg, 0.151 mmol)と37%ホルムアルデヒド水溶液(2 ml)、ギ酸(2 ml)から、標記目的化合物(23 mg, 収率36%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.03 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J=16.4, 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.92 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.26 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.59 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.13 (1H, m), 1.81 (2H, m), 1.52 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 427 (M+H)+;
mp. 164-166 ℃。
【0755】
実施例144
【0756】
【化165】
【0757】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例144−1 4-(4-アミノフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
窒素気流下、4-ブロモ-N,N-ビス(トリメチルシリル)アニリン(1.82 g, 5.74 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 ml)に、−78℃で1.58M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(4.00 ml, 6.32 mmol)を加えて、30分間反応させた。反応液に1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン(1.38 g, 6.89 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 ml) を加えて、室温まで昇温した後、5時間反応させた。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注いでジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-アミノフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.03 g, 収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.65 (2H, d, J=8.6 Hz), 3.94 (2H, brs), 3.66 (2H, brs), 3.23 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.73-1.62 (3H, m), 1.47 (9H, s)。
【0758】
実施例144−2 N4-シクロプロピル-N2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-3,6-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-(4-アミノフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(219 mg, 0.75 mmol)からN4-シクロプロピル-N2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-3,6-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(210 mg, 収率60%)を得た。
MS (ESI, m/z): 464 (M+H)+
【0759】
実施例144−3 N4-シクロプロピル-N2-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例45と同様にして、N4-シクロプロピル-N2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-3,6-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(210 mg, 0.453 mmol)とトリフルオロ酢酸(2 ml)から、標記目的化合物(70 mg, 収率43%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.02 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.29 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.09 (1H, m), 3.34 (2H, d, J=2.7 Hz), 2.98 (1H, m), 2.90 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.31 (2H, m), 2.16 (1H, brs), 0.82 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)+;
mp. 223-225 ℃。
【0760】
実施例145
【0761】
【化166】
【0762】
N2-[4-(4-アセチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]-N4-シクロペンチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号443)
実施例46と同様にして、実施例139で得られたN4-シクロペンチル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(39 mg, 0.10 mmol)とピリジン(0.024 ml, 0.30 mmol)、無水酢酸(0.019 ml, 0.20 mmol)から、標記目的化合物(35 mg, 収率80%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.03 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J=16.0, 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.94 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.51 (1H, m), 3.57 (4H, m), 2.93 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.60 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 455 (M+H)+;
mp. 254-256 ℃。
【0763】
実施例146
【0764】
【化167】
【0765】
N4-シクロペンチル-N2-[4-(4-メトキシカルボニルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号444)
実施例77と同様にして、実施例139で得られたN4-シクロペンチル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(39 mg, 0.10 mmol)とトリエチルアミン(0.042 ml, 0.30 mmol)、クロロギ酸メチル(0.015 ml, 0.20 mmol)から、標記目的化合物(34 mg, 収率75%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.02 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J=15.6, 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.94 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.50 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.51 (4H, m), 2.89 (4H, m), 2.04 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.60 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 471 (M+H)+;
mp. 206-208 ℃。
【0766】
実施例147
【0767】
【化168】
【0768】
N4-シクロペンチル-N2-[3-フルオロ-4-(4-メタンスルホニルピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号445)
実施例82と同様にして、実施例139で得られたN4-シクロペンチル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(39 mg, 0.10 mmol)とトリエチルアミン(0.042 ml, 0.30 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.015 ml, 0.20 mmol)から、標記目的化合物(23 mg, 収率49%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J=15.6, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.57 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.98 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.51 (1H, m), 3.26 (4H, m), 3.03 (4H, m), 2.93 (3H, s), 2.04 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.60 (4H, m);
MS (ESI, m/z): 491 (M+H)+;
mp. 215-217 ℃。
【0769】
実施例148
【0770】
【化169】
【0771】
N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(3-オキソピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号308)
実施例148−1 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-2-オン
実施例44−1と同様にして、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(2.39 g, 15.0 mmol)とトリエチルアミン(3.14 ml, 22.5 mmol)、ピペラジン-2-オン(1.50 g, 15.0 mmol)から、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-2-オン(3.27 g, 収率91%)を得た。
【0772】
実施例148−2 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン
実施例44−2と同様にして4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-2-オン(3.27 g, 13.7 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(727 mg, 0.685 mmol)から、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン(2.47 g, 収率86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 7.87 (1H, s), 6.78 (1H, t, J=8.6 Hz), 6.36 (1H, dd, J=14.5, 2.4 Hz), 6.32 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 5.05 (2H, brs), 3.37 (2H, s), 3.22 (2H, m), 3.03 (2H, m)。
【0773】
実施例148−3 N4-シクロプロピル-N2-[3-フルオロ-4-(3-オキソピペラジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン(157 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(235 mg, 収率79%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.11 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J=16.0, 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.91 (1H, brs), 7.84 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J=9.0, 2.2 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.96 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.59 (2H, s), 3.25 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.94 (1H, m), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)+;
mp. 155-158 ℃。
【0774】
実施例149
【0775】
【化170】
【0776】
N4-シクロプロピル-N2-{3-フルオロ-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号198)
窒素気流下、実施例120で得られたN4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)のアセトニトリル溶液(5 ml)に、室温で炭酸カリウム(21 mg, 0.15 mmol)、2-ヨードエタノール(0.010 ml, 0.13 mmol)を加えて、加熱還流下、5時間反応させた。反応溶媒を、減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(14 mg, 収率33%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J=15.6, 1.6 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 1.6 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.92 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.39 (1H, m), 3.53 (2H, m), 2.97-2.87 (5H, m), 2.56 (2H, m), 2.46 (4H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 429 (M+H)+;
mp. 164-166 ℃。
【0777】
実施例150
【0778】
【化171】
【0779】
N4-シクロプロピル-N2-{4-[4-(2-ジメチルアミノエチル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号202)
窒素気流下、実施例120で得られたN4-シクロプロピル-N2-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(38 mg, 0.10 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 ml)に、室温で炭酸カリウム(42 mg, 0.30 mmol)、2-(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩(19 mg, 0.13 mmol)を加えて、60℃で4時間反応させた。反応溶媒を、減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(10 mg, 収率22%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.04 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J=9.3, 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.91 (1H, t, J=9.3 Hz), 2.97-2.87 (5H, m), 2.54 (4H, m), 2.43 (2H, m), 2.36 (2H, m), 2.14 (6H, s), 0.82 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 456 (M+H)+;
mp. 75-78 ℃。
【0780】
実施例151
【0781】
【化172】
【0782】
N4-シクロプロピル-N2-{4-[1-(メタンスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例82と同様にして、実施例144−3で得られたN4-シクロプロピル-N2-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(73 mg, 0.20 mmol)とトリエチルアミン(0.042 ml, 0.30 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.020 ml, 0.26 mmol)から、標記目的化合物(50 mg, 収率57%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.09 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.10 (1H, m), 3.84 (2H, d, J=2.7 Hz), 3.37 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.97 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.57 (2H, m), 0.84 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 442 (M+H)+;
mp. 149-152 ℃。
【0783】
実施例152
【0784】
【化173】
【0785】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号77)
窒素気流下、実施例144−3で得られたN4-シクロプロピル-N2-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(54 mg, 0.149 mmol)のトリフルオロ酢酸溶液(5 ml)に、室温でトリエチルシラン(0.0710 ml, 0.446 mmol)を加えて、加熱還流下、11時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物(5 mg, 収率9%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.87 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 3.02 (2H, m), 2.97 (1H, m), 2.59 (2H, m), 2.44 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.24 (1H, m), 0.81 (2H, m), 0.66 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 366 (M+H)+;
mp. 162-165 ℃。
【0786】
実施例153
【0787】
【化174】
【0788】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号85)
実施例153−1 N4-シクロプロピル-N2-[4-(1-メトキシカルボニル-3,6-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例77と同様にして、実施例144−3で得られたN4-シクロプロピル-N2-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(73 mg, 0.20 mmol)とトリエチルアミン(0.042 ml, 0.30 mmol)、クロロギ酸メチル(0.020 ml, 0.26 mmol)から、N4-シクロプロピル-N2-[4-(1-メトキシカルボニル-3,6-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(35 mg, 収率42%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.07 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=5.0 Hz), 6.06 (1H, m), 4.03 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.58 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.98 (1H, m), 2.46 (2H, m), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m)。
【0789】
実施例153−2 N4-シクロプロピル-N2-[4-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例152と同様にして、N4-シクロプロピル-N2-[4-(1-メトキシカルボニル-3,6-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(20 mg, 0.048 mmol)とトリフルオロ酢酸(5 ml)、トリエチルシラン(0.10 ml, 0.63 mmol)から、標記目的化合物(10 mg, 収率50%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.90 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.10 (2H, m), 3.60 (3H, s), 2.96 (1H, m), 2.86 (2H, m), 2.61 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.49 (2H, m), 0.82 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 424 (M+H)+;
mp. 132-135 ℃。
【0790】
実施例154
【0791】
【化175】
【0792】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号89)
実施例152と同様にして、実施例151で得られたN4-シクロプロピル-N2-[4-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(20 mg, 0.048 mmol)とトリフルオロ酢酸(5 ml)、トリエチルシラン(0.20 ml, 1.25 mmol)から、標記目的化合物(25 mg, 収率56%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.91 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=5.0 Hz), 3.67 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.80 (2H, m), 2.55 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.66 (2H, m), 0.81 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 444 (M+H)+;
mp. 153-155 ℃。
【0793】
実施例155
【0794】
【化176】
【0795】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(シス-3,5-ジメチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号250)
実施例155−1 1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン
窒素気流下、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(3.18 g, 20.0 mmol)のアセトニトリル溶液(10 ml)に、室温でシス-2,6-ジメチルピペラジン(4.57 g, 40.0 mmol)を加えて、加熱還流下、2時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン(2.98 g, 収率59%)を得た。
【0796】
実施例155−2 4-(3,5-ジメチルピペラジノ)-3-フルオロアニリン
実施例44−2と同様にして、1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン(507 mg, 2.0 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(213 mg, 0.20 mmol)から、4-(3,5-ジメチルピペラジノ)-3-フルオロアニリン(350 mg, 収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.79 (1H, t, J=9.0 Hz), 6.42 (1H, dd, J=15.3, 2.4 Hz), 6.39 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 3.52 (2H, brs), 3.14 (2H, d, J=11.0 Hz), 3.11 (2H, m), 2.24 (2H, t, 11.0 Hz), 1.10 (6H, d, J=6.3 Hz)。
【0797】
実施例155−3 N4-シクロプロピル-N2-[4-(シス-3,5-ジメチルピペラジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-(3,5-ジメチルピペラジノ)-3-フルオロアニリン(167 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(110 mg, 収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.86 (1H, dd, J=15.0, 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J=9.0, 2.2 Hz), 6.89 (1H, t, J=9.0 Hz), 6.82 (1H, s), 5.25 (1H, d, J=1.6 Hz), 3.24 (2H, dd, J=11.0, 1.8 Hz), 3.13 (2H, m), 2.99 (1H, m), 2.27 (2H, t, 11.0 Hz), 1.11 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 413 (M+H)+;
mp. 107-110 ℃。
【0798】
実施例156
【0799】
【化177】
【0800】
N4-シクロプロピル-N2-{4-[シス-3,5-ジメチル-4-(メトキシカルボニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号289)
実施例156−1 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸メチル
実施例77と同様にして、実施例155−1で得られた1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン(507 mg, 2.0 mmol)とトリエチルアミン(0.418 ml, 3.0 mmol)、クロロギ酸メチル(0.20 ml, 2.6 mmol)から、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸メチル(410 mg, 収率66%)を得た。
【0801】
実施例156−2 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸メチル
実施例44−2と同様にして、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸メチル(410 mg, 1.32 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(140 mg, 0.132 mmol)から、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸メチル(230 mg, 収率62%)を得た。
【0802】
実施例156−3 N4-シクロプロピル-N2-{4-[シス-3,5-ジメチル-4-(メトキシカルボニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸メチル(211 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(268 mg, 収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.89 (1H, dd, J=14.7, 1.9 Hz), 7.66 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 6.86 (1H, s), 6.84 (1H, t, J=8.8 Hz), 5.27 (1H, d, J=1.6 Hz), 4.26 (2H, dq, J=6.8, 4.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.14 (2H, d, J=11.4 Hz), 3.00 (1H, m), 2.83 (2H, dd, J=11.4, 4.0 Hz), 1.43 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.00 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 471 (M+H)+;
mp. 143-146 ℃。
【0803】
実施例157
【0804】
【化178】
【0805】
N4-シクロプロピル-N2-{4-[シス-3,5-ジメチル-4-(メタンスルホニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号299)
実施例157−1 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン
実施例143と同様にして、実施例155−1で得られた1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン(507 mg, 2.00 mmol) とトリエチルアミン(0.418 ml, 3.00 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.201 ml, 2.60 mmol)から、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン(380 mg, 収率57%)を得た。
【0806】
実施例157−2 4-[3,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジノ]-3-フルオロアニリン
実施例44−2と同様にして、4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン(380 mg, 1.15 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(124 mg, 0.115 mmol)から、4-[3,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジノ]-3-フルオロアニリン(285 mg, 収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.75 (1H, t, J=8.6 Hz), 6.42 (1H, dd, J=15.3, 1.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.6, 1.9 Hz), 4.10 (2H, m), 3.57 (2H, brs), 3.04 (2H, d, J=11.6 Hz), 2.91 (3H, s), 2.85 (2H, dd, J=11.6, 4.1 Hz), 1.55 (6H, d, J=6.6 Hz)。
【0807】
実施例157−3 N4-シクロプロピル-N2-{4-[シス-3,5-ジメチル-4-(メタンスルホニル)ピペラジノ]-3-フルオロフェニル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(170 mg, 0.75 mmol)と4-[3,5-ジメチル-4-(メタンスルホニル)ピペラジノ]-3-フルオロアニリン(226 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(285 mg, 収率77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.91 (1H, dd, J=14.5, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.18 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 6.85 (1H, s), 6.84 (1H, t, J=8.7 Hz), 5.26 (1H, brs), 4.14 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.15 (2H, d, J=11.6 Hz), 3.00 (1H, m), 2.89 (2H, dd, J=11.6, 4.0 Hz), 1.58 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (2H, m), 0.77 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 491 (M+H)+;
mp. 127-130 ℃。
【0808】
実施例158
【0809】
【化179】
【0810】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号61)
実施例158−1 4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
窒素気流下、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン(5.00 g, 25.1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(60 ml)に、0℃で3.0M臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(8.00 ml, 24.0 mmol)を加えて、2時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ロッシェル塩水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出、食塩水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.82 g, 収率52%)を得た。
【0811】
実施例158−2 4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩
窒素気流下、4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.82 g, 13.1 mmol)のメタノール溶液(60 ml)に、4N塩酸−ジオキサン溶液(10 ml)を加えて、2時間反応させた。反応溶媒を減圧下、留去し、4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩(2.00 g, 収率100%)を得た。
【0812】
実施例158−3 4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オール
実施例44−1と同様にして、4-フルオロニトロベンゼン(0.466 ml, 4.39 mmol)とトリエチルアミン(0.920 ml, 6.59 mmol)、4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩(1.00 g, 6.59 mmol)から、4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オール(280 mg, 収率27%)を得た。
【0813】
実施例158−4 1-(4-アミノフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール
実施例44−2と同様にして4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オール(280 mg, 1.19 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(252 mg, 0.237 mmol)から、1-(4-アミノフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(238 mg, 収率97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.14 (2H, m), 3.03 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.29 (3H, s)。
【0814】
実施例158−5 N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(238 mg, 1.05 mmol)と1-(4-アミノフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(218 mg, 1.05 mmol)から、標記目的化合物(124 mg, 収率30%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.66 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.70 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.07 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.22 (1H, s), 3.13 (2H, m), 3.02 (2H, m), 2.95 (1H, m), 1.58 (4H, m), 1.15 (3H, s), 0.81 (2H, m), 0.65 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)+;
mp. 179-181 ℃。
【0815】
実施例159
【0816】
【化180】
【0817】
N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(例示化合物番号331)
実施例159−1 1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール
実施例44−1と同様にして、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(700 mg, 4.39 mmol)とトリエチルアミン(0.920 ml, 6.59 mmol)、4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩(1.00 g, 6.59 mmol)から1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(370 mg, 収率33%)を得た。
【0818】
実施例159−2 1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール
実施例44−2と同様にして、1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(370 mg, 1.46 mmol)と10%パラジウム炭素触媒(309 mg, 0.292 mmol)から、1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(161 mg, 収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 6.85 (1H, t, J=8.6 Hz), 6.42 (1H, dd, J=13.3, 2.4 Hz), 6.39 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 3.51 (2H, brs), 3.08-2.93 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.30 (3H, s)。
【0819】
実施例159−3 N4-シクロプロピル-N2-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジノ)-3-フルオロフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1と同様にして、2-クロロ-N-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(161 mg, 0.72 mmol)と1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(161 mg, 0.72 mmol)から、標記目的化合物(121 mg, 収率39%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 9.02 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J=16.0, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.80 (1H, brs), 7.42 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.8, 10.2 Hz), 4.22 (1H, s), 3.01-2.84 (5H, m), 1.58 (4H, m), 1.16 (3H, s), 0.83 (2H, m), 0.67 (2H, m);
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)+;
mp. 180-182 ℃. (dec.)。
【0820】
本発明化合物の生物活性は以下の試験法を用いて評価した。
【0821】
(試験例1)Sykチロシンキナーゼ阻害試験
1)Syk蛋白質作製:ヒトSyk遺伝子は、ヒト脾臓由来のcDNAライブラリーを用いてPCR法によりクローニングした。
【0822】
SykのN−末端にヒスチジン6残基のHisタグを付加させるように設計したcDNAをPCR法により増幅し、バキュロウィルス発現システム(GIBCO BRL社)のpFastBac1ベクターに挿入して組換えプラスミドを作製した。このプラスミドDNAを用いてコンピテントセルのDH10Bac(Invitrogen社)を形質転換して組換えbacmid DNAを作製した。Cellfectin(Invitrogen社)を用いて組換えbacmid DNAをSf−9細胞(GIBCO BRL社)にトランスフェクトして組換えウィルスを調製した。この組換えウィルスを感染させたSf−9細胞を回収して、バッファー(0.5%NP−40、10mMトリス塩酸塩(pH7.5)、500mM塩化ナトリウム、1mMバナジウム酸ナトリウム、5%グリセロール、2mM2−メルカプトエタノール、20mMイミダゾール)で細胞を溶解した。
【0823】
遠心分離により細胞溶解液から可溶性画分を調製し、HisTrapHPカラム(Amersham社)を用いたFPLCにより、Hisタグが付加したSyk蛋白質を得た。
【0824】
2)Sykチロシンキナーゼ活性の測定:SykによるBand3ペプチドのリン酸化に対する被験化合物の阻害活性を調べた。シンチレーターとストレプトアビジンがコートされているStreptavidin FlashPlate (Perkin Elmer社)に反応液(50mMトリス塩酸塩(pH8)、50mM塩化ナトリウム、10mM塩化マグネシウム1mMDTT、2μMBand 3ペプチド(biotin−MEELQDDYEDMMEENLEQ、Sigma Genosys社)、0.2μCi[γ−33P]ATP(Amersham社)、10μMATP、100μg/mlBSA、Syk、とジメチルスルホキシドとメタノールの混合溶媒に溶解した被験化合物(最終濃度:ジメチルスルホキシド1.8%、メタノール0.2%))を50μl添加して、30℃で1時間静置してチロシンリン酸化反応を行った。反応液を除き、50mMトリス塩酸塩、150mM塩化ナトリウム、0.05%Tween20で3回洗浄してからTOP COUNT(PACKARD社)を用いて放射活性を測定し、Sykによるチロシンリン酸化活性と被験化合物の阻害活性を算出した。
【0825】
例示化合物番号60、61、185、187、206、215、225、226、241、308、348、349、353、453、725、734,746について、Sykチロシンキナーゼ阻害を測定したところ、IC50値20nM以下の阻害活性を示した。
【0826】
(試験例2)ラット受身皮膚アナフィラキシー反応(PCA)試験
7−9週齢雄性Wistarラットにエーテル麻酔下で、背部に抗ジニトロフェニル−IgE溶液(1:3000)(anti DNP−IgE;Sigma社cat.No.D8406)を50μl皮内投与し感作を行なった。感作の24時間後に抗原溶液(0.04%TNP−BSA;CALBIOCHEMcat.No.324101、1%エバンスブルー、生理食塩水)1mlを静脈内投与し、その30分後にラットを安楽死させ、前日に抗体感作を行なった皮膚を採取した。
【0827】
被験化合物、又は、コントロールとして溶媒のみを抗原チャレンジの1〜4時間前に経口投与した。組織中の色素はホルムアミドにより抽出し、624nmで比色定量し、被験化合物の抑制率を算出した。
【0828】
本発明の化合物を投与して、PCA反応を観察したところ、良好に抑制した。
【出願人】 【識別番号】000001856
【氏名又は名称】三共株式会社
【出願日】 平成18年7月10日(2006.7.10)
【代理人】 【識別番号】100115750
【弁理士】
【氏名又は名称】矢口 敏昭

【識別番号】100119622
【弁理士】
【氏名又は名称】金原 玲子

【識別番号】100125025
【弁理士】
【氏名又は名称】越後 友希


【公開番号】 特開2008−13527(P2008−13527A)
【公開日】 平成20年1月24日(2008.1.24)
【出願番号】 特願2006−189089(P2006−189089)