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【発明の名称】 オキシム又はイミンからの1,5−ジデオキシ−1,5−イミノヘキシトールの製法
【発明者】 【氏名】ホリングスワース、ロウル、アイ

【氏名】ピスティア − ブリュージマン、ガブリエラ

【要約】 【課題】ヒドロキシル基が保護された新規な中間体からの、ヘキソース糖の1,5−ジデオキシ−1,5−イミノヘキシトールの調製方法。この方法には、そのヘキシトールまで還元されるラクタムの形成が含まれる。このヘキシトールは薬剤として有用である。

【構成】(a)アルキルイミン又は5−ヘキスロソン酸オキシムのヒドラジド又は酸性エステルを、酸性溶媒中、水素及び水素化触媒と反応させて、5−イミノ−5−デオキシアルドン酸ラクタムを形成し;(b)前記ラクタムを還元剤で還元して、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノヘキシトールを形成する;諸工程を含む方法。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
保護されたヒドロキシル基を有するヘキソース糖のアルドン酸−5−オキシムメチルエステルを製造する方法において、
(a)約60℃以下の温度で、反応中に生成する酸と反応する第三級アミンを含有する有機溶媒中、保護されたヒドロキシル基を有する前記糖のケトアルドン酸メチルエステルを、アルキルアミン又はヒドロキシルアミンの酸塩と反応させて、反応混合物中にオキシムメチルエステルを生成し;
(b)前記反応混合物から前記オキシムメチルエステルを分離する;
諸工程を含む、上記方法。
【請求項2】
糖がアラビノ立体配置を有する、請求項1記載の方法。
【請求項3】
糖がキシロ立体配置を有する、請求項1記載の方法。
【請求項4】
第三級アミンが、反応のための有機溶媒としても作用するピリジンである、請求項1記載の方法。
【請求項5】
xが低級アルキルである、請求項1記載の方法。
【請求項6】
xがヒドロキシルである、請求項1記載の方法。
【請求項7】
メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−ヘキスロソン酸オキシムを製造する方法において、
(a)約−10〜60℃の温度で、前記反応混合物中に生成する酸と反応する第三級アミンを含有する第1の有機溶媒中、メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−ヘキスロソン酸メチルエステルを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ;
(b)前記反応混合物を、氷水の中に導入し;
(c)前記オキシムのための第2の有機溶媒を有する前記反応混合物から、前記オキシムを抽出し;
(d)第2の溶媒から前記オキシムを分離する;
諸工程を含む、上記方法。
【請求項8】
保護されたヒドロキシル基を持つヘキソース糖のアルドン酸ヒドラジドオキシムを調製する方法において、
(a)保護されたヒドロキシル基を持つ前記糖のアルキルイミンメチルエステル又はアルドン酸−5−オキシムを、有機溶媒中、無水ヒドラジンと、約30℃未満の温度で反応させて、前記ヒドラジドオキシムを生成し;
(b)前記反応混合物から前記糖の前記ヒドラジドオキシムを分離する;
諸工程を含む、上記方法。
【請求項9】
糖がアラビノ立体配置を有する、請求項8記載の方法。
【請求項10】
糖がキシロ立体配置を有する、請求項8記載の方法。
【請求項11】
5−オキシムである、請求項8記載の方法。
【請求項12】
5−アルキルイミンである、請求項8記載の方法。
【請求項13】
ヒドロキシル基を持つヘキソース糖の5−ラクタムを調製する方法において、
(a)保護されたヒドロキシル基を持つ前記糖のアルキルイミン又はアルドン酸メチルエステルオキシムを、酸性溶媒中、水素及び水素化触媒と、水素の約200〜400psiの圧力下、約20〜80℃の温度で反応させて、反応混合物中に、前記糖の酸ラクタムを生成し;
(b)前記混合物から前記ラクタムを分離する;
諸工程を含む、上記方法。
【請求項14】
エステル及びラクタムが、アラビノ立体配置を有する、請求項13記載の方法。
【請求項15】
ラクタムが、キシロ立体配置を有する、請求項13記載の方法。
【請求項16】
5−オキシムである、請求項13記載の方法。
【請求項17】
5−アルキルイミンである、請求項13記載の方法。
【請求項18】
1,5−イミノ−1,5−ジデオキシヘキシトールを調製する方法において、
(a)溶媒中、ヒドロキシル基を持つヘキソース糖の5−イミノ−5−デオキシヘキソン酸ラクタムを還元剤と、約0°〜80℃の温度で反応させて、反応混合物中に1,5−イミノ−1,5−ジデオキシヘキシトールを生成し;
(b)前記反応混合物から前記イミノ1,5−イミノ−1,5−ジデオキシヘキシトールを分離する;
諸工程を含む、上記方法。
【請求項19】
エステル及びラクタムが、アラビノ立体配置を有する、請求項18記載の方法。
【請求項20】
ラクタムが、キシロ立体配置を有する、請求項18記載の方法。
【請求項21】
保護されたヒドロキシル基を持つか又は持たない1,5−イミノ−1,5−ジデオキシヘキシトールを調製する方法において、
(a)保護されたヒドロキシル基を持つか又は持たない、アルキルイミン又は5−ヘキスロソン酸オキシムのヒドラジド又は酸性エステルを、酸性溶媒中、水素及び水素化触媒と、約200〜400psiの圧力下、約20〜80℃の温度で反応させて、5−イミノ−5−デオキシアルドン酸ラクタムを形成し;
(b)前記ラクタムを、必要に応じてヒドロキシル基を脱保護しながら、還元剤で還元して、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノヘキシトールを形成する;
諸工程を含む、上記方法。
【請求項22】
オキシムを用いる、請求項21記載の方法。
【請求項23】
アルキルイミンを用いる、請求項21記載の方法。
【請求項24】
生成物として1,5−イミノ−1,5,6−トリデオキシヘキシトールを調製する方法において、
(a)酸性溶媒中、メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−ヘキスロソン酸オキシムを水素及び水素化触媒と、約200〜400psiの圧力下、約20〜80℃の温度で反応させて、1,5,6−トリアセトキシ酸ラクタムを形成し;
(b)前記ラクタムを還元剤で還元し脱アセチル化して、1,5−イミノヘキシトールを形成する;
諸工程を含む、上記方法。
【請求項25】
5−ヘキスロソン酸が、L−キシロであり、ヘキシトールがD−グルシトールである、請求項24記載の方法。
【請求項26】
5−ヘキスロソン酸が、L−アラビノであり、ヘキシトールがD−ガラクチトールである、請求項24記載の方法。
【請求項27】
1,5−イミノヘキシトールの製造方法において、
(a)有機溶媒中、アルドン酸ヒドラジン−5−オキシム又はアルキルイミンを還元剤と、約20〜80℃の温度で反応させて、反応混合物中に1,5−イミノヘキシトールを生成し;
(b)前記反応混合物から1,5−イミノヘキシトールを分離する;
諸工程を含む、上記方法。
【請求項28】
エステル及びラクタムが、アラビノ立体配置を持つ請求項27記載の方法。
【請求項29】
ラクタムがキシロ立体配置を持つ請求項27記載の方法。
【請求項30】
アルキルイミンを反応させる、請求項27記載の方法。
【請求項31】
オキシムを反応させる、請求項27記載の方法。
【請求項32】
メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−L−アラビノ−5−ヘキスロソン酸オキシム。
【請求項33】
メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−キシロ−5−ヘキスロソン酸オキシム。
【請求項34】
トリ−O−アセチル−5−アミノ−5,6−ジデオキシ−D−グルコン酸ラクタム。
【請求項35】
メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−L−キシロ−5−ヘキスロソン酸ヒドラジドオキシム。
【請求項36】
L−キシロ−5−ヘキスロソン酸ヒドラジド。

【発明の詳細な説明】【技術分野】
【0001】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2000年3月31日出願の、仮出願第60/193554号の優先権を主張する。
【0002】
(連邦政府によって委託された研究又は開発に関する記述)
なし
【0003】
(発明の背景)
(1)発明の分野
本発明は、ヒドロキシル基が保護されているヘキソース糖のケトアルドン酸メチルエステルから1,5−ジデオキシ−1,5−イミノヘキシトールを多段階で合成することと、新規な中間体とに関する。本発明は、特に、新規中間体、とりわけ、迂回経路によってそのヘキシトールのリング構造を形成する、ケトアルドン酸メチルエステルのオキシム又はアルキルイミンをそのヘキシトールに生成することのできる方法に関する。
【背景技術】
【0004】
(2)関連技術の記述
天然及び合成のイミノ−糖は、グリコシダーゼ抑制剤としての有効性が高いため、この30年間に渡り、それらイミノ糖に関心が持ち続けられてきた[(a)グラブナー(Grabner),R.W.等の米国特許第5,695,969号明細書;(b)ボシャゲン(Boshagen),H.等の米国特許第4,940,705号明細書;(c)シルボック(Shilvok),J.P.等:Tetrahedron Lett.,37,8569〜8572(1996);(d)ラヤニカンス(Rajanikanth),D.B.等:J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2151〜2152(1992);(e)フッサイン(Hussain),A.等:テトラヘドロン(Tetrahedron),49 2123〜2130(1993);(f)デフォイン(Defoin),A.等:Tetrahedron Lett. 34 4327〜4330(1997);(g)デフォイン,A.等:Tetrahedron 53 13769〜13782(1997);(h)デフォイン,A.等:Tetrahedron Lett. 35 5653〜5656(1994);(i)フリート(Fleet),G.W.J.等:Tetrahedron Lett. 29 2871〜2874(1988);(j)フリート,G.W.J.等:Tetrahedron 45 327〜336(1989);(k)タカハシ(Takahashi),S.等:Chem. Lett. 21〜24(1992);(l)タカハシ,S.等:J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 607〜612(1997);(m)ヘンドリー(Hendry),D.等:Tetrahedron Lett. 28 4597〜4600(1987);(n)ヘンドリー,D.等:Tetrahedron Lett. 28 4601〜4604(1987);(o)ストラウブ(Straub),A.等:J. Org. Chem. 55 3926〜3932(1990);デリンク(Delinck),D.L.等:Tetrahedron Lett. 31 3039〜3096(1990);(r)ルック(Look),G.C.等:Acc. Chem. Res. 26 182〜190(1993);(s)カジモト(Kajimoto),T.等:J. Am. Chem. Soc. 113 6678〜6680(1991)]。グリコシダーゼは、グリコシド結合の加水分解に触媒作用を及ぼし、また、それらは複合糖質の分解の鍵酵素である。それらグリコシダーゼの主な代謝役割(metabolic roles)の1つは、非吸収性複合糖質を吸収性の単糖又はオリゴ糖に転化することである[トラシャイト(Truscheit),E.等:Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 20 744〜761(1981)]。しかし、これら酵素の迅速な作用によって、糖尿病における血糖が望ましくない上昇を引き起こされることがある。イミノ糖は、グリコシダーゼ抑制剤として作用し、腸性炭水化物の消化を遅らせ調整するように説明されてきた。従って、それらイミノ糖は、糖尿病を治療するための優れた薬剤候補である[リュー(Liu),P.S.の米国特許第4,634,765号明細書(1987)]。更に一層好奇心をそそられるイミノ糖の潜在的用途は、ガン及びウィルス性疾患の治療に関するものである[ローシュナイダー(Rohrschneider),L.R.等の米国特許第4,837,237号明細書(1989)]。オリゴ糖構造の変性によって、ガン細胞の転移能力が変わることがあり、1,5−ジイミノ−1,5−デオキシグルシトール(デオキシノジリマイシン)(1)[ツルオカ(Tsuruoka),T.等の米国特許第5,250,545号明細書(1993)];スワインソニン(2)[デニス(Dennis),J.W.:Cancer Res. 46 5131〜5136(1986)];及びカスタノスペルミン(3)[ハンフリーズ(Humphries),M.J.等:Cancer Res. 46 5215〜5222(1986)](図1)は、ガン細胞の転移を著しく抑制することができる。従って、それらは、ガンを有効に治療するのに使用できるかも知れない。
【化1】


【0005】
N−ブチル−デオキシノジリマイシンは、ヘルペスウィルスに対して優れた活性を有する[ヤコブ(Jacob),G.S.等の米国特許第4,957,926号明細書(1990)]ものの、軽い細胞毒性を有し、また、正常細胞の成長に対する抑制効果が全くない。イミノ糖を薬剤として使用する最大の期待は、恐らくエイズ(AIDS)治療用のものである。グリコシダーゼ抑制剤によって、N−結合の複合オリゴ糖のプロセシング(processing)が防がれる。これによって、「gp120」と呼ばれる重要なウィルス性外膜(viral coat)糖タンパク質等の、諸ウィルス性外膜糖タンパク質の合成が破壊される結果となる。これによって、融合細胞の形成が随伴的に減少して(concomitant reduction)、標的細胞のCD−4受容体による認識が損失することとなり、ウィルス伝染力が低減され且つウィルス複製が抑制される結果となる[ウォーカー(Walker),B.D.等:Proc. Natl. Acad. USA 84 8120〜8124(1987);カルパス(Karpas),A.等:Proc. Natl. Acad. USA 85 9229〜9233(1988);フリート(Fleet),G.W.J.等:FEBS Lett. 237 128〜132(1988)]。N−ブチル−デオキシノジリマイシンについて、臨床試験が始められている[ローシュナイダー,L.R.の米国特許第5,643,888号明細書(1997)]。最も研究されてきたイミノ糖は、デオキシノジリマイシンであり[(a)シュローダー(Schroder),T.等の米国特許第4,806,650号明細書(1989);(b)ケーベルニック(Koebernick),W.の米国特許第4,611,058号明細書(1986);(c)アンゼベノ(Anzeveno),P.B.等の米国特許第5,227,479号明細書(1993);(d)アンゼベノ,P.B.の米国特許第4,908,439号明細書(1990);(e)ツダ(Tsuda),Y.等:Heterocycles, 27 63〜66(1988);(f)イノウエ(Inouye),S.等:Tetrahedron 23 2125〜2144(1968);(g)バッセラ(Vasella),A.等:Helv. Chim. Acta 65 1134〜1144(1982);イコタ(Ikota),N.等:Heterocycles, 46 637〜643(1997);(i)ポールセン(Paulsen),H.等:Chem. Ber 100 802〜815(1967);(j)ラッジ(Rudge),A.J.等:Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33 2320〜2322(1994);(k)ベーリング(Behling),J.等:Synth. Commun. 21 1383〜1386(1991);(l)キナスト(Kinast),G.等:Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 20 805〜806(1981);(m)ピーダーソン(Pederson),R.L.等:Tetrahedron Lett. 29 4645〜4648(1988);(n)オステン(Osten),C.H.等:J. Am. Chem. Soc. 111 3924〜3927(1989)]、また、それのN−アルキル類似化合物である[グラブナー(Grabner),R.W.等の米国特許第5,610,039号明細書(1997);米国特許第4,806,650号明細書;米国特許第4,611,058号明細書;米国特許第4,940,705号明細書]。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
諸ノジリマイシン誘導体の化学合成は、一般に非常に複雑であり、商業的適用には向いていない。グラブナー(Grabner)に特許権が与えられた化学的・微生物学的な方法[米国特許第5,695,969号明細書;米国特許第5,610,039号明細書]は、グルコースの細菌性酸化(bacterial oxidation)によって得られる5−ケトアルドースを還元的アミノ化することによって、糖をそのイミノ誘導体に転化するための優れた方法である。しかし、この方法は、とりわけ、本発明のD−ガラクト(galacto)誘導体に適用することはできない。
他の関連特許は、米国特許第5,227,479号、第5,250,545号、第5,695,969号、第4,957,926号、第4,908,439号及び第4,634,765号である。
【課題を解決するための手段】
【0007】
(発明の概要)
本発明は、保護されたヒドロキシル基を有するヘキソース糖のアルドン酸−5−オキシムメチルエステルを製造する方法において、
(a)約60℃以下の温度で、反応中に生成する酸と反応する第三級アミンを含有する有機溶媒中、保護されたヒドロキシル基を有する前記糖のケトアルドン酸メチルエステルを、アルキルアミン又はヒドロキシルアミンの酸塩と反応させて、反応混合物中にオキシムメチルエステルを生成し;
(b)前記反応混合物から前記オキシムメチルエステルを分離する;
諸工程を含む、上記方法に関する。
【0008】
本発明はまた、メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−ヘキスロソン酸オキシムを製造する方法において、
(a)約−10〜60℃の温度で、前記反応混合物中に生成する酸と反応する第三級アミンを含有する第1の有機溶媒中、メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−ヘキスロソン酸メチルエステルを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ;
(b)前記反応混合物を、氷水の中に導入し;
(c)前記オキシムのための第2の有機溶媒を有する前記反応混合物から、前記オキシムを抽出し;
(d)第2の有機溶媒から前記オキシムを分離する;
諸工程を含む、上記方法に関する。
【0009】
本発明は更に、保護されたヒドロキシル基を持つヘキソース糖のアルドン酸ヒドラジドオキシムを調製する方法において、
(a)有機溶媒中、保護されたヒドロキシル基を持つ前記糖のアルキルイミンメチルエステル又はアルドン酸−5−オキシムを、無水ヒドラジンと、約30℃未満の温度で反応させて、前記ヒドラジドオキシムを生成し;
(b)前記反応混合物から前記糖の前記ヒドラジドオキシムを分離する;
諸工程を含む、上記方法に関する。
【0010】
本発明はまた、ヒドロキシル基を持つヘキソース糖の5−ラクタムを調製する方法において、
(a)酸性溶媒中、保護されたヒドロキシル基を持つ前記糖のアルキルイミン又はアルドン酸メチルエステルオキシムを、水素及び水素化触媒と、水素の約200〜400psiの圧力下、約20〜80℃の温度で反応させて、反応混合物中に、前記糖の酸ラクタムを生成し;
(b)前記混合物から前記ラクタムを分離する;
諸工程を含む、上記方法に関する。
【0011】
本発明は更に、1,5−イミノ−1,5−ジデオキシヘキシトールを調製する方法において、
(a)溶媒中、ヒドロキシル基を持つヘキソース糖の5−イミノ−5−デオキシヘキソン酸ラクタムを還元剤と、約0°〜80℃の温度で反応させて、反応混合物中に1,5−イミノ−1,5−ジデオキシヘキシトールを生成し;
(b)前記反応混合物から前記イミノ1,5−イミノ−1,5−ジデオキシヘキシトールを分離する;
諸工程を含む、上記方法に関する。
【0012】
本発明はまた、保護されたヒドロキシル基を持つか又は持たない1,5−イミノ−1,5−ジデオキシヘキシトールを調製する方法において、
(a)保護されたヒドロキシル基を持つか又は持たない、アルキルイミン又は5−ヘキスロソン酸オキシムのヒドラジド又は酸性エステルを、酸性溶媒中、水素及び水素化触媒と、約200〜400psiの圧力下、約20〜80℃の温度で反応させて、5−イミノ−5−デオキシアルドン酸ラクタムを形成し;
(b)前記ラクタムを、必要に応じてヒドロキシル基を脱保護しながら(deprotecting)、還元剤で還元して、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノヘキシトールを形成する;
諸工程を含む、上記方法に関する。
【0013】
本発明は、生成物として1,5−イミノ−1,5,6−トリデオキシヘキシトールを調製する方法において、
(a)酸性溶媒中、メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−ヘキスロソン酸オキシムを水素及び水素化触媒と、約200〜400psiの圧力下、約20〜80℃の温度で反応させて、1,5,6−トリアセトキシ酸ラクタムを形成し;
(b)前記ラクタムを還元剤で還元し脱アセチル化して、1,5−イミノヘキシトールを形成する;
諸工程を含む、上記方法に関する。
【0014】
本発明は、1,5−イミノヘキシトールの製造方法において、
(a)有機溶媒中、アルドン酸ヒドラジン−5−オキシム又はアルキルイミンを還元剤と、約20〜80℃の温度で反応させて、反応混合物中に1,5−イミノヘキシトールを生成し;
(b)前記反応混合物から1,5−イミノヘキシトールを分離する;
諸工程を含む、上記方法に関する。
【0015】
本発明は、メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−L−アラビノ−5−ヘキスロソン酸オキシム;メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−キシロ−5−ヘキスロソン酸オキシム;トリ−O−アセチル−5−アミノ−5,6−ジデオキシ−D−グルコン酸ラクタム;メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−L−キシロ−5−ヘキスロソン酸ヒドラジドオキシム;及びL−キシロ−5−ヘキスロソン酸ヒドラジド;に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0016】
(好ましい態様の記載)
本発明は、とりわけ、D−ジデオキシガラクトノジリマイシン()を合成するための中間体としての、メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−L−アラビノ−5−ヘキスロソン酸(hexulosonic acid)オキシム()(図1)に関する。本発明によって、これまで公表されていない、β−ガラクトシドから出発してヘキスロソン酸オキシムを経る、D−ガラクト立体配置を有する1,5−イミノ−1,5−ジデオキシアルジトール及び1,5,6−トリデオキシアルジトールを調製する方法が提供される。この手順は、立体選択性及び直接性(straightforwardness)が高いため、とりわけ価値がある。重要な工程は、オキシム誘導体をラクタムに還元し、更に目標とする化合物まで還元する工程である。C6の位置にアセトキシ基がある場合、C6の位置は、その還元の間に、脱酸素され得る。次いで、トリデオキシイミノ糖が生成される。オキシム還元の前の脱アセチル化によって、ジデオキシ化合物が与えられる。
【0017】
本発明によって、新規なオキシム中間体のメチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−L−アラビノ−5−ヘキスロソン酸(hexulosonic acid)オキシム()から、D−ガラクトノジリマイシンを簡単に得る方法が提供される。この方法によって、5−アミノ−5−デオキシ−D−ガラクツロン酸δ−ラクタムを得ることもできる。この糖異性体はノジリマイシンの酸化によって造られてきたが、上記の方法はこれまでに知られていない[カジモト(Kajimoto),T.等:J. Am. Chem. Soc. 113 6187〜6196(1991)]。この方法において、ケトアルドン酸メチルエステルは、これまでに未だ公表されていないオキシムに転化され、次いで、このオキシムはアミンまで還元され、このアミンは環化されてラクタムを与える。このラクタムは、ボラン又は金属水素化物によって、イミノ糖まで還元される。[計画(Scheme)1]。シスオキシムとトランスオキシムの両方が形成されるにもかかわらず、L−誘導体は全く形成されない。過酢酸化されたオキシムの還元によって、6の位置の脱酸素化が生じ、トリ−デオキシジイミノアルジトール[ジデオキシ−D−ガラクト−ノジリマイシン()]が与えられる。
【実施例】
【0018】
(実施例1)
メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−L−アラビノ−5−ヘキスロソン酸(hexulosonic acid)オキシム()。ケトアルドン酸()(7g、18.61ミリモル)をピリジン(16ml)に溶解し、その溶液を0℃に冷却した。次いで、塩酸ヒドロキシルアミン(2g、28.77ミリモル)を添加し、その溶液を0℃で15分間撹拌し、次いで、室温で更に2時間撹拌した。その混合物は、氷水の上に注ぎ、次いで、クロロホルムで3回抽出した。その後、結合クロロホルムの層は、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで、蒸発させた。熱エタノールからの結晶化により、オキシムの白色結晶(85%)が、シス−トランス異性体の混合物として得られた: 1H NMR(CDCl3)δ異性体1: 1.98(s,3H,OAc)、2.01(s,3H,OAc)、2.08(s,3H,OAc)、2.15(s,3H,OAc)、3.70(s,3H,OCH3)、4.82(d,1H,J6a,6b 14.6Hz,H6−a)、5.11(d,1H,H6−b)、5.35(d,1H,J3,4 1.9Hz,H−4)、5.68(d,1H,J3,2 9.0,Hz,H−2)、5.84(dd,1H,H−3);13C NMR(CDCl3)δ20.2,20.3,20.4,20.5,52.6,56.4,68.7,69.2,69.6,149.9,167.5,168.9,169.3,170.0,170.3。
【0019】
(実施例2)
1,5−イミノ−1,5,6−トリデオキシ−D−ガラクチト(galactito)(ジデオキシ−D−ガラクト)ノジリマイシン()。これは、オキシム()(7.4g、18.92ミリモル)から、酢酸中、白金上の水素で還元することによって調製した。中間体のアミノエステルを環化させて、ラクタム()を形成した。次いで、ラクタム()はボランで還元した。クロロホルム−メタノール(6:1)の混合物を用いたフラッシュ(flash)カラムクロマトグラフィによって、(ジデオキシ−D−ガラクト)ノジリマイシン()(1.5g、30%)が得られた: [α]23D+27.0°(c1.3,CHCl3),lit.+49.0°(c1,CHCl3)[20];1H NMR(D2O)δ1.21(d,3H,J5,6 6.6Hz,H−6)、2.73(t,1H,J1a,1e=J1a,2 11.9Hz,H−1a)、3.30(dd,1H,J1e,2 5.4Hz,H−1e)、3.37(m,1H,H−5)、3.50(dd,1H,J2,3 9.6Hz,J3.4 3.1Hz,H−3)、3.90(d,1H,J4.5 3.1Hz,H−4)、3.91(ddd,1H,H−2);13C NMR(D2O)δ14.2,46.1,55.0,64.4,69.9,73.1。
【0020】
メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−キシロ(xylo)−5−ヘキスロソン酸オキシムは、ジ及びトリ−デオキシノジリマイシンを調製するための中間体である。本発明によって、これまでに未だ公表されていないメチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−キシロ(xylo)−5−ヘキスロソン酸オキシム()(図2)から出発して、D−グルコ立体配置を持つ1,5−イミノ−1,5,6−トリデオキシ−アルジトールを調製するための一般的方法が提供される。その重要な工程は、それらオキシム誘導体を、目標化合物まで更に還元されるラクタムまで選択還元する工程である。C6の位置にアセトキシ基がある場合、C6の位置は、その還元の間に、脱酸素され得る。次いで、トリデオキシイミノ糖が生成される。オキシム還元の前の脱アセチル化によって、ジデオキシ化合物が与えられる。
【0021】
本発明によって、新規なオキシム中間体のメチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−L−アラビノ−5−ヘキスロソン酸(hexulosonic acid)オキシムから、D−グルコノジリマイシンへの簡単なアクセスが提供される。この方法によって、5−アミノ−5−デオキシ−D−グルクロン酸δ−ラクタムを得ることもできる。この方法はノジリマイシンの酸化で知られている[カジモト,T.等:J. Am. Chem. Soc. 113 6187〜6196(1991)]。それは、試験を行った他の諸抑制剤のほとんどのものより100倍低い濃度で、優れたグリコシダーゼ抑制剤である[カジモト,T.等:J. Am. Chem. Soc. 113 6187〜6196(1991)]。我々が本明細書に記述している方法において、ケトアルドン酸メチルエステルは、これまでに未だ公表されていないオキシムに転化され、次いで、このオキシムはアミンまで還元され、このアミンは環化されてラクタムを与える。このラクタムは、ボラン又は金属水素化物によって、イミノ糖まで還元される。[経路(Pathway)1]。シスオキシムとトランスオキシムの両方が形成されるにもかかわらず、L−誘導体は全く形成されない。過酢酸化されたオキシムの還元によって、6の位置の脱酸素化が生じ、トリ−デオキシジイミノアルジトール[ジデオキシ−D−グルコ−ノジリマイシン](14)が与えられる。6−ヒドロキシ誘導体へのアクセス(access, 到達, 接近)は、ヒドラジを持つオキシムを還元する前に脱アセチル化することによって、容易に達成された。脱アセチル化によって、アシルヒドラジドが定量的収量で生成される(経路2)。
【0022】
(実施例3)
メチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−L−キシロ−5−ヘキスロソン酸オキシム()。ケトン()(7g、18.61ミリモル)をピリジン(16ml)に溶解し、その溶液を0℃に冷却した。次いで、塩酸ヒドロキシルアミン(2g、28.77ミリモル)を添加し、その溶液を0℃で15分間撹拌し、次いで、室温で更に2時間撹拌した。その混合物は、氷水の上に注ぎ、次いで、クロロホルムで3回抽出した。その後、結合クロロホルムの層は、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで、蒸発させた。熱エタノールからの結晶化により、オキシム()の白色結晶(6.9g、95%)が、シス−トランス異性体の3:2の混合物として得られた: 異性体1: 1H NMR(CDCl3)δ1.93(s,3H,OAc)、1.94(s,3H,OAc)、2.00(s,3H,OAc)、2.01(s,3H,OAc)、3.56(s,3H,OCH3)、4.36(d,1H,J6a,6b 12.4Hz,H6−a)、4.72(d,1H,H6−b)、4.99(d,1H,J3,4 2.6Hz,H−4)、5.72(dd,1H,J3,2 7.8Hz,H−3)、6.28(d,1H,H−2);13C NMR(CDCl3)δ20.5,20.4,52.8,61.3,66.1,69.5,69.8,149.9,167.3,169.4,169.5,170.1;HRMS(M+H+)計算値392.1193,実測値392.1198。異性体2: 融点=121〜122℃;1H NMR(CDCl3)δ1.88(s,3H,OAc)、1.89(s,3H,OAc)、1.98(s,3H,OAc)、2.00(s,3H,OAc)、3.56(s,3H,OCH3)、4.82(s,2H,H−6)、5.16(d,1H,J3,4 2.6Hz,H−4)、5.62(d,1H,J3,2 8.5,H−2)、5.78(dd,1H,H−3);13C NMR(CDCl3)δ20.5,20.4,52.8,61.3,66.1,69.5,69.8,149.9,167.3,169.4,169.5,170.1。
【0023】
(実施例4)
トリ−O−アセチル−5−アミノ−5,6−ジデオキシ−D−グルコン酸ラクタム()。Pd/C(2.76g)10%を含有する、氷酢酸(275ml)中のオキシム()(6.9g、17.64ミリモル)の溶液は、パー反応器(Parr reactor)で、300〜400psiのH2圧力の下、55℃で、40時間の間水素処理を行った。反応混合物は、セライト(celite)を通して濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒は、回転蒸発させ(rotary-evaporated)、次いで、ラクタム(10)(5g、100%)を薄黄色シロップとして得た: [α]23D+70.0°(c1.56,CHCl3);1H NMR(CDCl3)δ1.11(d,3H,J5,6 6.3Hz,H−6)、1.94(s,3H,OAc)、1.98(s,3H,OAc)、2.00(s,3H,OAc)、3.51(m,1H,J4,5 9.7,Hz,H−5)、4.94(t,1H,J3,4 9.7Hz,H−3)、4.96(d,1H,H−2)、5.40(t,1H,H−4);13C NMR(CDCl3)δ18.0,20.3,20.3,48.7,70.6,70.9,71.4,166.7,169.4,169.6,169.8;HRMS(M+H+)計算値288.1083,実測値288.1089。
【0024】
(実施例5)
1,5−イミノ−1,5,6−トリデオキシ−D−グルシトール(11)。1MBH3/THF(50ml,50ミリモル)を、N2の存在下、THF(33ml)中のラクタム(10)(5g、17.41ミリモル)の溶液に添加した。その混合物は、室温で1.5時間撹拌し、次いで、更に1.5時間の間還流した。室温まで冷却した後、9%のメタノール性HCl(40ml)を注意深く添加し、次いで、得られた溶液を30分間還流した。THFは、回転蒸発によって除去し、次いで、反応混合物はメタノールで繰り返し溶解し、次いで、蒸発させて、ホウ酸塩を除去した。乾燥した粗生成物(10)に水を添加し、次いで、その溶液は、アニオン交換樹脂[アンバーライト(Amberlite) IR−45 OH型]を通過させ、次いで、回転蒸発によって乾燥した。ホウ酸塩の最終痕跡を除去するために、1M NaOH溶液(15mol)及びメタノール(6ml)を、粗生成物に添加し、その混合物は、室温で一晩中、撹拌した。メタノールは蒸発させ、その水溶液は、凍結乾燥した。メタノール性HCl溶液を添加し、それによって、NaClは沈降し、メタノール溶液は乾燥させて、生成物(10)(2.43g,95%): [α]23D+15.5°(c1.88,H2O),lit. +13.0(c1.0,H2O)[18];1H NMR(D2O)δ1.25(d,3H,J5,6 6.3Hz,H−6),2.77(dd,1H,J1a,1e 12.4Hz,J1a,2 11.7Hz,H−1a),3.02(dd,1H,J4,5 10.0Hz,H−5),3.23(dd,1H,J3,4 9.0Hz,H−4),3.33(dd,1H,J1e,2 5.1Hz,H−1e),3.31(dd,1H,J2,3 9.2Hz,H−3),3.63(ddd,1H,H−2);13C NMR(D2O)δ17.5,49.5,55.2,71.4,76.7,79.0。
【0025】
(実施例6)
テトラ−O−アセチル−5−アミノ−5−デオキシ−D−グルコン酸ラクタム(13)。アセチル化されたオキシム()(1.5g,3.84ミリモル)は、メタノール(15ml)中の無水ヒドラジン(0.75ml,23.89ミリモル)を用いて室温で2時間処理することによって、随伴性転化(concomitant conversion)により脱アセチル化し、アシルヒドラジドにした。溶媒を蒸発して、酸ヒドラジド(12)を得た: 1H NMR(D2O)δ4.18(1H,dd,J=4.6Hz,J=7.0Hz),4.51(1H,d,J=6.5Hz),4.43(1H,d,J=14.9Hz),4.53(1H,d,J=14.8Hz),5.18(1H,d,J=4.6Hz);13C NMR(D2O)δ61.1,69.1,73.4,73.5,160.7,173.4。このヒドラジド(12)は、Pd/C(0.4g)10%を含有する氷酢酸中で、300psiのH2圧力の下、50℃で2日間の間水素処理を行った。その溶液は、セライトを通して濾過し、回転蒸発器(rotary evaporator)で乾燥させ、次いで、粗生成物は、無水酢酸(15ml)及びピリジン15ml)をもちいて、室温で5時間アセチル化を行った。その混合物は、冷水の中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層はNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物(13)(1.47g)を得た。粗生成物(13)は、シリカ上でフラッシュ(flash)クロマトグラフィ(溶出液 ヘキサン−アセトン=2:1)にかけて、ペルヒドロキシラクタム(13)(0.5g)C−5エピマーを得た: 融点=177〜178℃;[α]23D+88.6°(c1.11,CHCl3),lit.+104°(c1.73,CHCl3)[17];1H NMR(CDCl3)δ2.03(s,3H,OAc),2.06(s,3H,OAc),2.08(s,3H,OAc),2.10(s,3H,OAc),3.75(ddd,1H,J4,5 9.7Hz,J5,6a 2.9Hz,J5,6b 6.5Hz,H−5),3.96(dd,1H,J6a,6b 11.7Hz,H6−b),4.22(dd,1H,H−6a),5.06(d,1H,J3,2 9.5Hz,H−2),5.20(t,1H,J3,4 9.5Hz,H−3),5.53(dd,1H,H−4),6.48(s,1H,s,NH);13C NMR(CDCl3)δ20.5,20.5,20.5,20.6,52.4,62.7,67.2,70.4,70.5,166.2,169.4,169.6,170.0,170.4 HRMS(M+H+)計算値346.1060,実測値346.1143。エピマー: [α]23D+3.1°(c1.81,CHCl3);1H NMR(CDCl3)1.98(s,3H,OAc),1.99(s,3H,OAc),2.00(s,3H,OAc),2.02(s,3H,OAc),3.88(1H,m,H−5),4.04(dd,1H,J6a,6b 11.4Hz,J5,6b 6.3Hz,H6−b),4.18(dd,1H,J5,6a 3.9Hz,H−6a),5.15(dd,1H,J4,5 9.5Hz,J3,4 7.5Hz,H−4),5.15(d,1H,J2,3 7.5Hz,H−2),5.39(t,1H,H−3),7.27(1H,s,broad,NH);13C NMR(CDCl3)δ20.2,20.3,20.4,50.0,62.0,68.0,69.8,70.0,166.7,169.3,169.7,170.3,170.6。ラクタム()は、実施例5のようにして、1,5−ジアミノ−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール(ジデオキシ−D−グルコ)ノジリマイシン(14)に転化した。
【0026】
イミノ基は、水素よりむしろ、1〜6個の炭素原子を持つ低級アルキル基を含有し得るということが認識されるであろう。そのとき、化合物(5)中のオキシム基は、イミノアルキル基であり、アルキルは1〜8個の炭素原子を持つのが好ましい。それらの反応は図3に示される。ヘキシトール上の水素は、図4に示されるように、アルキルアルデヒド及び還元剤と反応させることによって、アルキル基で置換することができる。
以上の記述は本発明を単に例証するものであって、本発明は特許請求の範囲によってのみ制限されるように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【0027】
【図1】実施例1及び実施例2のスキーム反応(schematic reactions)を示す図である。数字は、これらの実施例の諸化合物の構造に対するものである。
【図2】実施例3〜6のスキーム反応を示す図である。数字は、これらの実施例の諸化合物の構造に対するものである。
【図3】オキシム基がイミノアルキル基と置き換えられる反応を示す図である。
【図4】ヘキシトールがアルデヒドと反応して、窒素上にアルキル基を生じる反応を示す図である。
【出願人】 【識別番号】594114134
【氏名又は名称】ミシガン ステイト ユニバーシティー
【出願日】 平成19年8月1日(2007.8.1)
【代理人】 【識別番号】100066692
【弁理士】
【氏名又は名称】浅村 皓

【識別番号】100072040
【弁理士】
【氏名又は名称】浅村 肇

【識別番号】100102897
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 幸弘

【識別番号】100088926
【弁理士】
【氏名又は名称】長沼 暉夫


【公開番号】 特開2008−1711(P2008−1711A)
【公開日】 平成20年1月10日(2008.1.10)
【出願番号】 特願2007−200331(P2007−200331)