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【発明の名称】 セファロスポリンを含むナノ粒子状制御放出組成物
【発明者】 【氏名】スコット・ジェンキンス

【氏名】ギャリー・リバーシッジ

【氏名】ジョン・ジー・ドゥヴェーン

【氏名】ガーヴィンダー・シン・レクヒ

【氏名】ポール・スターク

【氏名】ニアル・エム・エム・ファニング
【要約】 【課題】細菌感染症の治療及び予防に有用なセファロスポリンを含む組成物の提供。

【構成】セファロスポリンを含み、直径約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有する粒子、及び少なくとも１種類の表面安定剤を含む、安定なナノ粒子状組成物。前記組成物を含み、患者へ投与すると、セファロスポリンを二峰性、多峰性又は連続態様で送達する、調節放出型の医薬組成物。さらに、上記組成物を投与することを含む、細菌感染症を予防及び／又は治療する方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）セファロスポリンを含み、直径約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有する粒子；及び（Ｂ）少なくとも１種類の表面安定剤を含む、安定なナノ粒子状組成物。
【請求項２】
セファロスポリンが、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体であり、前記セフジニルがその単一の実質的な光学的純粋エナンチオマーとして又はそのエナンチオマー混合物として存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
粒子が、結晶質相、非晶質相、半結晶質相、半非晶質相又はこれらの混合物中に存在する、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
１又はそれ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
表面安定剤が、非イオン表面安定剤、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、両性イオン表面安定剤及びイオン表面安定剤からなる群から選択される、請求項２記載の組成物。
【請求項６】
（ａ） 約５０〜約５００ｇ／ｋｇのセフジニル；
（ｂ） 約１０〜約７０ｇ／ｋｇのヒプロメロース；
（ｃ） 約１〜約１０ｇ／ｋｇのドキュセート・ナトリウム；
（ｄ） 約１００〜約５００ｇ／ｋｇのスクロース；
（ｅ） 約１〜約４０ｇ／ｋｇのラウリル硫酸ナトリウム；
（ｆ） 約５０〜約４００ｇ／ｋｇのラクトース一水和物；
（ｇ） 約５０〜約３００ｇ／ｋｇのケイ化微結晶セルロース；
（ｈ） 約２０〜約３００ｇ／ｋｇのクロスポビドン；及び
（ｉ） 約０．５〜約５ｇ／ｋｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項２記載の組成物。
【請求項７】
コーティング剤をさらに含む、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
（ａ） 約１００〜約３００ｇ／ｋｇのセフジニル；
（ｂ） 約３０〜約５０ｇ／ｋｇのヒプロメロース；
（ｃ） 約０．５〜約１０ｇ／ｋｇのドキュセート・ナトリウム；
（ｄ） 約１００〜約３００ｇ／ｋｇのスクロース；
（ｅ） 約１〜約３０ｇ／ｋｇのラウリル硫酸ナトリウム；
（ｆ） 約１００〜約３００ｇ／ｋｇのラクトース一水和物；
（ｇ） 約５０〜約２００ｇ／ｋｇのケイ化微結晶セルロース；
（ｈ） 約５０〜約２００ｇ／ｋｇのクロスポビドン；及び
（ｉ） 約０．５〜約５ｇ／ｋｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項２記載の組成物。
【請求項９】
コーティング剤をさらに含む、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
細菌感染症の予防及び治療に有用な、１又はそれ以上の活性化合物をさらに含む、請求項２記載の組成物。
【請求項１１】
前記粒子が、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含有する貯留層を含有し、前記貯留層が、前記粒子中へ水が吸収されるようにした半透膜により囲まれており、それにより、前記粒子から前記セファロスポリンを押し出す圧力を発生させる、請求項２記載の組成物。
【請求項１２】
前記貯留層がまた浸透剤も含む、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含む粒子を、少なくとも１種類の表面安定剤と、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含み、直径約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有するナノ粒子状組成物を生成するために充分な、ある一定時間及び条件下で接触させることを含む、請求項２記載の組成物の製造方法。
【請求項１４】
請求項２記載の組成物を投与することを含む、細菌感染症を予防及び／又は治療する方法。
【請求項１５】
有効成分含有粒子の第１構成要素と、有効成分含有粒子の少なくとも１の後続構成要素を含む医薬組成物であって、前記構成要素の少なくとも一方が、セファロスポリンが有効成分である粒子を含み、前記構成要素の少なくとも一方がさらに、前記組成物が、対象への経口送達後に、前記有効成分を連続的、二峰性又は多峰性形式で送達するように、調節放出被膜又は調節放出マトリックス物質又はその両方を含む、前記医薬組成物。
【請求項１６】
前記セファロスポリンがセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体である、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含有する粒子が、前記セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含むナノ粒子を含む、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含有する粒子が、前記セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含むナノ粒子である、請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
各構成要素が、有効成分がセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体である粒子を含む、請求項１６記載の組成物。
【請求項２０】
第１構成要素が即時放出構成要素を含み、少なくとも１の後続構成要素が調節放出構成要素を含む、請求項１６記載の組成物。
【請求項２１】
有効成分含有粒子が浸食性である、請求項１６記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物がエンハンサーをさらに含む、請求項１６記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１６記載の組成物を含む剤形。
【請求項２４】
硬質ゼラチン又は軟質ゼラチンカプセル内に含有される有効成分含有粒子ブレンドを含む、請求項２３記載の剤形。
【請求項２５】
有効成分含有粒子がミニ錠剤の形態であり、カプセルが前記ミニ錠剤の混合物を含有する、請求項２３記載の剤形。
【請求項２６】
錠剤の形態である、請求項２３記載の剤形。
【請求項２７】
セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含む粒子が、迅速溶解剤形で供給される、請求項２３記載の剤形。
【請求項２８】
錠剤が即溶（fast-melt）錠剤である、請求項２６記載の剤形。
【請求項２９】
細菌感染症を予防及び／又は治療する方法であって、請求項１６記載の組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項３０】
調節放出被膜が、患者への前記組成物の投与後約６〜約１２時間の時間遅延後に、前記患者内で有効成分パルスを放出するためのｐＨ依存性ポリマー塗膜を含む、請求項１６記載の組成物。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
（関連出願へのクロスリファレンス）
本出願は、２００５年7月１日出願米国仮出願第６０／６９６，１１７号の優先権を主張し、１０，２００６年３月１０日出願米国出願第１１／３７２，８５７号の一部継続であり、米国出願第１１／３７２，８５７号は、現在の米国特許第６，７９３，９３６号である２００３年１月３０日出願米国出願第１０／３５４，４８３号の継続である２００４年４月１９日出願米国出願第１０／８２７，６８９号の一部継続であり、米国出願第１０／３５４，４８３号は、現在の米国特許第６，７３０，３２５号である２００１年５月７日出願米国出願第０９／８５０，４２５号の継続である、現在の米国特許第６，９０２，７４２号である２００２年１２月３０日出願米国出願第１０／３３１，７５４号の継続であり、米国出願第０９／８５０，４２５号は、１９９８年１１月２日出願米国仮出願第６０／１０６，７２６号の優先権を主張する１９９９年１１月１日出願国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／２５６３２号の継続である、現在の特許第６，２２８，３９８号である２０００年５月８日出願米国出願第０９／５６６，６３６号の継続である。
（発明の分野）
本発明は、細菌感染症の予防及び治療に有用である組成物に関する。特に、本発明は、セファロスポリン、特に、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含む組成物に関する。本発明の１の態様では、前記組成物はナノ粒子状形態であり、さらに少なくとも１種類の表面安定剤も含む。他の態様では、本発明は、セファロスポリン、例えば、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を制御送達するための新規な剤形と、細菌感染症を予防し、治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質は、ヒト及び他の哺乳動物における細菌感染症を治療するために用いられる、強力な殺菌性薬剤である。特定の種類の細菌感染症を治療するために最も適する薬剤が、現在数百存在する。化学構造中に存在するβ−ラクタム環によりβ−ラクタム抗生物質と命名された抗生物質としては、ペニシリン、セファロスポリン及び関連化合物があげられる。これらの薬剤は、多くのグラム陽性、グラム陰性及び嫌気性生物に対して活性である。β−ラクタム抗生物質は、細菌細胞壁中のペプチドグリカンの架橋構造に干渉することにより、その効果を発揮する。上記薬剤の多くは、経口投与後に充分に吸収されるので、外来的設定において臨床的に有用である。
【０００３】
セファロスポリンβ−ラクタム抗生物質は、真菌由来の抗菌剤であるセファロスポリンＣの半合成誘導体グループである。これらは、構造的及び薬理学的にペニシリンに関連する。ペニシリンは６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）に由来するが、セファロスポリン環構造は７−アミノ−セファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）に由来する。両方の構造とも基本的β−ラクタム環を含有するが、セファロスポリン構造は、ペニシリン及びアミノシリンよりもグラム陰性活性が高まる。セファロスポリン環上の異なる側鎖の置換により、活性スペクトル及び作用の持続時間を変化させることができる。
【０００４】
セファロスポリンは、その抗菌性により「世代」に類別される。最初のセファロスポリンは、第１世代と名づけられたが、これより後の、より広いスペクトルのセファロスポリンは第２世代セファロスポリンとして分類される。現在、３世代のセファロスポリンが認識されており、第４世代も提案されている。重要なことは、より新しい世代のセファロスポリンは、前世代に比べてグラム陰性抗菌活性がより高い。これに反して、「より古い」世代のセファロスポリンは、「より新しい」世代よりもグラム陽性範囲が広い。
【０００５】
セファロスポリンは、身体の多くの異なる部分の感染症の治療に用いられる。これらは、時として、他の抗生物質と共に投与される。注射により投与されるセファロスポリンはまた、手術前、中及び後の感染症の予防に用いられる場合がある。
【０００６】
セフジニルは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する活性を有する第３世代セファロスポリンである。特に、セフジニルは、他の第３世代セファロスポリンに比べて、グラム陽性菌に対する活性が高い。
【０００７】
セフジニルの化学名は、［６Ｒ−［６，７（Ｚ）］］−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシルイミノ）アセチル］アミノ］−３−エテニル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸である。その化学式はＣ１４Ｈ１３Ｎ５Ｏ５Ｓ２であり、分子量は３９５．４２である。セフジニルの構造式は以下に示す：
【０００８】
【化１】


【０００９】
セフジニルは、白色〜やや褐色がかった黄色の固体である。セフジニルは、実際に水に不溶性である。
セフジニルは、Abbott Laboratories(North Chicago,IL)により登録商標ＯＭＮＩＣＥＦ（登録商標）で、Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.(Japan)によりＣＥＦＺＯＮ（登録商標）で提供される。ＯＭＮＩＣＥＦ（登録商標）とＣＥＦＺＯＮ（登録商標）は共に、様々な細菌感染症の治療に適用される。セフジニルは、カプセル剤又は経口懸濁剤として経口投与され、１日に２〜３回与えられる。
【００１０】
セフジニルは、例えば、米国特許第６，０９３，８１４号；第６，３５０，８６９号；第６，３６９，０５０号；及び第６，４２３，３４１号に記載されている。上記特許は、本明細書に援用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
セファロスポリンは、細菌感染症に罹患している患者の治療の治療的価値が高い。しかし、例えばセフジニルのようなセファロスポリンを１日に２〜３回摂取する必要性を考慮すると、厳密な患者コンプライアンスが、細菌感染症の治療におけるセファロスポリンの効果の重要な要素である。さらに、このような頻繁な投与にあたっては、医療従事者の配慮が必要で、セファロスポリンを必要とする治療に関連する費用が高額となる。したがって、細菌感染症の治療でのセファロスポリン組成物の使用に関連した、上記及びその他の問題を克服するセファロスポリン組成物が当該技術分野で必要とされている。
【００１２】
本発明は、セファロスポリンの不良な生体適合性を克服するナノ粒子状セファロスポリン組成物、好ましくは、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含む組成物を提供することにより、上記必要性を満たす。本発明はさらに、セフジニル等のセファロスポリンを１日に２又は３回摂取するしないでもよい、ナノ粒子状のセファロスポリン、好ましくはセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の制御放出組成物をも提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の１の実施態様は、（Ａ）セファロスポリン；及び（Ｂ）少なくとも１種類の表面安定剤を含む、安定なナノ粒子状組成物を包含する。表面安定剤は、ナノ粒子状粒子の表面に吸着させる又は結合させることができる。ナノ粒子状粒子の有効平均粒度は、約２０００ｎｍ未満である。セファロスポリンは、例えば、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体でもよい。ナノ粒子状組成物は、場合によっては、細菌感染症の予防及び治療に有用な、１又はそれ以上の他の有効成分及び／又は１又はそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。満腹状態又は絶食状態の対象へのナノ粒子状組成物の投与は、生物学的に同等であり、同様な薬物動力学を示す場合がある。
【００１４】
本発明はまた、有効成分含有粒子の第１群を含む第１構成要素と、有効成分含有粒子の後続群(subsequent population)を含む少なくとも１の後続構成要素(subsequent component)を有する調節放出組成物であって、各構成要素の放出速度及び／又は放出持続時間は異なり、前記構成要素の少なくとも１つがまた、セファロスポリン、例えば、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含む調節放出組成物に関する。少なくとも１の後続構成要素の粒子は、調節放出被膜で被覆された粒子又は調節放出マトリックス物質を含む若しくは調節放出マトリックス物質中に組み込まれた粒子等の調節放出（ＭＲ）形態で提供される。前記組成物は、患者に経口投与されると、前記有効成分(単数又は複数)を二峰性又は多峰性形式で放出する。前記構成要素は、場合によっては、細菌感染症の治療に有用な、１又はそれ以上の他の有効成分及び／又は１又はそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。本発明の１の実施態様では、前記粒子の少なくともいくつかは、セファロスポリン、例えば、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含むナノ粒子を含む。本発明の他の実施態様では、前記粒子の少なくともいくつかは、セファロスポリン、例えば、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含むナノ粒子そのものである。
【００１５】
前記調節放出組成物の第１構成要素は、第１構成要素中に含有される有効成分の実質的に全てが前記剤形の投与時に迅速に放出される、時間遅延後に迅速に放出される（遅延放出）、又は長時間にわたりゆるやかに放出されるプロファイルを含めて、多様な放出プロファイルを示すことができる。１の実施態様では、前記剤形の第１構成要素中に含有する有効成分が、患者への投与時に迅速に放出される。本明細書で用いる「迅速放出」とは、投与後の約１時間以内に前記剤形の構成要素の有効成分の少なくとも約８０％が放出される放出プロファイルを包含する、「遅延放出」なる用語は、時間遅延後に前記剤形の構成要素の有効成分が（迅速に又は緩慢に）放出される放出プロファイルを包含する、そして「制御放出(controlled release)」と「延長放出(extended release)」なる用語は、前記剤形の構成要素中に含有される有効成分の少なくとも約８０％が緩慢に放出される放出プロファイルを包含する。
【００１６】
調節放出組成物の第２構成要素も、即時放出プロファイル、遅延放出プロファイル、又は制御放出プロファイルを含めた、多様な放出プロファイルを示すことができる。１の実施態様では、第２構成要素は、前記構成要素の有効成分が時間遅延後に放出される遅延放出プロファイルを示す。他の実施態様では、第２構成要素は、前記構成要素の有効成分が投与後の約１２〜約２４時間の時間にわたって放出される制御放出プロファイルを示す。
【００１７】
構成要素が異なる放出プロファイルを示す二構成要素実施態様では、前記組成物からの有効成分の放出プロファイルが二峰性である。第１構成要素が即時放出プロファイルを示し、第２構成要素が遅延放出プロファイルを示す実施態様では、第１構成要素からの有効成分の放出と、第２構成要素からの有効成分の放出との間に遅延時間が存在する。この遅延時間の持続時間は、調節放出被膜の量及び／又は組成を変えることにより、或いは所望の放出プロファイルの達成に用いられる調節放出マトリックス物質の量及び／又は組成を変えることにより変更することができる。したがって、前記遅延時間の持続時間は、好ましい血漿プロファイルを模倣するように設計することができる。
【００１８】
第１構成要素が即時放出プロファイルを示し、第２構成要素が制御放出プロファイルを示す実施態様では、第１及び第２構成要素中の有効成分が異なる時間にわたって放出される。このような実施態様では、前記即時放出構成要素は、投与から治療有効な血漿濃度レベルに達するまでの時間を最小にすることにより作用開始を早めるために役立ち、１以上の後続構成要素は、投与間隔を通して、血漿濃度レベルの変化を最小にし及び／又は治療有効な血漿濃度を維持するために役立つ。１のこのような実施態様では、第１構成要素中の有効成分は迅速に放出され、第２構成要素中の有効成分は、投与後の約１２時間内に放出される。他の同様の実施態様では、第１構成要素中の有効成分は迅速に放出され、第２構成要素中の有効成分は、投与後の約２４時間内に放出される。さらに他の同様な実施態様では、第１構成要素中の有効成分は迅速に放出され、第２構成要素中の有効成分は、投与後の約１２時間以上にわたって放出される。さらに他の同様な実施態様では、第１構成要素中の有効成分は迅速に放出され、第２構成要素中の有効成分は、投与後の約２４時間以上にわたって放出される。さらに他の同様な実施態様では、第１構成要素中の有効成分は迅速に放出され、第２構成要素中の有効成分は、投与後の少なくとも約１２時間以上にわたって放出される。さらに他の同様の実施態様では、第１構成要素中の有効成分は迅速に放出され、第２構成要素中の有効成分は、投与後の少なくとも約２４時間以上にわたって放出される。
【００１９】
即時放出構成要素と少なくとも１の調節放出構成要素を含む、本発明の剤形の投与により生じる血漿プロファイルは、連続的に投与される２以上のＩＲ剤形の投与により生じる血漿プロファイルと、又は別々のＩＲ及びＭＲ剤形の投与により生じる血漿プロファイルと実質的に同一であってもよい。本発明の調節放出組成物は、通常１日に２回投与される、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の投与に特に有用である。本発明の１の実施態様では、前記組成物はセファロスポリンを二峰性形式で送達する。このような組成物は、投与時に、典型的な治療計画(treatment regimen)による、セファロスポリンの２回のＩＲ用量の連続的投与により得られる血漿プロファイルを実質的に模倣する血漿プロファイルを生じる。
【００２０】
本発明の他の態様によると、前記組成物は、２以上のＩＲ剤形の連続的投与に関連した血漿濃度レベルの変化を最小にする又は排除する血漿プロファイルを生じるように設計することができる。このような実施態様では、前記組成物は、投与から治療有効な血漿濃度レベルに達するまでの時間を最小にすることにより作用開始を早めるために即時放出構成要素を、そして投与間隔を通して治療有効な血漿濃度レベルを維持するための少なくとも１の調節放出構成要素を備えることができる。少なくとも１種類の表面安定剤をも含むナノ粒子状粒子中に、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含めることができる。
【００２１】
本明細書に開示するものと類似する調節放出組成物は、Ｄｅｖａｎｅらの米国特許第６，２２８，３９８号及び第６，７３０，３２５号に開示され、特許請求されている。
本発明はまた、本発明の組成物から製造される剤形にも関する。１の実施態様では、前記剤形は、本発明の調節放出組成物を含む固体経口剤形である。前記経口剤形は、例えば、浸食性製剤、拡散制御製剤及び浸透制御製剤を利用することができる。このような実施態様では、前記剤形に含有される総投与量は、パルス形式又は連続形式で放出されうる。１のこのような実施態様では、総投与量の一部が即時に放出されて、迅速に作用を開始でき、総投与量の残りは遅延時間後又は約２４時間までの一定時間にわたり放出される。
【００２２】
本発明はまた、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含むナノ粒子状組成物の製造方法に関する。このような方法は、セファロスポリンを含むナノ粒子状粒子を、セファロスポリンを含む安定化ナノ粒子状組成物を生成するために充分な、一定時間及び条件下で、少なくとも１種類の表面安定剤と接触させる工程を含む。
【００２３】
本発明はさらに、細菌感染症の予防及び治療を含めた治療方法に関する。このような方法は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含む組成物、例えばナノ粒子状組成物の治療有効量を対象に投与する段階を含むがこれらに限定されない。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の組成物及び剤形は、必要な投与頻度を低減し、それにより、患者の便宜を高め、患者のコンプライアンスを改良し、それにより、細菌感染症の予防及び治療に限定されないが、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体が必要なあらゆる治療の治療成果を改良する。このアプローチは、１日に多数回投与される、従来のセファロスポリン剤形に替えることができる。
【００２５】
上記一般的説明と以下の詳細な説明はともに、典型的かつ説明的であり、特許請求される本発明をさらに説明することを意図する。当業者には、他の目的、利点及び新規な特徴は、本発明の以下の詳細な説明から容易に明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
以下に及び本明細書を通して記載する、幾つかの定義を用いて、本発明を本明細書で説明する。
【００２７】
本明細書で用いる「約」は、当業者であれば理解し、用いられる文脈によりある程度変化するであろう。用いられる文脈が当業者に明らかでない上記用語が用いられる場合には、「約」は特定の表現のプラス又はマイナス１０％までを意味するであろう。
【００２８】
本明細書で用いる「治療有効量」は、関連する治療を必要とする有意な数の対象に活性剤が投与される場合に、特異的薬理学的反応を生じる投与量を意味する。特定の場合に特定の患者に投与される活性剤の治療有効量は、このような投与量が当業者により治療有効量であると判断されるとしても、本明細書に記載する状態の治療に常に有効であるとは限らないことを強調する。
【００２９】
本明細書で用いる「粒子状」とは、そのサイズ、形状又は形態に関係なく、個々の粒子、ペレット、ビーズ又は顆粒の存在により特徴づけられる物体の状態を意味する。
本明細書で用いる「多粒子状物質」とは、そのサイズ、形状又は形態に関係なく、複数の個々の又は凝集した粒子、ペレット、ビーズ、顆粒又はその混合物を意味する。多粒子状物質を含む組成物は、本明細書では、「多粒子状組成物」と記載する。
【００３０】
本明細書で用いる「ナノ粒子状物質」とは、その中の粒子の有効平均粒度が直径約２０００ｎｍ（２ミクロン）未満である多粒子状物質を意味する。ナノ粒子状物質を含む組成物は、本明細書では、「ナノ粒子状組成物」と記載する。
【００３１】
本明細書で用いる、多粒子状物質（例えば、ナノ粒子状物質）を示す「有効平均粒度」とは、その粒子の少なくとも５０％が特定のサイズであることを意味する。したがって、「直径約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度」とは、その粒子の少なくとも５０％が直径約２０００ｎｍ（２ミクロン）未満であることを意味する。
【００３２】
本明細書で用いる「Ｄ５０」とは、多粒子状物質中の粒子の５０％がそれ未満である粒度を意味する。同様に、「Ｄ９０」とは、多粒子状物質中の粒子の９０％がそれ未満である粒度を意味する。
【００３３】
安定な粒子に関連して本明細書で用いる「安定な」とは、下記パラメーター：（１）粒子が、時間とともに、粒子間引力のために検知しうるほどには凝集若しくは凝塊形成しない又はそうでなければ粒度が有意には高まらない；（２）粒子の物理的構造が、経時的には非晶質相から結晶質相への転換による等では変化しない；（３）粒子が化学的に安定である；及び／又は（４）本発明のナノ粒子の製造で、有効成分が粒子の融点かそれ以上での加熱工程に供されていない場合；の１以上を意味するがこれらに限定されない。
【００３４】
本明細書で用いる「弱水溶性薬剤(poorly water soluble drug)」とは、約３０ｍｇ／ｍｌ未満、約２０ｍｇ／ｍｌ未満、約１０ｍｇ／ｍｌ未満、又は約１ｍｇ／ｍｌ未満の水中溶解度を有する薬剤を意味する。
【００３５】
本明細書で用いる「調節放出(modified release)」とは、即時でない放出を包含し、制御放出、延長放出、持続放出及び遅延放出があげられる。
本明細書で用いる「時間遅延(time delay)」とは、本発明の組成物を含む剤形の投与から、特定の構成要素からの有効成分の放出までの時間を意味する。
【００３６】
本明細書で用いる「遅延時間(lag time)」とは、組成物の１の構成要素からの有効成分の放出から、前記組成物の他の構成要素からの有効成分の放出までの時間を意味する。
本明細書で用いる「浸食性(erodable)」とは、体内で物質の作用により磨滅され、縮小され又は劣化されうる製剤(formulations)を意味する。
【００３７】
本明細書で用いる「拡散制御される(diffusion controlled)」とは、例えば、高濃度の領域から低濃度の領域のような、自発的移動の結果として拡散しうる製剤を意味する。
本明細書で用いる「浸透制御される(osmotic controlled)」とは、膜の両側での製剤の濃度を等しくする傾向がある半透膜を通してより高濃度の溶液中への移動の結果として拡散しうる製剤を意味する。
【００３８】
本明細書で用いる「セフジニル」とは、セフジニル単独の実質的に光学的純粋なエナンチオマー又はセフジニルのエナンチオマーの混合物、ラセミ体若しくはその他のいずれかを意味する。
【００３９】
本発明のセファロスポリン組成物は、気管支炎、中耳感染症、咽頭炎、扁桃腺炎、肺炎、副鼻腔感染症及び皮膚感染症であってこれらに限定されない細菌感染症の治療に有用である。本発明の組成物は、非限定的に、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus algalctiae)、肺炎球菌(Streptococcus pneumonia)、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、大腸菌(Escherichia coli)、シトロバクター・ダイバーサス(Citrobacter diversus)、肺炎杆菌(Klebsiella pneumonia)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenza)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、プロピオノバクテリウム・アクネス(Propionobacterium acnes)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、ペプトストレプトコッカス属(Peptosyreptococcus sp.)及びプロビデンシア属(Providencia sp.)を包含がこれらに限定されない、広範囲スペクトルのグラム陽性及びグラム陰性菌に対して有用である。
【００４０】
Ｉ．セファロスポリンを含むナノ粒子状組成物
本発明は、（Ａ）セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体；及び（Ｂ）少なくとも１種類の表面安定剤を含む粒子を含むナノ粒子状組成物を提供する。ナノ粒子状組成物は、最初に、米国特許第５，１４５，６８４号に記載された。ナノ粒子状活性剤組成物は、例えば、米国特許第５，２９８，２６２号；第５，３０２，４０１号；第５，３１８，７６７号；第５，３２６，５５２号；第５，３２８，４０４号；第５，３３６，５０７号；第５，３４０，５６４号；第５，３４６，７０２号；第５，３４９，９５７号；第５，３５２，４５９号；第５，３９９，３６３号；第５，４９４，６８３号；第５，４０１，４９２号；第５，４２９，８２４号；第５，４４７，７１０号；第５，４５１，３９３号；第５，４６６，４４０号；第５，４７０，５８３号；第５，４７２，６８３号；第５，５００，２０４号；第５，５１８，７３８号；第５，５２１，２１８号；第５，５２５，３２８号；第５，５４３，１３３号；第５，５５２，１６０号；第５，５６５，１８８号；第５，５６９，４４８号；第５，５７１，５３６号；第５，５７３，７４９号；第５，５７３，７５０号；第５，５７３，７８３号；第５，５８０，５７９号；第５，５８５，１０８号；第５，５８７，１４３号；第５，５９１，４５６号；第５，５９３，６５７号；第５，６２２，９３８号；第５，６２８，９８１，５，６４３，５５２号；第５，７１８，３８８号；第５，７１８，９１９号；第５，７４７，００１号；第５，８３４，０２５号；第６，０４５，８２９号；第６，０６８，８５８号；第６，１５３，２２５号；第６，１６５，５０６号；第６，２２１，４００号；第６，２６４，９２２号；第６，２６７，９８９号；第６，２７０，８０６号；第６，３１６，０２９号；第６，３７５，９８６号；第６，４２８，８１４号；第６，４３１，４７８号；第６，４３２，３８１号；第６，５８２，２８５号；第６，５９２，９０３号；第６，６５６，５０４号；第６，７４２，７３４号；第６，７４５，９６２号；第６，８１１，７６７号；第６，９０８，６２６号；第６，９６９，５２９号；第６，９７６，６４７号；及び第６，９９１，１９１号と、米国特許公開第２００２００１２６７５号；第２００５０２７６９７４号；第２００５０２３８７２５号；第２００５０２３３００１号；第２００５０１４７６６４号；第２００５００６３９１３号；第２００５００４２１７７号；第２００５００３１６９１号；第２００５００１９４１２号；第２００５０００４０４９号；第２００４０２５８７５８号；第２００４０２５８７５７号；第２００４０２２９０３８号；第２００４０２０８８３３号；第２００４０１９５４１３号；第２００４０１５６８９５号；第２００４０１５６８７２号；第２００４０１４１９２５号；第２００４０１１５１３４号；第２００４０１０５８８９号；第２００４０１０５７７８号；第２００４０１０１５６６号；第２００４００５７９０５号；第２００４００３３２６７号；第２００４００３３２０２号；第２００４００１８２４２号；第２００４００１５１３４号；第２００３０２３２７９６号；第２００３０２１５５０２号；第２００３０１８５８６９号；第２００３０１８１４１１号；第２００３０１３７０６７号；第２００３０１０８６１６号；第２００３００９５９２８号；第２００３００８７３０８号；第２００３００２３２０３号；第２００２０１７９７５８号；第２００２００１２６７５号；及び第２００１００５３６６４号にも記載されている。非晶質小粒子組成物は、例えば、米国特許第４，７８３，４８４号；第４，８２６，６８９号；第４，９９７，４５４号；第５，７４１，５２２号；第５，７７６，４９６号に記載されている。
【００４１】
上記のように、本発明のナノ粒子状組成物中の粒子の有効平均粒度は、直径約２０００ｎｍ（即ち、２ミクロン）未満である。本発明の実施態様では、前記有効平均粒度は、光散乱法、顕微鏡検査、又はその他の適当な方法により測定して、例えば、直径約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満でもよい。
【００４２】
前記ナノ粒子状粒子は、結晶質相、非晶質相、半結晶質相、半非晶質相又はこの混合物として存在しうる。
本発明のナノ粒子状組成物は、より小さいサイズの固体剤形を可能にすることの他に、セファロスポリンを含む従来型非ナノ粒子状組成物に比べて、生体適合性が増大し、必要なセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の投与量が少ない。本発明の１の実施態様では、本発明のナノ粒子状組成物は、従来型剤形で投与されたセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体よりも生体適合性が約５０％高い。他の実施態様では、本発明のナノ粒子状組成物は、従来型剤形で投与されたセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体よりも生体適合性が約４０％高く、約３０％高く、約２０％又は約１０％高い。
【００４３】
前記ナノ粒子状組成物はまた、哺乳動物対象に最初に投与した後に測定した場合、所望の薬物動態プロファイルを有しうる。前記組成物の所望の薬物動態プロファイルとしては、：（１）投与後に哺乳動物対象の血漿中で分析したときに、非ナノ粒子状組成物による同一投与量で送達された場合の同一セファロスポリンのＣｍａxよりも好ましくは高い、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体のＣｍａｘ；及び／又は（２）投与後に哺乳動物対象の血漿中で分析したときに、非ナノ粒子状組成物で同一投与量で送達された同一セファロスポリンのＡＵＣよりも好ましくは高い、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体のＡＵＣ；及び／又は（３）投与後に哺乳動物対象の血漿中で分析したときに、非ナノ粒子状組成物による同一投与量で送達された同一セファロスポリンのＴｍａｘよりも好ましくは低い、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体のＴｍａｘ；があげられるがこれらに限定されない。
【００４４】
本発明の１の実施態様では、本発明のナノ粒子状組成物は、例えば、非ナノ粒子状組成物による同一投与量で送達された同一セファロスポリンのＴｍａｘの約９０％以下である、その中に含有されるセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体のＴｍａｘを示す。本発明の他の実施態様では、本発明のナノ粒子状組成物は、例えば、非ナノ粒子状組成物による同一投与量で送達された同一セファロスポリンのＴｍａｘの約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下又は約５％以下である、その中に含有されるセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体のＴｍａｘを示すことができる。本発明の１の実施態様では、セファロスポリンのＴｍａxは、哺乳動物対象の血漿中で分析したときに、投与後約６〜約８時間未満である。本発明の他の実施態様では、セファロスポリンのＴｍａxは、投与後約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、約１時間未満、又は約３０分間未満である。
【００４５】
本発明の１の実施態様では、本発明のナノ粒子状組成物は、例えば、非ナノ粒子状組成物による同一投与量で送達された同一セファロスポリンのＣｍａｘの少なくとも約５０％である、その中に含有されるセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体のＣｍａｘを示す。本発明の他の実施態様では、本発明のナノ粒子状組成物は、例えば、非ナノ粒子状組成物による同一投与量で送達された同一セファロスポリンのＣｍａｘよりも、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約６００％、少なくとも約７００％、少なくとも約８００％、少なくとも約９００％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１２００％、少なくとも約１３００％、少なくとも約１４００％、少なくとも約１５００％、少なくとも約１６００％、少なくとも約１７００％、少なくとも約１８００％、又は少なくとも約１９００％大きい、その中に含有されるセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体のＣｍａｘを示すことができる。
【００４６】
本発明の１の実施態様では、本発明のナノ粒子状組成物は、例えば、非ナノ粒子状組成物による同一投与量で送達された同一セファロスポリンのＡＵＣよりも少なくとも約２５％大きい、その中に含有されるセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体のＡＵＣを示す。本発明の他の実施態様では、本発明のナノ粒子状組成物は、例えば、非ナノ粒子状組成物による同一投与量で送達された同一セファロスポリンのＡＵＣよりも、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、少なくとも約５００％、少なくとも約５５０％、少なくとも約６００％、少なくとも約７５０％、又は少なくとも約７００％、少なくとも約７５０％、少なくとも約８００％、少なくとも約８５０％、少なくとも約９００％、少なくとも約９５０％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１０５０％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１１５０％、又は少なくとも約１２００％大きい、その中に含有されるセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体のＡＵＣを示すことができる。
【００４７】
本発明は、ナノ粒子状組成物であって、投与後のセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の薬物動態プロファイルが、前記組成物を摂取する対象の満腹状態又は絶食状態により実質的に影響されないナノ粒子状組成物を包含する。このことは、絶食状態に比して満腹状態でナノ粒子状組成物を投与する場合に、セファロスポリンの吸収量又は吸収速度に実質的な差異がないことを意味する。従来型セファロスポリン製剤、即ち、ＯＭＮＩＣＥＦ（登録商標）及びＣＥＦＺＯＮ（登録商標）では、食物と共に投与する場合、セファロスポリンの吸収は増大する。従来型セファロスポリン製剤で観察される吸収のこのような差異は、好ましくない。本発明の組成物はこの問題を克服するものである。
【００４８】
食物の影響を実質的に排除する剤形の利点としては、対象が投与量を食物と共に又は食物なしに摂取することを確実にする必要がないため、対象の利便性が向上し、それによる対象のコンプライアンスの上昇があげられる。このことは、不良な患者コンプライアンスでは、セファロスポリンが処方されている病状の増加が観察されうるので、重要である。
【００４９】
本発明はまた、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含むナノ粒子状組成物であって、絶食状態の対象への組成物の投与が満腹状態の対象への前記組成物の投与と生物学的に同等であるナノ粒子状組成物も含む。
【００５０】
絶食状態に対比して満腹状態で投与した場合の本発明の組成物の吸収の差異は、好ましくは、約１００％未満、約９５％未満、約９０％未満、約８５％未満、約８０％未満、約７５％未満、約７０％未満、約６５％未満、約６０％未満、約５５％未満、約５０％未満、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、又は約３％未満である。
【００５１】
本発明の１の実施態様では、本発明は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含む組成物であって、絶食状態の対象への前記組成物の投与が、特に、米国食品医薬品局及びそれに対応する欧州規制当局（ＥＭＥＡ）により供されるＣｍａx及びＡＵＣガイドラインで定義されるような、満腹状態の対象への前記組成物の投与と生物学的に同等である組成物を包含する。米国ＦＤＡガイドラインでは、ＡＵＣ及びＣｍａxの９０％信頼区間（ＣＩ）が０．８０〜１．２５の場合、２つの生成物又は方法は生物学的に同等である（Ｔｍａｘ測定値は、規制目的のための生物学的同等性に関係ない）。欧州ＥＭＥＡガイドラインに従って２つの化合物又は投与条件の生物学的同等性を示すためには、ＡＵＣの９０％ＣＩは０．８０〜１．２５でなければならず、Ｃｍａｘの９０％ＣＩは０．７０〜１．４３でなければならない。
【００５２】
本発明のナノ粒子状組成物は予測できない劇的な溶解プロファイルを有するように企画されている。溶解が迅速である程一般に作用開始は早まり、生体適合性は高まるため、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の迅速な溶解が好ましい。セファロスポリンの溶解プロファイル及び生体適合性を改良するために、薬剤の溶解を１００％に近いレベルに達しうるように高めることが有用である。
【００５３】
本発明の組成物は、約５分間以内にセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の少なくとも約２０％が溶解する溶解プロファイルを有することが好ましい。本発明の他の実施態様では、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の少なくとも約３０％又は少なくとも約４０％が約５分間以内に溶解する。本発明のさらに他の実施態様では、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の、好ましくは少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％が約１０分間以内に溶解する。最後に、本発明の別の実施態様では、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の、好ましくは少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約１００％が約２０分間以内に溶解する。
【００５４】
溶解は、際立った媒質中で評価することが好ましい。このような溶解媒質は、胃液中で非常に異なる溶解プロファイルを有する２つの生成物に対して２つの非常に異なる溶解曲線を生じる；即ち、前記溶解媒質は、組成物のin vivo溶解を予測する。典型的な溶解媒質は、界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを０．０２５Ｍで含有する水性媒質である。溶解量の測定は分光測光法により行なうことができる。溶解を測定するために、回転ブレード法(European Pharmacopoeia)を用いることができる。
【００５５】
本発明のナノ粒子状組成物の他の特徴は、粒子の有効平均粒度が直径約２０００ｎｍ未満となるように、粒子が再分散することである。このことは、前記粒子の有効平均粒度が直径約２０００ｎｍ未満となるように再分散しなかった場合は、前記組成物は、その組成物中のセファロスポリンをナノ粒子形に製剤化することで与えられる利益が得られない可能性があるため、重要である。このため、ナノ粒子状組成物は、セファロスポリンを含む粒子の粒度が小さいことで利益を得られます。前記粒子が投与時に小粒度に再分散しない場合は、ナノ粒子状系の表面自由エネルギーが非常に高く、自由エネルギーを全体的に減少させるための熱力学的駆動力のため、「塊」又は凝集した粒子が形成される。上記凝集粒子が形成されると、前記剤形の生体適合性は、ナノ粒子状組成物の液体分散形で観察される生体適合性よりもかなり低くなる可能性がある。
【００５６】
本発明の他の実施態様では、（水、生体関連(biorelevant)媒質又は他の適当な液体媒質中に再分散された）本発明の再分散粒子の有効平均粒度は、光散乱法、顕微鏡検査又は他の適当な方法により測定した場合、直径約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、又は約５０ｎｍ未満である。有効平均粒度の測定に適する上記方法は、当業者に公知である。
【００５７】
当該技術分野で公知のいかなる適当な手段を用いても再分散性を試験することができる。例えば、「ポリマー表面安定剤とスルホコハク酸ジオクチルナトリウムとの相乗効果的組み合わせを含む固体剤形ナノ粒子状組成物」に関する米国特許第６，３７５，９８６号の実施例を参照されたい。
【００５８】
本発明のナノ粒子状組成物は、生体関連水性(biorelevance)媒質中での再構成／再分散に示されるように、ヒト又は動物等の哺乳動物への投与時に、再分散粒子の有効平均粒度が約２０００ｎｍ未満であるような、劇的な粒子の再分散を示す。当該生体関連水性媒質は、媒質の生体関連性の根拠をなす、所望のイオン強度とｐＨを示すのであれば、いかなる水性媒質でもよい。所望のイオン強度とｐＨは、生体で見られる生理学的条件を代表するものである。当該生体関連水性媒質は、例えば、所望のｐＨとイオン強度を示す、いかなる塩、酸又は塩基、又はこれらの組み合わせの水性電解質溶液又は水溶液でもよい。
【００５９】
生体関連ｐＨは、当該技術分野で周知である。例えば、胃では、ｐＨは２よりやや低く（但し、典型的には１より大きい）４若しくは５までの範囲である。小腸では、ｐＨは４〜６の範囲であることができ、結腸では、ｐＨは６〜８の範囲であることができる。生体関連イオン強度も当該技術分野で周知である。絶食状態の胃液のイオン強度は約０．１Ｍで、絶食状態の腸液のイオン強度は約０．１４である。例えば、Lindahl et al.,「男性及び女性における胃及び近位空腸からの流体の特定」Pharm.Res.,14(4):497-502(1997)を参照のこと。試験溶液のｐＨ及びイオン強度が、特定の化学的内容物よりも重要であることが考えられる。したがって、強酸、強塩基、塩、単独若しくは多重の共役酸塩基対（即ち、弱酸と前記酸の対応する塩）、一塩基若しくは多塩基電解質等の非常に多くの組み合わせにより、適当なｐＨとイオン強度値を得ることができる。
【００６０】
代表的な電解質溶液は、約０．００１Ｎ〜約０．１Ｎの濃度範囲であるＨＣｌ溶液及び約０．００１Ｍ〜約０．１Ｍの濃度範囲であるＮａＣｌ溶液、及びこれらの混合物でありうるがこれらに限定されない。例えば、電解質溶液は、約０．１Ｎ以下のＨＣｌ、約０．０１Ｎ以下のＨＣｌ、約０．００１Ｎ以下のＨＣｌ、約０．１Ｍ以下のＮａＣl、約０．０１Ｍ以下のＮａＣl、約０．００１Ｍ以下のＮａＣl及びこれらの混合物であることができるがこれらに限定されない。当該電解質溶液中で、近位胃腸管のｐＨ及びイオン強度状態のため、０．０１Ｍ ＨＣｌ及び／又は０．１Ｍ ＮａＣｌが、絶食したヒトの生理的状態の最も典型的なものである。
【００６１】
０．００１Ｎ ＨＣｌ、０．０１Ｎ ＨＣｌ及び０．１Ｎ ＨＣｌは、それぞれ、ｐＨ３、ｐＨ２及びｐＨ１に相当する。したがって、０．０１Ｎ ＨＣｌ溶液は、胃に見られる典型的な酸性状態をシミュレートする。０．１Ｍ ＮａＣｌの溶液は、胃腸液を含む全身に見られるイオン強度状態に合理的に近似するが、ヒトＧＩ管内の満腹状態をシミュレートするため、０．１Ｍより高い濃度を用いることもできる。
【００６２】
所望のｐＨ及びイオン強度を示す、塩、酸、塩基又はこれらの組み合わせの典型的な溶液としては、リン酸／リン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム及びカルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム及びカルシウム塩、炭酸／炭酸水素塩＋塩化物のナトリウム、カリウム及びカルシウム塩、並びにクエン酸／クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム及びカルシウム塩があげられるがこれらに限定されない。
【００６３】
上記のように、前記組成物は、さらに、少なくとも１種類の表面安定剤を含む。この表面安定剤は、前記セファロスポリン含有粒子の表面に吸着する又は前記表面と結合することができる。好ましくは、前記表面安定剤は前記粒子の表面に付着する又は前記表面と結合するが、前記粒子又は他の表面安定剤分子と化学的に反応しない。表面安定剤の個々に吸着した分子は、本質的に、分子間架橋を含まない。
【００６４】
本発明の組成物中に存在する、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体と、表面安定剤との相対的量は、広範囲に変動させることができる。個々の構成要素の任意の量は、とりわけ、選択した特定の薬剤、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）、融点、及び前記安定剤の水溶液の表面張力に依存しうる。セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の濃度は、前記セファロスポリンと表面安定剤（単数又は複数）との、他の賦形剤を含まない、総複合重量に基づき、約９９．５重量％から約０．００１重量％まで、又は約９５重量％から約０．１重量％まで、又は約９０重量％から約０．５重量％まで変化させてよい。表面安定剤（単数又は複数）の濃度は、前記セファロスポリンと表面安定剤（単数又は複数）との、他の賦形剤を含まない、総複合乾燥重量に基づき、約０．５重量％から約９９．９９９重量％まで、又は約５．０重量％から約９９．９重量％まで、又は約１０重量％から約９９．５重量％まで変化させることができる。
【００６５】
前記セファロスポリンに対する表面安定剤（単数又は複数）の選択は重要であり、所望の処方を実現するために広範囲な実験を必要とする。したがって、本発明は、セファロスポリン、特にセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含むナノ粒子状組成物を製造することができるという意外な発見に関する。
【００６６】
２種類以上の表面安定剤の組み合わせを本発明に用いることができる。本発明に用いることができる、有用な表面安定剤としては、既知の有機及び無機の製薬的賦形剤が含まれるがこれらに限定されない。当該賦形剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤があげられる。表面安定剤としては、非イオン、アニオン、カチオン、イオン及び両性イオン界面活性剤があげられる。
【００６７】
表面安定剤の代表的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在、ヒプロメロースとして知られる）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンズアルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール・モノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００等のマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ICI Speciality Chemicals）等の商業的に入手可能なＴｗｅｅｎ（登録商標））;ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ３５５０（登録商標）及び９３４（登録商標）（Union Carbide））、ポリオキシエチレン・ステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒポメロース・フタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドによる４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオーネ及びトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓＦ６８（登録商標）及びＦ１０８（登録商標））；ポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られ、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドとエチレンオキシドの逐次添加から得られる四官能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N.J.）Ｔｒｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標））；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ１５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（BASF Wyandotte Corporation）、ＴｒｉｔｏｎｓＸ−２００（登録商標）、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネート(Rohm and Haas)；ＣｒｏｄｅｓｔａｓＦ−１１０（登録商標）、これはスクロース・ステアレートとスクロース・ジステアレートとの混合物である(Croda Inc.)；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、これはＯｌｉｎ−ＩＯＧ（登録商標）又はＳｕｒｆａｃｔａｎｔ１０−Ｇ（登録商標）(Olin Chemicals,Stamford,CT)としても知られる；ＣｒｏｄｅｓｔａｓＳＬ−４０（登録商標）（Croda,Inc.）；及びＳＡ９ＯＨＣＯ、これはＣ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である(Eastman Kodak Co.)；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダムコポリマー等があげられる。
【００６８】
有用なカチオン表面安定剤の例としては、両性イオン安定剤、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、塩化アンスリルピリジニウム(anthryul pyridinum chloride)、カチオンリン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート・トリメチルアンモニウムブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＭＡＢ）及びポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレート・ジメチルスルフェート等のポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース誘導体類、アルギネート、リン脂質及び非ポリマー化合物があげられるがこれらに限定されない。
【００６９】
他の有用な表面安定剤としては、非限定的に、カチオン脂質、スルホニウム、ホスホニウム、及び第４級アンモニウム化合物、例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリド若しくはブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド若しくはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド若しくはブロミド、Ｃ１２−Ｃ１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド若しくはブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド若しくはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド若しくはブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウムクロリド若しくはブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−Ｃ１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−Ｃ１８）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル及び（Ｃ１２−Ｃ１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル−トリメチルアンモニウム塩及びジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩及び／又はエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−Ｃ１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド及びドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２，Ｃ１５，Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ＡＬＩＱＵＡＴ３３６ＴＭ）、ＰＯＬＹＱＵＡＴ１０ＴＭ、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、ベンザルコニウムクロリド、ステアラルコニウムクロリド化合物（例えば、ステアリルトリモニウムクロリド及びジステアリルジモニウムクロリド）、セチルピリジニウムブロミド若しくはクロリド、第４級化ポリオキシエチルアルキルアミン、ＭＩＲＡＰＯＬＴＭ及びＡＬＫＡＱＵＡＴＴＭ（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレート及びビニルピリジン、アミン塩、例えば、ラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩及びアルキルイミダゾリウム塩、及びアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化第４級アセチルアミド；メチル化第４級ポリマー、例えば、ポリ［ジアリルジメチルアンモニウムクロリド］及びポリ［Ｎ−メチルビニルピリジニウムクロリド］；並びにカチオン化グアー(cationic guar)があげられるがこれらに限定されない。
【００７０】
当該典型的なカチオン表面安定剤とその他の有用なカチオン表面安定剤は、J.Cross and E.Singer,Cationic Surfactants:Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker,1994); P.and D.Rubingh(Editor),Cationic Surfactants:Physical Chemistry (Marcel Dekker,1991);及びJ.Richmond, Cationic Surfactants:Organic Chemistry (Marcel Dekker,1990)に記載されている。
【００７１】
非ポリマー表面安定剤は、ベンザルコニウムクロリド、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン有機金属化合物、第４級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、第１級アンモニウム化合物、第２級アンモニウム化合物、第３級アンモニウム化合物、及び式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４（＋）で示される第４級アンモニウム化合物等の任意の非ポリマー化合物である。式：ＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４（＋）で示される化合物として：
（i）Ｒ１〜Ｒ４のいずれもＣＨ３ではなく；
(ii) Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣＨ３であり；
(iii) Ｒ１〜Ｒ４の３つがＣＨ３であり；
(iv) Ｒ１〜Ｒ４の全てがＣＨ３であり；
(v) Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つが炭素原子７個以下のアルキル鎖であり；
(vi) Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つが炭素原子１９個以上のアルキル鎖であり；
(vii) Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎ＞１）であり；
(viii) Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つが少なくとも１のヘテロ原子を含み；
(ix) Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つが少なくとも１のハロゲンを含み；
(x) Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つが少なくとも１の環状フラグメントを含み；
(xi) Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがフェニル環であり；又は
(xii) Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の２つが純粋な脂肪族フラグメントである。
【００７２】
当該化合物としては、ベヘナルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ラウラルコニウムクロリド、セタルコニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルアミンヒドロフルオリド(cethylamine hydrofluoride)、クロルアリルメテナミンクロリド（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１５）、ジステアリルジモニウムクロリド（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−５）、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１４）、Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−２２、Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−２６、Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１８ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（１０）オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（３）オレイルエーテルホスフェート、獣脂アルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、ドミフェンブロミド、安息香酸デナトニウム、ミリスタルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンＨＣｌ、イオフェタミン塩酸塩、メグルミン塩酸塩、メチルベンゼトニウムクロリド、ミルトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロリド、ポリクォーターニウム−１、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン・ジヒドロフルオリド、獣脂トリモニウムクロリド、及びヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドがあげられるがこれらに限定されない。
【００７３】
表面安定剤は商業的に入手可能及び／又は当該技術分野で公知の手法により製造することができる。これらの表面安定剤の多くは公知の製薬的賦形剤であり、Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain(The Pharmaceutical Press,2000)に詳細に記載されている。
【００７４】
本発明の組成物は、セファロスポリンの他に、細菌感染症の治療に有用な、１又はそれ以上の化合物を含むことができる。前記組成物はさらに、当該化合物と共に投与することができる。このような化合物の例としては抗生物質があげられる。
【００７５】
本発明の組成物はさらに、１以上の結合剤、充填剤、希釈剤、滑沢剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、保存剤、バッファー、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、芳香剤、及びその他の賦形剤を含むことができる。当該賦形剤は当該技術分野で公知である。さらに、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗菌剤及び抗真菌剤の添加により、微生物の増殖防止を確実にできる。注射可能な製剤に用いるために、前記組成物は、糖、塩化ナトリウム等の等張剤と、注射可能な薬剤形の吸収を遅らせるために用いるモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の作用剤をも含むことができる。
【００７６】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物及び種々のデンプンであり；結合剤の例は、種々のセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１とＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２等の微結晶セルロース及びケイ化微結晶セルロース(ProSolv SMCCTM)である。
【００７７】
圧縮する粉末の流動性に作用する作用剤を含めた、適当な滑沢剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びシリカゲル等のコロイド状二酸化ケイ素である。
【００７８】
甘味剤の例は、スクロース、キシリトール、ナトリウムサッカリン、シクラメート、アスパルテーム、及びアセフルファム等の任意の天然又は人工甘味剤である。香味剤の例は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの登録商標）、バブルガムフレーバー、及びフルーツフレーバー等である。
【００７９】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸とその塩、ブチルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチル若しくはベンジルアルコール等のアルコール、フェノール等のフェノール系化合物又は塩化ベンズアルコニウム等の第４級化合物である。
【００８０】
適当な希釈剤としては、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、及び／又は上記のいずれかの混合物等の医薬的に許容される不活性充填剤があげられる。希釈剤の例としては、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１とＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２；ラクトース一水和物、ラクトース無水物及びＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１等のラクトース；Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）等の二塩基性リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；及びグルコースがあげられる。
【００８１】
適当な崩壊剤としては、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、及び加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びこれらの混合物があげられる。
【００８２】
発泡剤の例は、例えば有機酸と炭酸塩若しくは炭酸水素塩等の発泡性カップルである。適当な有機酸としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸及びアルギン酸と無水物及び酸の塩があげられる。適当な炭酸塩と炭酸水素塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、Ｌ−リシン炭酸塩、及び炭酸アルギニンがあげられる。或いは、発泡剤カップルの炭酸水素ナトリウム成分しか存在しなくてもよい。
【００８３】
本発明の組成物はさらに、担体、アジュバント又はビヒクル（以下では、集約的に、「担体」）を含んでもよい。
前記ナノ粒子状組成物は、例えば、粉砕、均質化、沈降、凍結又はテンプレート・エマルジョン法(template emulsion technique)を用いて製造することができる。ナノ粒子状組成物の典型的な製造方法は、’６８４号特許に記載されている。ナノ粒子状組成物の製造方法は、米国特許第５，５１８，１８７号；第５，７１８，３８８号；第５，８６２，９９９号；第５，６６５，３３１号；第５，６６２，８８３号；第５，５６０，９３２号；第５，５４３，１３３号；第５，５３４，２７０号；第５，５１０，１１８号；及び第５，４７０，５８３号にも記載されている。
【００８４】
１の方法では、セファロスポリンを含む粒子を、セファロスポリンが弱溶解性である液体分散媒質中に分散させる。次に、粉砕媒体の存在下で機械的手段を用いて、粒度を所望の有効平均粒度にまで細かくする。分散媒質は、例えば、水、サフラワー油、エタノール、ｔ−ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ），ヘキサン又はグリコールであることができる。好ましい分散媒質は水である。少なくとも１の表面安定剤の存在下で、粒子の粒度を細かくすることができる。セファロスポリンを含む粒子を、磨滅(attrition)後に、１又はそれ以上の表面安定剤と接触させることができる。この粒度低下プロセス中に、例えば希釈剤等の他の化合物を前記組成物に加えることができる。分散系は連続的に又はバッチ方式で製造することができる。当業者であれば、粉砕後に必ずしも全ての粒子が所望の粒度にまで縮小されるとは限らないことを理解するであろう。このような場合には、所望の粒度の粒子を分離して、本発明の実施に用いることができる。
【００８５】
所望のナノ粒子状組成物の他の形成方法は、微小析出(Microprecipitation)による方法である。これは、表面安定剤（単数又は複数）と、１又はそれ以上のコロイド安定性強化表面活性剤の存在下で、有害溶媒又は可溶化重金属不純物を微量も含まない、弱溶解性セファロスポリンの安定な分散系を製造する方法である。当該方法は、例えば：（１）適当な溶媒中にセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を溶解する工程；（２）少なくとも１種類の表面安定剤を含む溶液に、工程（１）からの配合物(formulation)を加える工程；及び（３）適当な非溶媒を用いて、工程（２）からの配合物を析出させる工程を含む。前記方法の後、前記分散系を慣用手段で透析又は限外濾過し、濃縮して、形成された塩が存在する場合も除去することができる。
【００８６】
ナノ粒子状組成物は、均質化によっても形成することができる。典型的な均質化方法は、「ナノ粒子を含有する治療組成物の製造方法」に関する米国特許第５，５１０，１１８号に記載されている。当該方法は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含む粒子を液体分散媒質中に分散させる工程、続いて、前記分散系に対して均質化を行なって、粒度を所望の有効平均粒度にまで細かくする工程を含む。前記粒子の粒度を少なくとも１種類の表面安定剤の存在下で細かくすることができる。前記粒子を磨滅の前又は後に１又はそれ以上の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤等の他の化合物を粒度縮小方法の前、中又は後に前記組成物に加えることができる。分散系を連続的に又はバッチ方式で製造することができる。
【００８７】
所望のナノ粒子状組成物を形成する他の方法は、液体中への噴霧凍結による方法（ＳＦＬ）である。このテクノロジーは、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体と表面安定剤（単数又は複数）との有機又は有機水性溶液を、液体窒素等の極低温液体中に注入することを含む。薬剤含有溶液滴は、結晶化と粒子成長を最小にするために充分な速度で凍結して、ナノ構造粒子を構成する。溶媒系と加工条件の選択に依存して、粒子は種々の粒子形態であってもよい。単離工程では、粒子の凝集又は熟成を避ける条件下で、窒素及び溶媒を除去する。
【００８８】
ＳＦＬへの相補的テクノロジーとして、超迅速凍結（ＵＲF）を用いて、非常に増大した表面積である同等のナノ構造粒子を作製することができる。ＵＲＦは、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体と表面安定剤（単数又は複数）との水混和性、無水、有機又は有機水性溶液を受け取り、それを極低温基体(cryogenic substrate)に塗布することを含む。次に、凍結乾燥又は常圧凍結乾燥等の手段により、溶媒を除去して、その結果ナノ構造粒子を残す。
【００８９】
所望のナノ粒子状組成物を形成する他の方法は、テンプレート・エマルジョンによる方法である。テンプレート・エマルジョン法は、粒度分布が制御され、迅速溶解性があるナノ構造粒子を作製する。前記方法は、水中油滴エマルジョンを製造し、次にそれを、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体と表面安定剤（単数又は複数）とを含む非水性溶液により膨潤させることを含む。前記粒子の粒度分布は、前記エマルジョンに薬剤を負荷させる前の前記エマルジョン小滴のサイズの直接の結果である。この方法では、粒度を制御して最適化することができる。その上、溶媒と安定剤の選択された使用により、Ostwald熟成がない又は抑制されたエマルジョンの安定性が得られる。その後、溶媒と水を除去して、安定化されたナノ構造粒子を回収する。加工条件を適当に制御することにより、種々の粒子形態を得ることができる。
【００９０】
本発明はさらに、例えば、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含むセファロスポリンのナノ粒子状組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
本発明の組成物は、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下）、経口的（例えば、固体、液体若しくはエアロゾル形）、膣的、鼻腔的、直腸的、眼科的、局部的（例えば、粉末、軟膏若しくは滴下形で）、頬側、脳槽内、腹腔内、又は局所的等の投与用に製剤化することができる。
【００９２】
前記ナノ粒子状組成物は、固体又は液体投与製剤、例えば液体分散系、ゲル、エアロゾル、軟膏、デポー(depots)、クリーム、制御放出製剤、迅速溶融製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス化放出製剤、混合即時放出／制御放出製剤等に用いることができる。
【００９３】
非経口注射に適した組成物は、生理的に許容される、無菌の水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、無菌の注射可能な溶液若しくは分散液に再構成するための無菌粉末を含んでもよい。適当な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、これらの適当な混合物、植物油（例えば、オリーブオイル）及びエチルオレエート等の注射可能な有機エステルがあげられる。例えば、レシチン等のコーティングを用いて分散液の場合に必要な粒度を維持することにより、及び界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。
【００９４】
経口投与のための固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、サッシェ(sachets)、トローチ剤、粉末、ピル、又は顆粒があげられるがこれらに限定されず、前記固体剤形は、例えば、迅速溶融剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、延長放出剤形、パルス化放出剤形、混合即時放出／制御放出剤形、又はこれらの組み合わせであることができる。固体投与量の錠剤製剤が好ましい。このような固体剤形では、活性剤を下記：（ａ）１又はそれ以上の賦形剤（若しくは担体）、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム；（ｂ）充填剤若しくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸；（ｃ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴム(acacia)；（ｄ）フメクタント、例えばグリセロール；（ｅ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリケート及び炭酸ナトリウム；（ｆ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（ｇ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；（ｈ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロール・モノステアレート；（ｉ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト；及び（ｊ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はこれらの混合物；の少なくとも１つと混合する。カプセル剤、錠剤及びピルのためには、剤形は緩衝剤をも含んでもよい。
【００９５】
経口投与のための液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤があげられる。前記液体剤形は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の他、当該技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば水若しくはその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤を含んでもよい。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ひまし油及びごま油等の油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物等である。
【００９６】
当業者であれば、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の治療有効量を経験的に決定することができるであろう。本発明のナノ粒子状組成物中のセファロスポリンの実際の投与量レベルは、特定の組成物及び投与方法に対する所望の治療反応を得るために有効である薬剤量を得るように変化させることができる。それ故、選択する投与量レベルは、所望の治療効果、投与経路、投与されるセファロスポリンの効力、所望の治療期間、及びその他の要因に依存する。
【００９７】
投与単位組成物(dosage unit composition)は、１日量を構成するために用いられる、セファロスポリン量又はその約数量(such submultiple thereof)を含有することができる。しかし、特定患者の特定の投与量レベルが、以下の多様な要因：達成される細胞反応若しくは生理的反応の種類と程度；用いる特定の薬剤若しくは組成物の活性；用いる特定の薬剤若しくは組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別及び食生活；セファロスポリンの投与時間、投与経路及び排泄速度；治療の持続期間；セファロスポリンと組み合わせて若しくは同時に用いる活性化合物；及び医療分野で周知の同様な要因に依存することは、理解されるであろう。
ＩＩ．セファロスポリンを含む制御放出組成物
疾患状態の予防及び治療における薬剤化合物の有効性は、剤形から患者への前記化合物の送達速度及び送達持続期間を含む多様な要因に依存する。患者体内の特定の剤形が示す送達速度と送達持続期間との組み合わせは、そのin vivo放出プロファイルとして表すことができ、投与される薬剤化合物に依存して、血漿プロファイルという、血液血漿中の前記薬剤化合物の濃度及び持続期間に関連付けられる。薬剤化合物は、生体適合性、吸収及び排泄の速度等の、その薬物動態特性において変化し、放出プロファイルとその結果の血漿プロファイルは、有効な治療の設計で考慮すべき重要な要素になる。
【００９８】
剤形の放出プロファイルは、放出の種々の速度と持続期間を示すことができ、連続的又はパルス的であってもよい。連続放出プロファイルとしては、１又はそれ以上の薬剤化合物の量が定常な速度又は可変な速度のいずれかで投与時間を通して連続的に放出される放出プロファイルがあげられる。パルス化放出としては、１又はそれ以上の薬剤化合物の少なくとも２つの別々の量が異なる速度で及び／又は異なる時間枠にわたって放出される放出プロファイルがあげられる。任意の一定の薬剤化合物又は当該化合物の組み合わせに関して、一定の剤形の放出プロファイルは、患者において関連した血漿プロファイルを生じる。剤形の２以上の構成要素が異なる放出プロファイルを有する場合には、全体としての前記剤形の放出プロファイルは前記個々の放出プロファイルの組み合わせであり、一般的に「多峰性」として表すことができる。各構成要素が異なる放出プロファイルを有する二構成要素剤形の放出プロファイルは、「二峰性」として表すことができ、各構成要素が異なる放出プロファイルを有する三構成要素剤形の放出プロファイルは、「三峰性」として表すことができる。
【００９９】
放出プロファイルに適用可能な変数と同様に、患者における関連血漿プロファイルは、作用持続時間にわたる前記薬剤化合物の定常な又は可変な血液血漿濃度レベルを示すことができ、連続的又はパルス的であってもよい。連続的血漿プロファイルとしては、単一の最高血漿濃度を示す、あらゆる速度及び持続時間の血漿プロファイルがあげられる。血液血漿濃度レベルのパルス化血漿プロファイルは、薬剤化合物の少なくとも２つの高い血液血漿濃度レベルが低い血液血漿濃度レベルで分離されており、一般的に「多峰性」として表すことができる血漿プロファイルを包含する。２つのピークを示すパルス化血漿プロファイルは、「二峰性」として表すことができ、３つのピークを示す血漿プロファイルは、「三峰性」として表すことができる。前記剤形に包含される薬剤化合物の薬物動態並びに前記剤形の個々の構成要素の放出プロファイルに少なくとも部分的に依存して、多峰性放出プロファイルは、患者への投与時に、連続的又はパルス化血漿プロファイルのいずれかを生じうる。
【０１００】
１の実施態様において、本発明は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を、或いはこれらを含有するナノ粒子をパルス化形式で送達する多粒子状調節放出組成物を提供する。前記ナノ粒子は上記の種類であり、さらに少なくとも１種類の表面安定剤を含む。
【０１０１】
さらに他の実施態様では、本発明は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を、或いはこれらを含有するナノ粒子を連続形式で送達する多粒子状調節放出組成物を提供する。前記ナノ粒子は上記の種類であり、さらに少なくとも１種類の表面安定剤を含む。
【０１０２】
さらに他の実施態様では、本発明は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体或いはこれらを含有するナノ粒子の第１部分を、投与時に放出し、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体或いはこれらを含有するナノ粒子の１以上の後続部分を、最初の時間遅延後に放出する多粒子状調節放出組成物を提供する。
【０１０３】
さらに他の実施態様では、本発明は、本発明の多粒子状調節放出組成物を含む、１日１回又は１日２回投与用の固体経口剤形を提供する。
さらに他の実施態様では、本発明は、本発明の組成物を投与することを含む、細菌感染症の予防及び／又は治療方法を提供する。
【０１０４】
１の実施態様では、本発明は、多粒子を形成する粒子が上記の種類のナノ粒子状粒子である多粒子状調節放出組成物を提供する。ナノ粒子状粒子は、望ましくは、調節放出被膜及び／又は調節放出マトリックス物質を含有してもよい。
【０１０５】
本発明の１の態様では、有効成分含有粒子を含む第１構成要素と、有効成分含有粒子を含む少なくとも１の後続構成要素を有し、後続構成要素の各々が第１構成要素とは異なる放出速度及び／又は放出持続時間を有する薬剤組成物であって、前記構成要素の少なくとも１つがセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含有する粒子を含む薬剤組成物を提供する。本発明の１の実施態様では、多粒子を形成するセファロスポリン含有粒子は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体とさらに少なくとも１種類の表面安定剤とを含む上記種類のナノ粒子状粒子を、それ自体で含有することができる。本発明の他の実施態様では、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体と、さらに少なくとも１種類の表面安定剤とも含む、上記の種類のナノ粒子状組成物は、それ自体で、多粒子の薬剤含有粒子である。前記薬剤含有粒子を調節放出被膜で被覆することができる。或いは又は付加的に、前記薬剤含有粒子は調節放出マトリックス物質を含むことができる。経口投与後に、前記組成物は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体、又は上記を含有するナノ粒子をパルス形式で送達する。１の実施態様では、第１構成要素はセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体、又は上記を含有するナノ粒子の即時放出させ、１以上の後続構成要素は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体、又は上記を含有するナノ粒子の調節放出をおこす。当該実施態様では、即時放出構成要素は、投与から治療有効な血漿濃度レベルに達するまでの時間を最小にして、作用開始を早めるために有用で、１以上の後続構成要素が血漿濃度レベルの変化を最小にし及び／又は投与間隔を通して治療有効血漿濃度を維持するのに有用である。
【０１０６】
前記調節放出被膜及び／又は前記調節放出マトリックス物質により、有効成分含有粒子の第１群からの有効成分の放出と、有効成分含有粒子の後続群からの有効成分の放出との間に遅延時間がおこる。２以上の有効成分含有粒子群が調節放出を生じる場合には、前記調節放出被膜及び／又は前記調節放出マトリックス物質が、異なる有効成分含有粒子群からの有効成分放出の間に遅延時間をもたらす。これらの遅延時間の持続時間は、調節放出被膜の組成及び／又は量を変えることにより、及び／又は用いる調節放出マトリックス物質の組成及び／又は量を変えることにより変化させることができる。したがって、遅延時間の持続時間は、所望の血漿プロファイルを模倣するように設計することができる。
【０１０７】
投与時に調節放出組成物により得られる血漿プロファイルは、連続的に投与される２以上のＩＲ剤形の投与により得られる血漿プロファイルに実質的に類似するため、本発明の調節放出組成物は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を投与するために特に有用である。
【０１０８】
本発明の他の態様では、前記組成物は、連続的に投与される２以上のＩＲ剤形の投与に関連した血漿濃度レベルの変化を最小にする又は除去する血漿プロファイルを得るように設計することができる。このような実施態様では、前記組成物に、投与から治療有効な血漿濃度レベルに達するまでの時間を最小にすることにより作用開始を早めるための即時放出構成要素と、投与間隔を通して治療有効血漿濃度を維持するための少なくとも１の調節放出構成要素を備えることができる。
【０１０９】
各構成要素中の有効成分は、同じものでも異なるものでもよい。例えば、前記組成物は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体、又は上記を含有するナノ粒子のみを、有効成分として含む構成要素を含むことができる。或いは、前記組成物は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体、又は上記を含有するナノ粒子を含む第１構成要素と、セファロスポリンとの共投与に適した、セファロスポリン若しくはセファロスポリン含有ナノ粒子以外の有効成分を含む、少なくとも１の後続構成要素を含むことができる、或いはセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体、又は上記を含有するナノ粒子以外の有効成分を含有する第１構成要素と、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体、又は上記を含有するナノ粒子を含む、少なくとも１の後続構成要素を含むことができる。実際には、有効成分が相互に相容性である場合に、２種類以上の有効成分を同一構成要素に組み入れることが可能である。前記組成物の１の構成要素中に存在する有効成分に、その生体適合性又は治療効果を改善するために、前記組成物の他の構成要素中の例えばエンハンサー化合物又は増感化合物を添付することができる。
【０１１０】
本明細書で用いる「エンハンサー」なる用語は、ヒト等の動物におけるＧＩＴを介する正味輸送(net transport)を促進することにより有効成分の吸収及び／又は生体適合性を強化することができる化合物を意味する。エンハンサーは、グリセリド及びトリグリセリドを含む中鎖脂肪酸、その塩、エステル、エーテル及び誘導体、；エチレンオキシドを脂肪酸、脂肪アルコール、アルキルフェノール若しくはソルビタン又はグリセロール脂肪酸エステル等と反応させて獲得できる非イオン界面活性剤；シトクロムＰ４５０阻害剤、Ｐ−グリコプロテイン阻害剤等；並びにこれら作用剤の２以上の混合物があげられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
２以上の薬剤含有構成要素が存在するような実施態様では、各構成要素に含有するセファロスポリンの割合は、所望の投与計画に依存して、同じでも異なってもよい。第１構成要素中及び後続構成要素中に存在するセファロスポリンは、治療有効な血漿濃度レベルを生じるのに充分であればいかなる量でもよい。適用できる場合に、前記セファロスポリンは、１の実質的に光学的純粋な立体異性体の形態で又は２以上の立体異性体の混合物、ラセミ体若しくはその他として存在することができる。１の実施態様では、前記セファロスポリンは前記組成物中に約０．１〜約５００ｍｇの量で存在する。他の実施態様では、前記セファロスポリンは前記組成物中に約１〜約１００ｍｇの量で存在する。さらに他の実施態様では、前記セファロスポリンは第１構成要素中に約０．５〜約６０ｍｇの量で存在する。さらに他の実施態様では、前記セファロスポリンは第１構成要素中に約２．５〜約３０ｍｇの量で存在する。後続構成要素中の場合には、前記セファロスポリンは、第１構成要素のために記載した範囲と同様な範囲内の量で存在する。
【０１１２】
構成要素の各々からのセファロスポリンの送達の時間放出特性は、存在しうる賦形剤及び／又は被膜のいずれかを調節することを含む、各構成要素の組成を調節することにより変化させることができる。特に、前記組成及び／又は前記粒子上の調節放出被膜が存在する場合は当該被膜を変えることにより、セファロスポリンの放出を制御することができる。２以上の調節放出構成要素が存在する場合に、当該構成要素の各々に対する調節放出被膜は同じでも異なってもよい。同様に、調節放出マトリックス物質を含めると調節放出が促進される場合には、用いる調節放出マトリックス物質の選択及び量により、有効成分の放出を制御することができる。調節放出被膜は、各構成要素中に、各特定構成要素について所望の遅延時間が生じる程度に充分であればいかなる量で存在してもよい。調節放出被膜は、各構成要素中に、構成要素の間に所望の時間遅延が生じる程度に充分であればいかなる量で存在してもよい。
【０１１３】
各構成要素からのセファロスポリン放出の遅延時間及び／又は時間遅延は、存在しうるいかなる賦形剤及び被膜の調節をも含む、構成要素の各々の組成の調節によっても変化させることができる。例えば、第１構成要素は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体が投与時に直ちに放出される即時放出構成要素であってもよい。或いは、第１構成要素は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体が、時間遅延の直後に実質的にその全体で放出される、時間遅延する即時放出構成要素であってもよい。第２及び後続構成要素は、例えば、上記したような、時間遅延する即時放出構成要素であるか、或いは、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体が延長された時間にわたり制御された形式で放出される、時間遅延する持続放出若しくは延長放出構成要素であってもよい。
【０１１４】
当業者であれば理解されるように、血漿濃度曲線の正確な性質は、上記の要因の全ての組み合わせにより影響されるであろう。特に、セファロスポリン含有構成要素の各々中のセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の送達（したがって、さらに作用開始）間の遅延時間は、構成要素の各々の組成及び被膜（存在する場合）を変えることにより制御することができる。したがって、各構成要素の組成（有効成分（単数又は複数）の量及び性質を含む）の変化により及び遅延時間の変化により、非常に多くの放出プロファイル及び血漿プロファイルを得ることができる。各構成要素からのセファロスポリンの放出間の遅延時間の期間と、各構成要素からのセファロスポリン放出の性質（即ち、即時放出、持続放出等）とに依存して、血漿プロファイルは連続的（即ち、単一の最高値を有する）又はパルス的であることができ、パルス的である場合には、血漿プロファイル中のピークが充分に分離され、明確に範囲を定められる（例えば、遅延時間が長い場合）か、若しくはある程度重なり合ってもよい（例えば、遅延時間が短い場合）。
【０１１５】
本発明の組成物を含む単一投与単位の投与から得られる血漿プロファイルは、２以上の投与単位を投与する必要がなく有効成分の２以上のパルスを送達することが望ましい場合に、有利である。
【０１１６】
セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の放出を所望の形式で調節するいかなるコーティング物質をも用いることができる。特に、本発明の実施に用いるのに適するコーティング物質としては、ポリマーコーティング物質、例えば、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレテート(cellulose acetate trimaletate)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、登録商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＲＬで販売されている等のアンモニオメタクリレート・コポリマー、登録商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ及びＬで販売されている等のポリアクリル酸とポリアクリレートとメタクリレート・コポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、シェラック；ハイドロゲルとゲル形成物質、例えば、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルメロース、カルシウムカルメロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプン、及びセルロースに基づく架橋ポリマー（この場合、架橋度は、水の吸着とポリマーマトリックスの膨張を容易にするほど低い）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶セルロース、キチン、アミノアクリル−メタクリレートコポリマー(Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ−ＰＭ,Rohm & Haas)、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、（膨潤可能な親水性ポリマー）ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（分子量〜５Ｋ−５，０００Ｋ）、ポリビニルピロリドン（分子量〜１０Ｋ−３６０Ｋ）、アニオン及びカチオンハイドロゲル、アセテートが少量残留するポリビニルアルコール、寒天とカルボキシメチルセルロースとの膨潤可能な混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン又はイソブチレン、ペクチン、とのコポリマー（分子量〜３０Ｋ−３００Ｋ）、多糖類、例えば寒天、アラビアゴム(acacia)、カラヤガム、トラガカント、アルギン及びグアー、ポリアクリルアミド、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ポリエチレンオキシド（分子量〜１００Ｋ−５，０００Ｋ）、ＡｑｕａＫｅｅｐ（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコール及びポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、デンプングルコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）；Edward Mandell C. Ltd.）；親水性ポリマー、例えば多糖類、メチルセルロース、ナトリウム若しくはカルシウム・カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロース・エーテル、ポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）、Union Carbide）、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸コポリマー又はメタクリル酸（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）,Rohm & Haas）、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ガム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニウム(ammonia alginate)、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、プロピレングリコールアルギネート、寒天、及びガム、例えばアラビアゴム、カラヤガム、イナゴマメ、トラガカント、カラギーン、グアー、キサンタンガム、スクレログルカン及びこれらの混合物とブレンドがあげられるが、これらに限定されない。当業者であれば理解されるように、可塑剤、滑沢剤、溶媒等の賦形剤を、前記コーティングに加えてもよい。適当な可塑剤としては、例えば、アセチル化モノグリセリド；ブチルフタリルグリコレート；ジブチルタルトレート；ジエチルフタレート；ジメチルフタレート；エチルフタリルエチルグリコレート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；シトレート；トリプロピオイン(tripropioin)；ジアセチン；ジブチルフタレート；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール；ひまし油；トリエチルシトレート；多価アルコール；グリセロール、アセテートエステル、グリセロールトリアセテート、アセチルトリエチルシトレート、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソノニルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート、トリイソオクチルトリメリテート、ジエチルヘキシルフタレート、ジ−ｎ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−デシルフタレート、ジ−ｎ−ウンデシルフタレート、ジ−ｎ−トリデシルフタレート、トリ−２−エチルヘキシルトリメリテート、ジ−２−エチルヘキシルアジペート、ジ−２−エチルヘキシルセバケート、ジ−２−エチルヘキシルアゼレート、ジブチルセバケートがあげられる。
【０１１７】
調節放出構成要素が調節放出マトリックス物質を含む場合、いかなる適当な調節放出マトリックス物質又は調節放出マトリックス物質の適当な組み合わせをも用いることができる。当該物質は当業者に公知である。本明細書で用いる「調節放出マトリックス物質」としては、in vitro又はin vivoで、その中に分散したセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の放出を調節することができる親水性ポリマー、疎水性ポリマー及びこれらの混合物があげられる。本発明の実施に適する調節放出マトリックス物質としては、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、メチルセルロース及びエチルセルロース等のアルキルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリビニルアセテート及びこれらの混合物があげられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本発明の調節放出組成物は、パルス化形式での有効成分の放出を容易にする、いかなる適当な剤形中にも組み入れることができる。１の実施態様では、本剤形は、即時放出構成要素と調節放出構成要素を構成する、有効成分含有粒子の異なる群のブレンドを含み、本ブレンドは、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル等の適当なカプセル中に充填される。或いは、有効成分含有粒子の異なる個々の群(任意に、他の賦形剤と共に)を、ミニ錠剤に圧縮成型することができ、その後に、前記ミニ錠剤を適当な割合でカプセル中に充填することができる。他の適当な剤形は、多層状錠剤の剤形である。この場合には、前記調節放出組成物の第１構成要素を１の層に圧縮成型して、その後に後続構成要素を多層状錠剤の後続層として加えることができる。本発明の組成物を構成する錠剤群を、さらに、発泡性剤形又は迅速溶融剤形等の迅速に溶解する剤形に含めることができる。
【０１１９】
１の実施態様では、前記組成物は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含有する、少なくとも２つの構成要素で：第１構成要素と１以上の後続構成要素を含む。当該実施態様では、前記組成物の第１構成要素は、第１構成要素中に含有されるセファロスポリンの実質的に全てが剤形の投与時に迅速に放出される、迅速に但し時間遅延後に放出される（遅延放出）か又は長時間で緩慢に放出されるプロファイルを含む、多様な放出プロファイルを示すことができる。１の当該実施態様では、第１構成要素中に含有されるセファロスポリンが、患者への投与時に迅速に放出される。本明細書で用いる「迅速に放出される」としては、構成要素の有効成分の少なくとも約８０％が投与後約１時間以内に放出される放出プロファイルがあげられ、「遅延放出」なる用語としては、構成要素の有効成分が時間遅延後に（迅速又は緩慢に）放出される放出プロファイルがあげられ、「制御放出」及び「延長放出」なる用語としては、構成要素中に含まれる有効成分の少なくとも約８０％が緩慢に放出される放出プロファイルがあげられる。
【０１２０】
このような実施態様の第２構成要素も、即時放出プロファイル、遅延放出プロファイル又は制御放出プロファイルを含む、多様な放出プロファイルを示すことができる。１の当該実施態様では、第２構成要素は、セファロスポリンが時間遅延後に放出される遅延放出プロファイルを示す。
【０１２１】
セファロスポリン又はセファロスポリン含有ナノ粒子を含む即時放出構成要素と、セファロスポリン又はセファロスポリン含有ナノ粒子を含む、少なくとも１の調節放出構成要素とを含む、本発明の剤形の投与により生じる血漿プロファイルは、連続的に投与される２以上のＩＲ剤形の投与により生じる血漿プロファイルに、又は別々のＩＲ剤形と調節放出剤形の投与により生じる血漿プロファイルに実質的に類似することが可能である。したがって、本発明の剤形は、薬物動態パラメーターの維持が所望のが問題でありうる場合に、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を投与するために特に有用でありうる。
【０１２２】
１の実施態様では、前記組成物と前記組成物を含有する固体剤形は、第１構成要素中に含有されるセファロスポリンの実質的に全てが放出された後、少なくとも１の後続構成要素からセファロスポリンが放出されるよう、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を放出する。第１構成要素が例えばＩＲ構成要素を含む場合には、前記ＩＲ構成要素中の実質的に全てのセファロスポリンが放出されるまで、少なくとも１の後続構成要素からのセファロスポリンの放出が遅延されることが好ましい。少なくとも１の後続構成要素からのセファロスポリンの放出は、上記のように、調節放出被膜及び／又は調節放出マトリックス物質を用いて遅延させることができる。
【０１２３】
患者の組織のセファロスポリンの初回投与量の流出を容易にする投与計画を提供することで患者の耐性を最小にすることを所望の場合、第１構成要素中に含まれるセファロスポリンの実質的に全てが放出されるまで後続構成要素からのセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の放出を遅延させることができ、さらに、第１構成要素から放出されたセファロスポリンの少なくとも一部が患者の組織から消失するまで、さらに遅延させることができる。１の実施態様では、前記組成物の後続構成要素からのセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の放出は、前記組成物の投与後、少なくとも約２時間にわたり、完全ではなくとも、実質的に遅延される。他の実施態様では、前記組成物の後続構成要素からのセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の放出は、前記組成物の投与後、少なくとも約４時間にわたり、完全ではなくとも、実質的に遅延される。
【０１２４】
本明細書に以下に記載するように、本発明としてはさらに、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体がパルス化又は連続的形式で送達されうる、多様な種類の調節放出系があげられる。当該系としては、ポリマーマトリックス中に、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体、又はセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含有するナノ粒子を有するフィルム（モノリシック・デバイス）；セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体、又は上記を含有するナノ粒子がポリマーにより含有される系（貯留層デバイス）；貯留層及びマトリックス・デバイスの形態での、ポリマーコロイド状粒子又はマイクロカプセル剤（ミクロ粒子、ミクロスフェア若しくはナノ粒子）；セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体、又は上記を含有するナノ粒子が、親水性及び／又は浸出可能な添加剤、例えば第２化合物、界面活性剤若しくは可塑剤等を含有して、多孔質デバイス又はセファロスポリン放出が浸透的に制御されうるデバイスを生じるポリマーにより含有される系（貯留層及びマトリックス・デバイスの両方）；腸溶性被膜（イオン化でき及び適当なｐＨで溶解する）；側鎖セファロスポリン分子が（共有結合により）付着した（溶解性）ポリマー、及び放出速度が動的に制御されるデバイス：例えば、浸透圧ポンプがあげられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の送達機構は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の放出速度を制御することができる。ある機構はセファロスポリンを一定の速度で放出するが、他の機構は、例えば、濃度勾配又は多孔質を変化させる添加剤浸出等のような要因に依存して、時間の関数として変化する。
【０１２６】
持続放出被膜に用いるポリマーは、必然的に生体適合性であり、理想的には、生分解性である。自然発生ポリマー、例えばＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA）(サブミクロンサイズの水性疑似ラテックス分散系に機械的に球状化したエチルセルロース)と、さらにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Roehm Pharma, Weiterstadt）範囲のポリ（アクリレート、メタクリレート）コポリマー等の合成ポリマーの例が共に当該技術分野で公知である。
【０１２７】
貯留層デバイス
調節放出のための典型的なアプローチは、ポリマーフィルム又はコート内に薬剤を完全に（例えば、コアとして）封入する又は含有させることである（即ち、マイクロカプセル又は吹き付け／パン塗装コア）。
【０１２８】
拡散プロセスに影響しうる種々の要因が、貯留層デバイスに容易に適用されうる（例えば、添加剤の効果、ポリマー機能性（つまり、シンク溶液(sink-solution)ｐＨ）多孔質、フィルムキャスティング条件等）。したがって、貯留層・デバイスの開発には、ポリマーの選択の考察が重要である。それ故、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の輸送が溶液−拡散機構によるものである貯留層デバイス（及びモノリシック・デバイス）の放出特徴のモデル化は、関連する境界条件のために、Ｆｉｃｋ第２法則（非恒常的状態条件；濃度依存性流量）の溶液が典型的に必要である。本デバイスが溶解した活性剤を含有する場合、前記デバイス内の前記活性剤の濃度（活性）（即ち、放出の駆動力）が減少するに従い、放出速度は経時的に指数関数的に低下する（即ち、一次放出）。しかし、活性剤が飽和懸濁液中にある場合、デバイスが飽和状態でなくなるまで放出の駆動力は一定に維持される。或いは、放出−速度反応動力学は、脱離制御(desorption controlled)されてもよく、時間の平方根の関数でありうる。
【０１２９】
被覆錠剤の輸送特性は、錠剤コア（透過物）の密閉された性質により、錠剤から透過物を押出すように作用する浸透圧が内部増強されるために、フリーポリマー・フィルムに比べて促進されうる。
【０１３０】
ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）含有シリコーンエラストマー中に被覆された塩含有錠剤に対する脱イオン水の効果と、さらにフリーフィルムに対する水の効果が研究されている。錠剤からの塩の放出が、被膜の水和により形成される水充填孔を介した拡散と、浸透圧ポンピングとの混合であることが見出された。ちょうど１０％ＰＥＧ含有フィルムを介したＫＣｌ輸送は、同様のフリーフィルムに見られるように膨潤(swelling)が高いにもかかわらず、無視できる程度であり、ＫＣｌの放出に多孔質が必要で、ＫＣｌの放出が孔通過拡散により生じることが示された。ディスク形状の被覆された塩錠剤は、脱イオン水中で膨潤して、内部静水圧の蓄積の結果、形状が偏球に変化することが見出された：形状の本変化により、発生する力を測定する手段がもたらされた。予想されるように、浸透圧は、ＰＥＧ含量レベルの増加と共に減少した。ＰＥＧレベルが低いほど、水は水和ポリマー介して吸収されるが、ＰＥＧ含量（２０〜４０％）が高レベルである被膜溶解から生じる多孔質により、ＫＣｌの流動により圧力が緩和される。
【０１３１】
異なる２つの塩（例えば、ＫＣｌとＮａＣｌ）の放出をモニターする（独立的に）ことにより、浸透圧ポンピングと、孔通過拡散が共に錠剤からの塩の放出にもたらす相対量の計算ができる方法と式が開発されている。ＰＥＧレベルが低いと、孔数密度が低くなるため、浸透性流動の程度が孔通過拡散よりも増大した：２０％負荷では、両機構がほぼ同等に放出に寄与した。しかし、静水圧の蓄積により浸透性流入と浸透圧ポンピングが減少した。ＰＥＧの負荷が高いと、水和フィルムはより多孔質になり、塩の流出に対する抵抗性が低い。そのため、浸透圧ポンピングが高く（低い負荷に比べて）ても、孔通過拡散が主要な放出機構であった。浸透圧放出機構は、水溶性コアを含有するマイクロカプセルに関しても報告されている。
【０１３２】
モノリシック・デバイス（マトリックス・デバイス）
モノリシック（マトリックス）デバイスは、薬剤の放出を制御するために用いることができる。この理由は、おそらく、上記デバイスが、貯留層デバイスに比べて比較的容易に製造されることと、貯留層デバイスの膜の破裂から生じうる、投与量が偶発的に高くなる危険性がないことである。上記デバイスでは、活性剤はポリマーマトリックス内の分散系として存在し、上記デバイスは典型的にポリマー／薬剤混合物の圧縮成型又は溶解若しくは溶融により形成される。モノリシック・デバイスの投与量放出特性は、薬剤が前記ポリマー中に分散しているか又は前記ポリマー中に溶解しているかのいずれかにより、ポリマーマトリックス中の薬剤の溶解性に、又は多孔質マトリックスの場合には粒子の孔ネットワーク内のシンク溶液中の溶解性に、及びさらに、前記ネットワークの屈曲性にも（前記フィルムの透過性よりも大きな程度に）依存しうる。薬剤負荷が低い（０〜５％Ｗ／Ｖ）と、前記薬剤は溶液−拡散機構（孔が存在しない場合）により放出される。負荷が高い（５〜１０％Ｗ／Ｖ）と、放出機構は薬剤が失われる場合にデバイスの表面近くに形成される空隙の存在により複雑になる：このような空隙は環境からの流体に満たされて、薬剤の放出速度を高める。
【０１３３】
透過性を高める手段として、マトリックス・デバイス（及び貯留層デバイス）に可塑剤（例えば、ポリ（エチレングリコール））、界面活性剤、又はアジュバント（即ち、有効性を高める成分）を加えることが一般的である（但し、一方、可塑剤は変化し易い可能性があり、フィルム形成を助成するだけに役立ち、それ故、透過性（通常は、ポリマーペイント被膜により所望の性質）が低下する可能性がある）。多孔性を高めると、ＰＥＧの浸出が、（エチルセルロース）フィルムの透過性をＰＥＧ負荷の関数として直線的に高まるが、本フィルムは、電解質を輸送せず、保護性があることが注目された。ＰＥＧ浸出により厚さが有効に低下した結果、フィルムの透過性が強化されたことが推論された。このことは、時間の関数としての単位面積当たりの累積透過流量と、５０％Ｗ／ＷのＰＥＧ負荷におけるフィルム厚さの逆数とのプロットから実証された：均質な膜における(Fickian)溶液−拡散型輸送機構について予想されるように、プロットは、透過速度とフィルム厚の逆数との間に直線的関係を示した。時間軸に対するグラフの直線部分の補外法により時間軸上に正の切片が生じ、その大きさはフィルム厚が減少するとゼロ方向に減少した。当該遅延時間の変化は、実験の早期段階中の２つの拡散流動の発生（薬剤の流動及びＰＥＧの流動）によると考えられ、通常の遅延時間中に前記フィルム中の透過物の濃度が増すことにもよると考えられた。透過物として用いた場合のカフェインは、負の遅延時間を示した。この解釈はできなかったが、カフェインが本系で分配係数が低いことと、同様な負の時間遅延を示したポリエチレンフィルムを介したアニリン透過の特徴でもあったことが注目された。
【０１３４】
（疎水性）マトリックス・デバイスに対する界面活性剤の添加の効果が研究されている。界面活性剤が、３つの可能な機構：（i）可溶化の促進；(ii)溶解媒質に対する「湿潤性」の改良；(iii)界面活性剤浸出の結果としての孔形成により、薬剤の放出速度を高めうることが考えられた。研究した系（ソルビトールにより可塑化したＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００とＲＳ１００、薬剤としてのフルルビプロフェン及びある範囲の界面活性剤）に関して、本錠剤の湿潤が改良され、薬剤放出は部分的に改良されたことが結論された（放出は溶解ではなく、制御された拡散であることを示す）、但し、本効果はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬよりもＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳに対して高く、つまり、放出に対する最大の効果は、マトリックスが破壊されたために溶解性が高まり、マトリックス内への溶解媒質へ接近できるような界面活性剤により得られた。このことは、界面活性剤を用いないよりも界面活性剤を用いてラテックスフィルムを製造する方が容易であるため、薬剤被膜に適切であると考えられるラテックスフィルムの研究に明らかに関連する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳのみを用いた２種類のポリマーの間に差異が見出され、これにより、アニオン／カチオン界面活性剤と薬剤とに相互作用が示された。これは、ポリマー上の第４級アンモニウムイオンのレベルの違いに起因するものであった。
【０１３５】
薬剤を含有しないポリマー中に被覆されたポリマー／薬剤マトリックスからなる複合デバイスも存在する。当該デバイスは、水性Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ラテックス(lattices)から構成され、コアからシェルを介した薬剤が拡散して連続放出をもたらすことが判明している。同様に、薬剤を含有するポリマーコアが製造され、胃液に浸食される殻により被覆されている。薬剤の放出速度は、相対的に直線的であり（シェルを介した律速拡散プロセスの関数）、シェル厚に反比例するが、コアのみからの放出は経時的に減少することが見出された。
【０１３６】
ミクロスフェア
中空ミクロスフェアの製造方法は記載されている。薬剤とポリマーを含有するエタノール／ジクロロメタンの溶液を調製して中空ミクロスフェアを形成した。水中に注入すると、コアセルベーション型プロセスにより、分散したポリマー／薬剤／溶媒粒子を含有するエマルジョンが形成される、当該粒子からエタノールが迅速に拡散して、小滴の表面上にポリマーが沈降し、ジクロロメタン中に溶解した薬剤を封入する硬質シェルで覆われた粒子を生じる。次に、ジクロロメタンのガス相が粒子内で発生して、シェルを通して拡散した後に、水相の表面に泡立つのが見られた。次に、中空スフェアに減圧下で水を充填し、この水は乾燥の期間により除去することができた。水中に薬剤は存在しなかった。高度に多孔質のマトリックス型ミクロスフェアも記載されている。薬剤とポリマーとをエタノール中に溶解してマトリックス型ミクロスフェアを調製した。水に添加すると、エタノールはエマルジョン小滴から拡散して高度に多孔質の粒子となった。前記ミクロスフェアの示唆される用途としては、胃で用いる浮遊薬剤送達デバイスとしての使用であった。
【０１３７】
ペンダント・デバイス
水性エマルジョン重合により製造されたポリ（アクリレート）エステルラテックス粒子に、鎮痛薬及び抗うつ薬等の範囲の薬剤をエステル架橋により固定する手段が開発されている。当該ラテックスは、ポリマー末端基がその強酸形に転化するようにイオン交換樹脂を通過させた場合、エステル結合の加水分解による薬剤放出を自己触媒することができた。
【０１３８】
薬剤はポリマーに付着し、側鎖薬剤が付着したモノマーも合成されている。薬剤が生体適合性ポリマーに脆い(labile)化学結合により結合している剤形が製造されており、例えば、置換無水物（それ自体、酸塩化物と薬剤：メタクリロイルクロリドと、メトキシ安息香酸のナトリウム塩との反応により製造される）から製造されるポリ無水物(polyanhydrides)を用いて、第２ポリマー(Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ)を有するマトリックスを形成し、これは胃液中での加水分解時に薬剤を放出した。薬剤アミンの担体として用いるのに適するポリマー性シッフ塩基の使用も、記載されている。
【０１３９】
腸溶性フィルム
腸溶性被膜はｐＨ感受性ポリマーからなる。典型的に、本ポリマーはカルボキシル化され、ｐＨが低いと水と殆ど相互作用せず、ｐＨが高いとイオン化して本ポリマーが膨潤又は溶解する。それ故、胃の酸性環境中で完全状態で留まり、この環境から薬剤を又は胃を薬剤から保護し、アルカリ性が高い腸環境中で溶解するよう、被膜を設計できる。
【０１４０】
浸透圧制御デバイス(osmotically controlled device)
浸透圧ポンプは、半透膜を介して周囲媒質から水を吸収するように作用する浸透剤（例えば塩形の活性剤）を含有する以外は貯留層デバイスに類似する。基本浸透圧ポンプという当該デバイスは記載されている。本デバイス中に圧力が発生し、本圧力により浸透圧が低下し、デバイスの寸法が変化する効果を有しうる静水圧水頭の蓄積を防止しながら、溶質拡散を最小にするように設計された大きさのオリフィスを介してデバイスから活性剤を押し出す。デバイスの内部容積が一定の状態で、デバイス中に過剰な固体又は飽和溶液が存在する場合、放出速度は一定であり、溶媒取込み量に等しい量を送達する。
【０１４１】
電気刺激放出デバイス(electrically stimulated release device)
例えば、外部の電気的刺激が加えられた場合に膨張して、ｐＨを変化させる分子電解質ゲルを用いたモノリシック・デバイスが製造されている。印加電流の変化により放出を調節して、一定放出プロファイル又はパルス化放出プロファイルを生じることができる。
【０１４２】
ハイドロゲル
ハイドロゲルは、薬剤マトリックス中で用いる他、例えば、ソフトコンタクトレンズ及び種々の軟質インプラント等の多くのバイオメディカル用途への使用が見出されている。
【０１４３】
セファロスポリンを含む調節放出組成物の使用方法
本発明の他の態様では、細菌性障害に罹患した患者の治療方法であって、固体経口剤形中治療有効量の本発明の組成物を投与する段階を含む方法を提供する。本発明の方法の利点としては、パルス化血漿プロファイルに由来する利益をなお維持しつつ又は血漿濃度レベルの変化を除きつつ若しくは最少にしつつ、従来の多数回ＩＲ投与計画で必要な投与頻度を減らすことがあげられる。投与頻度を減らすことは、患者コンプライアンスの点から有利であり、本発明の方法により可能になる投与頻度減少は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の投与時にヘルスケア・ワーカーが費す時間量を低減し、ヘルスケア費用の節減に寄与すると考えられる。
【０１４４】
下記実施例では、全ての比率は、特に指定しない限り、重量による重量比率である。実施例で用いる「精製水」なる用語は、水濾過システムを介して精製されている水を意味する。実施例は例示にすぎず、特許請求の範囲で特定される、本発明の要旨及び範囲を制限するものと解釈すべきでないことを、理解すべきである。
【実施例】
【０１４５】
実施例１〜４は典型的なセフジニル錠剤製剤を提供する。当該実施例は、いかなる観点からも特許請求の範囲を限定することを意図せず、むしろ、本発明の方法に用いられる、典型的なセフジニル錠剤製剤を提供することを意図する。当該典型的な錠剤はコーティング剤を含んでもよい。
【０１４６】
実施例１
【０１４７】
【表１】


【０１４８】
実施例２
【０１４９】
【表２】


【０１５０】
実施例３
【０１５１】
【表３】


【０１５２】
実施例４
【０１５３】
【表４】


【０１５４】
実施例５
セフジニルを含有する多粒子状調節放出組成物
セファロスポリンを含有し、即時放出構成要素と調節放出構成要素を含む、本発明の多粒子状調節放出組成物を次のように製造する。
【０１５５】
（ａ）即時放出構成要素
表１に記載した処方のいずれかで、セフジニル（５０：５０ラセミ混合物）の溶液を調製する。次に、例えば、ＧｌａｔｔＧＰＣＧ３(Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK)流動床コーティング装置を用いて、ノンパレイル・シード上に約１６．９％固形物重量増加レベルまでメチルフェニデート溶液を塗布し、即時放出構成要素のＩＲ粒子を形成する。
【０１５６】
【表５】


【０１５７】
（ｂ）調節放出構成要素
上記実施例１（ａ）により製造した即時放出粒子に、表２に記載した調節放出コーティング溶液を塗布して、セフジニル含有遅延放出粒子を製造する。即時放出粒子に、例えば流動床装置を用いて、約３０％重量増加までの種々のレベルに塗布する。
【０１５８】
【表６】


【０１５９】
（ｃ）即時放出粒子と遅延放出粒子のカプセル封入
上記実施例５（ａ）と（ｂ）により製造した、即時放出粒子と遅延放出粒子をサイズ２硬質ゼラチンカプセル中、総合２０ｍｇの投与強度まで、例えばＢｏｓｃｈＧＫＦ４０００Ｓカプセル封入装置を用いて封入する。２０ｍｇセファロスポリンの総合投与強度は、即時放出構成要素の１０ｍｇと、調節放出構成要素の１０ｍｇとから構成された。
【０１６０】
実施例６
セフジニルを含有する多粒子状調節放出組成物
即時放出構成要素と、調節放出マトリックス物質を含む調節放出構成要素とを有する、本発明の多粒子状調節放出セファロスポリン組成物を、表５（ａ）と（ｂ）に示す処方に従い製造する。
【０１６１】
【表７】


【０１６２】
【表８】


【０１６３】
実施例７
本机上の実施例の目的は、ナノ粒子状セファロスポリン組成物を如何にして製造することができるかを記載することである。
【０１６４】
５％（Ｗ／Ｗ）セフジニルの水性分散液を、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）及びジオクチルスルホスクシネート(DOSS)等の１又はそれ以上の表面安定剤と共に、ＮａｎｏＭｉｌｌ（登録商標）0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA;例えば、米国特許第6,431,478号参照)の１０ｍｌ室中で、５００ミクロンＰｏｌｙＭｉｌｌ（登録商標）摩擦媒体(Dow Chemical Co.)と共に(例えば、８９％媒体負荷)粉砕することができた。典型的なプロセスでは、本混合物を２５００ｒｐｍの速度で６０分間粉砕できた。
【０１６５】
粉砕後に、粉砕したセフジニル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中でＨｏｒｉｂａＬＡ９１０粒度アナライザーを用いて測定することができる。有望な組成物としては、初期平均及び／又はＤ５０粉砕セフジニル粒度は２０００ｎｍ未満であることが予想される。
【０１６６】
当業者であれば、本発明の要旨又は範囲から逸脱せず本発明の方法及び組成物で種々の修飾及び変更されることは明らかである。つまり、本発明は、本発明の修飾及び変更が特許請求の範囲及びその同等物の範囲であれば、本修飾及び変更を含むことが意図される。
【出願人】 【識別番号】５０７２２２５１６
【氏名又は名称】エラン コーポレーション ピーエルシー
【出願日】 平成１９年７月２日（２００７．７．２）
【代理人】 【識別番号】１０００８９７０５
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫

【識別番号】１００１４０１０９
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 新次郎

【識別番号】１０００７５２７０
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 泰

【識別番号】１０００８０１３７
【弁理士】
【氏名又は名称】千葉 昭男

【識別番号】１０００９６０１３
【弁理士】
【氏名又は名称】富田 博行

【識別番号】１０００９１６３８
【弁理士】
【氏名又は名称】江尻 ひろ子
【公開番号】 特開２００８−１３５６２（Ｐ２００８−１３５６２Ａ）
【公開日】 平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願番号】 特願２００７−１７３６６３（Ｐ２００７−１７３６６３）