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【発明の名称】 咳治療用組成物
【発明者】 【氏名】アウン ジン

【氏名】カン ヨンスー

【氏名】キム ソンジン
【要約】 【課題】テオブロミンを含有する咳治療用組成物を提供する。

【構成】この咳治療用組成物には、組成物の総重量を基準に、テオブロミン化合物又はその薬学的に許容可能な塩８０〜９９重量％と、滑沢剤１〜２０重量％と、が含まれる。このような咳治療用組成物の１回服用量には、テオブロミン化合物又はその薬学的に許容可能な塩がテオブロミン成分として３００〜５００ｍｇが含まれることができる。また、この咳治療用組成物は、ぜんそく、後鼻漏又は胃食道逆流により誘発された咳を治療するのに有用である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はこれらの混合物であり得、咳治療用組成物は、カプセル製剤であることが好ましい。本発明に係る咳治療用組成物は、ぜんそく、後鼻漏、胃食道逆流のような原因疾患により誘発される咳の症状を緩和する効果が優れており、異常反応が少ないため、安全に服用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物の総重量を基準に、
下記の式で表されるテオブロミン化合物又はその薬学的に許容可能な塩８０〜９９重量％と、
滑沢剤１〜２０重量％と、を含む咳治療用組成物。
【化１】


【請求項２】
前記テオブロミン化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、１回の服用量にテオブロミン成分として３００〜５００ｍｇが含まれる請求項１に記載の咳治療用組成物。
【請求項３】
前記咳は、ぜんそく、後鼻漏又は胃食道逆流により誘発される請求項１に記載の咳治療用組成物。
【請求項４】
前記滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はこれらの混合物を含む請求項１に記載の咳治療用組成物。
【請求項５】
前記組成物は、カプセル製剤である請求項１に記載の咳治療用組成物。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、咳治療用組成物に関し、さらに詳細には、テオブロミンを有効成分として含有する咳治療用組成物に関する。
【０００２】
咳は、健康な人から共通的に現れる防御的な反射過程であるが、多様な疾患による持続的な咳は、患者の生活の質を軽減させ悪化させる。
【０００３】
いままで広く利用されている鎮咳成分としては、コデイン（麻薬類）とデキストロメトルファンなどがある。このような鎮咳成分は、主に中枢神経に作用するものである。しかしながら、中枢神経に作用する鎮咳剤は、たびたび鎮静作用や胃腸障害のような好ましくないか、又は過度な副作用があるという問題がある。したがって、安全で、かつ末梢神経に作用して効果的に咳を緩和させることができる鎮咳剤の開発が試みられている。
【０００４】
また、咳症状を誘発させる原因疾患としては、慢性閉鎖性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）、気管支ぜんそく、肺ガン、瀰満性てんかん性肺疾患、気管支拡張症、後鼻漏、胃食道逆流など多様であるが、そのような原因疾患により、鎮咳剤の咳緩和効果が異って現れることがあるため、原因疾患に応じる鎮咳剤を開発する必要性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上述の問題点に鑑みてなされたもので、その目的は、安全で、かつ末梢神経に作用して、ぜんそく、後鼻漏及び胃食道逆流のような原因疾患により誘発される咳症状を効果的に緩和させることができる咳治療用組成物を提供することにある。
【０００６】
本発明の技術的課題は、以上で言及した技術的課題に制限されず、言及していない他の技術的課題らは、以下の記載から当業者にとって明確に理解できるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の目的を達成すべく、本発明の一実施例に係る咳治療用組成物は、組成物の総重量を基準に、テオブロミン化合物又はその薬学的に許容可能な塩８０〜９９重量％と、滑沢剤１〜２０重量％と、を含む。
【０００８】
その他、実施例の具体的な事項は、詳細な説明及び図面に含まれている。
【０００９】
本発明の利点及び特徴、そしてそれらを達成する方法は、添付する図面と共に詳細に後述されている実施例を参照すると、明確になるはずである。しかしながら、本発明は、以下に開示される実施例に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態で具現されることができ。本実施例は、本発明の開示が完全になるように、本発明の属する技術分野における通常の知識を有した者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されているものであり、本発明は、請求項の範疇範により定義されるのみである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る咳治療用組成物は、ぜんそく、後鼻漏、胃食道逆流のような原因疾患により誘発される咳の症状を緩和する効果が優れており、異常反応が少ないため、安全に服用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１２】
本発明の一実施例に係る咳治療用組成物は、有効成分としてテオブロミン（Ｔｈｅｏｂｒｏｍｉｎｅ）を含む。このようなテオブロミンは、テオブロミン遊離塩基の形態であるか、又はテオブロミンの薬学的に許容可能な塩形態であり得る。
【００１３】
テオブロミンは、天然メチルキサンチンアルカロイドであって、茶葉（テアシネンシス（Ｔｈｅａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ））、カカオ実（テオブロマカカオ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｃａｃａｏ））及びコーヒー実（コーヒーアラビカ（Ｃｏｆｆｅａ ａｒａｂｉｃａ））から発見されるものと知られている。
【００１４】
化１で表されるとおり、テオブロミンは、異種原子環天然物であって、苦味の有る白色結晶粉末で、溶解度は極性である。２個の芳香族異種原子環に分布されている４個の窒素原子は、プリン塩基から由来した物質の特性を有する。テオブロミンは、４個の窒素のうち、２個の窒素原子がメチル化し、残りの２個の窒素原子は、ピリミジン塩基形態の配列を有する。それは、強い相互作用の能力（例えば塩基性を有して陽性子と結合し得る能力）を有する遊離した各々の電子対を含む。
【００１５】
【化１】


【００１６】
このようなテオブロミン又はその薬学的に許容可能な塩は、末梢神経に作用して効果的に咳を鎮静することができる。本発明者らは、テオブロミン及びその薬学的に許容可能な塩と、これを含む咳治療用組成物に対する研究を重ねた結果、テオブロミン又はその薬学的に許容可能な塩は、特に、ぜんそく、後鼻漏及び胃食道逆流のような原因疾患により誘発された咳症状を緩和させるのに効果的であることを見出した。
【００１７】
本発明の一実施例において、テオブロミン又はその薬学的に許容可能な塩は、組成物の総重量を基準に約８０〜９９重量％含まれる。これは、適切な剤形を維持し、かつ、薬効を最適化するための含量範囲である。また、有効成分としてテオブロミンは、１回服用量として約３００〜５００ｍｇになるように組成物内に含み得る。
【００１８】
テオブロミンに対する薬理効果などは、本出願の譲受人に共同譲渡された韓国公開特許第１０−２００１−００５６４２号に詳細に記載されており、前記特許の内容は、本明細書に完全に開示されているように、援用により組み含まれる。
【００１９】
また、本発明の一実施例に係る咳治療用組成物には、滑沢剤を含む。滑沢剤は、組成物内の固形成分の流れ、すなわち流動性を円滑にすることにより、剤形が安定的に形成され得るようにする。
【００２０】
このような滑沢剤は、組成物の総重量を基準に約１〜２０重量％の含量で含む。このような含量は、有効成分のテオブロミンの薬効を阻害せず、かつ、有効成分のテオブロミン又はその薬学的に許容可能な塩やその他の固形成分の流動性などを考慮したものである。
【００２１】
この他にも、通常、咳治療用組成物に用いられることのできる添加物が、本発明の目的範囲内でさらに添加され得る。例えば、乳糖、とうもろこし澱粉、未結晶セルロースなどが用いられることができる。
【００２２】
このような咳治療用組成物は、１日に１回〜４回程度服用できるが、症状と年齢により適切に調節され得ることはもちろんである。
【００２３】
本発明の一実施例に係る咳治療用組成物は、カプセル形態であっても良い。このとき、カプセルの表皮は、当業界において一般的に用いられるものを使用することができ、例えば、ゼラチンなどで作ることができる。
【００２４】
以下では、テオブロミンの製造方法を例示的に説明する。テオブロミンは、天然材料から抽出して得ることもできるが、次のような製造工程により合成することもできる。
【００２５】
第１工程：縮合（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）工程
【００２６】
シアン酢酸を酢酸無水物の存在下にモノメチルウレアと反応させ、シアノ−アセチル−メチル−ウレア（Ｃｙａｎｏ−ａｃｅｔｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ−ｕｒｅａ：ＣＡＭＵ）を形成する。
【００２７】
【化２】


【００２８】
第２工程：環化工程
【００２９】
第１工程から得られたＣＡＭＵを水酸化ナトリウムの存在下で環化して、４−アミノ−３−メチル−ウラシル（４−ａｍｉｎｏ−３−ｍｅｔｈｙｌ−ｕｒａｃｉｌ：ＡＭＵ）のナトリウム塩を形成し、続けて硫酸希釈液で処理する。
【００３０】
【化３】


【００３１】
第３工程：ブロム化工程
【００３２】
第２工程から得られたＡＭＵをブロムと反応させて、４−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−ウラシル（４−ａｍｉｎｏ−５−ｂｒｏｍｏ−３−ｍｅｔｈｙｌ−ｕｒａｃｉｌ：ＡＢＭＵ）を形成する。
【００３３】
【化４】


【００３４】
第４工程：アミノメチル化工程
【００３５】
第３工程から得られたＡＢＭＵをモノメチルアミンと反応させて、４−アミノ−５−メチルアミノ−３−メチルウラシル（４−ａｍｉｎｏ−５−ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−３−ｍｅｔｈｙｌｕｒａｃｉｌ：ＮＭＵ）を形成する。
【００３６】
【化５】


【００３７】
第５工程：ホルミル化工程
【００３８】
第４工程から得られたＮＭＵをギ酸と反応させ、水酸化ナトリウムの存在下で環化してテオブロミンナトリウム塩を形成し、続けて塩酸で処理して、テオブロミンを得る。
【００３９】
【化６】


【００４０】
このような方法により製造され得るテオブロミンを有効成分とするカプセル剤を次のように製造した。
【００４１】
通常、カプセル剤を製造する工程によって、テオブロミン９９重量％、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１重量％からなるカプセル剤を製造した。このとき、テオブロミンの含量がそれぞれ３００ｍｇ、５００ｍｇになるように、２種類のカプセル剤を製造した。
【００４２】
以下では、製造されたカプセル剤の効能に対する臨床実験例を説明する。
【００４３】
咳症状の緩和効果
【００４４】
前もって製造されたカプセル剤で被験者１２０人に対してＣＱＬＱ（Ｃｏｕｇｈ ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅｓ，Ｃｈｅｓｔ，１２１，４，Ａｐｒｉｌ，２００２，Ｔｏｄｄ Ｍ．Ａｄａｍｓ）の変化量を利用して臨床実験を行った。それぞれのカプセル剤に対する被験者らは、７日間、一日２回服用した。ＣＱＬＱは、下記の表１に記載された２８ケの質問項目に対する書面照射方式で、それぞれ質問項目は４点尺度のリカートスケール（１．全く当てはまらない、２．当てはまらない、３．ほぼ当てはまる、４．完全に当てはまる）で測定した。
【００４５】
【表１】


【００４６】
被験者は、ぜんそく、後鼻漏、胃食道逆流のような呼吸器疾患を有した咳患者であり、具体的な条件は次のとおりである。
【００４７】
＜被験者の選定基準＞
【００４８】
１．万１８才以上６０才以下の成人
２．気管支ぜんそく、後鼻漏、胃食道逆流のうち、何れか１つ以上の疾患により咳症状の発生した者
３．咳症状があって内科的治療を要する者として、時間当り平均３回以上の発作性咳（ｃｏｕｇｈｉｎｇ ｓｐｅｌｌ）症状がある者
４．生殖力のある男性及び妊娠かのうな女性の場合には、臨床試験期間の間、適切な承認された避姙法を使用する意志のある者
５．妊娠可能な女性の場合、臨床試験の登録前７日以内に血清妊娠検査結果が陰性である者
６．本臨床試験に自意で参加を決定し、書面にて同意した者
７．信頼でき、試験期間の間、精一杯協調し、制限事項を遵守する者
【００４９】
本臨床試験は、ＧＣＰ（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）ガイドラインにしたがって行われた。本臨床試験に参加して投薬された全ての被験者１２０人を含むＩＴＴ（Ｉｎｔｅｎｄｅｄ Ｔｏ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）分析と１０８人に対するＰＰ（Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ）分析を実施した。
【００５０】
その結果、図１に示すように、ＩＴＴ分析時、３００ｍｇ容量のカプセル剤を服用した試験１群のＣＱＬＱ変化量は、６．６８±９．９５点、５００ｍｇ容量のカプセル剤を服用した試験２群の場合には、７．４５±９．０６点、偽薬対照群は、２．６５±７．１５点であり、試験１群、試験２群の偽薬対照群対比検定結果は、それぞれｐ（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）＝０．０４１４、ｐ＝０．０１０３と調査されて、偽薬対比して試験薬３００ｍｇ、５００ｍｇ両方とも優れたことを確認した。ＰＰ分析結果も、ＩＴＴ分析結果と似ており、試験１群、試験２群の偽薬対比検定結果は、それぞれｐ＝０．０４１０、ｐ＝０．０５０５と調査されて、ｐ＜０．１の範囲内で評価するとき、偽薬対比試験群の症状緩和効果が優れていることを確認した。
【００５１】
異常反応発現症例率
【００５２】
本臨床試験期間の間、異常反応は、ＩＴＴ対象者１２０人中５３人で１１２件発生し（発現症例率４４．１７％）、試験１群では、１６人で３４件、試験２群では、１６人で２６件の異常反応が発生したと評価され（発現症例率それぞれ４０％）、偽薬対照群では、２１人で５２件の異常反応が発生したと評価された（発現症例率５２．５％）。発生した異常反応をカテゴリー別に分類した結果、最も多い異常反応は「神経（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）」系統（４０件）で最も多く、そのうち、３０件が「頭痛（ｈｅａｄａｃｈｅ）」であった。「胃腸（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）」系統の異常反応が３６件であり、「全身症状（Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ ｓｙｍｐｔｏｍ）」が１６件であるなどの順で評価された。全体１２０件の異常反応のうち、重大な異常反応は一件もなく、９件の異常反応が重症（３等級）と評価された。重症として評価された異常反応には、頭痛が３件、腹部膨脹（ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ）２件、下痢、不眠症、顔面浮腫、吐き気各１件ずつと評価され、全て試験薬と関連のある可能性があるか、又は関連のあるものと評価された。重症と評価された９件の異常反応のうち、４件は、偽薬対照群から発生した異常反応と確認された。
【００５３】
また、活力の徴候、実験実績の検査などの各項目の投薬前後の比較（ｐａｉｒｅｄｔ−ｔｅｓｔ）では、特別な異常反応は観察されなかった。
【００５４】
このように、本発明の一実施例に係る咳治療用組成物は、ぜんそく、後鼻漏、胃食道逆流による咳症状に対する緩和効果が優れており、安全であることが分かる。
【００５５】
上述した本発明の好ましい実施の形態は、例示の目的のために開示されたものであり、本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で、様々な置換、変形、及び変更が可能であり、このような置換、変更などは、特許請求の範囲に属するものである。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】本発明の一実施例に係る咳治療用組成物の咳症状の緩和効果を説明するためのグラフである。
【出願人】 【識別番号】５０７０５８４４３
【氏名又は名称】アン − グク ファーマシューティカル コーポレーション リミテッド
【出願日】 平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【代理人】 【識別番号】１０００６６６９２
【弁理士】
【氏名又は名称】浅村 皓

【識別番号】１０００７２０４０
【弁理士】
【氏名又は名称】浅村 肇

【識別番号】１０００８８９２６
【弁理士】
【氏名又は名称】長沼 暉夫

【識別番号】１００１０２８９７
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 幸弘
【公開番号】 特開２００８−３１１４６（Ｐ２００８−３１１４６Ａ）
【公開日】 平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願番号】 特願２００７−４２５２６（Ｐ２００７−４２５２６）