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【発明の名称】 色素沈着症の予防または治療用医薬組成物
【発明者】 【氏名】藤原 葉子

【氏名】青沼 さやか
【要約】 【課題】色素沈着症の予防または治療に有用な、経口用の医薬組成物の提供。

【構成】色素沈着抑制作用を有する活性成分としてアズレンもしくはその誘導体またはそれらの塩およびビタミンＣもしくはその誘導体またはそれらの塩、またはこれらとシステイン、ビタミンＢ２、Ｂ６または／およびビタミンＥとを組み合わせてなる医薬組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アズレンもしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＣもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する色素沈着症の予防または治療のための経口用医薬組成物。
【請求項２】
アズレンもしくはその誘導体またはそれらの塩が、アズレンスルホン酸ナトリウムである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ビタミンＣもしくはその誘導体またはそれらの塩が、アスコルビン酸カルシウムである請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに、（ａ）システインまたはその誘導体と、（ｂ）ビタミンＥまたはその誘導体、ビタミンＢ２またはその誘導体およびビタミンＢ６またはその誘導体から選択される少なくとも１種とを含有することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
アズレンスルホン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−システインおよびコハク酸ｄ−α−トコフェロールを含有する請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
アズレンもしくはその誘導体またはそれらの塩の１重量部に対して、ビタミンＣもしくはその誘導体またはそれらの塩を８〜２０００重量部含有することを特徴とする請求項１または４記載の医薬組成物。
【請求項７】
錠剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚における色素沈着症に対して優れた効果を有する、色素沈着症の予防または治療用の医薬組成物、特に経口用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
色素沈着症は、一般に、遺伝的素因、ホルモンの異常、日光の紫外線刺激等によっておこるものと考えられている。ここで、色素沈着症とは、しみ、そばかす等のような皮膚にメラニン色素が沈着する症状をいう。
ビタミンＣは、このような色素沈着症の原因となるメラニン色素沈着抑制作用を有することが知られているが、その作用機序としては、チロシナーゼ活性抑制、酸化型メラニンの還元型メラニンへの変換、ドーパキノンをドーパに還元しメラニンの生成を抑える作用などが知られている。また、Ｌ−システインは、ドーパキノンからシステニルドーパを形成し、淡赤褐色メラニンであるフェオメラニンの合成を促進することやチロシナーゼ活性抑制作用を持つことが報告されており、皮膚の色調や色素沈着軽減に関与していると考えられる。さらに、ビタミンＥについても細胞内グルタチオンレベルの上昇作用、チロシナーゼ活性抑制作用、活性酸素に自ら酸化され補足することによる反応制御作用、さらにサイトカインやケミカルメディエーターによって活性化されるプロテインキナーゼＣの活性制御作用などからメラニン生成抑制作用を有し、ビタミンＣと併用すると相乗効果があることが知られている（たとえば、非特許文献１参照）。また、ビタミンＢ２およびその誘導体は抗酸化作用を有し、またビタミンＢ６およびその誘導体はチロシナーゼ阻害作用を有し、これらの作用に基づきビタミンＢ２およびＢ６またはそれらの誘導体が色素沈着を抑制することも知られている（例えば、非特許文献２および３参照）。
色素沈着症の予防または治療法として、ビタミンＣ、Ｌ−システイン、ビタミンＥ等を含有する内服剤が提案され、実際に用いられている。
また、ジメチルイソプロピルアズレン（グアイアズレン）等のアズレン類は、抗炎症作用を有することが知られているが、色素沈着抑制作用を有する物質と併用して皮膚の炎症物質の産生を抑制することによる色素沈着症の治療効果を期待して皮膚科領域で外用剤として用いられていた（例えば、特許文献１参照）。しかし、外用剤である上記成分を含有する色素沈着症の予防・治療剤はその効果等が必ずしも満足できるものではなく、また、使用の利便性より内服薬の開発が待ち望まれていた。
【特許文献１】特開２００５−２９４９０号公報
【非特許文献１】日本栄養・食料学会誌 第５６巻第４号２２１−２２８頁（２００３年）
【非特許文献２】大石誠子，「ビタミン」，１９９５年，第６９巻（２），ｐ．５９−６６
【非特許文献３】八木年晴，「ビタミン」，２００３年，第７７巻（１），ｐ．５８−５９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、しみ・そばかす等の色素沈着症の予防または治療に有用な、経口用の医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記目的を達成するために種々検討を重ねた結果、アズレンもしくはその誘導体またはその塩がチロシナーゼの生成を抑制する作用を有し、主有効成分としてビタミンＣもしくはその誘導体またはそれらの塩と配合することにより、色素沈着症に対し高い効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は：
（１）アズレンもしくはその誘導体またはそれらの塩、およびビタミンＣもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する色素沈着症の予防または治療のための経口用医薬組成物；
（２）アズレンもしくはその誘導体またはそれらの塩が、アズレンスルホン酸ナトリウムである上記（１）記載の医薬組成物；
（３）ビタミンＣもしくはその誘導体またはそれらの塩が、アスコルビン酸カルシウムである上記（１）または（２）記載の医薬組成物；
（４）さらに、（ａ）システインまたはその誘導体と、（ｂ）ビタミンＥまたはその誘導体、ビタミンＢ２またはその誘導体およびビタミンＢ６またはその誘導体から選択される少なくとも１種とを含有することを特徴とする上記（１）記載の医薬組成物；
（５）アズレンスルホン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−システインおよびコハク酸ｄ−α−トコフェロールを含有する上記（４）記載の医薬組成物；
（６）アズレンもしくはその誘導体またはそれらの塩の１重量部に対して、ビタミンＣもしくはその誘導体またはそれらの塩を８〜２０００重量部含有することを特徴とする上記（１）または（４）記載の医薬組成物；
（７）錠剤である、上記（１）〜（６）のいずれか１に記載の医薬組成物；を提供する。
【発明の効果】
【０００５】
アズレンもしくはその誘導体またはそれらの塩およびビタミンＣもしくはその誘導体またはそれらの塩、またはこれらとシステイン、ビタミンＢ２、Ｂ６または／およびビタミンＥとを組み合わせてなる医薬組成物は、メラニン生成、チロシナーゼ活性およびチロシナーゼ産生を効果的に抑制するので、しみ・そばかす等の色素沈着症の予防または治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書において「色素沈着抑制」とは、メラニン生成の抑制、チロシナーゼの活性抑制、チロシナーゼ産生抑制などによりメラニン量を減少させ、またはメラニンの沈着を抑制することをいう。
本発明に係る色素沈着症の予防または治療用医薬組成物は、色素沈着抑制作用を有する活性成分としてアズレンもしくはその誘導体またはそれらの塩およびビタミンＣもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有しており、その効果を高める活性成分として更にビタミンＥまたはその誘導体、ビタミンＢ２またはその誘導体およびビタミンＢ６またはその誘導体から選択される少なくとも１種（好ましくは、ビタミンＥまたはその誘導体）をも含有していてもよい。
【０００７】
本発明で用いられるアズレンまたはその誘導体としては、アズレン、ジメチルイソプロピルアズレン（グアイアズレン）、アズレンスルホン酸等が挙げられ、またはそれらの塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられ、有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。なかでもナトリウム塩等が好ましく用いられる。
本発明で用いられるビタミンＣまたはその誘導体としては、ジパルミチン酸エステル、アスコルビン酸硫酸、アスコルビン酸リン酸マグネシウム等が挙げられ、またはそれらの塩としては上記アズレン誘導体の塩と同様の塩が挙げられるが、カルシウム塩、ナトリウム塩等が好ましく用いられる。
本発明で用いられるシステインまたはその誘導体としては、L-塩酸システイン、L-カルボシステイン、Ｎ−アセチルシステインなどのＮ−アシルシステイン等が挙げられる。
本発明で用いられるビタミンＥまたはその誘導体としては、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸dl-α-トコフェロール、酢酸d-α-トコフェロール、酢酸dl-α-トコフェロール等が挙げられる。
本発明で用いられるビタミンＢ２またはその誘導体としては、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド等が挙げられる。
本発明で用いられるビタミンＢ６またはその誘導体としては、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等が挙げられる。
【０００８】
本発明に係る医薬組成物は、自体公知の手段に従って製剤化することができ、薬理学的に許容される担体を、製剤化工程において、適宜、適量混合することにより種々の経口投与に適した剤形、例えば錠剤、カプセル（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤などとして安全に投与することができる。
本発明の医薬組成物の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用される各種有機または無機担体物質が挙げられ、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤等が挙げられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、矯味剤、着色剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
当該「賦形剤」としては、例えば、ぶどう糖、果糖、乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
当該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、結晶セルロース、デキストリン、プルランなどが挙げられる。
当該「崩壊剤」としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。
当該「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、コロイドシリカ、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
当該「界面活性剤」としては、例えばポリソルベート（ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウムなどなどが挙げられる。
当該「抗酸化剤」としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
当該「矯味剤としては、例えばクエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０００９】
例えば、錠剤は、有効成分に、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン、Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて公知の方法でコーティングすることにより製造される。
【００１０】
本発明の医薬組成物においては、アズレンもしくはその誘導体またはそれらの塩１重量部に対して、ビタミンＣまたはその誘導体を８〜２０００重量部、好ましくは４５〜７５０重量部、より好ましくは８０〜５００重量部、システインまたはその誘導体は５〜２４０重量部、好ましくは１６〜１８０重量部、より好ましくは２７〜１２０重量部、ビタミンＥまたはその誘導体は１．７〜１５０重量部、好ましくは５〜１００重量部、より好ましくは８．３〜５０重量部、ビタミンＢ２またはその誘導体は０．４〜４５重量部、好ましくは０．９〜２５重量部、より好ましくは１．４〜６重量部、およびビタミンＢ６またはその誘導体は１〜５０重量部、好ましくは１．３〜３８重量部、より好ましくは１．７〜２５重量部の割合で使用する。
【００１１】
本発明に係る医薬組成物における各成分の投与量は、成人（体重６０ｋｇ）では１日あたり、アズレンもしくはその誘導体またはそれらの塩については１〜１０ｍｇ、好ましくは３〜８ｍｇ、より好ましくは４〜６ｍｇであり、ビタミンＣもしくはその誘導体またはそれらの塩については５０〜２０００ｍｇ、好ましくは１００〜２０００ｍｇ、より好ましくは４００〜１０００ｍｇであり、ビタミンＥまたはその誘導体については１〜３００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇ、より好ましくは４０〜６０ｍｇであり、ビタミンＢ２またはその誘導体については２〜１２０ｍｇ、好ましくは２〜３０ｍｇ、より好ましくは２〜１５ｍｇであり、また、ビタミンＢ６またはその誘導体については５〜１００ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇ、より好ましくは５〜３０ｍｇである。
【００１２】
本発明において、アズレンもしくはその誘導体またはそれらの塩と、ビタミンＣやビタミンＥ等とを組み合わせて用いる場合、投与形態としては、例えば、（１）アズレンとビタミンＣ等とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）アズレンとビタミンＣ等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同時投与、（３）アズレンとビタミンＣ等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の時間差をおいての投与などが挙げられる。患者の利便性の観点からは、アズレンとビタミンＣ等とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与が好ましい。
【実施例】
【００１３】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例１
アズレンスルホン酸ナトリウム（１２ｇ）、アスコルビン酸カルシウム（１８００ｇ）、コハク酸ｄ−α−トコフェロール（１５０ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、３５４ｇ）、ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ、３６ｇ）に、ＨＰＣ−Ｌ（１４４ｇ）を精製水（２２５６ｇ）に溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。整粒末（２１６３．２ｇ）、Ｌ−システイン（６２４ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２）（１４５．６ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、ＬＨ３１、１５６ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（３１．２ｇ）を混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）にて、直径８．８ｍｍの臼と曲率半径７ｍｍのＲ面をもつ杵を用い、重量３００ｍｇ、厚み５．２６ｍｍの素錠を得た。
得られた素錠（３００ｇ）をコーティング機（ハイコーターＭＩＮＩ、フロイント産業）に仕込み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ、９０ｇ）、タルク（１０ｇ）を精製水（９００ｇ）に溶解、懸濁させたコーティング液を素錠に噴霧し、１錠あたり６ｍｇコーティングし、アンダーコーティング（ＵＣ）錠を得た。続いて、ＵＣ錠に、エリスリトール（５３０ｇ）、タルク（２８０ｇ）、酸化チタン（２０ｇ）、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０、５０ｇ）、アラビアゴム末（１２０ｇ）を精製水（１５００ｇ）に溶解、懸濁させたコーティング液を噴霧し、１錠あたり１１４ｍｇコーティングし、ビルドアップコーティング（ＢＣ）錠を得た。続いてＢＣ錠に、エリスリトール（３６０ｇ）、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００、４０ｇ）を精製水（６００ｇ）に溶解させたコーティング液を用い、１錠あたり１５ｍｇコーティングし、シロップコーティング（ＳＣ）錠を得た。ＳＣ錠に、カルナウバロウ、セラックパーク、ヒマシ油、エタノール、ｎ−ヘキサンを溶解させた艶出液を注液、乾燥し、艶出したシュガーレス薄層糖衣錠を得た。
【００１４】
製剤例２
アズレンスルホン酸ナトリウム（１２ｇ）、アスコルビン酸カルシウム（１８００ｇ）、コハク酸ｄ−α−トコフェロール（１５０ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、３５４ｇ）、ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ、３６ｇ）に、ＰＶＰＫ９０（１４４ｇ）を精製水（２２５６ｇ）に溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。整粒末（２１６３．２ｇ）、Ｌ−システイン（６２４ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２）（１４５．６ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、ＬＨ３１、１５６ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（３１．２ｇ）を混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）にて、直径８．８ｍｍの臼と曲率半径７ｍｍのＲ面をもつ杵を用い、重量３００ｍｇ、厚み５．２９ｍｍの素錠を得た。
得られた素錠（３００ｇ）をコーティング機（ハイコーターＭＩＮＩ、フロイント産業）に仕込み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ、９０ｇ）、タルク（１０ｇ）を精製水（９００ｇ）に溶解、懸濁させたコーティング液を素錠に噴霧し、１錠あたり６ｍｇコーティングし、アンダーコーティング（ＵＣ）錠を得た。続いて、ＵＣ錠に、エリスリトール（５３０ｇ）、タルク（２８０ｇ）、酸化チタン（２０ｇ）、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０、５０ｇ）、アラビアゴム末（１２０ｇ）を精製水（１５００ｇ）に溶解、懸濁させたコーティング液を噴霧し、１錠あたり１１４ｍｇコーティングし、ビルドアップコーティング（ＢＣ）錠を得た。続いてＢＣ錠に、エリスリトール（３６０ｇ）、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００、４０ｇ）を精製水（６００ｇ）に溶解させたコーティング液を用い、１錠あたり１５ｍｇコーティングし、シロップコーティング（ＳＣ）錠を得た。ＳＣ錠に、カルナウバロウ、セラックパーク、ヒマシ油、エタノール、ｎ−ヘキサンを溶解させた艶出液を注液、乾燥し、艶出したシュガーレス薄層糖衣錠を得た。
【００１５】
試験例１
マウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞を用いた薬理試験
Ｂ１６メラノーマ細胞は理研セルバンクより購入したものを用いた。細胞は10%FBS-MEM培地で培養し、実験には、直径６０ｍｍのディッシュに細胞を蒔いた翌日からサンプルを培地中、アズレンスルホン酸ナトリウム５μｇ／ｍＬ、ビタミンＣ５０μｇ／ｍＬ、またはアズレンスルホン酸ナトリウム５μｇ／ｍＬ＋ビタミンＣ５０μｇ／ｍＬの濃度となるように添加し、５日後に細胞を集めて５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ Ｂｕｆｆｅｒ中で超音波処理して破砕した細胞抽出液を得、メラニン量、チロシナーゼ活性の測定に使用した。
細胞抽出液に２Ｎ ＮａＯＨを加えて８０℃で加温し、メラニンを融解し、４００ｎｍの吸光度を測定した。なお、その際ＤＮＡ量に換算して測定しているがこの含量は、蛍光法、細胞タンパク質量はＬｏｗｒｙ法で測定した。メラニン生成の律速酵素であるチロシナーゼ活性は、前述の細胞抽出液を用いて、基質であるＤＯＰＡから水酸化反応によって生成したＤＯＰＡクロムへの変換で示し、３７℃でインキュベートしながら４７５ｎｍの吸光度を経時的に測定した。また、同時に培養した細胞からｍＲＮＡを抽出し、定量ＲＴ−ＰＣＲ法でチロシナーゼのｍＲＮＡ発現量について測定した。
【００１６】
結果を図１〜３に示す。図１から明らかなように、Ｂ１６メラノーマ細胞中のメラニン量はアズレンスルホン酸ナトリウムにビタミンＣを配合したもので有意な低下が認められた。また、図２から明らかなように、Ｂ１６メラノーマ細胞中でメラニン生成のきっかけとなる酵素のチロシナーゼ活性についてもアズレンスルホン酸ナトリウムにビタミンＣを配合したもので有意な低下が認められた。図３から、アズレンスルホン酸ナトリウムとビタミンＣを配合したものにチロシナーゼの生成自体を抑制する作用があることが認められた。アズレンスルホン酸ナトリウムは、チロシナーゼの生成を抑制する作用は認められたが、メラニン量を減少させる作用はないことが認められた。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】マウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞における、アズレンおよびビタミンＣの細胞中メラニン量に与える影響を示す。
【図２】マウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞における、アズレンおよびビタミンＣの細胞中チロシナーゼ活性に与える影響を示す。
【図３】マウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞における、アズレンおよびビタミンＣの細胞中チロシナーゼｍＲＮＡ量に与える影響を示す。
【出願人】 【識別番号】０００００２９３４
【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社
【出願日】 平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【代理人】 【識別番号】１０００８１４２２
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 光雄

【識別番号】１０００８４１４６
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 宏

【識別番号】１００１１６３１１
【弁理士】
【氏名又は名称】元山 忠行

【識別番号】１００１２２３０１
【弁理士】
【氏名又は名称】冨田 憲史
【公開番号】 特開２００８−１９２５２（Ｐ２００８−１９２５２Ａ）
【公開日】 平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願番号】 特願２００７−１５７６３１（Ｐ２００７−１５７６３１）