| 【発明の名称】 |
抗真菌剤含有Ｏ／Ｗエマルション組成物 |
| 【発明者】 |
【氏名】西奥 義憲
【氏名】丸本 あや
【氏名】竹内 かおり
【氏名】大里 大輔
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| 【要約】 |
【課題】実質的に界面活性剤を配合していないため皮膚への刺激がより少なく、硝酸ミコナゾール等の抗真菌剤の付着滞留性が高いため、抗真菌剤の薬効の発現が持続すると考えられる抗真菌剤含有Ｏ／Ｗエマルション組成物を提供する。
【構成】（ａ）抗真菌剤（ただし、アモロルフィン又はその塩を除く。）、（ｂ）けん化度が７０〜９６mol％の部分けん化ポリビニルアルコール、（ｃ）カルボキシビニルポリマー、及び（ｄ）組成物の全量に対して１〜４０質量％の油成分（ただし、該油成分の６０質量％以上は液体油である。）を含有し、（ｅ）実質的に界面活性剤を含有せず、（ｆ）ｐＨが３．５〜８．５であることを特徴とするＯ／Ｗエマルション組成物。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）抗真菌剤（ただし、アモロルフィン又はその塩を除く。）、（ｂ）けん化度が７０〜９６mol％の部分けん化ポリビニルアルコール、（ｃ）カルボキシビニルポリマー、及び（ｄ）組成物の全量に対して１〜４０質量％の油成分（ただし、該油成分の６０質量％以上は液体油である。）を含有し、（ｅ）実質的に界面活性剤を含有せず、（ｆ）ｐＨが３．５〜８．５であることを特徴とするＯ／Ｗエマルション組成物。
【請求項２】
液体油が極性の液体油である請求項１に記載のＯ／Ｗエマルション組成物。
【請求項３】
極性の液体油がＩＯＢ値０．１以上の合成油である請求項２に記載のＯ／Ｗエマルション組成物
【請求項４】
極性の液体油が脂肪酸トリグリセリドを主成分とする植物油である請求項２に記載のＯ／Ｗエマルション組成物
【請求項５】
更にポリオールを配合したことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のＯ／Ｗエマルション組成物。
【請求項６】
外用剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載のＯ／Ｗエマルション組成物。
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【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌剤を含有するＯ／Ｗエマルション組成物に関し、さらに詳しくは、抗真菌剤の付着滞留性を高め、薬効の発現を持続させた抗真菌剤含有Ｏ／Ｗエマルション組成物に関する。医薬品及び医薬部外品への適用が可能である。
【背景技術】
【０００２】
水虫やたむしの治療剤（以下、適宜に「製剤」と略記する。）として、硝酸ミコナゾール等の抗真菌剤を配合したクリーム剤、ローション剤等が市販されている。そして、Ｏ／Ｗエマルションの技術は、水溶性薬物、脂溶性薬物を水相及び油相に配合でき、且つ使用感も良いことから、クリーム剤やローション剤に多く用いられている。
【０００３】
水虫やたむしの治療剤を職場や公共の場所等人前で頻繁に使用することは憚られることも多く、できるだけ有効成分である抗真菌剤の薬効を持続させることが治療効果を上げるうえで重要である。
【０００４】
また、患部に製剤を塗布した場合、汗や被服との接触によって製剤が皮膚から除去されてしまうため、抗真菌剤の薬効を持続させるためには、塗布部位における製剤の付着滞留性を高めることも重要である。
【０００５】
しかし、製剤の付着滞留性を高めて抗真菌剤の薬効を持続させることは、その製剤が有する皮膚刺激等の副作用も持続することになるため、より安全な製剤設計が求められる。
【０００６】
ここに、界面活性剤は、Ｏ／Ｗエマルションを安定に保持するために、Ｏ／Ｗエマルション製剤に一般的に配合されているが、皮膚刺激性を有するとの報告がある（非特許文献１及び２参照）。
【０００７】
そのため、界面活性剤を配合しないＯ／Ｗエマルション製剤が研究されている。例えば、オレフィンスルホン酸アルカリ塩と酢酸ビニルとの共重合体をけん化した変性ポリビニルアルコールを使用した乳化組成物（特許文献１参照）、または、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体等のアルキル変性カルボキシビニルポリマーを使用した乳化組成物（特許文献２参照）についての報告がある。しかしながら、これらの基剤成分は、医薬品においては、使用が制限されることがあり、汎用医薬品製剤の基剤としては好ましくない。
【０００８】
また、ポリビニルアルコール及びカルボキシビニルポリマーは、皮膚に塗布するクリーム剤、ローション剤及び軟膏剤等に使用されているが、例えば、界面活性剤を配合した目元用のマッサージ化粧料クリーム剤等が開示されているだけで（特許文献３参照）、界面活性剤を配合していない組成の製剤については知られていない。
【０００９】
そこで、実質的に界面活性剤を配合せず、皮膚への刺激性が軽減され、かつ、硝酸ミコナゾール等の抗真菌剤の付着滞留性が高められた結果、薬効の発現の持続が期待される抗真菌剤含有Ｏ／Ｗエマルション製剤の開発が求められている。
【００１０】
【特許文献１】特開昭５１−３３８３号公報
【特許文献２】特開平９−１９６３１号公報
【特許文献３】特開２００１−３９８５１号公報
【非特許文献１】鈴木民恵ら「日皮協ジャーナル」51，177-183（2004）
【非特許文献２】辰見寿ら「皮膚」33（11），31-38（1991）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、実質的に界面活性剤を配合していないため皮膚への刺激がより少なく、硝酸ミコナゾール等の抗真菌剤の付着滞留性が高いため、抗真菌剤の薬効の発現が持続すると考えられる抗真菌剤含有Ｏ／Ｗエマルション組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らはかかる課題を解決するべく鋭意検討した結果、抗真菌剤、けん化度が７０〜９６mol％の部分けん化ポリビニルアルコール及びカルボキシビニルポリマーを含有する組成物に、４０質量％以下の特定の油成分を加え、ｐＨを３．５〜８．５に調節することによって得られたＯ／Ｗエマルション組成物が、皮膚刺激が少なく、抗真菌剤の皮膚付着滞留性に優れることを見出した。
【００１３】
かかる知見により得られた本発明の態様は、（ａ）抗真菌剤（ただし、アモロルフィン又はその塩を除く。）、（ｂ）けん化度が７０〜９６mol％の部分けん化ポリビニルアルコール、（ｃ）カルボキシビニルポリマー、及び（ｄ）組成物の全量に対して１〜４０質量％の油成分（ただし、該油成分の６０質量％以上が液体油である。）を含有し、（ｅ）実質的に界面活性剤を含有せず、（ｆ）ｐＨが３．５〜８．５であることを特徴とするＯ／Ｗエマルション組成物である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、皮膚刺激がより軽減され、塗布部位における抗真菌剤の付着滞留性が高められた結果、抗真菌剤の薬効の発現が持続すると解されるＯ／Ｗエマルション組成物を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
「抗真菌剤」としては、ミコナゾール、ネチコナゾール、ラノコナゾール、クロトリマゾール、スルコナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、クロコナゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブテナフィン、テルビナフィン、シクロピロクスオラミン、トルシクラート、トルナフタート及びリラナフタート又はそれらの塩が挙げられる。ただし、本発明の抗真菌剤には、アモロルフィン又はその塩は含まれない。
これら抗真菌剤は１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１６】
「部分けん化ポリビニルアルコール」とは、ポリ酢酸ビニルを部分的にけん化したものである。これには、４％水溶液の粘度が４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ、２０．５〜２４．５ｍＰａ・ｓ、２７．０〜３３．０ｍＰａ・ｓ及び４０．０〜４６．０ｍＰａ・ｓなどの粘度の異なるいくつかのタイプがあるが、本発明における「部分けん化ポリビニルアルコール」は、それら分子量や粘度に関係なく、一般的に使用されているけん化度が７０〜９６mol％のものであり、これによって安定なＯ／Ｗエマルションを調製することができる。部分けん化ポリビニルアルコールとしては、製剤化や使用感の観点から、けん化度が７８〜９６mol％のものが好ましく、けん化度が８５〜９０mol％のものがより好ましい。一般に完全けん化ポリビニルアルコールといわれる“けん化度９７mol％以上のポリビニルアルコール”は、本発明における部分けん化ポリビニルアルコールではない。
【００１７】
部分けん化ポリビニルアルコールの配合（含有）量は、Ｏ／Ｗエマルション組成物の全量に対して０．１〜４．０質量％であり、製造適性や使用感の点から０．２〜３．０質量％がより好ましい。部分けん化ポリビニルアルコールの配合（含有）量は、他の配合成分や製剤としたときの態様によって適宜に調整することができる。
【００１８】
「カルボキシビニルポリマー」とは、アクリル酸の共重合体を意味する。例えば、０．５％水溶液の粘度が４０００〜１００００ｍＰａ・ｓ、４００００〜６００００ｍＰａ・ｓなどの粘度の異なるいくつかのタイプがあるが、本発明では製剤としたときの態様に応じて適宜に使い分けることができる。例えば、皮膚用の外用クリームとする場合には、粘度の高いタイプを主に用いるのが好ましく、ローション剤とする場合には、粘度の低いタイプを主に用いるのが好ましい。
【００１９】
カルボキシビニルポリマーの配合（含有）量は、組成物の全量に対して０．１〜３．０質量％であり、使用感が良く、安定性の高いＯ／Ｗエマルションを得るためには０．３〜２．０質量％がより好ましい。
【００２０】
「油成分」は、液体油及び固形脂並びにそれらの混合物のいずれであってもよいが、好ましいのは液体油である。「液体油」とは２５℃で液体の状態である非極性油及び極性油のいずれであってもよいが、好ましいのは極性の液体油である。極性の液体油として好ましいのは、ＩＯＢ（Inorganic Organic Balance）値が０．１以上の合成油又は脂肪酸トリグリセリドを主成分とする植物油である。
【００２１】
ＩＯＢ値は、“甲田善生「有機概念図―基礎と応用」三共出版（１９８４）”に基づいて有機性値と無機性値を求め、無機性値／有機性値として求められる。
【００２２】
油成分の配合（含有）量は、組成物の全量に対して１〜４０質量％であり、製造適性や使用感の点から３５質量％以下が好ましい。そして、当該油成分の６０質量％以上は液体油であることが必要である。油成分の配合量が、Ｏ／Ｗエマルション組成物の全量に対して４０質量％を超えると油成分が分離し、エマルションを形成しないので好ましくない。また、油成分中の液体油の割合が６０質量％に満たないとＯ／Ｗエマルションの性状や安定性が悪くなるので好ましくない。
【００２３】
ここで、油成分について具体的に述べる。
油成分に関し、非極性の液体油としては、例えば、流動パラフィン、合成スクワランが挙げられる。極性の液体油としては、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソステアリン酸ジグリセリル、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、セバシン酸ジイソプロピル、クエン酸トリ２−エチルヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、モノカプリル酸プロピレングリコール、セバシン酸ジエチル、イソステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピル、リノール酸エチル、トリエチルヘキサノイン、ジカプリル酸プロピレングリコール、エチルヘキサン酸ブチルエチルプロパンンジオール、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸ブチル、エチルヘキサン酸セチル、オレイン酸エチル、パルミチン酸エチルヘキシル、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸エチルヘキシル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、ジカプリン酸プロピレングリコール、テトラエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、ジカプリル酸プロピレングリコール、トリエチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セバシン酸ジブチルオクチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ステアリン酸イソセチル、パルミチン酸イソステアリル、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オリーブ油、アーモンド油、サフラワー油、ヒマシ油、コーン油、アボガド油、パーシック油、ククイナッツ油、ブドウ種子油、ピスタシオ種子油、ヘーゼルナッツ油、マカデミアナッツ油、メドウフォーム油、ローズヒップ油、ヒマワリ油、ダイズ油、ホホバ油又はオレイン酸が挙げられ、固形脂としては、例えば、固形パラフィン、白色ワセリン、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸セチル、ステアリルアルコール、セタノール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ステアリン酸、ミリスチン酸、ハードファット，ホホバワックス又はカカオ脂が挙げられる。
【００２４】
油成分に関し、特に好ましいのは、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソステアリン酸ジグリセリル、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、セバシン酸ジイソプロピル、クエン酸トリ２−エチルヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、モノカプリル酸プロピレングリコール、セバシン酸ジエチル、イソステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピル、リノール酸エチル、トリエチルヘキサノイン、ジカプリル酸プロピレングリコール、エチルヘキサン酸ブチルエチルプロパンンジオール、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸ブチル、エチルヘキサン酸セチル、オレイン酸エチル、パルミチン酸エチルヘキシル、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸エチルヘキシル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、ジカプリン酸プロピレングリコール、テトラエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、ジカプリル酸プロピレングリコール、トリエチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セバシン酸ジブチルオクチル及びリンゴ酸ジイソステアリルから選ばれるＩＯＢ値０．１以上の液体の合成油、又はオリーブ油、アーモンド油、サフラワー油、ヒマシ油、コーン油、アボガド油、パーシック油、ククイナッツ油、ブドウ種子油、ピスタシオ種子油、ヘーゼルナッツ油、マカデミアナッツ油、メドウフォーム油、ローズヒップ油、ヒマワリ油、ダイズ油から選ばれる脂肪酸トリグリセリドを主成分とする液体の植物油である。
これらの油成分は、１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２５】
Ｏ／Ｗエマルション組成物のｐＨは、３．５〜８．５である。ｐＨが３．５未満の場合には乳化安定性が悪くなり、目的とするＯ／Ｗエマルションを調製することができないので好ましくないからである。また、本発明のＯ／Ｗエマルション組成物を外用剤として皮膚に塗布する場合、ｐＨ８．５を超えると皮膚に対する刺激が起きることが懸念され、やはり好ましくない。そして、製剤化の観点からは、ｐＨは４．５〜８．０に調節することが好ましい。
【００２６】
ｐＨ調節剤は、特に制限されないが、医薬品や化粧品に通常配合されている塩基性の化合物を使用することができる。例えば、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、水酸化カリウム、クエン酸ナトリウムを挙げることができる。ｐＨ調節の際には、これらのｐＨ調節剤は１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２７】
本発明の「Ｏ／Ｗエマルション組成物」は、例えば、外用剤として提供される。具体的には、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレーなど、皮膚、粘膜等の部位に用いられる剤型とすることができる。医薬品及び医薬部外品等に応用される。
【００２８】
更に、本発明のＯ／Ｗエマルション組成物に「ポリオール」を配合した場合には、エマルションの使用感を向上させ、それを持続させることができる。
ポリオールは、特に制限されるものではなく、例えば、１，３-ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールを使用することができる。Ｏ／Ｗエマルションにポリオールを配合する際には、これらのポリオールの１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２９】
「界面活性剤」とは、親水基と疎水基を有し、通常は水に溶け表面張力などの性質を大きく変化させると同時に、水中でミセルなどの会合体を形成する化合物をいう。本発明において「界面活性剤を含まない」とは、界面活性剤をまったく配合していないか、若しくは界面活性剤としての効果を発揮することができない極少量を配合することをいう。具体的には、Ｏ／Ｗエマルション組成物の全量に対し、０．００００３質量％以下である。
【００３０】
本発明の「Ｏ／Ｗエマルション組成物」は、一般的なエマルションの製造方法に従って製造することができる。例えば、カルボキシビニルポリマーを精製水に分散し、加温、別に部分けん化ポリビニルアルコールを加温した精製水に溶解し、２つの水溶液を合わせ水相とする。一方、油成分（必要な場合には適宜ポリオールを加えることができる）を加温し、更に抗真菌剤を加え溶解して油相とする。水相に油相を添加し、更に精製水を加えて均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却することで目的とするＯ／Ｗエマルションを得ることができる。ｐＨ調節剤は油相又は最後に加える精製水に適量溶解して配合する。
【００３１】
本発明のＯ／Ｗエマルション組成物は、長期間安定に保存することができるとともに、界面活性剤を配合する必要がないことから、皮膚に使用した場合に刺激が少ないエマルションとすることができる。更に、延びが軽く、塗布後も優れた使用感が持続し、配合した抗真菌剤の皮膚付着滞留性に優れる。
【００３２】
また、本発明のＯ／Ｗエマルション組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、抗真菌剤以外の有効成分、並びに医薬品及び医薬部外品等に配合可能な種々の基剤成分を配合することができる。
【００３３】
有効成分としては、例えば、抗炎症剤（インドメタシン、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、フェルビナク、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸デキサメタゾン等）、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸イソチペンジル等）、局所麻酔剤（リドカイン、プロカイン、ジブカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、組織修復剤、鎮痒剤（クロタミトン等）、尿素、保湿剤（ヒアルロン酸、セラミド等）、清涼化剤（メントール、カンフル等）、ビタミン及びその誘導体（ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＥ等）、血管収縮剤（塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン等）、美白剤、抗菌剤、抗アレルギー剤、抗ウィルス剤、酸素除去剤、紫外線吸収剤又は紫外線散乱剤が挙げられる。
【００３４】
また、基剤成分としては、例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等）等の溶解補助剤、炭化水素、ワックス成分、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン等）、乳化安定剤、ゲル化剤（メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン等）、増粘剤、粘着剤等、各種動植物からの抽出物、防腐剤（パラヒドロキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール等）、キレート剤（エデト酸ナトリウム等）、香料、色素又は液化ガスが挙げられる。
【実施例】
【００３５】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。
ここで、特に断らない限り、カルボキシビニルポリマーとしてはノベオン社製のカーボポール９８０を用い、中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては日本油脂社製のパナセート８１０を用いた。
【００３６】
実施例１
塩酸テルビナフィン １．０w/w％
中鎖脂肪酸トリグリセリド １３w/w％
カルボキシビニルポリマー １．０w/w％
部分けん化ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １w/w％
１，３−ブチレングリコール １０w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
ｐＨ ６．２
【００３７】
カルボキシビニルポリマー１．０ｇを精製水２５ｇに分散し、約７０℃まで加温して水溶液を得た。更に部分けん化ポリビニルアルコール１ｇを約７０℃に加温した精製水２５ｇに溶解して水溶液を得た。２つの水溶液を合わせ水相とした。別に中鎖脂肪酸トリグリセリド１３ｇと１，３−ブチレングリコール１０ｇの混合物を約７０℃に加温し、これに塩酸テルビナフィン１ｇを溶解して油相とした。水相に油相を添加し、更に残りの精製水にジイソプロパノールアミン（適量）を溶解してから添加し、均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００３８】
実施例２
硝酸ミコナゾール １．０w/w％
中鎖脂肪酸トリグリセリド １３w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．７５w/w％
部分けん化ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １w/w％
１，３−ブチレングリコール １０w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
ｐＨ ６．４
【００３９】
カルボキシビニルポリマー０．７５ｇを精製水２５ｇに分散し、約７０℃まで加温して水溶液を得た。更に部分けん化ポリビニルアルコール１ｇを約７０℃に加温した精製水２５ｇに溶解して水溶液を得た。２つの水溶液を合わせ水相とした。別に中鎖脂肪酸トリグリセリド１３ｇと１，３−ブチレングリコール１０ｇの混合物を約７０℃に加温し、これに硝酸ミコナゾール１ｇを溶解して油相とした。水相に油相を添加し、更に残りの精製水にジイソプロパノールアミン（適量）を溶解してから添加し、均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００４０】
実施例３
ビホナゾール １．０w/w％
中鎖脂肪酸トリグリセリド １３w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．７５w/w％
部分けん化ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １w/w％
１，３−ブチレングリコール １０w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
ｐＨ ６．３
【００４１】
カルボキシビニルポリマー０．７５ｇを精製水２５ｇに分散し、約７０℃まで加温して水溶液を得た。更に部分けん化ポリビニルアルコール１ｇを約７０℃に加温した精製水２５ｇに溶解して水溶液を得た。２つの水溶液を合わせ水相とした。別に中鎖脂肪酸トリグリセリド１３ｇと１，３−ブチレングリコール１０ｇの混合物を約７０℃に加温し、これにビホナゾール１ｇを溶解して油相とした。水相に油相を添加し、更に残りの精製水にジイソプロパノールアミン（適量）溶解してから添加し、均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００４２】
実施例４
塩酸テルビナフィン １．０w/w％
リドカイン ２．０w/w％
ｌ−メントール １．０w/w％
ステアリルアルコール １．５w/w％
アジピン酸ジイソプロピル １．５w/w％
スクワラン ２．０w/w％
ミリスチン酸イソプロピル １０w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．８w/w％
部分けん化ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １．１w/w％
プロピレングリコール ５w/w％
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００w/w％
ｐＨ ７．１
【００４３】
カルボキシビニルポリマー０．８ｇを精製水２５ｇに分散し、約７０℃まで加温して水溶液を得た。更に部分けん化ポリビニルアルコール１．１ｇを約７０℃に加温した精製水２０ｇに溶解して水溶液を得た。２つの水溶液を合わせ水相とした。別に、ステアリルアルコール１．５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル１．５ｇ、スクワラン２．０ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｇ、及びプロピレングリコール５ｇを約７０℃に加温し、これに塩酸テルビナフィン１ｇ、リドカイン２ｇ、ｌ−メントール１ｇを溶解して油相とした。水相に油相を添加し攪拌した後、水酸化ナトリウム（適量）を残りの精製水に溶解したものを加え、更に均一になるまで攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００４４】
実施例５
塩酸テルビナフィン １．０w/w％
グリチルリチン酸二カリウム ０．５w/w％
イソプロピルメチルフェノール ０．３w/w％
ベヘニルアルコール ２．０w/w％
流動パラフィン １．５w/w％
パルミチン酸イソプロピル １０w/w％
カルボキシビニルポリマー １．０w/w％
部分けん化ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １．０w/w％
１，３−ブチレングリコール ６w/w％
トリエタノールアミン 適量
エデト酸ナトリウム ０．１w/w％
精製水 全１００w/w％
ｐＨ ６．８
【００４５】
カルボキシビニルポリマー１ｇを精製水２５ｇに分散し、約７０℃まで加温して水溶液を得た。更に部分けん化ポリビニルアルコール１ｇを約７０℃に加温した精製水２０ｇに溶解して水溶液を得た。２つの水溶液を合わせ水相とした。別に、ベヘニルアルコール２ｇ、流動パラフィン１．５ｇ、パルミチン酸イソプロピル１０ｇ、及び１，３−ブチレングリコール６ｇを約７０℃に加温し、これに塩酸テルビナフィン１ｇ、イソプロピルメチルフェノール０．３ｇを溶解して油相とした。水相に油相を添加し攪拌した後、トリエタノールアミン（適量）、エデト酸ナトリウム０．１ｇ，グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇを残りの精製水に溶解したものを加え、更に均一になるまで攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００４６】
実施例６
硝酸ミコナゾール １．０w/w％
塩酸ジブカイン ０．３w/w％
ｌ−メントール １．０w/w％
ステアリルアルコール １．５w/w％
中鎖脂肪酸トリグリセリド ８．０w/w％
ミリスチン酸オクチルドデシル ３．０w/w％
カルボキシビニルポリマー １．１w/w％
部分けん化ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １．０w/w％
プロピレングリコール ５w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
ｐＨ ５．８
【００４７】
カルボキシビニルポリマー１．１ｇを精製水２５ｇに分散し、約７０℃まで加温して水溶液を得た。更に部分けん化ポリビニルアルコール１ｇを約７０℃に加温した精製水２０ｇに溶解して水溶液を得た。２つの水溶液を合わせ水相とした。別に、ステアリルアルコール１．５ｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド８．０ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル３．０ｇ、及びプロピレングリコール５ｇを約７０℃に加温し、これに硝酸ミコナゾール１ｇ、塩酸ジブカイン０．３ｇ、ｌ−メントール１ｇを溶解して油相とした。水相に油相を添加し攪拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を残りの精製水に溶解したものを加え、更に均一になるまで攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００４８】
試験例１ in vitro付着性試験
サンプルには、本発明のＯ／Ｗエマルション組成物である下記の処方例１及び２のクリーム剤を使用した。また比較対象として、処方例１及び２のポリビニルアルコールの代わりにポリソルベート６０を処方する下記の比較例１及び２のクリーム剤を使用した。
【００４９】
プレパラート用ガラス板に固定した豚皮（４平方センチメートル）に、試料約５０ｍｇ（硝酸ミコナゾールとして約５００μｇ若しくは塩酸テルビナフィンとして約５００μｇ）を塗布し、恒温器（３７℃）中で、３０分間放置後、日局崩壊性試験器を用い、３７±０．５℃の生理食塩水中で上下に振とうさせ、１及び３時間後に、豚皮に付着している製剤中の硝酸ミコナゾール若しくは塩酸テルビナフィンの残存量を測定した。処方例１及び２並びに比較例１及び２の硝酸ミコナゾール若しくは塩酸テルビナフィン付着率を表１に示す。試験はＮ＝３で行い、表１には平均値を記載した。本発明のＯ／Ｗエマルション組成物である処方例１及び２は、比較例１及び２に比べて、硝酸ミコナゾール若しくは塩酸テルビナフィンの付着率が高いことが確認された。
【００５０】
処方例１
硝酸ミコナゾール １w/w％
ステアリルアルコール ２w/w％
セタノール ２w/w％
中鎖脂肪酸トリグリセリド ２０w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．７w/w％
部分けん化ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ２w/w％
１，３−ブチレングリコール １０w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００５１】
処方例２
塩酸テルビナフィン １w/w％
ステアリルアルコール ２w/w％
セタノール ２w/w％
中鎖脂肪酸トリグリセリド ２０w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．７w/w％
部分けん化ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ２w/w％
１，３−ブチレングリコール １０w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００５２】
比較例１
硝酸ミコナゾール １w/w％
ステアリルアルコール ２w/w％
セタノール ２w/w％
中鎖脂肪酸トリグリセリド ２０w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．７w/w％
ポリソルベート６０ ２w/w％
１，３−ブチレングリコール １０w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００５３】
比較例２
塩酸テルビナフィン １w/w％
ステアリルアルコール ２w/w％
セタノール ２w/w％
中鎖脂肪酸トリグリセリド ２０w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．７w/w％
ポリソルベート６０ ２w/w％
１，３−ブチレングリコール １０w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００５４】
【表１】
【００５５】
以下の試験例では、抗真菌剤を配合していない基剤のみの処方で、配合基剤成分の種類や配合量を変えて製剤を調製し、その変化を観察した。
【００５６】
試験例２（基剤処方の油成分変更試作試験）
［基剤の基本処方］
カルボキシビニルポリマー０．５ｇを精製水２５ｇに分散し、約７０℃まで加温して水溶液を得た。更に部分けん化ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％）１ｇを約７０℃に加温した精製水２５ｇに溶解して水溶液を得た。２つの水溶液を合わせ水相とした。別に中鎖脂肪酸トリグリセリド１３ｇと１，３−ブチレングリコール１０ｇの混合物を約７０℃に加温し、ジイソプロパノールアミン（適量）を溶解して油相とした。水相に油相を添加し、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。これを基剤の基本処方とした。ｐＨは５〜７に調節した。
【００５７】
（１）中鎖脂肪酸トリグリセリド変更処方
上記基剤の基本処方中の中鎖脂肪酸トリグリセリドをそれぞれパラフィン、白色ワセリン（半固形）、流動パラフィン、合成スクワラン、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、ベヘニルアルコール、セタノール、バチルアルコール、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソステアリン酸ジグリセリル、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、セバシン酸ジイソプロピル、クエン酸トリ２−エチルヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、モノカプリル酸プロピレングリコール、オリーブ油、アーモンド油又はヒマシ油に置き換えた処方について、基本処方と同様の方法でクリーム剤とした。
【００５８】
（２）抜き処方
上記基剤の基本処方中、中鎖脂肪酸トリグリセリドを除いた変更処方を、基本処方と同様にして調製した。
【００５９】
これらの変更処方において、使用感の良い均一な製剤を調製することが可能かどうか確認した。目視による確認作業を３名で行った。結果を表２に示す。ここで、６５℃／２Ｗの項では、６５℃２週間経過後の性状を確認した。
【００６０】
なお、各評価基準は次のとおりである。
調製 ○：調製可能、◎：水相への分散性がよく、より簡便に調製可能
性状 ×：不均一、△：やや不均一、○：均一なクリーム、◎：均一で、きめが細かく、光沢のあるクリーム
使用感 ×：ザラツキあり、△：ややザラツキあり、○：良い
【００６１】
【表２】
【００６２】
抜き処方では、エマルションを調製できなかった。
【００６３】
試験例３（基剤処方の配合量変更試験）
（１）部分けん化ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％）配合量変更試験
試験例２で調製した基剤の基本処方中の部分けん化ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％）の配合量を変更し、基本処方と同様の方法でクリーム剤とした。
【００６４】
部分けん化ポリビニルアルコール配合量変更処方において、使用感の良い均一な製剤を調製することが可能かどうか確認した。目視による確認作業を３名で行った。結果を表３に示す。表中の調製の項の○は均一な製剤が調製できたことを示し、△は僅かに分離の見られたことを示し、×は均一に調製できなかったことを示す。使用感の項の○は伸びが良く使用感の良い製剤であったことを示し、△は僅かにベタツキの感じられたことを示す。
【００６５】
なお、６５℃／２Ｗの項では、６５℃２週間経過後の性状を確認した。「○」は、調製直後から変化がなかったことを示す。
【００６６】
【表３】
【００６７】
（２）カルボキシビニルポリマー配合量変更試験
試験例２で調製した基剤の基本処方中のカルボキシビニルポリマーの配合量を変更し、基本処方と同様の方法でクリーム剤とした。
【００６８】
カルボキシビニルポリマー配合量変更処方において、使用感の良い均一な製剤を調製することが可能かどうか確認した。目視による確認作業を３名で行った。結果を表４に示す。表中の調製の項の○は均一に調製できたことを示し、△は僅かに分離の見られたことを示し、×は均一に調製できなかったことを示す。使用感の項の○は伸びがよく使用感の良い製剤であったことを示し、△は僅かにベタツキの感じられたことを示す。
【００６９】
６５℃／２Ｗの項では、６５℃２週間経過後の性状を確認した。「○」は、調製直後から変化なく均一であったことを示し、「△」は、やや不均一となったことを示す。
【００７０】
【表４】
【００７１】
（３）油配合量変更試験
試験例２で調製した基剤の基本処方中の油成分の配合量を変更し、基本処方と同様の方法でクリーム剤とした。
【００７２】
油配合量変更処方において、使用感の良い均一な製剤を調製することが可能かどうか確認した。目視による確認作業を３名で行った。結果を表５に示す。表中の調製・使用感の項の○は、均一に調製でき、また伸びがよく使用感の良い製剤であったことを示す。△は、僅かに分離が見られ、また僅かにベタツキの感じられたことを示す。×は、均一に調製できなかったことを示す。
【００７３】
【表５】
【００７４】
表５において「○」の製剤につき、６５℃で２週間の経変試験を行った結果、全て性状に変化はなかった。
【００７５】
試験例４（基剤処方のｐＨ試験）
試験例２で調製した基剤の基本処方において、ジイソプロパノールアミンの配合量を変えて、製剤のｐＨを変化させた。
これらの処方において、使用感の良い均一な製剤を調製することが可能かどうか確認した。目視による確認作業を３名で行った。結果を表６に示す。表中の調製の項の○は均一に調製できたことを示し、×は均一に調製できなかったことを示す。
【００７６】
６５℃／２Ｗの項では、６５℃２週間経過後の性状を確認した。「○」は、調製直後から変化なく均一であったことを示す。
【００７７】
【表６】
【００７８】
試験例５（基剤処方の全油性分に対する液体油配合量変化試験）
試験例２で調製した基剤の基本処方中の全油成分の配合量を一定にしたまま、液体油として中鎖脂肪酸トリグリセリドを用い、残りの油成分として固形脂のセタノールを用いて、全油成分中の液体油の配合量を変化させ、基本処方と同様の方法でクリーム剤とした。
【００７９】
これらの変更処方において、使用感の良い均一な製剤を調製することが可能かどうか確認した。目視による確認作業を３名で行った。結果を表７に示す。表中の調製の項の○は、均一に調製できたことを示す。性状の項の○は均一な製剤となったことを示し、△は僅かに不均一であったことを示し、×は不均一であったことを示す。使用感の項の○は使用感の良い製剤であったことを示し、△は僅かにザラツキの感じられたことを示し、×はザラツキが感じられたことを示す。
【００８０】
６５℃／２Ｗの項は、６５℃２週間経過後の性状を確認した。「○」は、調製直後から変化なく均一であったことを示す。
【００８１】
【表７】
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明により、界面活性剤を実質的に配合しないため皮膚への刺激が少なく安全で、抗真菌剤の付着滞留性に優れ、薬効の発現持続が予想される水虫・たむしの治療剤の開発が期待される。
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| 【出願人】 |
【識別番号】０００００２８１９
【氏名又は名称】大正製薬株式会社
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| 【出願日】 |
平成１８年７月１２日（２００６．７．１２） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１００１１５４０６
【弁理士】
【氏名又は名称】佐鳥 宗一
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| 【公開番号】 |
特開２００８−１９１９７（Ｐ２００８−１９１９７Ａ） |
| 【公開日】 |
平成２０年１月３１日（２００８．１．３１） |
| 【出願番号】 |
特願２００６−１９１６４４（Ｐ２００６−１９１６４４） |
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