| 【発明の名称】 |
リウマチ様関節炎のための併用療法 |
| 【発明者】 |
【氏名】ポール スティーヴン チャンゲリアン
【氏名】サムエル ハイマン ズウィリッチ
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| 【要約】 |
【課題】ヒトのリウマチ様関節炎などの関節炎を治療または予防するための薬剤併用療法の提供。
【構成】ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩を同時投与を含む薬剤併用療法で投与する。ヤヌスキナーゼ阻害剤は好ましくは（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体であり、具体的には、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩が好ましい化合物として示される。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩、および
少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩
を含む、ヒトのリウマチ様関節炎を治療または予防するための薬剤併用療法。
【請求項２】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、式
【化１】
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、式
【化２】
の基であり、
式中、ｙは、０、１または２であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、あるいはＲ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていなければならず、式中、ｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは式
【化３】
の基であり、
式中、ａは、０、１、２、３または４であり、
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、それぞれ独立に０または１であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、
Ｙは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、またはカルボニルであり、また
Ｚは、カルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、式中、ｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３は、それぞれ独立に（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、１〜３個のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい、請求項１に記載の薬剤併用療法。
【請求項３】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項４】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項５】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項６】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｎ＝シアノ）−であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項７】
ａが０であり、ｂが０であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが１であり、またＺが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項８】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項９】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、ｇが１であり、またＺがカルボニルである、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項１０】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項１１】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項１２】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項１３】
Ｒ１２が、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍであり、式中、ｍは０、１または２である、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項１４】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項２に記載の薬剤併用療法。
【請求項１５】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の薬剤併用療法。
【請求項１６】
前記抗関節炎薬がＤＭＡＲＤである、請求項１に記載の薬剤併用療法。
【請求項１７】
前記ＤＭＡＲＤが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、セルトリズマブ ペゴル、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ダプソン、スルファサラジン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アウロチオグルコース、オーラノフィン、メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリン、ｄ−ペニシラミン、アバタセプトおよびシクロスポリンＡからなる群から選択される、請求項１６に記載の薬剤併用療法。
【請求項１８】
前記ＤＭＡＲＤがメトトレキセートである、請求項１７に記載の薬剤併用療法。
【請求項１９】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩であり、前記抗関節炎薬がメトトレキセートまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の薬剤併用療法。
【請求項２０】
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩が、約１ｍｇＢＩＤ、５ｍｇＢＩＤ、１０ｍｇＢＩＤ、１５ｍｇＢＩＤ、２０ｍｇＢＩＤ、２５ｍｇＢＩＤ、または３０ｍｇＢＩＤの量で投与され、メトトレキセートが、５ｍｇ、７．５ｍｇ、または１５ｍｇの量で毎週投与される、請求項１９に記載の薬剤併用療法。
【請求項２１】
少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩と一緒に同時投与するための、ヒトのリウマチ様関節炎を治療または予防するための医薬品を調製するための、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２２】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、式
【化４】
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、式
【化５】
の基であり、
式中、ｙは、０、１または２であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、あるいはＲ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていなければならず、式中、ｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは式
【化６】
の基であり、
式中、ａは、０、１、２、３または４であり、
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、それぞれ独立に０または１であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、
Ｙは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、またはカルボニルであり、また
Ｚは、カルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、式中、ｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３は、それぞれ独立に（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、１〜３個のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｎ＝シアノ）−であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
ａが０であり、ｂが０であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが１であり、またＺが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２８】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２９】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、ｇが１であり、またＺがカルボニルである、請求項２２に記載の使用。
【請求項３０】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項３１】
ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項３２】
ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、またｇが０である、請求項２２に記載の使用。
【請求項３３】
Ｒ１２が、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍであり、式中、ｍは０、１または２である、請求項２２に記載の使用。
【請求項３４】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項３５】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗関節炎薬がＤＭＡＲＤである、請求項２１に記載の使用。
【請求項３７】
前記ＤＭＡＲＤが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、セルトリズマブ ペゴル、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ダプソン、スルファサラジン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アウロチオグルコース、オーラノフィン、メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリン、ｄ−ペニシラミン、アバタセプトおよびシクロスポリンＡからなる群から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記ＤＭＡＲＤがメトトレキセートである、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩であり、前記抗関節炎薬がメトトレキセートまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項２１に記載の使用。
【請求項４０】
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩が、約１ｍｇＢＩＤ、５ｍｇＢＩＤ、１０ｍｇＢＩＤ、１５ｍｇＢＩＤ、２０ｍｇＢＩＤ、２５ｍｇＢＩＤ、または３０ｍｇＢＩＤの量で投与され、メトトレキセートが、５ｍｇ、７．５ｍｇ、または１５ｍｇの量で毎週投与される、請求項３９に記載の使用。
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【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本開示は、酵素ヤヌスキナーゼ３（本明細書において時々ＪＡＫ３と称される）などのプロテインキナーゼの阻害剤である、現時点で開示されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物などのヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩を含む、ヒトの関節炎障害もしくは症状、例えばリウマチ様関節炎の治療または予防のための薬剤併用療法に関する。本開示はまた、かかる関節炎障害もしくは症状の治療または予防のための方法ならびにかかる薬剤併用療法およびその医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＪＡＫ３は、プロテインキナーゼのヤヌスファミリーのメンバーである。このファミリーの他のメンバーは、本質的に全ての組織で発現されているが、ＪＡＫ３発現は、造血細胞に限定されている。これは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、およびＩＬ−２１の受容体を介したＪＡＫ３とこれらのマルチ鎖受容体に共通のγ鎖との非共有結合によるシグナル伝達におけるその不可欠な役割と整合する。ＳＣＩＤ患者集団は、ＪＡＫ３タンパク質レベルの激しい減少または共通のγ鎖に対する遺伝的欠損を示すことが確認されており、免疫抑制がＪＡＫ３経路を介したシグナル伝達の遮断によって生じるはずであることが示唆される。ＪＡＫ３は、ＢおよびＴリンパ球成熟において重要な役割を果たすだけでなく、ＪＡＫ３は、Ｔ細胞機能を維持するのに構成的に必要とされることが動物試験によって示唆されている。この新規なメカニズムによる免疫活性の調節により、移植拒絶および自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎などのＴ細胞増殖障害の治療に有用であることを証明することができる。
【０００３】
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を用いてリウマチ様関節炎を治療または予防するこれまでの方法は、本明細書においてその内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，０９１，２０８号に記載されている。本明細書において論じているいくつかのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物は、本明細書において両方の内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６２７，７５４号および米国公開２００３／００７３７１９号でも論じられている。現時点で開示されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物などいくつかのヤヌスキナーゼ阻害剤を含むいくつかの薬剤併用療法は、リウマチ様関節炎を含めた関節炎などヒトの関節炎障害または症状を治療または予防するために有効であることが今回判明している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩を含む、ヒトのリウマチ様関節炎の治療または予防のための薬剤併用療法に関する。
【０００５】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式
【０００６】
【化１】
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、式
【０００７】
【化２】
の基であり、
式中、ｙは、０、１または２であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、そのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、あるいはＲ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、そのシクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、そのヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていなければならず、そのｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは式
【０００８】
【化３】
の基であり、
式中、ａは、０、１、２、３または４であり、
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、それぞれ独立に０または１であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、
Ｙは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、またはカルボニルであり、また
Ｚは、カルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そのｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、そのアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３は、それぞれ独立に（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、そのヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、１〜３個のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００１０】
【化４】
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、式
【００１１】
【化５】
の基であり、
式中、ｙは、０、１または２であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、そのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、あるいはＲ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、そのシクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されているピペリジニルであり、そのｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは式
【００１２】
【化６】
の基であり、
式中、ａは、０、１、２、３または４であり、
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、それぞれ独立に０または１であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、
Ｙは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、またはカルボニルであり、また
Ｚは、カルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そのｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００１４】
【化７】
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、式
【００１５】
【化８】
の基であり、
式中、ｙは、０であり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されているピペリジニル、または式
【００１６】
【化９】
の基であり、
式中、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
ｄは、１であり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍであり、そのｍは、０、１または２であり、また
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨである。
【００１７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、Ｘはカルボニルであり、ｃは０であり、ｄは０であり、ｅは０であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００１８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、Ｘはカルボニルであり、ｃは０であり、ｄは１であり、ｅは０であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００１９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、Ｘはカルボニルであり、ｃは１であり、ｄは０であり、ｅは０であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００２０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｎ＝シアノ）−であり、ｃは１であり、ｄは０であり、ｅは０であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００２１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは０であり、ｃは０であり、ｄは０であり、ｅは０であり、ｆは０であり、ｇは１であり、またＺは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。
【００２２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、ＸはＳ（Ｏ）ｎであり、ｎは２であり、ｃは０であり、ｄは０であり、ｅは０であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００２３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、ＸはＳ（Ｏ）ｎであり、ｎは２であり、ｃは０であり、ｄは２であり、ｅは０であり、ｆは１であり、ｇは１であり、またＺはカルボニルである。
【００２４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、ＸはＳ（Ｏ）ｎであり、ｎは２であり、ｃは０であり、ｄは２であり、ｅは０であり、ｆは１であり、またｇは０である。
【００２５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、Ｘはカルボニルであり、ｃは１であり、ｄは０であり、ｅは１であり、ＹはＳ（Ｏ）ｎであり、ｎは２であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００２６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１であり、ＸはＳ（Ｏ）ｎであり、ｎは２であり、ｃは１であり、ｄは０であり、ｅは０であり、ｆは０であり、またｇは０である。
【００２７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍであり、そのｍは０、１または２である。
【００２８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００２９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００３０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、
メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式ＩＡ
【００３２】
【化１０】
の化合物であり、
式中、Ａｒ、Ｒ１、およびＲ２は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，０３７，９２５号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国特許第７，０３７，９２５号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００３４】
【化１１】
の化合物であり、
式中、Ａｒ、Ｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびａは、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００６／０１７３０３４号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００６／０１７３０３４号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式
【００３６】
【化１２】
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、およびＷは、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００５／０１３７２０１号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００５／０１３７２０１号に具体的に記載されている任意の他の化合物、特に実施例１７３でＪＡＫ３阻害剤であると言及されているものであってもよい。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００５／０２６１２５３号で定義された１個または複数個の基Ａ０で置換されている式５００〜５１１のうちのいずれか１個の化合物である。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００５／０２６１２５３号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００３９】
【化１３】
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００６／０１８３９０６号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００６／０１８３９０６号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００４１】
【化１４】
の化合物であり、
式中、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ａ、およびＢは、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００６／０１０６０２０号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００６／０１０６０２０号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００５／１０５１４６、特に１２〜１７頁でＪＡＫ３キナーゼ阻害剤であると言及されている化合物である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００４４】
【化１５】
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００４／０２１４８１７号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００４／０２１４８１７号に具体的に記載されている任意の他の化合物、特に実施例９でＪＡＫ３阻害剤であると言及されているものであってもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００４６】
【化１６】
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｘは、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００６／０１２２２１３号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００６／０１２２２１３号に具体的に記載されている任意の他の化合物、特に表ＩおよびＩＩで示されているものであってもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００４８】
【化１７】
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００６／０１８３７６１号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００６／０１８３７６１号に具体的に記載されている任意の他の化合物、特に表ＩおよびＩＩで示されているものであってもよい。
【００４９】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００５０】
【化１８】
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００５／０１６５０２９号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００５／０１６５０２９号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００５２】
【化１９】
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ１、およびＸ２は、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００５／０１８７３８９号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００５／０１８７３８９号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００５４】
【化２０】
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＹは、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，９４３，１６１号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国特許第６，９４３，１６１号に具体的に記載されている任意の他の化合物、特に表Ｉで示されているものであってもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００５６】
【化２１】
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、およびＹは、本明細書においてその内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国公開２００５／０２７７６４２号の請求項１で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国公開２００５／０２７７６４２号に具体的に記載されている任意の他の化合物、特に表Ｉで示されているものであってもよい。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００５８】
【化２２】
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書においてその全ての内容が一般的および具体的に参照により本明細書に組み込まれる、米国第６，４５２，００５号および関連米国第６，３１３，１２９号；第６，３１３，１３０号；第６，１７７，４３３号；第６，０８０，７４７号；第６，３２６，３７３号；第６，０８０，７４８号ならびに米国公開２００４／０１９２７１１号および２００５／０１８７２３３号で定義されている通りである。ヤヌスキナーゼ阻害剤は、米国第６，４５２，００５号および関連米国第６，３１３，１２９号；第６，３１３，１３０号；第６，１７７，４３３号、第６，０８０，７４７号；第６，３２６，３７３号；第６，０８０，７４８号ならびに米国公開２００４／０１９２７１１号および２００５／０１８７２３３号に具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、本明細書において参照により本明細書に組み込まれる、Ｊａｃｋ Ｊ．Ｃｈｅｎら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−Ｂａｓｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｊａｎｕｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ３、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）、ｄｏｉ．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００６．０８．０８２２の図１に示されているＪＡＫ３阻害剤のうちのいずれか１個である。
【００６０】
【化２３】
ヤヌスキナーゼ阻害剤は、その中、特に表ＩおよびＩＩに具体的に記載されている任意の他の化合物であってもよい。
【００６１】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、アセチルサリチル酸およびコリンマグネシウム三サリチル酸などの他のサリチル酸、アザプロパゾン、カルプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピルプロフェン、スプロフェン、サルサレート、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、ならびにトルメチンからなる群から選択されるＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）またはＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ２）阻害剤である。他の適当なＮＳＡＩＤおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤は、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、酢酸ヒドロコルチゾン、ｔｅｒｔブチル酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸デキサメタゾン、ｔｅｒｔブチル酢酸デキサメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ｔｅｒｔブチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセトニド、およびトリアムシノロンヘキサアセトニドからなる群から選択される抗関節炎薬は、グルココルチコイド（経口、非経口および／または関節内）である。他の適当なグルココルチコイドは、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ダプソン、スルファサラジン、メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリン、ｄ−ペニシラミン、シクロスポリンＡ、ならびに金チオリンゴ酸ナトリウム、アウロチオグルコース、およびオーラノフィンなどの金化合物からなる群から選択されるＳＣＥ（小化学成分）ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、およびセルトリズマブ ペゴルからなる群から選択される生物学的ＤＭＡＲＤである。他の適当なＤＭＡＲＤ（ＳＣＥまたは生物学的）は、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、アセトアミノフェンなどの鎮痛薬である。他の適当な鎮痛薬は、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、抗関節炎薬は、モルヒネ、コデイン、プロポキシフェン、ヒドロコドン、メサドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、フェンタニール、ブプレノルフィン、およびブトルファノールからなる群から選択されるアセトアミノフェンと併用していてもよいオピオイドである。他の適当なオピオイドは、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずである。
【００６７】
別の態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩と少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩の両方を治療有効量でヒトに同時投与することを含む、ヒトのリウマチ様関節炎を治療または予防するための方法に関するものであり、ヤヌスキナーゼ阻害剤および抗関節炎薬は、本明細書に記載の通りに定義される。
【００６８】
別の態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩を含む、乾癬性関節炎を治療または予防するための薬剤併用療法に関するものであり、ヤヌスキナーゼ阻害剤および抗関節炎薬は、本明細書に記載の通りに定義される。
【００６９】
別の態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩と少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩の両方を治療有効量でヒトに同時投与することを含む、ヒトの乾癬性関節炎を治療または予防するための方法に関するものであり、ヤヌスキナーゼ阻害剤および抗関節炎薬は、本明細書に記載の通りに定義される。
【００７０】
別の態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩を含む、強直性脊椎炎を治療または予防するための薬剤併用療法に関するものであり、ヤヌスキナーゼ阻害剤および抗関節炎薬は、本明細書に記載の通りに定義される。
【００７１】
別の態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩と少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩の両方を治療有効量でヒトに同時投与することを含む、ヒトの強直性脊椎炎を治療または予防するための方法に関するものであり、ヤヌスキナーゼ阻害剤および抗関節炎薬は、本明細書に記載の通りに定義される。
【００７２】
本明細書に開示された薬剤併用およびその方法の別の特徴および利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明から明らかになるはずである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
本開示の具体的な実施形態を、製法およびスキームに記載されているいくつかの好ましい実施形態に関連して今回記載することになるが、こうした実施形態は、ほんの一例であり、単に例示に過ぎないが、ほんの数例の、本開示の成分の応用例を代表するものとなり得る多くの可能な具体的な実施形態であることを理解されたい。種々の変更および変更形態は、本開示の利益が得られる当業者に明らかなはずであり、添付の特許請求の範囲でさらに定義されているように本開示の精神および範囲内であると考えられる。
【００７４】
特に定義されていない限り、本明細書で使用されている全ての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味である。
【００７５】
定義
本明細書では、「アルキル」という用語は、特に指示がない限り、直鎖状もしくは分枝状部分またはその組合せを有する飽和一価炭化水素基を含む。
【００７６】
本明細書では、「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基を含み、その「アルキル」は上記で定義されている。
【００７７】
本明細書では、「ハロ」という用語は、特に指示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。
【００７８】
本明細書では、「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」という用語は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどを意味する。当業者は、前記（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環の結合が、炭素またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介して行われることを理解されたい。
【００７９】
本明細書では、「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール」という用語は、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５、６、７、８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどを意味する。当業者は、前記（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環の結合が、炭素原子またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介して行われることを理解されたい。
【００８０】
本明細書で使用する場合、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００８１】
本明細書では「薬剤併用療法」または単に「併用療法」という用語は一般に、本明細書で開示されている１種または複数の抗関節炎薬と併せてヤヌスキナーゼ阻害剤を投与することを意味する。言い換えれば、「薬剤併用療法」という用語は、式（Ｉ）の化合物などのヤヌスキナーゼ阻害剤を、本明細書に開示された１種または複数の抗関節炎薬と一緒に薬学的に許容できる形態：（ｉ）同じ投与形態、例えば、同じ錠剤または式（Ｉ）の化合物などのヤヌスキナーゼ阻害剤、本明細書で開示されている１種もしくは複数の抗関節炎薬、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を意味する医薬組成物で；（ｉｉ）投与モードが同じである別々の投与形態、例えば、式（Ｉ）の化合物などのヤヌスキナーゼ阻害剤および薬学的に許容できる担体を含む経口投与に適した第１の医薬組成物と、本明細書で開示されている１種もしくは複数の抗関節炎薬および薬学的に許容できる担体を含む経口投与に適した第２の医薬組成物を含むキットで；ならびに（ｉｉｉ）投与モードが異なる別々の投与形態、例えば、式（Ｉ）の化合物などのヤヌスキナーゼ阻害剤および薬学的に許容できる担体を含む経口投与に適した第１の医薬組成物と、本明細書で開示されている１種もしくは複数の抗関節炎薬および薬学的に許容できる担体を含む非経口投与に適した第２の医薬組成物を含むキットで、同時に投与できることを表す。さらに、本開示の利益が得られる当業者には、本明細書で開示されている２種以上の抗関節炎薬を投与する場合、薬剤は同じ投与モードを共有する必要がない、例えば、式（Ｉ）の化合物などのヤヌスキナーゼ阻害剤および薬学的に許容できる担体を含む経口投与に適した第１の医薬組成物、本明細書に開示された第１の抗関節炎薬および薬学的に許容できる担体を含む経口投与に適した第２の医薬組成物と、本明細書に開示された第２の抗関節炎薬および薬学的に許容できる担体を含む非経口投与に適した第３の医薬組成物を含むキットであってよいことが理解されよう。当業者には、「薬剤併用療法」において前記の同時投与は、ヤヌスキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物と抗関節炎薬を含む医薬組成物を、同じスケジュールで、すなわち、同時および同日に、または異なるスケジュールで、すなわち、異なるが、必ずしも違わないスケジュールで投与できることを表すことが理解されよう。その点において、ヤヌスキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物と抗関節炎薬を含む医薬組成物を異なるスケジュールで投与した場合、このような異なるスケジュールは、「バックグラウンド」または「バックグラウンド投与」と本明細書で称されることもある。ヤヌスキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物は、必ずしもしなくてよいが、毎日の投与のうちの１回の間に抗関節炎薬を含む医薬組成物と同時に投与してもよいので、例えば、ヤヌスキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物は、ある投与形態で１日２回投与でき、抗関節炎薬を含む医薬組成物は、１日１回投与することができる。もちろん、「薬剤併用療法」に適した他の変形形態は、本開示の利益が得られる当業者に容易に明らかなはずであり、この用語の意味の一部である。
【００８２】
本明細書では「ヤヌスキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書に開示された生物学的アッセイによって測定されたように、１種または複数のヤヌスキナーゼ、すなわち、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３のうちの１種に対して阻害作用を示す化合物を表す。好ましいヤヌスキナーゼ阻害剤には、ここに開示された式Ｉのそれらが含まれる。より好ましいヤヌスキナーゼ阻害剤は、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００８３】
「同時（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）」という用語は、「薬剤併用療法」の定義で使用されているので、「同時投与すること（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、ヤヌスキナーゼ阻害剤および１種または複数の抗関節炎薬を「同時（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）」投与することを表す。
【００８４】
一態様では、本開示は、ヤヌスキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１種の抗関節炎薬またはその薬学的に許容できる塩を含む、ヒトのリウマチ様関節炎を治療または予防するための薬剤併用療法に関する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、式
【００８６】
【化２４】
Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式中
Ｒ１は、式
【００８７】
【化２５】
の基であり、
式中、ｙは、０、１または２であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、そのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、あるいはＲ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、そのシクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、そのヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていなければならず、そのｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、あるいは式
【００８８】
【化２６】
の基であり、
式中、ａは、０、１、２、３または４であり、
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは、それぞれ独立に０または１であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、
Ｙは、ｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎ、またはカルボニルであり、また
Ｚは、カルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはｎが０、１もしくは２であるＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、または重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そのｍは、０、１または２であり、またＲ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、そのアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３は、それぞれ独立に（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、そのヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、１〜３個のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。
【００８９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル および／または ３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルの薬学的に許容できる塩は、モノクエン酸塩などのクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、こうした化合物は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，９６５，０２７号で論じられているように、結晶である。
【００９３】
本開示のヤヌスキナーゼ阻害剤は、薬学的に許容できる酸付加塩の形態であってよい。本開示の前述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用する酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩など薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００９４】
本開示のヤヌスキナーゼ阻害剤は、薬学的に許容できる塩基付加塩の形態であってよい。本質的に酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用できる化学塩基は、こうした化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。こうした非毒性塩基塩には、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは可溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩などのかかる薬理学的に許容できるカチオン由来のものがあるが、それだけには限定されない。
【００９５】
ここで言及したいくつかのヤヌスキナーゼ阻害剤は、本質的に塩基性であり、種々の無機および有機酸と多種多様な異なる塩を形成することが可能である。こうした塩は、動物へ投与するためには薬学的に許容できなければならないが、本開示の化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として初めに単離し、次いで後者をアルカリ性試薬による処理によってもとの遊離塩基化合物に簡単に転換し、続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に転換することは、実際にはしばしば望ましい。本開示の塩基化合物の酸付加塩は、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸の水性溶媒またはメタノールもしくはエタノールなどの適当な有機溶媒により塩基化合物を処理することによって容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させた後、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸性塩も、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることによって遊離塩基の有機溶媒溶液から沈殿させることができる。
【００９６】
ここで言及したいくつかのヤヌスキナーゼ阻害剤は、本質的に酸性であり、種々の薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。こうした塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩がある。これらの塩は、従来の技術によって全て調製される。本開示の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用されている化学塩基は、本開示の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオン由来のものがある。これらの塩は、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液により対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって容易に調製することができる。あるいは、これらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで得られた溶液を既に述べたのと同様に蒸発乾固させることによって調製することもできる。どちらの場合にも、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収量を確 | |