内服液剤組成物

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【発明の名称】	内服液剤組成物
【発明者】	【氏名】薄井俊樹【氏名】小川廣忠【氏名】新川泰弘
【要約】	【課題】葉酸又はその塩、ショウキョウ、及び水を含有し、かつ、葉酸の経時的な含量低下が抑制された内服液剤組成物を提供する。【構成】葉酸又はその塩、ショウキョウ、バリン、ロイシン、及び水を含有する内服液剤組成物。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
葉酸又はその塩、ショウキョウ、バリン、ロイシン、及び水を含有する内服液剤組成物。
【請求項２】
葉酸又はその塩１質量部に対し、ショウキョウを原生薬換算で２５～４０００００質量部、バリンを２．５～１０００００質量部、ロイシンを２．５～１０００００質量部含有するものである請求項１記載の内服液剤組成物。

【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、葉酸又はその塩、ショウキョウ、及び水を含有し、かつ、葉酸の経時的な含量低下が抑制された内服液剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
人体に必要な栄養は、日常的にバランスの良い食事を摂ることで充分な量を摂取できる。しかし、現在では嗜好や生活習慣、社会環境の変化等により食事の内容に偏りが生じ、一部の栄養について摂取量が不充分な人が増加している。特に、女性の社会進出の増加に伴い、ストレスによる自律神経失調症が生じ、貧血や、貧血に伴う冷え症の女性が増加する傾向にある。
【０００３】
貧血の改善方法としては、例えば鉄の吸収性を向上させる葉酸を摂取することが挙げられ、特に、内服固形製剤と比べて吸収が早く、服用が容易である内服液剤は、貧血の改善剤として非常に有用であると考えられる。しかしながら、葉酸は、水溶液中では不安定化しやすく、例えばｐＨの影響により経時的にその含量が低下することが知られている。こうした葉酸を含有する水溶液における葉酸の安定性を改善する技術としては、例えば、葉酸にトロメタミンとモノチオグリセロールを配合した注射液（特許文献１）が挙げられる。しかし、モノチオグリセロールは、特異な臭いがすることから内服液剤に配合することは好ましくない。
【０００４】
一方、冷え症の改善方法としては、例えばショウキョウを摂取することが挙げられる。ショウキョウは、ショウガＺｉｎｇｉｂｅｒｏｆｆｉｃｉｎａｌｅＲｏｓｃｏｅ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒａｃｅａｅ）の根茎である。ショウキョウの冷え症改善作用に関する技術としては、例えば、ビタミンＥと、ニコチン酸誘導体と、ショウキョウを含む生薬及び漢方薬から選ばれる少なくとも１種とを配合してなる末梢循環改善薬製剤（特許文献２）が挙げられる。
【特許文献１】特許第３０４３３８１号公報
【特許文献２】特開２００５－２８９９４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述した背景の下、本発明者らが貧血、冷え症の改善に有用であり、内服固形製剤と比べて吸収が早く、服用が容易である内服液剤組成物を提供するため、葉酸、ショウキョウ、及び水を含有する内服液剤組成物を開発すべく鋭意研究を行ったところ、ｐＨの影響とは無関係に、内服液剤組成物中でショウキョウと共存している葉酸が、経時的に大きな含量低下を生じることが判明した。
従って本発明の目的は、葉酸、ショウキョウ、及び水を含有し、かつ、葉酸の経時的な含量低下が抑制された内服液剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の課題を解決すべく本発明者らがさらに鋭意研究を行ったところ、葉酸又はその塩、ショウキョウ、及び水を含有する内服液剤組成物に、さらに、α－アミノ酸であるバリン及びロイシンを含有させることにより葉酸の経時的な含量低下を大幅に抑制できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、葉酸又はその塩、ショウキョウ、バリン、ロイシン、及び水を含有する内服液剤組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の内服液剤組成物は葉酸又はその塩、ショウキョウ、及び水を含有する内服液剤組成物に、さらにバリン及びロイシンを組み合わせて配合することにより、バリン又はロイシンそれぞれ単独の配合では得られない相乗効果により、葉酸の経時的な含量低下が抑制された内服液剤組成物である。したがって本発明の内服液剤組成物を長期間保存後に服用しても、貧血及び胎児の先天性疾患の予防といった葉酸の効果が発現される。また本発明の内服液剤組成物は、葉酸又はその塩及びショウキョウを含有することから疲労回復及び冷え症改善作用を有する内服液剤としても有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明において、葉酸の塩としては生理学的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば葉酸ナトリウムが挙げられる。本発明の内服液剤組成物における葉酸又はその塩の含量は、薬理効果の点から、内服液剤組成物全質量に対して０．００００５～０．００４質量％が好ましく、０．０００１～０．００２質量％がより好ましく、０．０００３～０．００１質量％が特に好ましい。
【００１０】
本発明において、「ショウキョウ」には、ショウガＺｉｎｇｉｂｅｒｏｆｆｉｃｉｎａｌｅＲｏｓｃｏｅ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒａｃｅａｅ）の根茎そのもののほか、生薬に一般に適用されうる加工処理を施したものも含まれる。本発明におけるショウキョウとしては、例えばショウキョウ、ショウキョウ末、ショウキョウエキス等が挙げられる。ショウキョウは、例えばコルク皮をはぎ、そのまま又は縦に割り石灰をまぶして速やかに乾燥したものや、軽く湯通した後乾燥したものが用いられる。ショウキョウ末とは、ショウキョウを粉末としたものをいう。ショウキョウエキスは、ショウキョウ又はショウキョウ末を水、エタノール等の溶媒で抽出処理したものをいう。本発明の内服液剤組成物におけるショウキョウの含量は、薬理効果の点から、内服液剤組成物全質量に対して、原生薬換算値として、０．１～２０質量％、さらに０．５～１０質量％、特に１～５質量％含有するのが好ましい。
【００１１】
本発明において、α－アミノ酸である「バリン」には、Ｌ－バリン、Ｄ－バリン、及びその混合物のいずれもが含まれるが、本発明においては、Ｌ－バリンが好ましい。本発明の内服液剤組成物におけるバリンの含量は、本発明の内服液剤組成物における葉酸の経時的な含量低下の抑制の効果の観点から、内服液剤組成物全質量に対して０．０１～５質量％が好ましく、０．０５～２質量％がより好ましく、０．１～１質量％が特に好ましい。
【００１２】
本発明において、α－アミノ酸である「ロイシン」には、Ｌ－ロイシン、Ｄ－ロイシン、及びその混合物のいずれもが含まれるが、本発明においては、Ｌ－ロイシンが好ましい。本発明におけるロイシンの含量は、本発明の内服液剤組成物における葉酸の経時的な含量低下の抑制の効果の観点から、内服液剤全質量に対して０．０１～５質量％が好ましく、０．０５～２質量％がより好ましく、０．１～１質量％が特に好ましい。
【００１３】
本発明の内服液剤組成物における葉酸又はその塩、ショウキョウ、バリン、及びロイシンの相対質量比率は特に限定されるものではないが、本発明の内服液剤組成物における葉酸の経時的な含量低下の抑制の効果の観点から、内服液剤組成物中の葉酸又はその塩を１質量部とした場合に、ショウキョウ（原生薬換算値）を２５～４０００００質量部、バリンを２．５～１０００００質量部、ロイシンを２．５～１０００００質量部とすることが好ましい。
【００１４】
本発明の内服液剤組成物における水の含量は内服液剤組成物全質量に対して８０～９９．９質量％が好ましく、８５～９９．８質量％がより好ましく、９０～９９．７質量％が特に好ましい。
【００１５】
なお、本発明における「葉酸の経時的な含量低下の抑制」とは、製造後一定期間経過しても内服液剤組成物中の葉酸が分解等により減少する量が少なく、葉酸の含量が保持されていることを意味する。例えば、内服液剤組成物の調製直後から６０℃で１ヶ月保存した時の葉酸の残存率は９０％以上であるのが望ましいが、本発明はこれに何ら限定されるものではなく、本発明における葉酸の経時的な含量低下の抑制の効果を有する限り、本発明に包含される。
【００１６】
本発明における内服液剤組成物のｐＨは、４．５～７が好ましく、さらに好ましくはｐＨ４．５～６．５、特にｐＨ５～６の範囲内であることが好ましい。ｐＨ４．５未満では葉酸の含量低下を生じやすくなり、ｐＨ７を上回ると味が悪くなる。
【００１７】
本発明における内服液剤組成物のｐＨ調節には酸又は塩基あるいはそれらの塩を用いることができる。また、これらのうち１種又は２種類以上を組み合わせて用いても良い。酸としては風味等の点から有機酸を用いるのが好ましい。好ましい有機酸としてはクエン酸、リンゴ酸、酒石酸などが挙げられ、クエン酸が特に好ましい。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。塩としてはクエン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
【００１８】
本発明の内服液剤組成物には、葉酸又はその塩、ショウキョウ、バリン、ロイシン、及び水の他にも通常の内服液剤組成物に配合可能な成分、例えばビタミン類、カフェイン類、ミネラル及び添加剤を所望に応じて配合することができる。
【００１９】
ビタミン類としては、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＥ、ビタミンＰ、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、ビオチン及びこれらの誘導体等が挙げられる。
カフェイン類としては、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。
ミネラルとしては、塩化ナトリウム、塩化カルシウム等が挙げられる。
添加剤としては、矯味剤、甘味剤、安定化剤、増粘剤、着色剤、可溶化剤、香料等を例示することができる。
矯味剤としては、例えばポビドン、メントール、グリチルリチン酸二カリウム等が挙げられる。
【００２０】
甘味剤としては、ショ糖、果糖、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、スクラロース、ハチミツ、サッカリン、ステビア抽出物等が挙げられる
安定化剤としては、例えばポビドン、グリセリン、エリソルビン酸及びその塩、エデト酸及びその塩等が挙げられる。
増粘剤としては、例えばカルメロースナトリウム、寒天、ゼラチン、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
着色剤としては、例えばタール色素、三二酸化鉄、カラメル等が挙げられる。
【００２１】
可溶化剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等の非イオン系界面活性剤、レシチン、ポビドン等が挙げられる。
香料としては、例えばアップルティーフレーバー、アプリコットティーフレーバー、ローズティーフレーバー、コウチャフレーバー、アップルフレーバー、パイナップルフレーバー等が挙げられる。
【００２２】
本発明の内服液剤組成物は通常の方法で製造することが可能であり、製造方法は特に限定されない。例えば、ショウキョウ、バリン、ロイシン及びその他の原料を適量の精製水で溶解させる。続いて該溶液をｐＨ４．５～７に調節した後、葉酸又はその塩を溶解させた上で必要に応じてｐＨを調節する。残りの精製水を加えて該溶液の容量調整を行い、必要に応じて濾過、加熱殺菌処理することにより目的の内服液剤組成物が得られる。
【実施例】
【００２３】
次に参考例、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２４】
参考例１
精製水２０ｍＬに、ショウキョウ（ショウキョウエキス・日本粉末製）７３ｍｇ（原生薬換算値７５０ｍｇ）、クエン酸３００ｍｇを加え、攪拌溶解した。これに水酸化ナトリウムを加えｐＨ６に調節し、葉酸（葉酸・ロシュビタミン製）０．２ｍｇを加え、攪拌溶解した。さらに精製水（常温）適量を加えて全量３０ｍＬとして内服液剤を製造した。
【００２５】
参考例２
精製水２０ｍＬに、クエン酸３００ｍｇを加え、攪拌溶解した。これに水酸化ナトリウムを加えｐＨ６に調節し、葉酸（葉酸・ロシュビタミン製）０．２ｍｇを加え、攪拌溶解した。さらに精製水（常温）適量を加えて全量３０ｍＬとして内服液剤を製造した。
【００２６】
試験例１
参考例１、２で得られた内服液剤を６０℃で１ヶ月間暗所保存した後、各内服液剤の葉酸含量をＨＰＬＣ法により測定した。６０℃、１ヶ月間保存後の各内服液剤の葉酸含量の、各内服液剤の調製直後における葉酸含量に対する残存率として算出したものを表１に示す。
【００２７】
【表１】

【００２８】
ショウキョウを配合しない内服液剤（参考例２）においては、６０℃１ヶ月の葉酸残存率は約９７％であり、経時的な残存率の低下はほぼ認められなかった。しかし、葉酸とショウキョウを配合した内服液剤（参考例１）では、６０℃１ヶ月の葉酸残存率はｐＨの変動がほとんどないにもかかわらず８７％であり、経時的な残存率の低下を認めた。なお、いずれの内服液剤も製造直後及び６０℃１ヶ月のｐＨに変化は認められなかった。この結果から、ショウキョウの配合により、ｐＨの影響とは無関係に葉酸残存率が大幅に低下することが判明した。
【００２９】
実施例１
精製水２０ｍＬに、ショウキョウ（ショウキョウエキス・日本粉末製）７３ｍｇ（原生薬換算値７５０ｍｇ）、バリン（Ｌ－バリン・協和醗酵製）８０ｍｇ、ロイシン（Ｌ－ロイシン・協和醗酵製）２４０ｍｇ、クエン酸３００ｍｇを加え、攪拌溶解した。これに水酸化ナトリウムを加えｐＨ６に調節し、葉酸（葉酸・ロシュビタミン製）０．２ｍｇを加え、攪拌溶解した。さらに精製水（常温）適量を加えて全量３０ｍＬとして内服液剤を製造した。
【００３０】
比較例１
表２の処方に従い、ロイシンを加えない他は実施例１と同様に内服液剤を製造した。
【００３１】
比較例２
表２の処方に従い、バリンを加えない他は実施例１と同様に内服液剤を製造した。
【００３２】
比較例３
表２の処方に従い、ロイシン及びバリンを加えない他は実施例１と同様に内服液剤を製造した。
【００３３】
試験例２
実施例１及び比較例１～３で得られた内服液剤を６０℃で１ヶ月間暗所保存した後、各内服液剤の葉酸含量をＨＰＬＣ法により測定した。６０℃、１ヶ月間保存後の各内服液剤の葉酸含量の、各内服液剤の調製直後における葉酸含量に対する残存率として算出したものを表２に示す。
【００３４】
【表２】

【００３５】
葉酸、ショウキョウ、バリン、ロイシン、及び水を配合した本発明の内服液剤（実施例１）では、６０℃１ヶ月で葉酸残存率は約９２％であった。一方、実施例１からロイシンを配合しない内服液剤（比較例１）、バリンを配合しない内服液剤（比較例２）、バリン及びロイシンを配合しない内服液剤（比較例３）においては、６０℃１ヶ月で葉酸残存率は約８７％であり、経時的にほぼ同等な残存率の低下を認めた。よって本発明の内服液剤組成物は葉酸の経時的な含量低下が抑制されることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の内服液剤組成物は葉酸又はその塩、ショウキョウ、及び水を含有し、かつ、葉酸の経時的な含量低下が抑制された内服液剤組成物であり、医薬品産業、食品産業において利用できる。

【出願人】	【識別番号】０００１６３００６【氏名又は名称】興和株式会社
【出願日】	平成１８年７月２５日（２００６．７．２５）
【代理人】	【識別番号】１１０００００８４【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所【識別番号】１０００６８７００【弁理士】【氏名又は名称】有賀三幸【識別番号】１０００７７５６２【弁理士】【氏名又は名称】高野登志雄【識別番号】１０００９６７３６【弁理士】【氏名又は名称】中嶋俊夫【識別番号】１００１１７１５６【弁理士】【氏名又は名称】村田正樹【識別番号】１００１１１０２８【弁理士】【氏名又は名称】山本博人【識別番号】１００１０１３１７【弁理士】【氏名又は名称】的場ひろみ【識別番号】１００１２１１５３【弁理士】【氏名又は名称】守屋嘉高【識別番号】１００１３４９３５【弁理士】【氏名又は名称】大野詩木【識別番号】１００１３０６８３【弁理士】【氏名又は名称】松田政広【識別番号】１００１４０４９７【弁理士】【氏名又は名称】野中信宏
【公開番号】	特開２００８－２４６７５（Ｐ２００８－２４６７５Ａ）
【公開日】	平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【出願番号】	特願２００６－２０１４６７（Ｐ２００６－２０１４６７）