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【発明の名称】 １−チオ−Ｄ−グルシトール誘導体を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤
【発明者】 【氏名】柿沼 浩行

【氏名】土屋 優子

【氏名】大井 隆宏

【氏名】山本 大輔

【氏名】井尾 房代

【氏名】久米田 慎一郎
【要約】 【課題】糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬を提供すること。

【構成】ＳＧＬＴ２の活性阻害作用を示す、下記式で表される１−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬、特に糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】


[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｒa2、−ＣＯＲb1、又はハロゲン原子；−ＮＯ2及び−ＯＭｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-12アラルキル基（式中、Ｒa2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒb1はＣ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
Ａは、−（ＣＨ2）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｎＣＨ＝ＣＨ−（式中、ｎは０〜３の整数を示す。）を示し、
Ａｒ1は、アリレン基、ヘテロアリレン基又はヘテロシクロアルキレン基を示し、
Ａｒ2は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基を示し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって、
(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v)−（ＣＨ2）ｍ−Ｑ｛式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｑは−ＣＨＯ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＲc1、−ＣＯ2Ｒa3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa4、−ＣＯＮＲa5Ｒa5、−ＣＯＲd1、−ＯＣＯＲd2、−ＳＲe1、−ＳＯＲe2、−ＳＯ2Ｒe3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＯＲd3、−ＮＨＣＯ2Ｒd4、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒe4、−ＮＨＲa6又は−ＮＲa7Ｒa7（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1、Ｒd2、Ｒd3及びＲd4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2、Ｒe3、及びＲe4は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）を示す。｝、
(vi)−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11、−ＮＲa12Ｒa12又は−ＮＨＣＯ2Ｒd5（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基である。）を示す。｝、
(vii)−ＯＲf｛式中、Ｒfは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa14（式中、Ｒa14はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、
又はハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（式中、Ｒa16はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。｝、
(viii)−ＮＨＲg｛式中、Ｒgは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa17（式中、Ｒa17はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(ix)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa18（式中、Ｒa18はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(x)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、
(xi)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa20（式中、Ｒa20はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、
(xii)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa21（式中、Ｒa21はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基、
(xiii)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、
(xiv)Ｃ2-6アルケニル基又は
(xv)Ｃ2-6アルキニル基を示す。]で表される1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項２】
下記式ＩＡ：
【化２】



[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｒa2、−ＣＯＲb1、又はハロゲン原子；−ＮＯ2及び−ＯＭｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-12アラルキル基（式中、Ｒa2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒb1はＣ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
Ａは、−（ＣＨ2）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｎＣＨ＝ＣＨ−（式中、ｎは０〜３の整数を示す。）を示し、
Ａｒ1は、アリレン基、ヘテロアリレン基又はヘテロシクロアルキレン基を示し、
Ａｒ2は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基を示し、
Ｒ5'、Ｒ6'、Ｒ7'、Ｒ8'、Ｒ9'及びＲ10'は、同一又は異なって、
(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v)−（ＣＨ2）ｍ−Ｑ｛式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｑは−ＣＨＯ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＲc1、−ＣＯ2Ｒa3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa4、−ＣＯＮＲa5Ｒa5、−ＣＯＲd1、−ＯＣＯＲd2、−ＳＲe1、−ＳＯＲe2、−ＳＯ2Ｒe3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＯＲd3、−ＮＨＣＯ2Ｒd4、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒe4、−ＮＨＲa6又は−ＮＲa7Ｒa7（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1、Ｒd2、Ｒd3及びＲd4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2、Ｒe3及びＲe4は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）を示す。｝、
(vi)−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11、−ＮＲa12Ｒa12又は−ＮＨＣＯ2Ｒd5（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基である。）を示す。｝、
(vii)−ＯＲf｛式中、Ｒfは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa14（式中、Ｒa14はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、又はハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(viii)−ＮＨＲg｛式中、Ｒgは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa17（式中、Ｒa17はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(ix)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa18（式中、Ｒa18はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(x)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、
(xi)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa20（式中、Ｒa20はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、
(xii)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa21（式中、Ｒa21はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基又は
(xiii)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。]で表される1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項３】
Ａｒ1がアリレン基である、請求項１又は２記載の1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項４】
Ａｒ1がフェニレン基又はナフチレン基である、請求項１又は２記載の1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項５】
Ａが−（ＣＨ2）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）ｎ−、−Ｏ−又は−（ＣＨ2）ｎＣＨ＝ＣＨ−（式中、ｎは０〜３の整数を示す。）である、請求項１から４のいずれか１項に記載の1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項６】
Ａが−ＣＨ2−である、請求項１から４のいずれか１項に記載の1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項７】
Ａｒ2がフェニル基、チエニル基、ベンゾ[ｂ]チオフェニル基、チエノ[２，３−ｂ]チオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはイソオキサゾリル基である、請求項１から６のいずれか１項に記載の1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項８】
下記式ＩＩ：
【化３】



[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｒa2、−ＣＯＲb1、又はハロゲン原子；−ＮＯ2及び−ＯＭｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-12アラルキル基（式中、Ｒa2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒb1はＣ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
ＲA、ＲB、ＲC及びＲDのうち少なくとも１つは水素原子を示し、その他は、
同一又は異なって、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v)−（ＣＨ2）ｍ−ＱA｛式中、ｍは０〜４の整数を示し、ＱAは−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc1、−ＣＯ2Ｒa3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa4、−ＣＯＮＲa5Ｒa5、−ＣＯＲd1、−ＯＣＯＲd2、−ＳＲe1、−ＳＯＲe2、−ＳＯ2Ｒe3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＯＲd3、−ＮＨＣＯ2Ｒd4、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒe4、−ＮＨＲa6又は−ＮＲa7Ｒa7（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1、Ｒd2、Ｒd3及びＲd4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2、Ｒe3及びＲe4は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）を示す。｝、
(vi)−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11、−ＮＲa12Ｒa12又は−ＮＨＣＯ2Ｒd5（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示す。）を示す。｝、
(vii)−ＯＲf｛式中、Ｒfは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa14（式中、Ｒa14はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基または、
ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(viii)−ＮＨＲg｛式中、Ｒgは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa17（式中、Ｒa17はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(ix)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、または
(x)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示し、
ＲE、ＲF及びＲGは、同一又は異なって、
(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v)−（ＣＨ2）ｍ−Ｑ｛式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｑは−ＣＨＯ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＲc1、−ＣＯ2Ｒa3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa4、−ＣＯＮＲa5Ｒa5、−ＣＯＲd1、−ＯＣＯＲd2、−ＳＲe1、−ＳＯＲe2、−ＳＯ2Ｒe3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＯＲd3、−ＮＨＣＯ2Ｒd4、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒe4、−ＮＨＲa6又は−ＮＲa7Ｒa7（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1、Ｒd2、Ｒd3及びＲd4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2、Ｒe3
及びＲe4は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）を示す。｝、
(vi)−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11、−ＮＲa12Ｒa12又は−ＮＨＣＯ2Ｒd5（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示す。）を示す。｝、
(vii)−ＯＲf｛式中、Ｒfは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa14（式中、Ｒa14はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、
ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（式中、Ｒa16はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。｝、
(viii)−ＮＨＲg｛式中、Ｒgは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa17（式中、Ｒa17はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(ix)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa18（式中、Ｒa18はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(x)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、
(xi)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa20（式中、Ｒa20はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、
(xii)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa21（式中、Ｒa21はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基又は
(xiii)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、
(xiv)Ｃ2-6アルケニル基又は
(xv)Ｃ2-6アルキニル基を示す。]で表される1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項９】
ＲA及びＲCは水素原子であり、
ＲBは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基、
−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11、−ＮＲa12Ｒa12又は−ＮＨＣＯ2Ｒd5（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示す。）を示す。｝又は
−ＯＲf1｛式中、Ｒf1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝を示し、
ＲDは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基又は−ＯＲf2｛式中、Ｒf2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝を示し、
ＲE及びＲFは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、または−ＯＲc3（Ｒc3は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）を示し、
ＲGは、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v)−（ＣＨ2）ｍ−Ｑ｛式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｑは−ＣＨＯ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＲc1、−ＣＯ2Ｒa3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa4、−ＣＯＮＲa5Ｒa5、−ＣＯＲd1、−ＯＣＯＲd2、−ＳＲe1、−ＳＯＲe2、−ＳＯ2Ｒe3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＯＲd3、−ＮＨＣＯ2Ｒd4、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒe4、−ＮＨＲa6又は−ＮＲa7Ｒa7（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1、Ｒd2、Ｒd3及びＲd4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2、Ｒe3及びＲe4は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）を示す。｝、
(vi)−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11、−ＮＲa12Ｒa12又は−ＮＨＣＯ2Ｒd5（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示す。）を示す。｝、
(vii)−ＯＲf｛式中、Ｒfは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa14（式中、Ｒa14はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（式中、Ｒa16はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。｝、
(viii)−ＮＨＲg｛式中、Ｒgは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa17（式中、Ｒa17はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(ix)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa18（式中、Ｒa18はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(x)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、
(xi)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa20（式中、Ｒa20はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、
(xii)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa21（式中、Ｒa21はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基又は
(xiii)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基で表される請求項８記載の1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項１０】
ＲBは、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＯＲf1（式中、Ｒf1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）又はハロゲン原子を示し、
ＲDは、水素原子、水酸基、−ＯＲf1｛式中、Ｒf1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝を示す、請求項９記載の1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項１１】
ＲGは、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v)−ＣＯ2Ｈ、(vi)−ＯＲc1、(vii)−ＣＯ2Ｒa3、(viii)−ＣＯＮＨ2、(ix)−ＣＯＮＨＲa4、(x)−ＣＯＮＲa5Ｒa5、(xi)−ＣＯＲd1、(xii)−ＯＣＯＲd2、(xiii)−ＳＲe1、(xiv)−ＳＯＲe2、(xv)−ＳＯ2Ｒe3、(xvi)−ＮＨＲa6、
(xvii)−ＮＲa7Ｒa7
（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1及びＲd2は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2及びＲe3は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）、
(xviii)−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11又は−ＮＲa12Ｒa12（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）を示す。｝、
(xix)−ＯＲf｛式中、Ｒfは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa14（式中、Ｒa14はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（式中、Ｒa16はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。｝、
(xx)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、
(xxi)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa20（式中、Ｒa20はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、
(xxii)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa21（式中、Ｒa21はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基又は
(xxiii)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基である請求項９または１０記載の1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項１２】
ＲGは、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v)−ＣＯ2Ｈ、(vi)−ＯＲc1、(vii)−ＣＯ2Ｒa3、(viii)−ＣＯＮＨ2、(ix)−ＣＯＮＨＲa4、(x)−ＣＯＮＲa5Ｒa5、(xi)−ＣＯＲd1、(xii)−ＯＣＯＲd2、(xiii)−ＳＲe1、(xiv)−ＳＯＲe2、(xv)−ＳＯ2Ｒe3、(xvi)−ＮＨＲa6、
(xvii)−ＮＲa7Ｒa7
（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1及びＲd2は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2及びＲe3は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）、
(xviii)−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11又は−ＮＲa12Ｒa12（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、）を示す。｝、
(xix)−ＯＲf2｛式中、Ｒf2は、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（式中、Ｒa16はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。｝、又は
(xx)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基である請求項１１記載の1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項１３】
下記式ＩＩＩ：
【化４】


[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｒa2、−ＣＯＲb1、又はハロゲン原子；−ＮＯ2及び−ＯＭｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-12アラルキル基（式中、Ｒa2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒb1はＣ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
ＲH及びＲIは、同一又は異なって、
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基、または
−ＯＲf1｛式中、Ｒf1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、または
ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基｝であり、
Ａｒ3がチエニル基、ベンゾ[ｂ]チオフェニル基、チエノ[２，３−ｂ]チオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはイソオキサゾリル基であり、
Ｒ8a及びＲ9aは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基又は−ＯＲc3（Ｒc3は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）であり、
Ｒ10aは、水素原子、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、又は
ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa21（式中、Ｒa21はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。]で表される1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項１４】
Ａｒ1が、ヘテロアリレン基である請求項１又は２記載の1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項１５】
Ａが、−（ＣＨ2）ｎ−（式中、ｎは０〜３の整数を示す。）である請求項１４記載の1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項１６】
下記式ＩＶ：
【化５】



[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｒa2、−ＣＯＲb1、又はハロゲン原子；−ＮＯ2及び−ＯＭｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-12アラルキル基（式中、Ｒa2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒb1はＣ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
Ａｒ4が、チエニレン基、ベンゾ[ｂ]チオフェニレン基またはピリジレン基であり、
Ｒ20a及びＲ21aは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基又は−ＯＲc3（Ｒc3は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）であり、
ＲJ及びＲKは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基又は−ＯＲc3（Ｒc3は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）であり、
ＲLは、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、(v)−ＣＯ2Ｈ、(vi)−ＯＲc1、(vii)−ＣＯ2Ｒa3、(viii)−ＣＯＮＨ2、(ix)−ＣＯＮＨＲa4、(x)−ＣＯＮＲa5Ｒa5、(xi)−ＣＯＲd1、(xii)−ＯＣＯＲd2、(xiii)−ＳＲe1、(xiv)−ＳＯＲe2、(xv)−ＳＯ2Ｒe3、(xvi)−ＮＨＲa6、
(xvii)−ＮＲa7Ｒa7
（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1及びＲd2、は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2及びＲe3は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）、
(xviii)−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11又は−ＮＲa12Ｒa12（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）を示す。｝、
(xix)−ＯＲf2｛式中、Ｒf2は、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（式中、Ｒa16はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。｝、又は
(xx)ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。]で表される1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項１７】
ＲLが水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基又は−ＯＲc3（Ｒc3は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）である、請求項１６記載の1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース共輸送体２（SGLT2）の活性を阻害する１−チオ−D−グルシトール誘導体を有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性的な高血糖が、インスリン分泌を低下させると共にインスリン感受性を低下させ、これらがさらに血糖の上昇を引き起こし糖尿病を悪化させると考えられている。高血糖は糖尿病合併症の主要危険因子と考えられている。従って、血糖値を正常に保つことが、インスリン感受性を改善し、糖尿病合併症の発症を抑制すると思われる。これまでに、糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、グリコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には下痢及び重篤な肝機能障害等の副作用が報告されている。従って、これまでとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が望まれている。
【０００３】
天然から単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害し、グルコースの排泄を促進して血糖降下作用があることが示された（非特許文献１、２）。その後、このグルコースの再吸収が、腎臓近位尿細管のS1サイトに存在するナトリウム依存性グルコース共輸送体２（SGLT2）によることが明らかとなった（非特許文献３）。特異的なSGLT阻害剤であるフロリジンを糖尿病ラットに投与すると、尿への糖排泄を促進し、血糖低下作用をもたらすことが明らかにされてから、SGLT2特異的阻害剤は新たな糖尿病治療薬の標的分子と考えられるようになった。
【０００４】
この様な背景から、数多くのフロリジン関連化合物が研究され、O−アリール グルコシドが開示されている（特許文献１〜１１）。しかし、O−アリール グルコシドは経口投与すると、小腸に存在するβ-グリコシダーゼでグリコシド結合が加水分解され、未変化体での吸収効率が悪いことから、プロドラッグでの開発が進められている。
【０００５】
また、O−アリール グルコシドを化学的に安定なC−アリール グリコシドに変換した化合物が報告されている（特許文献１２）。上記と同様にグルコース部分とアリール若しくはヘテロアリールを直接結合させた化合物（特許文献１３〜１５）も報告されている。しかし、これらの文献（特許文献１２〜１５）に開示された化合物であるC−アリール グリコシドは、アモルファス状の物質が多いので製剤化の面で問題がある（特許文献１２）。
【０００６】
そのため、化合物をフェニルアラニンやプロリン等の適当なアミノ酸と共に結晶化させる必要があった（特許文献１６）。したがって、結晶性に優れ、精製、保存、製剤化が容易である、医薬として取り扱い易い化合物が必要とされていた。
【０００７】
既に、特許文献１〜１５に示した化合物のいくつかは現在臨床試験が行われており、将来新しい糖尿病治療薬が市販される可能性がある一方で、ヒトでの臨床試験中に何らかの理由で開発が困難になることが起こりうるため、作用機序が同じであっても従来ない新たな骨格を有する化合物群が必要とされている。
【０００８】
【非特許文献１】Rossetti, L., et al. J. Clin. Invest.，第80巻，1037項，1987年
【非特許文献２】Rossetti, L., et al. J. Clin. Invest.，第79巻，1510項，1987年
【非特許文献３】Kanai, Y., et al. J. Clin. Invest.，第93巻，397項，1994年
【特許文献１】欧州特許出願公開第0850948号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第0598359号明細書
【特許文献３】国際公開第WO01/068660号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO01/016147号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO01/074834号パンフレット
【特許文献６】国際公開第WO01/074835号パンフレット
【特許文献７】国際公開第WO02/053573号パンフレット
【特許文献８】国際公開第WO02/068439号パンフレット
【特許文献９】国際公開第WO02/068440号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第WO02/036602号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第WO02/088157号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第WO01/027128号パンフレット
【特許文献１３】米国特許出願公開第2001/0041674号明細書
【特許文献１４】国際公開第WO04/013118号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第WO04/080990号パンフレット
【特許文献１６】米国特許第US6774112号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース共輸送体（SGLT2）の活性を阻害し、尿糖排泄を促進し血糖降下作用を示す、従来ない新たな１−チオ−D−グルシトール化合物を有効成分として含有する医薬を提供することを目的とする。本発明は、優れたSGLT2活性選択的な阻害剤を提供することを目的とする。また、本発明は優れた糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤を提供することを目的とする。また、本発明は、結晶性に優れ、精製、保存、製剤化が容易である、医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、アリール若しくはヘテロ環と５−チオ−グルコースを直接結合させる製造法を発見し、その方法によって得られた１−チオ−D−グルシトール誘導体が、優れたSGLT2阻害作用を有することを見出し、優れた糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤を提供する、本発明を完成した。また、本発明の１−チオ−D−グルシトール誘導体は、結晶性が良いため、アミノ酸等と共結晶にする必要がなく、精製、保存、製剤化が容易であり、医薬品としての取り扱いに適していることもわかった。
【００１１】
以下に、本発明にかかる１−チオ−D−グルシトール誘導体（以下、「本発明化合物」という）の態様を述べる。
本発明の１つの態様は、
下記式Ｉ：
【００１２】
【化１】


[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｒa2、−ＣＯＲb1、又はハロゲン原子；−ＮＯ2及び−ＯＭｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-12アラルキル基（式中、Ｒa2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒb1はＣ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
Ａは、−（ＣＨ2）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｎＣＨ＝ＣＨ−（式中、ｎは０〜３の整数を示す。）を示し、
Ａｒ1は、アリレン基、ヘテロアリレン基又はヘテロシクロアルキレン基を示し、
Ａｒ2は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基を示し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって、
(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v) −（ＣＨ2）ｍ−Ｑ｛式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｑは−ＣＨＯ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＲc1、−ＣＯ2Ｒa3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa4、−ＣＯＮＲa5Ｒa5、−ＣＯＲd1、−ＯＣＯＲd2、−ＳＲe1、−ＳＯＲe2、−ＳＯ2Ｒe3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＯＲd3、−ＮＨＣＯ2Ｒd4、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒe4、−ＮＨＲa6又は−ＮＲa7Ｒa7（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1、Ｒd2、Ｒd3及びＲd4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2、Ｒe3、及びＲe4は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）を示す。｝、
(vi) −Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11、−ＮＲa12Ｒa12又は−ＮＨＣＯ2Ｒd5（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基である。）を示す。｝、
(vii) −ＯＲf｛式中、Ｒfは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa14（式中、Ｒa14はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、
又はハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（式中、Ｒa16はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。｝、
(viii) −ＮＨＲg｛式中、Ｒgは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa17（式中、Ｒa17はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(ix) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa18（式中、Ｒa18はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(x) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、
(xi) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa20（式中、Ｒa20はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、
(xii) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa21（式中、Ｒa21はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基、
(xiii) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、
(xiv) Ｃ2-6アルケニル基又は
(xv) Ｃ2-6アルキニル基を示す。]で表される1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【００１３】
本発明の他の態様は、
下記式ＩＡ：
【００１４】
【化２】


[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｒa2、−ＣＯＲb1、又はハロゲン原子；−ＮＯ2及び−ＯＭｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-12アラルキル基（式中、Ｒa2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒb1はＣ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
Ａは、−（ＣＨ2）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｎＣＨ＝ＣＨ−（式中、ｎは０〜３の整数を示す。）を示し、
Ａｒ1は、アリレン基、ヘテロアリレン基又はヘテロシクロアルキレン基を示し、
Ａｒ2は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基を示し、
Ｒ5'、Ｒ6'、Ｒ7'、Ｒ8'、Ｒ9'及びＲ10'は、同一又は異なって、
(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v) −（ＣＨ2）ｍ−Ｑ｛式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｑは−ＣＨＯ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＲc1、−ＣＯ2Ｒa3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa4、−ＣＯＮＲa5Ｒa5、−ＣＯＲd1、−ＯＣＯＲd2、−ＳＲe1、−ＳＯＲe2、−ＳＯ2Ｒe3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＯＲd3、−ＮＨＣＯ2Ｒd4、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒe4、−ＮＨＲa6又は−ＮＲa7Ｒa7（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1、Ｒd2、Ｒd3及びＲd4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2、Ｒe3及びＲe4は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）を示す。｝、
(vi) −Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11、−ＮＲa12Ｒa12又は−ＮＨＣＯ2Ｒd5（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基である。）を示す。｝、
(vii) −ＯＲf｛式中、Ｒfは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa14（式中、Ｒa14はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、又はハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(viii) −ＮＨＲg｛式中、Ｒgは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa17（式中、Ｒa17はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(ix) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa18（式中、Ｒa18はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(x) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、
(xi) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa20（式中、Ｒa20はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、
(xii) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa21（式中、Ｒa21はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基又は
(xiii) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。]で表される1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【００１５】
本発明の第１の具体的な態様は、式Ｉ又は式ＩＡにおいて、Ａｒ1がアリレン基である、1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
本発明の上記の態様の１つは、式Ｉ又は式ＩＡにおいて、Ａｒ1がフェニレン基又はナフチレン基である、1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
本発明の他の態様は、Ａが−（ＣＨ2）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）ｎ−、−Ｏ−又は−（ＣＨ2）ｎＣＨ＝ＣＨ−（式中、ｎは０〜３の整数を示す。）である、上記いずれかの1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
本発明の他の態様は、Ａが−ＣＨ2−である、上記いずれかの1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
本発明の他の態様は、Ａｒ2がフェニル基、チエニル基、ベンゾ[ｂ]チオフェニル基、チエノ[２，３−ｂ]チオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはイソオキサゾリル基である、上記いずれかの1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【００１６】
本発明の第１の具体的な態様は、特に、
下記式ＩＩ：
【００１７】
【化３】



[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｒa2、−ＣＯＲb1、又はハロゲン原子；−ＮＯ2及び−ＯＭｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-12アラルキル基（式中、Ｒa2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒb1はＣ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
ＲA、ＲB、ＲC及びＲDのうち少なくとも１つは水素原子を示し、その他は、
同一又は異なって、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v) −（ＣＨ2）ｍ−ＱA｛式中、ｍは０〜４の整数を示し、ＱAは−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc1、−ＣＯ2Ｒa3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa4、−ＣＯＮＲa5Ｒa5、−ＣＯＲd1、−ＯＣＯＲd2、−ＳＲe1、−ＳＯＲe2、−ＳＯ2Ｒe3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＯＲd3、−ＮＨＣＯ2Ｒd4、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒe4、−ＮＨＲa6又は−ＮＲa7Ｒa7（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1、Ｒd2、Ｒd3及びＲd4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2、Ｒe3及びＲe4は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）を示す。｝、
(vi) −Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11、−ＮＲa12Ｒa12又は−ＮＨＣＯ2Ｒd5（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示す。）を示す。｝、
(vii) −ＯＲf｛式中、Ｒfは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa14（式中、Ｒa14はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基または、
ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(viii) −ＮＨＲg｛式中、Ｒgは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa17（式中、Ｒa17はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(ix) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、または
(x) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示し、
ＲE、ＲF及びＲGは、同一又は異なって、
(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v) −（ＣＨ2）ｍ−Ｑ｛式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｑは−ＣＨＯ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＲc1、−ＣＯ2Ｒa3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa4、−ＣＯＮＲa5Ｒa5、−ＣＯＲd1、−ＯＣＯＲd2、−ＳＲe1、−ＳＯＲe2、−ＳＯ2Ｒe3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＯＲd3、−ＮＨＣＯ2Ｒd4、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒe4、−ＮＨＲa6又は−ＮＲa7Ｒa7（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1、Ｒd2、Ｒd3及びＲd4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2、Ｒe3及びＲe4は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）を示す。｝、
(vi) −Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11、−ＮＲa12Ｒa12又は−ＮＨＣＯ2Ｒd5（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示す。）を示す。｝、
(vii) −ＯＲf｛式中、Ｒfは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa14（式中、Ｒa14はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、
ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（式中、Ｒa16はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。｝、
(viii) −ＮＨＲg｛式中、Ｒgは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa17（式中、Ｒa17はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(ix) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa18（式中、Ｒa18はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(x) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、
(xi) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa20（式中、Ｒa20はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、
(xii) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa21（式中、Ｒa21はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基又は
(xiii) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、
(xiv) Ｃ2-6アルケニル基又は
(xv) Ｃ2-6アルキニル基を示す。]で表される1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物（以下では、「第１の具体的な態様１」という）を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【００１８】
本発明の他の態様は、式ＩＩにおいて、
ＲA及びＲCは水素原子であり、
ＲBは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基、
−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11、−ＮＲa12Ｒa12又は−ＮＨＣＯ2Ｒd5（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示す。）を示す。｝又は
−ＯＲf1｛式中、Ｒf1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝を示し、
ＲDは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基又は−ＯＲf2｛式中、Ｒf2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝を示し、
ＲE及びＲFは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、または−ＯＲc3（Ｒc3は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）を示し、
ＲGは、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v) −（ＣＨ2）ｍ−Ｑ｛式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｑは−ＣＨＯ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＲc1、−ＣＯ2Ｒa3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa4、−ＣＯＮＲa5Ｒa5、−ＣＯＲd1、−ＯＣＯＲd2、−ＳＲe1、−ＳＯＲe2、−ＳＯ2Ｒe3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＯＲd3、−ＮＨＣＯ2Ｒd4、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒe4、−ＮＨＲa6又は−ＮＲa7Ｒa7（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1、Ｒd2、Ｒd3及びＲd4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2、Ｒe3及びＲe4は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）を示す。｝、
(vi) −Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11、−ＮＲa12Ｒa12又は−ＮＨＣＯ2Ｒd5（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示す。）を示す。｝、
(vii) −ＯＲf｛式中、Ｒfは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及びＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa14（式中、Ｒa14はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、または
ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（式中、Ｒa16はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。｝、
(viii) −ＮＨＲg｛式中、Ｒgは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa17（式中、Ｒa17はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝、
(ix) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa18（式中、Ｒa18はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(x) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、
(xi) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa20（式中、Ｒa20はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、
(xii) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa21（式中、Ｒa21はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基又は
(xiii) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基で表される、1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物（以下では、「第１の具体的な態様１−１」という）を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【００１９】
本発明の他の態様は、第１の具体的な態様１−１において、
ＲBは、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＯＲf1（式中、Ｒf1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）又はハロゲン原子を示し、
ＲDは、水素原子、水酸基、−ＯＲf1｛式中、Ｒf1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基を示す。｝を示す、
1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物（以下では、「第１の具体的な態様１−２」という）を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【００２０】
本発明の他の態様は、第１の具体的な態様１−１または第１の具体的な態様１−２において、
ＲGは、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v)−ＣＯ2Ｈ、(vi)−ＯＲc1、(vii)−ＣＯ2Ｒa3、(viii)−ＣＯＮＨ2、(ix)−ＣＯＮＨＲa4、(x)−ＣＯＮＲa5Ｒa5、(xi)−ＣＯＲd1、(xii)−ＯＣＯＲd2、(xiii)−ＳＲe1、(xiv)−ＳＯＲe2、(xv)−ＳＯ2Ｒe3、(xvi)−ＮＨＲa6、
(xvii)−ＮＲa7Ｒa7
（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1及びＲd2は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2及びＲe3は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）、
(xviii) −Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11又は−ＮＲa12Ｒa12（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）を示す。｝、
(xix) −ＯＲf｛式中、Ｒfは、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa14（式中、Ｒa14はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（式中、Ｒa16はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。｝、
(xx) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、
(xxi) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa20（式中、Ｒa20はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基、
(xxii) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa21（式中、Ｒa21はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基又は
(xxiii) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基である、1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【００２１】
本発明の他の態様は、第１の具体的な態様１−１または第１の具体的な態様１−２において、
ＲGは、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、
(v)−ＣＯ2Ｈ、(vi)−ＯＲc1、(vii)−ＣＯ2Ｒa3、(viii)−ＣＯＮＨ2、(ix)−ＣＯＮＨＲa4、(x)−ＣＯＮＲa5Ｒa5、(xi)−ＣＯＲd1、(xii)−ＯＣＯＲd2、(xiii)−ＳＲe1、(xiv)−ＳＯＲe2、(xv)−ＳＯ2Ｒe3、(xvi)−ＮＨＲa6、
(xvii) −ＮＲa7Ｒa7
（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1及びＲd2、は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2及びＲe3は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）、
(xviii) −Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11又は−ＮＲa12Ｒa12（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、）を示す。｝、
(xix) −ＯＲf2｛式中、Ｒf2は、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（式中、Ｒa16はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。｝、又は
(xx) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基である、上記1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【００２２】
本発明の第１の具体的な態様は、また、特に、
下記式ＩＩＩ：
【００２３】
【化４】



[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｒa2、−ＣＯＲb1、又はハロゲン原子；−ＮＯ2及び−ＯＭｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-12アラルキル基（式中、Ｒa2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒb1はＣ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
ＲH及びＲIは、同一又は異なって、
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基、または
−ＯＲf1｛式中、Ｒf1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、または
ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基｝であり、
Ａｒ3がチエニル基、ベンゾ[ｂ]チオフェニル基、チエノ[２，３−ｂ]チオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはイソオキサゾリル基であり、
Ｒ8a及びＲ9aは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基又は−ＯＲc3（Ｒc3は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）であり、
Ｒ10aは、水素原子、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、又は
ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa21（式中、Ｒa21はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。]で表される1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物（「第１の具体的な態様２」）を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【００２４】
本発明の第２の具体的な態様は、式Ｉ又は式ＩＡにおいて、Ａｒ1が、ヘテロアリレン基である1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
本発明の第２の具体的な態様は、さらに、Ａが、−（ＣＨ2）ｎ−（式中、ｎは０〜３の整数を示す。）である上記1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【００２５】
本発明の第２の具体的な態様は、特に、
下記式ＩＶ：
【００２６】
【化５】


[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｒa2、−ＣＯＲb1、又はハロゲン原子；−ＮＯ2及び−ＯＭｅからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-12アラルキル基（式中、Ｒa2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒb1はＣ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
Ａｒ4が、チエニレン基、ベンゾ[ｂ]チオフェニレン基またはピリジレン基であり、
Ｒ20a及びＲ21aは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基又は−ＯＲc3（Ｒc3は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）であり、
ＲJ及びＲKは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基又は−ＯＲc3（Ｒc3は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）であり、
ＲLは、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基、(v)−ＣＯ2Ｈ、(vi)−ＯＲc1、(vii)−ＣＯ2Ｒa3、(viii)−ＣＯＮＨ2、(ix)−ＣＯＮＨＲa4、(x)−ＣＯＮＲa5Ｒa5、(xi)−ＣＯＲd1、(xii)−ＯＣＯＲd2、(xiii)−ＳＲe1、(xiv)−ＳＯＲe2、(xv)−ＳＯ2Ｒe3、(xvi)−ＮＨＲa6、
(xvii) −ＮＲa7Ｒa7
（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1及びＲd2は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2及びＲe3は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）、
(xviii) −Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11又は−ＮＲa12Ｒa12（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）を示す。｝、
(xix) −ＯＲf2｛式中、Ｒf2は、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（式中、Ｒa16はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。｝、又は
(xx) ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。]で表される1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【００２７】
本発明の他の態様は、式ＩＶにおいて、
ＲLが水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基又は−ＯＲc3（Ｒc3は、ハロゲン
原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）である、1−チオ−D−グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【発明の効果】
【００２８】
本発明化合物１−チオ−D−グルシトール誘導体を有効成分として含有する、優れたSGLT2阻害作用を有する、優れた糖尿病、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病性合併症の予防又は治療剤を提供することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
本発明において使用される用語の定義及び例示は、本明細書及び請求の範囲を例示するためであって、限定されずに提供される。
【００３０】
「アリール基」とは、炭素数６−１５個の単環または縮合多環式芳香族炭化水素基を示し、例えば、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基、２−ナフチル基を含む）、ペンタレニル基、インデニル基、インダニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、フルオレニル基が挙げられる。好ましくは、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、インダニル基又はアズレニル基であり、ナフチル基、フェニル基がより好ましい。
【００３１】
「ヘテロアリール基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含有する単環または縮合環の芳香族複素環基である。芳香族複素環基が縮合環である場合には、部分的に水素化された単環を有するものも包含される。このようなヘテロアリール基とは、例えば、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ[ｂ]チオフェニル基、チエノ[２，３−ｂ]チオフェニル基、（１，２）−及び（１，３）−ベンゾオキサチオール基、クロメニル基、２−オキソクロメニル基、ベンゾチアジアゾリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、カルバゾリル基が挙げられる。
【００３２】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含有する原子数３〜１２個からなるヘテロシクロアルキル基を示し、例えば、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい環状アミノ基も示す。このようなヘテロシクロアルキル基とは、例えば、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１−ピロリジニル基、アゼピニル基、チオモルホリノ基、オキソラニル基、オキサニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基が挙げられる。
【００３３】
「アリレン基」とは、２価の芳香族環基を示し、一方が５−チオ糖残基と結合し、もう一方が−Ａ−と結合することを意味する。アリレン基には、例えば、フェニレン基、ナフチレン基（１−ナフチレン基、２−ナフチレン基を含む）、ペンタレニレン基、インデニレン基、インダニレン基、アズレニレン基、ヘプタレニレン基、フルオレニレン基が挙げられる。好ましくは、フェニレン基、ナフチレン基、インデニレン基、インダニレン基又はアズレニレン基であり、ナフチレン基、フェニレン基がより好ましい。
【００３４】
「ヘテロアリレン基」とは、２価の芳香族複素環基を示し、一方が５−チオ糖残基と結合し、もう一方が−Ａ−と結合することを意味する。このようなヘテロアリレン基とは、例えば、ピラゾリレン基、チアゾリレン基、イソチアゾリレン基、チアジアゾリレン基、イミダゾリレン基、フリレン基、チエニレン基、オキサゾリレン基、イソオキサゾリレン基、ピロリレン基、イミダゾリレン基、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリレン基、テトラゾリレン基、ピラニレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基、ピリダジニレン基、キノリレン基、イソキノリレン基、ベンゾフラニレン基、イソベンゾフラニレン基、インドリレン基、イソインドリレン基、インダゾリレン基、ベンゾイミダゾリレン基、ベンゾトリアゾリレン基、ベンゾオキサゾリレン基、ベンゾチアゾリレン基、ベンゾ[ｂ]チオフェニレン基、クロメニレン基、２−オキソクロメニレン基、ベンゾチアジアゾリレン基、キノリジニレン基、フタラジニレン基、ナフチリジニレン基、キノキサリニレン基、キナゾリニレン基、シノリニレン基、カルバゾリレン基が挙げられる。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキレン基」とは、２価のヘテロシクロアルキル環基を示し、一方が５−チオ糖残基と結合し、もう一方が−Ａ−と結合することを意味する。このようなヘテロシクロアルキレン基とは、例えば、モルホリニレン基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、ピロリジニレン基、アゼピニレン基、チオモルホリニレン基、オキソラニレン基、オキサニレン基、ジオキソラニレン基、ジオキサニレン基が挙げられる。
また、本発明化合物中、Ａｒ1の種類によっては、その基上に３つの置換基Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7のすべてが結合できない場合もある。
【００３６】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１−６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられる。
「Ｃ2-6アルケニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２−６個の二重結合を有する脂肪族炭化水素基を示し、例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基等が挙げられる。
「Ｃ2-6アルキニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２−６個の三重結合を有する脂肪族炭化水素基を示し、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。
【００３７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
「Ｃ7-10アラルキル基」とは、炭素数７−１０個のアリールアルキル基を示し、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基が挙げられる。
Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ11〜Ｒ14及びＲ21〜Ｒ24の定義における「置換されてもよいＣ7-12アラルキル基」とは、置換又は無置換の炭素数７−１２個のアラルキル基であって、Ｃ7-12アラルキル基の置換基は、ハロゲン原子、−ＮＯ2及び−ＯＭｅからなる群から選択される１個以上である。好ましい置換基は、塩素原子、−ＮＯ2又は−ＯＭｅである。置換されたＣ7-12アラルキル基は、例えば、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ニトロベンジル基、が挙げられる。
【００３８】
「置換されてもよいＣ1-8アルキル基」とは、置換又は無置換の炭素数１−８個のアルキル基を示す。Ｃ1-8アルキル基の置換基は、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上である。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜６個、より好ましくは１〜４個であり、好ましいハロゲン原子は、塩素原子及びフッ素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。水酸基の好ましい置換数は１〜６個、より好ましくは１〜３個である。置換されたＣ1-8アルキル基は、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１,１,１−トリフルオロエチル基、１,１,１−トリフルオロプロピル基、１,１,１−トリフルオロブチル基、１,３−ジフルオロプロプ−２−イル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基（１−ヒドロキシエチル基など）、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１,１,１−トリフルオロエチル基、１,３−ジフルオロプロプ−２−イル基、ヒドロキシメチル基及びヒドロキシエチル基であり、より好ましくは、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１,１,１−トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基及びヒドロキシエチル基である。
【００３９】
「Ｃ3-7シクロアルキル基」とは、炭素数３−７個の環状アルキル基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基がより好ましい。
【００４０】
「ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基」とは、置換又は無置換の炭素数１−６個のアルキル基を示す。ハロゲン原子の置換数は１以上である。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜６個、より好ましくは１〜４個であり、好ましいハロゲン原子は、塩素原子及びフッ素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。置換されたＣ1-6アルキル基は、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１,１,１−トリフルオロエチル基が挙げられる。
【００４１】
「置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基」とは、置換又は無置換の炭素数３−７個のシクロアルキル基を示す。シクロアルキル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（又は−ＯＲa18）（Ｒa13及びＲa18はＣ1-6アルキル基である）からなる群から選択される１個以上を示す。
【００４２】
「置換されてもよいアリール基」とは、置換又は無置換のアリール基を示す。アリール基における置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa14（又は−ＯＲa19）（Ｒa14及びＲa19はＣ1-6アルキル基である）からなる群から選択される１個以上を示す。好ましい置換基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-4アルキル基、メトキシ基及びエトキシ基である。置換されたアリール基は、例えば、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基が挙げられる。
【００４３】
「置換されてもよいＣ7-10アラルキル基」とは、置換又は無置換の炭素数７−１０個のアラルキル基を示す。アラルキル基における置換基は、ハロゲン原子、水酸基、
Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（又は−ＯＲa17又は−ＯＲa20）（Ｒa15、Ｒa17及びＲa20はＣ1-6アルキル基である）からなる群から選択される１個以上を示す。好ましい置換基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-4アルキル基、メトキシ基及びエトキシ基である。置換されたＣ7-10アラルキル基は、例えば、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、４−クロロフェニルエチル基が挙げられる。
【００４４】
「置換されてもよいヘテロアリール基」とは、置換又は無置換のヘテロアリール基を示す。ヘテロアリール基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基及びＯＲa21（Ｒa21はＣ1-6アルキル基である）からなる群から選択される１個以上を示す。好ましい置換基はハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、メトキシ基及びエトキシ基であり、メチル基、エチル基がより好ましい。置換されたヘテロアリール基は、例えば、４−メチルチアゾ−ル−２−イル基、２−メチルピリジン−５−イル基、１−メチルピラゾール−４−イル基、１−エチルピラゾール−４−イル基、１−メチルピロリル基、２−メチルイミダゾリル基、４−メトキシインドリル基が挙げられる。
【００４５】
「置換されてもよいヘテロシクロアルキル基」とは、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基を示す。ヘテロシクロアルキル基における置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（又は−ＯＲa22）（Ｒa16及びＲa22はＣ1-6アルキル基である）からなる群から選択される１個以上を示す。好ましい置換基はハロゲン原子及びＣ1-4アルキル基であり、メチル基、エチル基がより好ましい。置換されたヘテロシクロアルキル基は、例えば、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基が挙げられる。
【００４６】
「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩を挙げることができる。
「塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であるが、製薬学的に許容される塩以外の塩も包含する。
【００４７】
本発明の化合物及び中間体の一部はキラル中心を有することがあるので、種々なジアステレオマー形又はエナンチオマー形として存在する。また、本発明の化合物及び中間体の一部は、例えば、ケト−エノール互変異性体としても存在する。また、本発明の化合物及び中間体の一部は、幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体）としても存在する。したがって、本発明の化合物及び中間体は、上記全ての個々の異性体並びにこれらの混合物を包含する。
【００４８】
本発明の化合物は、以下の試験例に示すように、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース共輸送体（SGLT2）の活性の阻害活性を示し、糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療効果に優れた医薬を提供することができる。
さらに、本発明の化合物は、以下に具体的に説明するように、結晶性に優れ、精製、保存、製剤化が容易であり、医薬として取り扱い易いという点でも優れている。本発明の化合物の中で結晶性が特によいのは、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶ中、Ｒ1〜Ｒ4が水素である化合物である。
従来のグルシトール化合物は、アモルファス状の物質が多く、製剤化する際、化合物をフェニルアラニンやプロリン等の適当なアミノ酸と共に結晶化させる必要があった（米国特許US6774112号）。しかしながら、グルシトールが１−チオ−グルシトールに変換した本発明の化合物は、結晶性がよいため、アミノ酸等と共結晶にする必要がない。
例えば、米国特許US6515117号に記載されたグルシトール化合物Ｘａは、ガラス状であると記載されており、結晶性が悪い。しかしながら、１−チオ−グルシトールである本発明の化合物Ｘｂは、融点７９．０〜８３．０℃を有する無色粉末の結晶となる。
【００４９】
【化６】



【００５０】
本発明化合物の好ましい態様を以下にあげる。
式Ｉ及びＩＡ中、Ａの好ましい例は、−（ＣＨ2）ｎ−（式中、ｎは０〜３の整数であり、好ましくはｎ＝１または２である。）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）ｎ−（式中、ｎは０〜３の整数であり、好ましくはｎ＝０である。）又は−（ＣＨ2）ｎＣＨ＝ＣＨ−（式中、ｎは０〜３の整数であり、好ましくはｎ＝０または１である。）、−Ｏ−である。
Ａのより好ましい例は−ＣＨ2−である。
式Ｉ及びＩＡ中、Ａ−Ａｒ2の好ましい結合位置はチオ糖に対してメタ位である。
【００５１】
本発明の式ＩＩ化合物の好ましい態様を以下にあげる。
式(II)において、ＲA及びＲCは水素原子であることが好ましい。
ＲBの好ましい置換基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基、あるいは
−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数であり、ｍ’＝１であることが好ましい。また、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11、−ＮＲa12Ｒa12又は−ＮＨＣＯ2Ｒd5（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11及びＲa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基である。）を示す。｝、あるいは
−ＯＲf1｛式中、Ｒf1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基｝である。
中でも、ＲBが、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、−Ｏ−ＣＨ2−Ｑ’{式中、Ｑ’は、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒa8（Ｒa8は上記の通り）である}である場合が好ましく、特に好ましくはメチル基、塩素原子、メトキシ基である。
ＲDの好ましい置換基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基、−ＯＲf2｛式中、Ｒf2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa15（式中、Ｒa15はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ7-10アラルキル基｝である。
中でも、ＲDが水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基である場合が好ましく、特に好ましくは、水酸基、メトキシ基である。
ＲE及びＲFの好ましい置換基は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、−ＯＲc3（Ｒc3は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）である。
中でも、ＲE及びＲFが水素原子またはフッ素原子であることが好ましい。
ＲGの好ましい置換基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基である。
この中では、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ1-8アルキル基が好ましい。特に好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基である。
ＲGの好ましい他の置換基は、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc1、−ＣＯ2Ｒa3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa4、−ＣＯＮＲa5Ｒa5、−ＣＯＲd1、−ＯＣＯＲd2、−ＳＲe1、−ＳＯＲe2、−ＳＯ2Ｒe3、−ＮＨＲa6又は−ＮＲa7Ｒa7（式中、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6及びＲa7は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc1は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、Ｒd1及びＲd2、は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基、フェニル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、Ｒe1、Ｒe2及びＲe3は、Ｃ1-6アルキル基、フェニル基又はトリル基を示す。）である。
この中では、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc1、−ＣＯ2Ｒa3、−ＳＲe1及び−ＮＲa7Ｒa7（Ｒc1、Ｒa3、Ｒe1、Ｒa7は上記の通り）が好ましく、特に、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、メチルチオ基、−ＣＯ2Ｍｅが好ましい。
ＲGの好ましい他の置換基は、−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ’−Ｑ’｛式中、ｍ’は１〜４の整数であり、ｍ’＝１または２が好ましい。また、Ｑ’は水酸基、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＲc2、−ＣＯ2Ｒa8、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲa9、−ＣＯＮＲa10Ｒa10、−ＮＨ2、−ＮＨＲa11又は−ＮＲa12Ｒa12（式中、Ｒa8、Ｒa9、Ｒa10、Ｒa11、Ｒa12は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒc2は、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、）を示す。｝である。
この中では、−Ｏ−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−Ｏ−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−ＣＨ2ＣＯＮＭｅ2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2が好ましい。
ＲGの好ましい他の置換基は、−ＯＲf2｛式中、Ｒf2は、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa13（式中、Ｒa13はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
またはハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa16（式中、Ｒa16はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。｝又は
ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa22（式中、Ｒa22はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロシクロアルキル基である。
この中では、−Ｏ−Ｃ3-7シクロアルキル基、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基が好ましく、特に、テトラヒドロピラニルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、モルホリノ基が好ましい。
【００５２】
本発明の式ＩＩＩ化合物の好ましい態様を以下にあげる。
式(III)において、Ａｒ3がチエニル基、ベンゾ[ｂ]チオフェニル基、チエノ[２，３−ｂ]チオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはイソオキサゾリル基であることが好ましい。
これらのＡｒ3基上の置換基である、Ｒ8a、Ｒ9a及びＲ10aは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基が好ましい。
また、Ａｒ3がチエニル基である場合、Ｒ8a、Ｒ9a及びＲ10aの少なくとも一つがハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa19（式中、Ｒa19はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基、又はハロゲン原子；水酸基；Ｃ1-6アルキル基及び−ＯＲa21（式中、Ｒa21はＣ1-6アルキル基を示す。）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基であり、その他は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基であることが好ましい。
【００５３】
本発明の式ＩＶ化合物の好ましい態様を以下にあげる。
式(IV)において、Ａｒ4が、チエニレン基、ベンゾ[ｂ]チオフェニレン基またはピリジレン基であることが好ましい。また、これらの基上の置換基である、Ｒ20a、Ｒ21a、ＲJ及びＲKは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基が好ましい。また、ＲLは、式(II)のＲGの好ましい置換基としてあげた基と同様のものが好ましい。
【００５４】
本発明の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。

(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−エチルベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−[(１−ベンゾチエン−２−イル)メチル]−４−メトキシフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−エトキシベンジル)−４−メトキシフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−[(１−ベンゾチエン−２−イル)メチル]−４−クロロフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−[(１−ベンゾチエン−２−イル)メチル]フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−エトキシベンジル)−６−メトキシ−フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−[(１−ベンゾチエン−２−イル)メチル]−６−メトキシフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−エトキシベンジル)−６−ヒドロキシフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４,６−ジメトキシ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−エトキシベンジル)−４−フルオロフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−エトキシベンジル)−４−ヒドロキシフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(２,５−ジフルオロ−４−エトキシベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(３−フルオロ−４−エトキシベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(３−クロロ−４−エトキシベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−エトキシベンジル)−４−メチルフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(３,４−ジメトキシベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(４−メトキシベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−エトキシベンジル)−６−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−ｔ−ブチルベンジル)−４−クロロフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(２−フルオロ−４−エトキシベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−[(１−ベンゾチエン−２−イル)メチル]−４,６−ジメトキシフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(４−メチルベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(４−メチルチオベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(４−ヒドロキシベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(４−エチルベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(４−イソプロピルベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−メチルベンジル)フェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−エトキシベンジル)−６−ヒドロキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−[(１−ベンゾフラン−２−イル)メチル]−４−クロロフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)−６−メトキシフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−エトキシベンジル)−４,６−ジヒドロキシフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−エチルベンジル)−６−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(４−エチルベンジル)−６−メトキシフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[４−クロロ−３−(４−イソプロピルベンジル)−６−メトキシフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−メチルベンジル)−６−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
(１S)−１,５−アンヒドロ−１−[３−(４−イソプロピルベンジル)−６−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−D−グルシトール
【００５５】
本発明化合物の種々の製造方法を以下に詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。従来、D−グルシトール誘導体が、グルコノラクトン誘導体に対して１当量のアリールリチウムやアリールグリニアー試薬を付加させてできるＣ−アリール グルコピラノシドを経由して合成できるとの報告がある（特許文献１２）。しかし、本発明の１−チオ−グルシトールは上記と同様な条件の方法では製造することができなかった。本願発明者らは、鋭意検討の結果、以下に記載した条件による方法によれば、１−チオ−グルシトールを製造することを発見した。
【００５６】
（本発明化合物の製造法１）
スキーム１〜３に示す方法により、式ＩＩＡ化合物（アグリコン）と式VIII化合物（チオラクトン）から式V化合物を得、次に式V化合物をスキーム４に示すように還元し、さらに必要に応じて脱保護することによって式Ｉ化合物を製造することができる。式ＩＩＡ化合物（アグリコン）の合成方法をスキーム５〜８に示し、式VIII化合物（チオラクトン）の合成方法をスキーム９に示す。
【００５７】
スキーム１：アグリコンと５−チオ糖との炭素−炭素結合形成反応１。
【００５８】
【化７】


Scheme 1
（式中、Xはハロゲン原子、特に臭素、ヨウ素または塩素を示す。Ar1はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義である。）
スキーム１で示すように、アリールハライド、ヘテロアリールハライドまたはヘテロシクロアルキルハライド（化合物IIＡ）とマグネシウムから調整したGrignard試薬に、チオラクトン（化合物VIII）を加えることで、化合物Vを得ることができる。ここで、チオラクトンに対してGrignard試薬を加える量は、目的とする化合物Vを約１当量得るためには、少なくとも約２当量以上、より好ましくは、約２当量〜約２．２当量である。この時の反応温度は、−２０℃〜２５℃が好ましい。なお、Grignard試薬を調整するときの溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグリム等が挙げられ、添加物として、ヨウ素または１,２−ジブロモエタンを触媒量用いるとよい。この時の反応温度は２５℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜１００℃である。
また、化合物IIＡと、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム及びメシチルリチウム（2,4,6−トリメチルフェニルリチウム）等から選択されるリチウム試薬を、−７８℃〜−２０℃にて作用させて合成したアリールリチウム、ヘテロアリールリチウムまたはヘテロシクロアルキルリチウムは化合物VIIIに対して反応しない。しかし、これらのアリールリチウム、ヘテロアリールリチウムまたはヘテロシクロアルキルリチウムに、臭化マグネシウム（MgBr2）を加えることでGrignard試薬を調整し、化合物VIIIと反応させることができる。この反応に使用する溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応温度は、−２０℃〜２５℃が好ましい。
【００５９】
スキーム２：アグリコンと５−チオ糖との炭素−炭素結合形成反応２。
【００６０】
【化８】



Scheme 2
（式中、Ar1はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義である。）
さらに、スキーム２で示すように、上記と同様な方法で調整できるアリールリチウム、ヘテロアリールリチウムまたはヘテロシクロアルキルリチウムに金属ハロゲン化物、例えばヨウ化銅（I）や塩化セシウムを加え、トランスメタレーションによって生成した錯体（化合物II’）と、化合物VIIIを反応させて化合物Vを合成することもできる。これらのリチウム試薬を調整する時の反応温度は−７８℃〜−２０℃が好ましく、この反応に使用する溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。次に、調整したリチウム試薬をヨウ化銅または塩化セシウムとジエチルエーテルのけんだく液に滴下し、錯体II’を調整できる。反応温度は−７８℃〜０℃であり、−２５℃〜０℃が好ましい。次いで、Scheme１と同様な条件でチオラクトンVIIIを加えるか、またはチオラクトンVIIIに錯体II’を加えることで化合物Vを得ることができる。
【００６１】
スキーム３：アグリコンと５−チオ糖との炭素−炭素結合形成反応３。
【００６２】
【化９】



Scheme 3
（式中、Ar1はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル基を示し、Ｒ30はＣ1-8アルキル基又はＣ3-7シクロアルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義である。）
スキーム３に示す方法でチオラクトンVIIIに対して、反応に必要な化合物IIＡの当量を減らすことが可能である。チオラクトンVIIIは１当量のGrignard試薬とは反応しないことを利用し、まず、チオラクトンVIIIに対して約０．８〜約１．２当量、好ましくは約０．９〜約１．０当量のＲ30MgXを加える。この時のＣ1-8アルキルマグネシウムハライドとしてはイソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドが良い。また、Ｃ3-7シクロアルキルマグネシウムハライドとしては、例えば、シクロヘキシルマグネシウムクロリドがあげられる。使用する溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が良い。また、反応温度は、−２０℃〜２５℃が好ましい。つづいて、化合物IIＡより調整したGrignard試薬IXを加えることで、最初に加えたＲ30MgXと反応することなく選択的にIXと反応し、目的とする化合物Vを得ることができる。Grignard試薬IXの量は、目的とする化合物Vの必要な量に応じて調節でき、約１当量の目的化合物を得るためには、約１当量で十分である。この時の好ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフランであり、反応温度は−２０℃〜２５℃が好ましい。
この方法によって、高価な化合物IIＡの当量を減らすことができ、１−チオ−グルシトールを効率よく合成することが可能になった。
【００６３】
スキーム４：還元反応及び脱保護反応。
【００６４】
【化１０】



Scheme 4
（式中、記号は前記と同意義である。）
次に、スキーム４で示すように、化合物Vを還元し、β型立体選択的に本発明化合物
XIIIを合成することができる。この反応に適切な還元剤としては、Et3SiH、i-Pr3SiHまたはPh2SiHClが用いられ、ルイス酸としては、BF3・Et2O、CF3COOH、InCl3等が挙げられる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒が挙げられる。この還元反応においては、副生成物として、α体が数％〜１５％の割合で生成するが、試薬や反応溶媒を組み合わせることで、副生成物の割合を減少させることができる。還元剤として好ましい試薬は、Et3SiH、i-Pr3SiHであり、より好ましくは、Et3SiHである。ルイス酸として好ましい試薬は、BF3・Et2O、CF3COOHであり、より好ましくは、BF3・Et2Oである。反応温度は−６０℃〜２５℃であるが、好ましくは−４０℃〜０℃である。中でも溶媒の選択が重要で、好ましくはアセトニトリル、アセトニトリル-クロロホルム、アセトニトリル-ジクロロメタン等の、アセトニトリルとの混合溶媒が適している。
【００６５】
本発明化合物XIIIの−ＯＲ21〜−ＯＲ24から、Ｒ21〜Ｒ24を種類に合わせた方法により除去して、水酸基に変換し、本発明化合物Iaを得ることができる。
例えば、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24がベンジル基や４−メトキシベンジル基の場合には、パラジウム活性炭、水酸化パラジウム、または白金−パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより除去することができる。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等を挙げることができる。 または、BCl3、BCl3・Me2S、BBr3、AlCl3、CF3COOH、TfOH等のルイス酸を用いて除去することもできる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アニソール等が挙げられ、反応温度は−７８℃〜４0℃がよい。
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24がアリル基（−CH2CH＝CH2）の場合には、ジメチルスルホキシド中t−BuOKを作用させ、異性化（−CH＝CHCH3）させた後に、塩酸またはHgCl2/HgOを用いて除去することができる。あるいは、酢酸、p−トルエンスルホン酸水和物、N,N'−ジメチルバルビツル酸等の有機酸の存在下、Pd(PPh3)4，PdCl2、パラジウム活性炭等を用いて除去することができる。この反応に使用する溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応温度は２５℃〜１００℃がよい。
【００６６】
スキーム５：アグリコン部分の合成法１。
【００６７】
【化１１】



Scheme 5

（式中、A’は−(CH2)n’−；n’は０−２の整数、−CH＝CH−、または−C≡C−を示し、Ar1はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義である。）
中間体である化合物IIＡにおいてAが−(CH2)n−（nは１−３の整数）である場合は、国際特許公開WO0127128号を参考に合成することができる。あるいは、スキーム５に従って中間体IIdを製造できる。
【００６８】
化合物IIaを上記に記載の方法で１当量のマグネシウムを用いてGrignard試薬に調整する。または、化合物IIaを１当量のn−ブチルリチウムあるいはtert−ブチルリチウムを用いてモノアリールリチウムに調整する。次に、Grignard試薬またはモノアリールリチウムに、市販の化合物IIbを加えることで、化合物IIcを合成することができる。この反応に使用する溶媒としてはジエ�