| 【発明の名称】 |
治療剤の溶出調整方法 |
| 【発明者】 |
【氏名】デイビッド・クック
【氏名】ロバート・ファロティコ
【氏名】リリー・クオ
【氏名】ジョナソン・ゼット・ザオ
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| 【要約】 |
【課題】生体への医療装置の導入に対する生物学的な生体反応を最小にするか実質的に無くすために被覆可能である医療装置、特に植え込み可能な医療装置を提供する。
【構成】上記の医療装置は多数の生体適合性の材料により被覆可能である。治療用の薬物、薬剤または配合物を、生体適合性の材料と共に混合して、医療装置の少なくとも一部分に固定することができる。これらの治療用の薬剤または配合物はまた、生体への医療装置の導入に対する生物学的な生体反応をさらに減少させることもできる。加えて、これらの治療用の薬物、薬剤または配合物は、血栓症の予防を含む、治癒、を促進させるために、利用できる。また、植え込み可能な被覆された医療装置は、治療剤の溶出特性をさらに良好に調整するために、アニールにより処理されていてもよい。さらに、このアニールは、比較的に良好な治療剤の安定性と比較的に長い装置の保管寿命と、につながる。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の治療剤の溶出特性および安定性を調整するための方法において、
植え込み可能な構造体に、治療の投薬量の少なくとも１種類の物質、および少なくとも１種類のポリマー材料、を含む、第１の被膜、を供給する工程と、
前記少なくとも１種類のポリマーの最高のガラス転移温度（Ｔg ）よりも、実質的に高い温度まで、前記第１の被膜をアニールする工程と、
を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
前記植え込み可能な構造体は、ステントを含む、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、
前記植え込み可能な構造体は、ステントグラフトを含む、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、
前記植え込み可能な構造体は、吻合装置を含む、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、
前記治療剤は、ラパマイシンを含む、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、
前記治療剤は、シロリムスを含む、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、
前記被膜は、浸漬により供給される、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法において、
前記被膜は、噴霧により供給される、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法において、
前記被膜は、スピニングにより供給される、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法において、
前記被膜は、前記少なくとも１種類のポリマーの最高のガラス転移温度よりも、少なくとも１０℃だけ高い温度まで、アニールされる、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法において、
前記治療剤の溶出速度をさらに調整するために、前記アニール工程の後に、付加的な被膜が供給される、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法において、
真空下において前記アニールを行う工程、
をさらに含む、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、
前記真空は、およそ１．３３×１０2 パスカル（１トル）（１トル＝１ｍｍＨｇ）以下、の好ましい圧力を有する、方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法において、
前記真空は、１時間よりも長く、供給される、方法。
【請求項１５】
請求項１２に記載の方法において、
前記真空は、Ｎ2 ・ブリーディング・サイクルを伴う可変の真空により、達成される、方法。
【請求項１６】
薬物溶出式の医療装置において、
植え込み可能な医療装置と、
前記装置に供給された被膜であって、植え込み可能な構造体に対して、治療の投薬量の少なくとも１種類の物質、および少なくとも１種類のポリマー材料、を含む、被膜と、
前記少なくとも１種類のポリマーの最高のガラス転移温度（Ｔg ）よりも、実質的に高い温度まで、前記第１の被膜をアニールする処理と、
を備えている、医療装置。
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【発明の詳細な説明】【開示の内容】
【０００１】
〔発明の背景〕
〔発明の分野〕
本発明は、脈管の疾患の予防および治療のための、薬物／薬物の組み合わせ物の局所的投与に関連しており、特に、傷害により引き起こされる脈管の疾患の予防および治療のための、薬物／薬物の組み合わせ物の局所送達のための内腔内医療装置と、当該内腔内医療装置において薬物／薬物の組み合わせ物を保持すると共に、その医療装置に対する損傷を予防するための方法および装置、に関連している。また、本発明は、疾患を治療して予防し、生体への医療装置の導入に対する生物学的な生体反応を最小限にするか実質的に無くすために、薬物、薬剤および／または配合物（compounds）が固定されている、ステント、グラフト、吻合装置、脈管周囲ラップ、縫合糸、およびステープル、を含む医療装置、にも関連している。加えて、上記の薬物、薬剤および／または配合物は、治癒および内皮化（endothelialization）を助長するために、利用できる。また、本発明は、植え込み可能な医療装置からの、薬物、薬剤および／または配合物の溶出速度を調整するための被膜、にも関連している。また、本発明は、溶出の調整および治療剤の安定性を増すために、医療装置を被覆するための方法、にも関連している。また、本発明は、脈管の疾患を治療するための薬物ならびにそれらの薬物の液体調合物の、限局的送達（regional delivery）のための、薬物および薬物送達システム、にも関連している。また、本発明は、不安定プラークおよびその他の脈管の疾患を治療するために、薬物、薬剤および／または配合物が固定されている医療装置、にも関連している。
【０００２】
〔関連技術の論述〕
多くの個人は心臓およびその他の主要な器官において多くある種々の血管の進行性の閉塞により生じる循環系の疾患に罹患している。これらの個人における血管のさらに深刻な閉塞は多くの場合に高血圧、虚血性の傷害、発作、または心筋梗塞を引き起こす。冠動脈の血流を制限または閉塞するアテローム硬化症の病巣は虚血性心疾患の主因である。経皮的冠動脈形成術は動脈の中を通る血流を増加することを目的としている医療処置である。この経皮的冠動脈形成術は冠動脈血管狭窄のための主要な治療である。この処置の使用の増加は冠動脈バイパス術に比べた場合のその比較的に高い成功率およびその最小限の侵襲性を起因としていると考えられる。この経皮的冠動脈形成術に付随する制限は、その処置の直後に生じる可能性のある血管の急な閉鎖、およびその処置に続いて徐々に生じる再狭窄である。加えて、この再狭窄は伏在静脈のバイパス移植術（bypass grafting）を受けている患者における慢性的な問題である。上記のような急性の閉塞のメカニズムは幾つかの要因を含むと考えられ、結果的に動脈の閉塞を伴う脈管の反跳および／または新しく開口した血管の損傷部分の長さに沿う血小板およびフィブリンの堆積により生じる可能性がある。
【０００３】
経皮的冠動脈形成術の後における再狭窄は脈管の傷害により始まる比較的に漸進的な過程である。血栓症、炎症、増殖因子およびサイトカインの放出、細胞増殖、細胞移動および細胞外基質の合成を含む多数の過程が、それぞれ上記のような再狭窄の過程の原因になっている。
【０００４】
再狭窄の正確なメカニズムは完全には理解されていないが、このような再狭窄の過程における全般的な態様が認識されつつある。正常な動脈壁部内において、平滑筋細胞は１日あたりにほぼ０．１％未満の速度で増殖する。また、脈管壁部内における平滑筋細胞は８０〜９０％の細胞質の容積が収縮性の組織（contractile apparatus）により占められていることにより特徴付けられる収縮性の表現型で存在している。小胞体、ゴルジ体、および遊離のリボソームは少量であり、核周囲領域内に存在している。また、細胞外基質は平滑筋細胞を囲み、ヘパリン様グリコシルアミノグリカン（heparin-like glycosylaminoglycan）に富んでおり、これらは平滑筋細胞をその収縮性の表現型の状態に維持するために作用すると考えられている（キャンベル（Campbell）およびキャンベル（Campbell），１９８５年）。
【０００５】
血管形成術中における冠動脈内バルーン・カテーテルの圧力による拡張時に、その血管壁部内の平滑筋細胞と内皮細胞が損傷して、血栓および炎症反応が開始する。血小板、侵襲性のマクロファージおよび／または白血球から放出されるか、平滑筋細胞自体から直接的に放出される血小板由来増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、表皮増殖因子、トロンビン等のような細胞由来型の増殖因子は内側平滑筋細胞における増殖性および移動性の応答を誘発する。これらの細胞はその収縮性の表現型からわずかな量の収縮性のフィラメントの束および多量の粗面の小胞体、ゴルジ体および遊離のリボソームにより特徴付けられる合成的な表現型への変化を生じる。このような増殖／移動は通常的に傷害後の１日〜２日以内に始まり、その数日後に最高になる（キャンベル（Campbell）およびキャンベル（Campbell），１９８７年、クロウズ（Clowes）およびシュワルツ（Schwartz），１９８５年）。
【０００６】
娘細胞が動脈平滑筋の内膜層に移動して、増殖しながら相当量の細胞外基質タンパク質を分泌し続ける。このような増殖、移動および細胞外基質の合成は損傷を受けた内皮層が修復されるまで続き、この修復時点において、通常的に傷害後の７日〜１４日以内に、その増殖はその脈管内膜（intima）内において減速する。このようにして新たに形成された組織は新内膜（neointima）と呼ばれる。その後の３ヶ月〜６ヶ月にわたり生じる付加的な血管の狭窄化は主として陰性または狭窄性の再造形による。
【０００７】
局所的な増殖および移動と同時に、炎症性の細胞が血管の傷害部位に付着する。傷害後の３日〜７日以内に、これらの炎症性の細胞は血管壁のさらに深い層まで移動する。バルーンによる傷害またはステントの植え込みのいずれかを採用している動物体モデルにおいて、炎症性の細胞は少なくとも３０日間にわたり血管の傷害部位に付着し続ける可能性がある（タナカ（Tanaka）他，１９９３年、エデルマン（Edelman）他，１９９８年）。したがって、炎症性の細胞が存在していると、再狭窄における急性の状態と慢性の状態の両方を起因する可能性がある。
【０００８】
多くの物質が再狭窄において推測される抗増殖作用について調査されており、実験動物モデルにおいてある程度の活性を示している。動物モデルにおける内膜の過形成の程度を有効に軽減することを示している一部の物質はヘパリンおよびヘパリン・フラグメント（クロウズ，Ａ．Ｗ．（Clowes, A.W.）およびカルノフスキー，Ｍ．（Karnovsky, M.），ネイチャー（Nature），２６５巻，ｐ．２５−２６，１９７７年、ガイトン，Ｊ．Ｒ．（Guyton, J.R.）他，サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.），４６巻，ｐ．６２５−６３４，１９８０年、クロウズ，Ａ．Ｗ．（Clowes, A.W.）およびクロウズ，Ｍ．Ｍ．（Clowes, M.M.），ラボラトリー・インベスティゲーション（Lab. Invest.），５２巻，ｐ．６１１−６１６，１９８５年、クロウズ，Ａ．Ｗ．（Clowes, A.W.）およびクロウズ，Ｍ．Ｍ．（Clowes, M.M.），サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.），５８巻，ｐ．８３９−８４５，１９８６年、マジェスキー（Majesky）他，サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.），６１巻，ｐ．２９６−３００，１９８７年、スノー（Snow）他，アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Am. J. Pathol.），１３７巻，ｐ．３１３−３３０，１９９０年、オカダ，Ｔ．（Okada, T.）他，ニューロサージェリー（Neurosurgery），２５巻，ｐ．９２−９８，１９８９年）、コルヒチン（クーリエ，Ｊ．Ｗ．（Currier, J.W.）他，サーキュレーション（Circ.），８０巻，ｐ．１１−６６，１９８９年）、タクソール（ソロット，Ｓ．Ｊ．（Sollot, S.J.）他，ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J. Clin. Invest.），９５巻，ｐ．１８６９−１８７６，１９９５年）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（パウエル，Ｊ．Ｓ．（Powell, J.S.）他，サイエンス（Science），２４５巻，ｐ．１８６−１８８，１９８９年）、アンギオペプチン（ランデルガン，Ｃ．Ｆ．（Lundergan, C.F.）他，アメリカン・ジャーナル・オブ・カージオロジー（Am. J. Cardiol.），１７巻（増刊Ｂ）（Suppl. B），ｐ．１３２Ｂ−１３６Ｂ，１９９１年）、シクロスポリンＡ（ジョナッソン，Ｌ．（Jonasson, L.）他，米国科学アカデミー紀要（Proc. Natl. Acad. Sci.），８５巻，ｐ．２３０３，１９８８年）、ヤギ−アンチ−ウサギＰＤＧＦ抗体（フェルンス，Ｇ．Ａ．Ａ．（Ferns, G.A.A.）他，サイエンス，２５３巻，ｐ．１１２９−１１３２，１９９１年）、テルビナフィン（ネメセック，Ｇ．Ｍ．（Nemecek, G.M.）他，ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメンタル・セラピー（J. Pharmacol. Exp. Thera.），２４８巻，ｐ．１１６７−１１７４，１９８９年）、トラピジル（リウ，Ｍ．Ｗ．（Liu, M.W.）他，サーキュレーション（Circ.），８１巻，ｐ．１０８９−１０９３，１９９０年）、トラニラスト（フクヤマ，Ｊ．(Fukuyama, J.)他，ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol.），３１８巻，ｐ．３２７−３３２，１９９６年）、インターフェロン−ガンマ（ハンソン，Ｇ．Ｋ．（Hansson, G.K.）およびホルム，Ｊ．(Holm, J.)，サーキュレーション（Circ.），８４巻，ｐ．１２６６−１２７２，１９９１年）、ラパマイシン（マークス，Ｓ．Ｏ．（Marx, S.O.）他，サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.），７６巻，ｐ．４１２−４１７，１９９５年）、ステロイド（コルバーン，Ｍ．Ｄ．（Colburn, M.D.）他，ジャーナル・オブ・バスキュラー・サージェリー（J. Vas. Surg.），１５巻，ｐ．５１０−５１８，１９９２年）、（さらに、これについてはバーク，Ｂ．Ｃ．（Berk, B. C.）他，ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カージオロジー（J. Am. Coll. Cardiol.），１７巻，ｐ．１１１Ｂ−１１７Ｂ，１９９１年も参照されたい）、電離放射線（ウエインバーガー，Ｊ．（Weinberger, J.）他，インターナショナル・ジャーナル・オブ・ラジエーション・オンコロジー・バイオロジー・フィジックス（Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys.），３６巻，ｐ．７６７−７７５，１９９６年）、融合トキシン（fusion toxin）（ファーブ，Ａ．(Farb, A.)他，サーキュレーション・リサーチ（Circ. Res.），８０巻，ｐ．５４２−５５０，１９９７年）、アンチセンス・オリジオヌクレオチド（antisense oligionucleotide）（シモンズ，Ｍ．（Simons, M.）他，ネイチャー（Nature），３５９巻，ｐ．６７−７０，１９９２年）および遺伝子ベクター（チャン，Ｍ．Ｗ．（Chang, M.W.）他，ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J. Clin. Invest.），９６巻，ｐ．２２６０−２２６８，１９９５年）を含む。生体外（イン・ビトロ）における平滑筋細胞に対する抗増殖作用はこれらの物質の多くにおいて示されており、これらは、ヘパリン、ヘパリン共役物質、タクソール、トラニラスト、コルヒチン、ＡＣＥ阻害薬、融合トキシン、アンチセンス・オリジオヌクレオチド、ラパマイシンおよび電離放射線を含む。したがって、平滑筋細胞阻害のさまざまなメカニズムを伴う薬物は内膜の過形成を減少する点において治療的有用性を有すると考えられる。
【０００９】
しかしながら、動物体モデルとは対照的に、ヒトの血管形成術の患者における全身系的な薬理学的手段による再狭窄の防止の試みはこれまでに成功には程遠いものであった。アスピリン−ジピリダモール、チクロピジン、抗凝血剤療法（急性のヘパリン、慢性のワルファリン、ヒルジン、ヒルログ）、トロンボキサン受容体拮抗物質、またはステロイドは再狭窄の予防にいずれも有効ではなかったが、血小板抑制物質は血管形成術後における急性の再閉塞の防止に効果的であった（マック（Mak）およびトポル（Topol），１９９７年、ラング（Lang）他，１９９１年、ポプマ（Popma）他，１９９１年）。また、血小板ＧＰＩＩb／ＩＩＩa受容体である、拮抗物質のレオプロ（Reopro）（登録商標）は依然として研究中であるが、このレオプロ（Reopro）（登録商標）は血管形成術およびステント処理の後における再狭窄の軽減において明らかな結果を示していない。さらに、再狭窄の防止において有効性を示していない他の物質として、カルシウム・チャネル拮抗薬、プロスタサイクリン模倣薬（prostacyclin mimetics）、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、セロトニン受容体拮抗薬、および抗増殖剤が含まれる。しかしながら、これらの薬物は全身系的に投与する必要があり、治療において有効な投薬量を達成することが可能でない場合があり、抗増殖（または、抗再狭窄）に対応する濃度がこれら薬物の既知の毒性濃度を超える可能性があるので、平滑筋阻害を生じさせるために十分な量に到達しえない場合が有りうる（マック（Mak）およびトポル（Topol），１９９７年、ラング（Lang）他，１９９１年、ポプマ（Popma）他，１９９１年）。
【００１０】
食用魚油サプリメントまたはコレステロール低下剤を利用して再狭窄を防止する有効性を調べている別の臨床的な試行が競合的なまたは否定的な結果を示すことが確かめられており、薬理学的な物質はいずれも依然として血管形成術後の再狭窄を防止することにおいて臨床的に利用可能な段階ではない（マック（Mak）およびトポル（Topol），１９９７年、フランクリン（Franklin）およびファクソン（Faxon），１９９３年、セリュイズ，Ｐ．Ｗ．（Serruys, P.W.）他，１９９３年）。最近の観察結果の示唆するところによれば、抗脂質剤／酸化防止剤のプロブコールが再狭窄の防止において有効であると思われるが、この作用は確認の必要がある（タージフ（Tardif）他，１９９７年、ヨコイ（Yokoi）他，１９９７年）。このプロブコールは米国では現在において使用が認可されておらず、緊急の血管形成術において３０日間の予備治療期間においてその使用を避ける必要があると考えられている。さらに、電離放射線の適用はステントを伴う患者における血管形成術後の再狭窄の軽減または防止において相当な有望性を示している（テイルスタイン（Teirstein）他，１９９７年）。しかしながら、現在においては、再狭窄の最も有効な治療は血管形成術、アテレクトミーまたは冠動脈バイパス移植術を繰り返すことであり、この理由は、血管形成術後の再狭窄の防止のために使用するための米国食品医薬品局の認可を有する治療物質が現在において全く存在していないからである。
【００１１】
全身系的な薬理学的療法とは異なり、ステントは再狭窄を著しく軽減することにおいて有用であることが立証されている。一般的に、ステントはバルーン拡張型のスロット付きの金属チューブ（通常的に、ステンレス・スチールであるがこれに限定されない）であり、これらは血管形成術が施された冠動脈の内腔内において拡張されると、その動脈壁部に対する剛性の支持骨格構造の形成により構造的な支持を行なう。この支持構造は血管の内腔を開存状態に維持することに役に立つ。例えば、２回の無作為的に行なわれた臨床試行において、ステントは最小の内腔の直径を増大すると共に６ヶ月目における再狭窄の発生率をゼロにしたわけではないが減少したことにより、経皮的冠動脈形成術後における血管造影による有効性を高めている（セリュイズ（Serruys）他，１９９４年、フィッシュマン（Fishman）他，１９９４年）。
【００１２】
加えて、ステントのヘパリン被膜はステント植え込み後における亜急性の血栓症を減少するという付加的な利点を有すると思われる（セリュイズ（Serruys）他，１９９６年）。したがって、ステントによる狭窄した冠動脈の持続された機械的な拡張は再狭窄の防止の方法を提供することが示されており、ヘパリンによるステントの被覆は薬物を損傷した組織部位に局所的に送達することの実行可能性および臨床的な有用性の両方を立証している。
【００１３】
上述のように、ヘパリンを被覆したステントを用いることは局所的な薬剤送達の実行可能性および臨床上の有用性を立証しているが、このような特定の薬物または薬物の組み合わせ物を局所送達装置に固定する様式はこの種の治療の効能においてある役割を果たす必要がある。例えば、薬物／薬物の組み合わせ物を局所送達装置に固定するために用いる方法および材料はその薬物／薬物の組み合わせ物の作用に対して干渉してはならない。さらに、これらの利用する方法および材料は生体適合性である必要があり、送達中および所与の時間の期間にわたり薬物／薬物の組み合わせ物をその局所送達装置に保持する必要がある。例えば、局所送達装置の送達中におけるその薬物／薬物の組み合わせ物の脱落は潜在的にその装置の能力不全を生じる可能性がある。
【００１４】
したがって、例えば、アテローム硬化症のように生物学的に誘発されるか、または、たとえば、経皮的冠動脈形成術を介して機械的に誘発される、内膜の肥厚化を生じる脈管の損傷の防止および治療のための薬物／薬物の組み合わせ物および関連の局所送達装置に対する要望が存在している。加えて、送達および位置付け中に薬物／薬物の組み合わせ物を局所送達装置において保持すること、および所与の時間の期間にわたり治療的投薬量で薬物／薬物の組み合わせ物を放出することを確実に行なうことに対する要望が存在している。
【００１５】
内膜の肥厚化を引き起こす傷害の防止および治療のための多様なステント被膜および配合物が提案されている。これらの被膜はそれ自体でステントが損傷した内腔壁に与える刺激を減少することができ、それゆえ、血栓症または再狭窄への傾向を低下することができる。あるいは、上記の被膜は平滑筋組織の増殖または再狭窄を減少する医薬品／治療薬または薬物を内腔に送達することも可能である。この薬剤送達のメカニズムはバルクポリマーまたはそのポリマーの構造中に形成されている細孔による薬剤の拡散、または、生体分解性の被膜の浸食により行われる。
【００１６】
ステント用の被膜として生体吸収性で生体安定性の配合物が報告されている。これらの配合物は一般に、医薬品／治療薬または薬物、例えば、ラパマイシン、タクソール等を包み込むか、このような物質をその表面、例えば、ヘパリン被覆型のステントに結合する種々のポリマー被膜であった。これらの被膜は浸漬法、噴霧法またはスピンコート法を含むがこれらに限定されない多くの方法でステントに供給される。
【００１７】
ステント用の被膜として報告されている生体安定性の材料の一例はポリフルオロホモポリマーである。ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）ホモポリマーは長年にわたりインプラント材料として用いられている。これらのホモポリマーは適当な温度においてはいずれの溶剤にも溶解せず、それゆえ、上記装置の重要な特徴部分（例えば、ステントにおけるスロット部分）を維持しながら小形の各種医療装置にコーティングすることが困難である。
【００１８】
ポリフッ化ビニリデンのホモポリマーにより作成されていて、放出するための医薬品／治療薬または薬物を含有している被膜を伴うステントがこれまでに提案されている。しかしながら、大抵の結晶質ポリフルオロホモポリマーと同様に、これらの被膜は、これらをそのポリマーの融点に相当する比較的に高い温度にしない場合には、（ステントの）表面上に高品質なフィルムとして供給することが困難である。
【００１９】
血栓症、再狭窄またはその他の有害な反応を軽減し、このような作用を達成するために種々の医薬品または治療薬または薬物の使用を含むことができるが必ずしもこれを必要とせず、種々の被覆型装置が比較的に低い最高温度にかけられる時でも、これらの装置において使用することに有効である物理的および機械的な諸特性を有することのできる植え込み可能な種々の医療装置のための被膜を開発することが有利になると考えられる。また、疾患を治療し、医療装置の植え込みに対する生体反応を最小限にするか実質的に起こさせない種々の薬物、薬剤および／または配合物との組み合わせにおける植え込み可能な医療装置を開発することも有利と考えられる。特定の状況において、創傷の治癒および医療装置における内皮化を助長する種々の薬物、薬剤および／または配合物との組み合わせにおける植え込み可能な医療装置を開発することも有利になると考えられる。
【００２０】
また、上記の被膜または医療装置自体に悪影響を及ぼすことなく種々の被覆型の植え込み可能な医療装置の送達を行なう送達装置を開発することも有利になると考えられる。加えて、このような送達装置は上記医療装置を標的領域内に容易にかつ正確に位置付けするための手段を医者に必然的に提供する。
【００２１】
また、植え込み可能な医療装置からの種々の薬物、薬剤および／または配合物の溶出速度の正確な制御を可能にする植え込み可能な医療装置のための被膜を開発することも有利になると考えられる。
【００２２】
また、細胞増殖に影響を及ぼす異なる分子レベルのメカニズムを通して作用する１種類以上の薬剤の放出を行なう送達装置を開発することも有利になると考えられる。
【００２３】
また、アテローム硬化性プラークの治療のための１種類以上の薬剤の限局的（regional）投与を行なう送達装置を開発することも有利になると考えられる。
【００２４】
薬物の効果および送達性を増す薬物の液体調合物を開発することも有利になると考えられる。特に、水に不溶性で親油性の薬物の液体の溶液の投薬形態は、相当量の界面活性剤、補助溶媒等に頼ることなく、作ることが困難である。
【００２５】
相当な問題の別の種類の脈管の疾患はアテローム硬化症である。このアテローム硬化症は動脈の肥厚化および硬化であり、一般に、例えば、コレステロール等の脂肪性の物質、炎症性の細胞、細胞性老廃物、動脈の内膜または内壁内のカルシウムおよびその他の物質の、進行性の蓄積により生じると考えられている。これらの刺激性の物質の蓄積はさらに、罹患した動脈の壁部の中の細胞を刺激して、障害部位の成長につながる細胞のさらなる蓄積を結果として生じる付加的な物質を生成させる。この蓄積または障害部位は一般にプラークと呼ばれている。
【００２６】
最近の研究は、アテローム硬化症の理解に変化を導いて、まだ十分に治療されていない別の重要な脈管の問題を明らかにしている。科学者は、少なくとも一部の冠状動脈疾患が炎症性の過程であると理論付けており、この場合に、炎症はプラークを不安定にして破裂させる。このような炎症を起こしたプラークはアテローム不安定プラーク（atherosclerotic vulnerable plaque）として知られている。
【００２７】
不安定プラークは平滑筋細胞の薄い層により被覆されている高脂肪のコアからなっている。これらの不安定プラークは破裂しやすくて浸食を受けやすく、上記の薄い細胞層が破裂するか、潰瘍になると、かなりの梗塞を引き起こす可能性がある。炎症性の細胞が浸食を受けるか、破裂すると、その脂肪のコアは血流に曝されて、その動脈内に血栓を形成する。これらの血栓は速やかに成長して、その動脈を遮断するか、分離して下流側に移動して、塞栓性の現象、不安定なアンギナ、心筋梗塞、および／または急死を引き起こす。実際に、一部の最近の研究では、プラークの破裂が、全ての致命的な心筋梗塞の内の６０〜７０％を引き起こす可能性がある、と示唆している。なお、不安定プラークのさらに詳細な説明については、キャンベル（Campbell）に発行されている米国特許第５，９２４，９９７号およびキャンベル（Campbell）他に発行されている米国特許第６，２４５，０２６号を参照されたい。
【００２８】
アテローム硬化症を検出するために用いられている初期の方法は、心臓の患者における不安定プラークを可視化して確認するための診断器具を欠いていた。しかしながら、新しい診断技法は、冠動脈内の不安定プラークの位置を確認するために開発中である。これらの新しい装置は、精密な磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、炎症の過程が熱を発生するという仮定において動脈壁部の温度を測定する熱センサー、弾性センサー、脈管内超音波、光干渉トモグラフィ（ＯＣＴ）、造影剤、および近赤外および赤外光、を含む。しかしながら、現在において明らかでないことは、不安定プラークの障害部位が見つかった後にこれらを治療する方法である。
【００２９】
従来のステント処理に続いてバルーン血管形成を用いることにより不安定プラークを治療することは十分とは言えない結果を生じることになるであろう。すなわち、バルーン血管形成は、それ自体により、不安定プラークを破裂させて、下層の新しい組織細胞、コラーゲンまたは損傷した内皮、を血流に対して露出させる可能性がある。この状況は、血管を部分的にまたは完全に閉塞させる血栓または血液凝固物の形成に、最終的につながる。加えて、裸の被覆されていないステントは不安定プラークの上に保護カバーを与える新内膜過形成を誘発するが、再狭窄が、元の不安定プラークよりも、患者をさらに危険にする可能性がある重要な問題として残る。
【００３０】
したがって、不安定プラークおよび関連の脈管の疾患を有効に治療する薬物溶出式ステントまたはその他の医療装置を開発することが有利になると考えられる。
【００３１】
したがって、治療剤の溶出特性を有効に調整すると考えられる新しい方法を開発して、その治療剤の安定性を増すことも、有利になると考えられる。
【００３２】
〔発明の概要〕
本発明の治療剤の溶出調整方法は、治療剤の溶出特性を調整する方法、に関連している。この方法において用いられているアニール法は、記載されている溶出特性を達成するために役立ち、比較的に良好な治療剤の安定性を生じ、したがって、上記において簡単に説明されている不都合点を解消する。
【００３３】
本発明の一態様によれば、上記の溶出特性と、少なくとも１種類の治療剤の安定性と、を調整するための方法は、治療の投薬量の少なくとも１種類の物質、および少なくとも１種類のポリマー材料（polymeric material）を含む、第１の被膜を、植え込み可能な構造体に、供給する工程と、この第１の被膜を、上記少なくとも１種類のポリマー（polymer）の最高のガラス転移温度（Ｔg ）よりも、実質的に高い温度まで、アニールする工程と、を含む。
【００３４】
本発明の別の態様によれば、薬物溶出式の医療装置のための方法は、植え込み可能な医療装置と、上記装置に供給されている被膜であって、治療の投薬量の少なくとも１種類の物質、および少なくとも１種類のポリマー材料を含む、被膜と、当該第１の被膜を、上記少なくとも１種類のポリマーの最高のガラス転移温度（Ｔg ）よりも、実質的に高い温度まで、アニールする処理と、を含む。
【００３５】
薬物、薬剤および／または配合物（compounds）の種々の組み合わせ物が種々の状況を治療するために利用できる。例えば、ラパマイシン（rapamycin）およびトリコスタチンＡ（trichostatin A）は脈管の傷害後の再狭窄を治療または予防するために利用できる。ラパマイシン（rapamycin）およびトリコスタチンＡ（trichostatin A）は、細胞増殖に影響を及ぼす異なる分子レベルのメカニズムを通して作用するので、これらの物質は、薬物溶出式のステントにおいて組み合わされる場合に、異なる複数のメカニズムにより、平滑筋および免疫細胞の増殖（炎症性細胞の増殖）の両方をダウンレギュレーションすることにより、互いの抗再狭窄性の活性（anti-restenotic activity）を高めることが可能である。このようなトリコスタチンＡ（trichostatin A）によるシロリムス（sirolimus）の抗増殖性の活性の増強は、脈管再生およびその他の脈管の外科処置中の脈管の傷害後の抗再狭窄性の効力における向上、およびこの抗再狭窄性の効果を得るために必要とされるそれぞれの物質の量の減少と、言い換えることができる。
【００３６】
トリコスタチンＡ（trichostatin A）は人間の冠状動脈平滑筋の細胞増殖の完全で有効な遮断により、局所的な脈管への適用（例えば、ステントまたはカテーテルに基づく送達）により新内膜の形成を遮断できる。上記のシロリムス（sirolimus）とトリコスタチンＡ（trichostatin A）（および、その薬理学的な種類の範囲内の別の薬剤）との組み合わせ物は、ラパマイシン（rapamycin）単独よりも、さらに再狭窄／新内膜の肥圧化に対して有効であると考えられる新しい治療用の組み合わせ物を代表している。加えて、この組み合わせ物の異なる用量は、ラパマイシン（rapamycin）およびトリコスタチンＡ（trichostatin A）の単純な添加の作用よりも、新内膜の増殖の抑制の付加的な利益を生じることができる。さらにこのラパマイシン（rapamycin）とトリコスタチンＡ（trichostatin A）との組み合わせ物は、アテローム硬化症の不安定プラーク（vulnerable atherosclerotic plaque）等のような別の心臓脈管の病気に対して有効である可能性がある。
【００３７】
別の代替的で例示的な実施形態において、ラパマイシン（rapamycin）はミコフェノール酸（mycophenolic acid）との組み合わせにおいて利用可能である。ラパマイシン（rapamycin）およびミコフェノール酸（mycophenolic acid）は、細胞周期の異なる段階において、細胞増殖に影響を及ぼす異なる分子レベルのメカニズムを通して作用するので、これらの物質は、薬物溶出式のステントまたは本明細書において定められているような任意の他の医療装置において組み合わされる場合に、異なるメカニズムにより、平滑筋および免疫細胞の増殖の両方をダウンレギュレーションすることにより、互いの抗再狭窄性の活性を高めることが可能である。
【００３８】
さらに別の代替的で例示的な実施形態において、ラパマイシン（rapamycin）はクラドリビン（cladribine）との組み合わせにおいて利用可能である。ラパマイシン（rapamycin）およびクラドリビン（cladribine）は、細胞周期の異なる段階において、細胞増殖に影響を及ぼす異なる分子レベルのメカニズムを通して作用するので、これらの物質は、薬物溶出式のステントまたは本明細書において定められているような任意の他の医療装置において組み合わされる場合に、異なるメカニズムにより、平滑筋および免疫細胞の増殖の両方をダウンレギュレーションすることにより、互いの抗再狭窄性の活性を高めることが可能である。本質的に、上記のラパマイシン（rapamycin）とクラドリビン（cladribine）との組み合わせ物は、いずれかの物質の単独またはこれら２種類の薬剤の効果の単純な合計よりも、さらに有効であると考えられる治療用の組み合わせ物を代表している。加えて、この組み合わせ物の異なる用量は、ラパマイシン（rapamycin）またはクラドリビン（cladribine）単独よりも、新内膜の増殖の抑制の付加的な利益を生じることができる。
【００３９】
さらに別の代替的で例示的な実施形態において、ラパマイシン（rapamycin）は、イリノテカン（irinotecan）、カンプトセシン（camptothecin）、カンプトサル（camptosar）およびＤＸ−８９５１ｆを含む、トポテカン（topotecan）または他のトポイソメラーゼ（topoisomerase）Ｉ抑制因子、との組み合わせにおいて利用可能である。ラパマイシン（rapamycin）およびトポテカン（topotecan）は、細胞周期の異なる段階において、細胞増殖に影響を及ぼす異なる分子レベルのメカニズムを通して作用するので、これらの物質は、薬物溶出式のステントまたは本明細書において定められているような任意の他の医療装置において組み合わされる場合に、異なる複数のメカニズムにより、平滑筋細胞および免疫細胞の増殖（炎症性細胞の増殖）の両方をダウンレギュレーションすることにより、互いの抗再狭窄性の活性を高めることが可能である。本質的に、上記のラパマイシン（rapamycin）とトポテカン（topotecan）または他のトポイソメラーゼ（topoisomerase）Ｉ抑制因子との組み合わせ物は、いずれかの物質の単独またはこれら２種類の薬剤の効果の単純な合計よりも、さらに有効であると考えられる治療用の組み合わせ物を代表している。加えて、この組み合わせ物の異なる用量は、ラパマイシン（rapamycin）またはトポテカン（topotecan）単独よりも、新内膜の増殖の抑制の付加的な利益を生じることができる。
【００４０】
さらに別の代替的で例示的な実施形態において、ラパマイシン（rapamycin）は、ポドフィロトキシン（podophyllotoxin）およびその誘導体およびテニポシド（teniposide）を含む、エトポシド（etoposide）または他の細胞増殖抑制性グルコシド、との組み合わせにおいて利用可能である。ラパマイシン（rapamycin）およびエトポシド（etoposide）は、細胞周期の異なる段階において、細胞増殖に影響を及ぼす異なる分子レベルのメカニズムを通して作用するので、これらの物質は、薬物溶出式のステントまたは本明細書において定められているような任意の他の医療装置において組み合わされる場合に、異なる複数のメカニズムにより、平滑筋細胞および免疫細胞の増殖（炎症性細胞の増殖）の両方をダウンレギュレーションすることにより、互いの抗再狭窄性の活性を高めることが可能である。本質的に、上記のラパマイシン（rapamycin）と、ポドフィロトキシン（podophyllotoxin）およびその誘導体およびテニポシド（teniposide）を含む、エトポシド（etoposide）または他の細胞増殖抑制性グルコシドとの組み合わせ物は、いずれかの物質の単独またはこれら２種類の薬剤の効果の単純な合計よりも、さらに有効であると考えられる治療用の組み合わせ物を代表している。加えて、この組み合わせ物の異なる用量は、ラパマイシン（rapamycin）またはエトポシド（etoposide）単独よりも、新内膜の増殖の抑制の付加的な利益を生じることができる。
【００４１】
さらに別の代替的で例示的な実施形態において、２−メトキシエストラジオール（2-methoxyestraiol）またはパンゼム（Panzem）（登録商標）は、脈管の傷害後の再狭窄を予防するために、単独またはラパマイシン（rapamycin）との組み合わせにおいて、利用可能である。ラパマイシン（rapamycin）またはシロリムス（sirolimus）およびパンゼム（Panzem）（登録商標）は、異なる分子レベルのメカニズムを通して細胞増殖を抑制するように作用するので、これらの物質は、薬物溶出式のステントまたは本明細書において定められているような任意の他の医療装置において組み合わされる場合に、異なる複数のメカニズムにより、平滑筋および免疫細胞の増殖の両方をダウンレギュレーションすることにより、互いの抗再狭窄性の活性を高めることが可能である。本質的に、上記のラパマイシン（rapamycin）とパンゼム（Panzem）（登録商標）または他のエストロゲン受容体モジュレーターとの組み合わせ物は、いずれかの物質の単独またはこれら２種類の薬剤の効果の単純な合計よりも、さらに有効であると考えられる治療用の組み合わせ物を代表している。加えて、この組み合わせ物の異なる用量は、ラパマイシン（rapamycin）またはパンゼム（Panzem）（登録商標）単独よりも、新内膜の増殖の抑制の付加的な利益を生じることができる。
【００４２】
さらに別の代替的で例示的な実施形態において、ラパマイシン（rapamycin）はシロスタゾール（cilostazol）との組み合わせにおいて利用可能である。このラパマイシン（rapamycin）およびシロスタゾール（cilostazol）の組み合わせ物は、平滑筋細胞の増殖および移動の両方の減少において、いずれかの薬物の単独よりも、さらに有効である可能性がある。加えて、この組み合わせ物の被膜からのシロスタゾール（cilostazol）の放出は、血液接触式の医療装置の表面上における長期の抗血小板付着および抗塞栓形成を達成するために、持続された様式で、調整できる。この場合に、上記組み合わせ物の被膜の中におけるシロスタゾール（cilostazol）の混合は、ラパマイシン（rapamycin）を伴う単一の層の中、あるいは、ラパマイシン（rapamycin）を含有している層の外側の別の層の中、の両方において、構成できる。
【００４３】
さらに別の代替的で例示的な実施形態において、ラパマイシン（rapamycin）はＰＩ３キナーゼ抑制因子との組み合わせにおいて利用可能である。本発明は、脈管の傷害の適用における新内膜の過形成を防ぐための、単独またはシロリムス（sirolimus）との組み合わせにおける、ＰＩ３キナーゼ抑制因子（例えば、ＰＸ８６７）の使用を記載している。このシロリムス（sirolimus）およびＰＩ３キナーゼ抑制因子は発散性の抗増殖性のメカニズムを通して作用するので、これらの薬剤は、薬物溶出式ステントにおいて組み合わされると、異なる複数のメカニズムによって、平滑筋細胞および免疫細胞の増殖（炎症性細胞の増殖）の両方をダウンレギュレーションすることにより、互いの抗再狭窄性の活性を増強する可能性がある。このような、ＰＩ３キナーゼ抑制因子によるシロリムス（sirolimus）の抗増殖性の活性の増強は、脈管再生およびその他の脈管の外科処置の間における脈管の傷害後の抗再狭窄性の効果における向上と、この抗再狭窄性の効果を達成するためのいずれかの薬剤の必要とされる量における減少と、言い換えることができる。
【００４４】
本発明の、医療装置、薬物被膜、送達装置、および当該送達装置の上に薬物被膜またはビヒクルを維持するための方法は、疾患や、疾患またはその他の状況の治療のための医療装置の植え込みによる生体の反応、を治療するために、材料の組み合わせ物を利用している。この薬物、薬剤または配合物の局所的な送達は一般に、それぞれの効果を増しながら、全身系的な送達に比べた場合に、それらの薬物、薬剤または配合物の潜在的な毒性を実質的に減少させる。
【００４５】
薬物、薬剤または配合物は、種々の疾患を治療するために、多数の医療装置に固定できる。これらの薬物、薬剤または配合物はまた、別の状況を治療するために利用されている医療装置の導入による生物学的な生体反応を最小限にするか実質的に起こさせないために固定することも可能である。例えば、ステントは冠動脈や、胆管等のような、別の体内腔を開くために導入できる。これらのステントの導入は平滑筋細胞の増殖作用ならびに炎症を引き起こす。したがって、これらのステントは、上記のような反応に対処するために、薬物、薬剤または配合物により被覆できる。特定の種類の外科手術において日常的に用いられている、吻合装置もまた、平滑筋細胞の増殖作用ならびに炎症を引き起こす可能性がある。また、ステントグラフトおよび、例えば、動脈瘤バイパスシステム等の、ステントグラフトを利用しているシステムは、これらの装置の導入により引き起こされる有害な影響を防ぎ、治癒や取り込みを促進させるために、薬物、薬剤および／または配合物により被覆できる。それゆえ、これらの装置はまた、これらの反応に対処するために、薬物、薬剤および／または配合物により被覆することも可能である。加えて、動脈瘤バイパスシステム等のような装置は、創傷治癒および内皮化を促進させる薬物、薬剤および／または配合物により被覆することにより、内部漏れの危険性やその他の類似の現象を減少させる。
【００４６】
上記薬物、薬剤または配合物は、医療装置の種類、医療装置の導入に対する反応および／または治療することが求められている疾患に応じて、変更する。また、これらの薬物、薬剤または配合物を医療装置に固定するために利用される被膜やビヒクルの種類も、その医療装置の種類、薬物、薬剤または配合物の種類、およびこれらの放出の速度を含む、さまざまな要素に応じて、変更してもよい。
【００４７】
有効であるために、上記の薬物、薬剤または配合物は、送達や植え込みの間に、医療装置に留まっていることが当然に好ましい。したがって、これらの薬物、薬剤または配合物の間の強い結合を形成するための種々のコーティング技法（coating techniques）が利用できる。加えて、薬物、薬剤または配合物が時期尚早に脱離することを防ぐための表面改質剤として、種々の物質を利用できる。
【００４８】
あるいは、上記被覆された植え込み可能な医療装置のための送達装置は、その被膜または装置自体に対する損傷の潜在的な危険性を最小限にするために、改良できる。例えば、自己拡張式ステントを配備することに付随する摩擦力を減少させるために、ステント送達装置に対する種々の改良を行なうことができる。具体的に、上記送達装置は種々の物質により被覆することが可能であり、あるいは、被覆されたステントの特定の領域における力の作用を減少させるための特徴を含んでいてよい。
【００４９】
本発明の自己拡張式ステントの送達システムは、熱分解カーボンまたは類似の物質の層により被覆されているシース、を備えている。この熱分解カーボンの層は、ステントの領域の中のシースの内腔にまたはそのシースの全長に沿って、固定できる。この熱分解カーボンは、自己拡張式のステントが、比較的に軟質のポリマー・シースの中に埋め込まれることを防ぐために、十分に硬質である。加えて、上記熱分解カーボンは潤滑性の材料である。これらの２種類の特性は、配備中のステントに対する損傷の変化を減少させると共に、ステントの配備のために必要とされる力を減少させ、これにより、医者が、配置を達成して、さらに正確なステントの配備を行なうことを容易にしている。
【００５０】
上記の熱分解カーボンは、シースの内腔に直接固定されるか、あるいは、後にシースの内腔に固定される支持体（substrate）に直接固定され得る。種々の既知の技法が上記の製造方法において利用可能である。熱分解カーボンは生体適合性であり、多数の植え込み可能な医療装置の中において、現在、利用されている。この熱分解カーボンの層は、上述の特徴を備えるために十分に厚いが、全体のプロファイルおよび送達システムの柔軟性を維持するために十分に薄い。
【００５１】
上記熱分解カーボンの潤滑性は、薬物被覆型ステントにおいて、特に有利である。この薬物の被膜、および薬物、薬剤または配合物、を含有しているポリマーは、好ましくは、最良の結果のために、ステントに留まる必要がある。シース上の潤滑性の被膜は、薬物またはポリマーが送達中に擦れ落ちる危険性を、実質的に減少させる。
【００５２】
本発明の自己拡張性ステントの送達システムは、改良された軸部（shaft）を備えていてもよい。この改良された軸部は、ステント要素の間の隙間の中に、その軸部から突出する複数の要素、を含んでいてよい。これらの要素は、ステントの圧縮を防ぐか実質的に減少させることにより、配備中にステントに作用する力をかなり減少させることができる。これら複数の要素が無ければ、そのステントは送達システムの内側の軸部における停止部材に対して移動してこれを圧縮する可能性がある。さらに、このステントの圧縮は、比較的に高い配備の力を生じる。したがって、複数の要素を有する軸部はステントの長さ方向の移動を無くすか実質的に減少させ、これにより、上記のような圧縮を無くすか実質的に減少させる。加えて、上記の突出している要素は、これら複数の要素にわたって、ステントに作用する全体の力を分配するので、ステントおよびその上のあらゆる被膜における局在化した応力が少なくなる。
【００５３】
本発明の植え込み可能な医療装置の表面を被覆するための組成物は、薬物放出に対する化学的および物理的なバリアを与える被膜を達成するために、２種類の化学的に異なるポリマーの組み合わせ物、を用いている。この組み合わせ物は、耐久性および潤滑性であり、上記被膜の中に含有されているあらゆる薬物、薬剤、および／または配合物の溶出速度について、制御を行なう。
【００５４】
微小針または、灌流バルーン等のような、他のカテーテル型送達システムは、アテローム硬化性プラークの部位に、ラパマイシン（rapamycin）を含む、１種類以上の薬物、薬剤および／または配合物を送達するために利用できる。この種の限局的送達は、単独で、または、植え込み可能な医療装置とこれに固定されている同種または異種の薬物との組み合わせにおいて、利用できる。上記の１種類以上の薬物、薬剤および／または配合物は好ましくは、病巣に最も近い外膜の空間（adventitial space）に送達される。
【００５５】
ラパマイシン（rapamycin）等のような、有効な治療剤の、局所的または限局的に送達される溶液は、全身系的に送達される薬剤や植え込み可能な医療装置により送達される薬剤よりも、多数の利点を提供する。例えば、動脈壁内に薬剤を直接に付着させることにより、比較的に高い組織濃度を達成できる。沈着の位置により、異なる薬物濃度プロファイルを、薬物溶出式ステントのプロファイルによるよりも、達成することができる。加えて、局所的にまたは限局的に送達される溶液により、ステント等のような永久に植え込まれる装置に対する必要性がなくなり、これにより、炎症反応や長期間の組織の損傷等のような、ステントに伴う潜在的な副作用を無くなる。しかしながら、この局所的にまたは限局的に送達される溶液が、薬物溶出式ステントや他の被覆型の植え込み可能な医療装置との組み合わせにおいて利用可能であることを注目することが重要である。さらに、溶液または液体配合物の別の利点は、その液体調合物中の賦形剤の調節が薬物の分布および保持のプロファイルを容易に変えるという事実において、存在している。加えて、上記液体調合物は、投与形態の保管および貯蔵寿命を改善するために、予め包装された多数チャンバー式の注入装置により、注入の直前に混合してもよい。
【００５６】
不安定プラークは脈管の疾患であり、この場合に、高脂質のコアが平滑筋細胞の薄い層により被覆されている。これらの不安定プラークは破裂または侵食しやすく、薄い炎症性の細胞の層が破裂するか潰瘍になると、かなりの梗塞を引き起こす可能性がある。炎症性の細胞が侵食されるか、破裂すると、脂質のコアは血流に曝されて、その動脈の中に血栓を形成する。これらの血栓は速やかに成長して、その動脈を遮断するか、分離して下流に移動して、塞栓症の状況、不安定なアンギナ、心筋梗塞、および／または急死、につながる。本発明は、血管の開通性を維持するように設計されている支持骨格構造に関連しており、この支持骨格構造は、不安定プラークの破裂および脂質コアの代謝に付随する、炎症およびその他の病状を治療するための、１種類以上の治療用の薬物、薬剤および／または配合物、を含有しているポリマー被膜構造、を含む。抗炎症性の治療用の薬物、薬剤および／または配合物は、疾患の炎症性で急性の状態に対処するために、速やかな放出のための、被膜構造の中に組み込むことが可能であり、脂質を低下させる薬物、薬剤、および／または配合物は、疾患の慢性の状態に対処するために、ゆっくりとした放出のための、被膜構造の中に混合できる。加えて、複数の薬物を、相乗効果を与えるために、組み合わせることも可能である。また、これらの異なる薬物は、疾患の異なる状況において作用するために、異なるメカニズムを通して、作用する。
【００５７】
本発明の上記およびその他の特徴および利点が以下の添付図面において例示されている本発明の好ましい実施形態のさらに詳しい説明により明らかになるであろう。
【００５８】
〔好ましい実施形態の詳細な説明〕
本発明の薬物／薬物の組み合わせおよび送達装置は、脈管の疾患、特に傷害により生じた脈管の疾患を効果的に予防および治療するために利用できる。脈管の疾患の治療において利用されている種々の医療用の治療装置は、最終的にさらに別の合併症を誘発する可能性がある。例えば、バルーン脈管形成術は動脈の中を通る血流を増加するために利用されている処置であり、冠状動脈の狭窄における主要な治療方法である。しかしながら、上述のように、この処置は脈管壁部に対してある程度の損傷を生じるために、ある程度の時間の経過後に、その問題を潜在的に悪化させる可能性がある。また、別の処置および疾患も同様の傷害の原因になる可能性があるが、本発明の例示的な実施形態は、経皮的冠動脈形成術およびその他の、類似の動脈、静脈およびこれら以外の流体運搬導管を含む、別の類似の動脈／静脈処置に続いて生じる再狭窄および関連の合併症の治療に関して説明されている。加えて、被覆型の医療装置の効果的な送達のための種々の方法および装置が説明されている。
【００５９】
本発明の例示的な実施形態は経皮的冠動脈形成術に続いて生じる再狭窄および関連の合併症の治療に関して説明されているが、上記薬物／薬物の組み合わせの局所的な送達が多数の医療装置を利用して多用な状況を治療すること、またはその装置の機能および／または寿命を高めること、のために利用できることに注目することが重要である。例えば、白内障の手術後の視力を回復するために配置される眼内レンズは二次的な白内障の形成により損なわれる場合が多い。後者はレンズ表面の上における細胞の過剰成長の結果である場合が多く、その装置に対する１種類以上の薬物の結合により潜在的に最小にすることができる。さらに、装置の内部、上部およびその周囲における組織の内部増殖またはタンパク質様の物質の堆積により故障する場合の多い別の医療装置、例えば、水頭症用のシャント、透析グラフト（dialysis graft）、結腸瘻袋取付装置、耳ドレナージ管、ペースメーカーおよび植え込み可能な除細動器用のためのリード線等もまた上記のような装置−薬物の組み合わせの方法により恩恵を受けることができる。また、組織または器官の構造および機能を改善するために役立つ装置も、適当な１種類以上の薬剤と組み合わされる場合に種々の有益性を示すことができる。例えば、植え込まれた装置の安定性を高めるための改善された整形外科装置の骨一体化機能が、その装置を骨−形態形成性のタンパク質等のような物質と組み合わせることにより潜在的に達成可能になる。同様に、別の外科装置、縫合糸、ステープル、吻合装置、椎骨ディスク、骨ピン、縫合糸アンカー、止血用バリア、クランプ、ねじ、プレート、クリップ、脈管インプラント、組織接着剤および密封材、組織支持骨格材料、種々の包帯、骨置換材料、内腔内装置、および脈管支持体もまた、上記のような薬物−装置の組み合わせの方法により患者の有益性を高めることができる。特に、脈管周囲ラップは単独または他の医療装置との組み合わせにおいて有利であると考えられる。すなわち、このような脈管周囲ラップは治療部位に対して付加的な薬物を供給することができる。本質的に、任意の種類の医療装置がその装置または薬剤の１回の使用期間の全体にわたり治療効果を高める薬物または薬物の組み合わせにより、ある様式で被覆できる。
【００６０】
種々の医療装置に加えて、これらの装置における被膜は治療薬および薬剤を送達するために用いることができ、これらの治療薬および薬剤は、ビンカアルカロイド類（vinca alkaloids）（すなわち、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンクリスチン（vincristine）、およびビノレルビン（vinorelbine））等のような天然産物、パクリタキセル（paclitaxel）、エピジポドフィルロトキシン類（epidipodophyllotoxins）（すなわち、エトポシド（etoposide）、テニポシド（teniposide））、抗生物質（すなわち、ダクチノマイシン（dactinomycin）（アクチノマイシンＤ（actinomycin D））、ダウノルビシン（daunorubicin）、ドキソルビシン（doxorubicin）およびイダルビシン（idarubicin））、アントラサイクリン（anthracyclines）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、ブレオマイシン（bleomycins）、プリカマイシン（plicamycin）（ミトラマイシン（mithramycin））およびマイトマイシン（mitomycin）、酵素（Ｌ−アスパラギン（L-asparagine）を全身系的に代謝し、独自にアスパラギン（asparagine）を合成する機能をもたない細胞を奪取するＬ−アスパラギナーゼ等）を含む抗増殖／抗有糸分裂剤、Ｇ（ＧＰ）ＩＩb／ＩＩＩa抑制因子およびビトロネクチン（vitronectin）受容体拮抗物質等のような抗血小板剤、ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustards）（メクロレタミン（mechlorethamine）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）およびその類似体、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil））、エチレンイミン（ethyleneimines）およびメチルメラミン（methylmelamines）（ヘキサメチルメラミン（hexamethylmelamine）およびチオテパ（thiotepa））、スルホン酸アルキル類−ブスルファン複合物（alkyl sulfonates-busulfan）、ニトロソ尿素類（nitrosoureas）（カルムスチン（carmustine）（ＢＣＮＵ）およびその類似体、ストレプトゾシン（streptozocin））、トラゼン−ダカルバジニン複合物（trazenes-dacarbazinine）（ＤＴＩＣ）等のような抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、葉酸類似体（メトトレキサート（methotrexate））、ピリミジン類似体（フルオロウラシル（fluorouracil）、フロクスウリジン（floxuridine）およびシタラビン（cytarabine））、プリン類似体および関連の抑制因子（メルカプトプリン（mercaptopurine）、チオグアニン（thioguanine）、ペントスタチン（pentostatin）および２−クロロデオキシアデノシン（2-chlorodeoxyadenosine）｛クラドリビン（cladribine）｝）、白金配位錯体（platinum coodination complexes）（シスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin））、プロカルバジン（procarbazine）、ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）、ミトテン（mitotane）、アミノグルテチミド（aminoglutethimide）等のような抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗物質、ホルモン類（すなわち、エストロゲン（estrogen））、抗凝固薬（ヘパリン（heparin）、合成ヘパリン塩類（synthetic heparin salts）およびその他のトロンビンの抑制物質）、フィブリン溶解剤（組織プラスミノゲン活性化因子（tissue plasminogen activator）、ストレプトキナーゼ（streptokinase）およびウロキナーゼ（urokinase）等）、アスピリン（aspirin）、ジピリダモール（dipyridamole）、チクロピジン（ticlopidine）、クロピドグレル（clopidogrel）、アブシキシマブ（abciximab）、抗遊走薬（antimigratory）、抗分泌薬（ブレベルジン（breveldin））、さらに、副腎皮質ステロイド（コルチゾール（cortisol）、コルチゾン（cortisone）、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、プレドニゾン（prednisone）、プレドニゾロン（prednisolone）、６α−メチルプレドニゾロン（6α-methylprednisolone）、トリアムシノロン（triamcinolone）、ベタメタゾン（betamethasone）、およびデキサメタゾン（dexamethasone））、非ステロイド性薬剤（サリチル酸誘導体（salicylic acid derivatives）、すなわち、アスピリン（aspirin）、パラアミノフェノール誘導体（para-aminophenol derivatives）、すなわち、アセトアミノフェン（acetaminophen））等のような抗炎症薬、インドールおよびインデン酢酸（indole and indene acetic acids）（インドメタシン（indomethacin）、スリンダク（sulindac）、およびエトダラック（etodalac））、ヘテロアリール酢酸（トルメチン（tolmetin）、ジクロフェナク（dicrofenac）およびケトロラク（ketorolac））、アリールプロピオン酸（イブプロフェン（ibuprofen）およびその誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸（mefenamic acid）およびメクロフェナム酸（meclofenamic acid））、エノール酸（enolic acids）（ピロキシカム（piroxicam）、テノキシカム（tenoxicam）、フェニルブタゾン（phenylbutazone）、およびオキシフェンタトラゾン（oxyphenthatrazone））、ナブメトン（nabumetone）、金化合物（オーラノフィン（auranofin）、金チオグルコース（aurothioglucose）、金チオリンゴ酸ナトリウム（gold sodium thiomalate））、免疫抑制剤、すなわち、（シクロスポリン（cyclosporine）、タクロリムス（tacrolimus）（ＦＫ−５０６）、シロリムス（sirolimus）（ラパマイシン（rapamycin））、アザチオプリン（azathioprine）、ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil））、脈管形成剤、すなわち、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、アンギオテンシン受容体遮断薬、一酸化窒素供与体、アンチセンス・オリゴヌクレオチド類およびこれらの組み合わせ、細胞周期抑制因子、ｍＴＯＲ抑制因子、および増殖因子受容体信号伝達キナーゼ抑制因子（growth factor receptor signal transduction kinase inhibitor）、レテノイド（retenoid）、サイクリン／ＣＤＫ抑制因子、ＨＭＧ補酵素還元酵素阻害剤（スタチン類（statins））、およびプロテアーゼ阻害剤等、を含む。
【００６１】
上述のように、バルーン脈管形成術と関連している冠状動脈ステントの植え込みは急性の脈管閉塞の治療において極めて有効であり、再狭窄の危険性を減少させることができる。脈管内超音波調査に関する研究（ミンツ（Mintz）他，１９９６年）は、冠状動脈ステント処理が脈管の狭窄を有効に防止すること、およびステント植え込み後における術後内腔損失の大部分がプラークの増殖によるものであり、恐らくは新内膜過形成に関連していること、を示唆している。この冠状動脈ステント処理後の術後内腔損失率は従来のバルーン脈管形成術の後に観察される量のほぼ２倍高い。したがって、ステントが再狭窄の過程の少なくとも一部分を妨げる限りにおいて、平滑筋細胞の増殖を阻止し、炎症を軽減して凝固を減少させるか、または、多数のメカニズムにより平滑筋細胞の増殖を阻止するか、ステントと組み合わされて炎症を軽減して凝固を減少させる、薬物、薬剤または配合物の組み合わせは、脈管形成術後の再狭窄に対する最も効力のある治療方法を提供する可能性がある。また、同種または異種の薬物／薬物の組み合わせの局所的な送達との組み合わせにおける薬物、薬剤または配合物の全身系的な使用も有益な治療の選択肢を与える可能性がある。
【００６２】
ステントからの薬物／薬物の組み合わせの局所的な送達は以下の利点、すなわち、ステントの支持骨格作用による脈管の反跳および再造形の防止、新内膜の過形成または再狭窄の多くの発生要素の阻止ならびに炎症および血栓症の軽減という利点を、有している。さらに、上記のようなステント処理した冠状動脈への薬物、薬剤または配合物の局所的な投与はさらに付加的な治療上の有益性を有することもできる。例えば、薬物、薬剤または配合物の、組織における比較的に高い濃度は、全身系的な投与ではなく、局所的な送達を利用することにより達成できる。加えて、減少された全身系的な毒性は、全身系的な投与ではなく、組織における比較的に高い濃度を維持しながら、局所的な送達を利用することにより達成できる。また、全身系的な投与の代わりに、ステントによる局所的な送達を利用することにおいて、１回の処置で、比較的に良好な患者の応諾感に対して十分に対応できる。さらに、上記のような薬物、薬剤、および／または配合物の組み合わせによる治療の付加的な有益性は治療用の薬物、薬剤または配合物のそれぞれの投薬量を減少させることができることであり、これにより、それぞれの毒性を制限すると共に、再狭窄、炎症および血栓症の軽減を達成できる。それゆえ、上記のような局所的なステントに基づく治療方法は抗再狭窄性、抗炎症性、または抗血栓性の薬物、薬剤または配合物の治療率（効力／毒性）を改善する手段である。
【００６３】
経皮的冠動脈形成術に続いて利用できる多数の異なるステントが存在する。このような多数のステントを本発明にしたがって利用することが可能であるが、簡明化のために、限定された数のステントが本発明の例示的な実施形態において説明されている。なお、当業界における熟練者であれば、任意数のステントが本発明に関連して利用可能であることが認識できるであろう。加えて、上述のように、別の医療装置も利用可能である。
【００６４】
ステントは一般的に、障害を軽減するために管路の内腔の中に留置される管状の構造体として用いられる。一般的に、ステントは非拡張状態の形態で内腔の中に挿入された後に、自律的に、または、原位置における第２の装置の補助により、拡張する。代表的な拡張の方法は、拡張状態の内腔を得るために、脈管の壁部の構成要素に付随している障害物を剪断および破壊するように、狭窄した脈管または体内の通路の中において膨張されるカテーテル取付型の脈管形成バルーンの使用により行なわれている。
【００６５】
図１は、本発明の例示的な実施形態にしたがって利用可能である例示的なステント１００を示している。この拡張可能な円筒形のステント１００は、血管、管路または内腔を開口状態に保つためにその血管、管路または内腔の中に配置するための、特に、血管形成術後に動脈の一部分を再狭窄から保護するための、有窓構造を含む。このステント１００は円周方向に拡張されて、拡張した形態に維持されることが可能であり、円周方向または半径方向に剛性になる。さらに、このステント１００は軸方向に柔軟であり、その帯域部分において曲がる場合に、このステント１００は外部に突出する構成部分を含まないようになっている。
【００６６】
上記ステント１００は一般に第１の端部および第２の端部、およびこれらの端部の間の中間部分を有している。さらに、このステント１００は長さ方向軸を有していて、複数の長さ方向に配置された帯域部分１０２を含んでおり、それぞれの帯域部分１０２は上記長さ方向軸に対して平行な線分に沿って概ね連続的な波形を定めている。さらに、円周方向に配列されている複数の連結部材１０４が各帯域部分１０２を実質的に管状の構造に維持している。本質的に、長さ方向に配置されているそれぞれの帯域部分１０２は、複数の周期的な位置において、短い円周方向に沿って配列されている連結部材１０４を介して、隣接している帯域部分１０２に接続している。これらの帯域部分１０２のそれぞれに付随している波形はその中間部分において概ね同一の基本的な空間的周波数を有しており、これらの帯域部分１０２は、互いに概ね同一の位相になるように、これらに付随する波形が概ね整合するように配置されている。図示のように、長さ方向に配列されているそれぞれの帯域部分１０２は隣接している帯域部分１０２に対する連結部分が存在するまでの間にほぼ２周期で波打ちしている。
【００６７】
上記ステント１００は多数の方法を利用して作成することができる。例えば、このステント１００はレーザー、放電フライス加工（electric discharge milling）、化学的エッチングまたはその他の手段により、機械加工可能である中空のまたは成型処理されているステンレス・スチールの管により作成できる。このようなステント１００は体内に挿入されて、非拡張状態の形態で所望の部位に配置される。一例の例示的な実施形態において、拡張はバルーン・カテーテルにより血管内において行なうことができ、この場合に、そのステント１００の最終的な直径はその使用するバルーン・カテーテルの直径の関数である。
【００６８】
本発明のステント１００が、例えば、ニッケルおよびチタンの適切な合金またはステンレス・スチールを含む、形状記憶材料において実施可能であることが認識される必要がある。さらに、このようなステンレス・スチールにより形成される構造は、例えば、このステンレス・スチール材料を編み組み状の形態にねじることによる等の、所定の様式でそのステンレス・スチールを構成することにより、自己拡張式にすることができる。このような実施形態においては、ステント１００を形成した後に、このステントを圧縮して挿入手段により血管またはその他の組織の中への挿入を可能するために十分に小さい空間部分を占めるようにすることが可能であり、この場合に、その挿入手段は適当なカテーテルまたは柔軟な棒材を含む。さらに、カテーテルから出た後に、上記ステント１００は所望の形態に拡張するように構成することができ、この場合に、その拡張は自動的であるか、圧力、温度または電気等の刺激の変化により開始される。
【００６９】
図２は、図１に示すステント１００を利用している本発明の例示的な実施形態を示している。図示のように、このステント１００は、１個以上の貯蔵部分１０６を有するように変更可能である。これらの貯蔵部分１０６のそれぞれは要望に応じて開閉できる。さらに、これらの貯蔵部分１０６は送達される薬物／薬物の組み合わせを保持するように特別に設計できる。また、このようなステント１００の設計とは無関係に、病巣の領域中に有効な投薬量を供給するために十分な特性および十分な濃度で供給される上記の薬物／薬物の組み合わせの投薬量を有することが好ましい。この点に関して、上記の帯域部分１０２の中の貯蔵部分の大きさは好ましくは上記薬物／薬物の組み合わせの投薬量を所望の場所において所望の量で適切に供給するように寸法付けられている。
【００７０】
代替的で例示的な実施形態において、上記ステント１００の内表面部および外表面部の全体を治療の投薬量における薬物／薬物の組み合わせにより被覆することも可能である。さらに、再狭窄を治療するための薬物ならびに例示的な被覆技法についての詳細な説明が以下において記載されている。しかしながら、このような被覆技法が上記の薬物／薬物の組み合わせに応じて変更可能であることに注目することが重要である。さらに、この被覆技法は上記ステントまたはその他の内腔内医療装置を構成する材料に応じて変更することも可能である。
【００７１】
ラパマイシン（rapamycin）は米国特許第３，９２９，９９２号に開示されているようにストレプトミセス属ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）により生成される大環状トリエン型の抗生物質である。このラパマイシン（rapamycin）は、とりわけ、生体内における脈管平滑筋細胞の増殖を抑制することが知られている。したがって、ラパマイシン（rapamycin）は、特に、生物学的にまたは機械的に媒介される脈管の損傷に続いて、または、哺乳類動物を脈管損傷に罹りやすくすると考えられる状況において、哺乳類動物における内膜平滑筋細胞の過形成、再狭窄、および脈管閉塞の治療に利用することができる。さらに、ラパマイシン（rapamycin）は平滑筋細胞の増殖を抑制するように機能し、脈管壁部の再内皮化を妨げない。
【００７２】
上記ラパマイシン（rapamycin）は、脈管形成術により誘発される傷害において放出されるマイトジェン信号に応答して平滑筋の増殖に拮抗することにより、脈管の過形成を軽減する。細胞周期の後期のＧ１期における増殖因子およびサイトカインにより媒介される平滑筋増殖の抑制はラパマイシン（rapamycin）の作用の主要なメカニズムであると考えられている。しかしながら、ラパマイシン（rapamycin）はまた、全身系的に投与される場合に、Ｔ細胞の増殖および分化を阻止することも知られている。このことがそのラパマイシン（rapamycin）の免疫抑制活性およびそのグラフト（graft）拒絶反応を阻止する能力に対応する論拠である。
【００７３】
本明細書において用いられる場合に、ラパマイシン（rapamycin）は、ラパマイシン（rapamycin）と、ＦＫＢＰ１２およびその他の免疫促進物質に結合してＴＯＲの抑制を含むラパマイシン（rapamycin）と同一の薬理学的な諸特性を有する全ての類似体、誘導体および共役体と、を含む。
【００７４】
ラパマイシン（rapamycin）の抗増殖効果は全身系的な使用により達成できるが、さらに優れた結果がその化合物の局所的送達により達成できる。本質的に、ラパマイシン（rapamycin）はその化合物の近くにある組織の中において作用し、その送達装置からの距離が増大するにつれて効果が減少する。このような作用を利用するために、ラパマイシン（rapamycin）を内腔の壁部に直接的に接触させることが望ましいと考えられる。したがって、好ましい実施形態において、ラパマイシン（rapamycin）はステントまたはその種々の部分の表面上に組み込まれている。本質的に、ラパマイシン（rapamycin）は、好ましくは、図１において示されているステント１００の中に組み込まれており、この場合に、このステント１００は内腔の壁部に対して接触する。
【００７５】
ラパマイシン（rapamycin）は多くの方法においてステント上に組み込むかこれに対して固着させることができる。例示的な実施形態において、ラパマイシン（rapamycin）はポリマー基材（polymeric matrix）の中に直接的に組み込まれて、ステントの外表面部に噴霧される。その後、このラパマイシン（rapamycin）は経時的にそのポリマー基材から溶出して周囲の組織の中に入り込む。このラパマイシン（rapamycin）は、好ましくは少なくとも３日から約６ヶ月までの間にわたり、さらに好ましくは７日〜３０日の間にわたり、ステント上に留まっている。
【００７６】
多数の非侵食性のポリマーがラパマイシン（rapamycin）と共に利用できる。一例の例示的な実施形態において、ラパマイシン（rapamycin）またはその他の治療薬をフィルム形成用のポリフルオロコポリマー中に組み込むことができ、このフィルム形成用のポリフルオロコポリマーは、重合化されたフッ化ビニリデン（vinylidenefluoride）と重合化されたテトラフルオロエチレン（tetrafluoroethylene）とからなる群から選択される、ある量の第１の成分と、この第１の成分とは異なり、当該第１の成分と共重合されることにより上記ポリフルオロコポリマーを生成する、ある量の第２の成分と、を含有しており、この第２の成分は上記ポリフルオロコポリマーに靱性または弾性を賦与することができ、上記第１の成分と第２の成分の相対的な各量は植え込み可能な医療装置の処理において使用するために有効な特性を伴ってこれらから作られる被膜およびフィルムを提供するために有効である。
【００７７】
本発明はポリフルオロコポリマーを含むポリマーの被膜と、例えば、ステントを脈管形成術において用いる場合に血栓および／または再狭窄を減少するために有効な量で上記ポリマーの被膜のフィルムにより被覆されている、例えば、ステント等のような、植え込み可能な医療装置と、を提供している。なお、本明細書において用いられる場合に、ポリフルオロコポリマーは重合化されたフッ化ビニリデン（vinylidenefluoride）と、重合化されたテトラフルオロエチレン（tetrafluoroethylene）とからなる群から選択される、ある量の第１の成分と、この第１の成分とは異なり、当該第１の成分と共重合されることにより上記ポリフルオロコポリマーを生成する、ある量の第２の成分と、を含有しているコポリマーを意味し、この第２の成分は上記ポリフルオロコポリマーに靱性または弾性を賦与することができ、上記第１の成分と第２の成分の相対的な各量は植え込み可能な医療装置の被覆において使用するために有効な特性を伴って上記ポリフルオロコポリマーから作られる被膜およびフィルムを形成するために有効である。
【００７８】
上記被膜は再狭窄、炎症および／または血栓を軽減するための薬剤または治療薬を含むことができ、これらの被膜により被覆されているステントは種々の薬剤の持続された放出を行なうことができる。本発明の特定のポリフルオロコポリマーの被膜から調製されているフィルムは、その装置の被膜およびフィルムが曝される最高の温度が比較的に低い温度に制限されている場合においても、従来の被覆型の医療装置において必要とされる物理的および機械的な特性を示す。このことは、上記の被膜／フィルムを用いて熱の影響を受けやすい薬剤／治療薬または薬物を送達する場合に、または、上記被膜をカテーテル等のような温度の影響を受けやすい装置に供給する場合に、特に重要である。一方、最高の暴露温度が問題にならない場合、例えば、イトラコナゾール（itraconazole）等のような熱安定性の薬物が被膜中に組み込まれる場合には、比較的に高い融点の熱可塑性のポリフルオロコポリマーを用いることができ、極めて高い伸び率および付着性が必要とされる場合には、エラストマーを用いることができる。このように、望まれる場合または必要とされる場合に、ポリフルオロエラストマーが、例えば、「モダン・フルオロポリマーズ（Modern Fluoropolymers）」，（Ｊ．シャイアズ（J. Shires）編集），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons），ニューヨーク，１９９７年，ｐ．７７〜８７において記載されている標準的な方法により架橋できる。
【００７９】
本発明は医療装置用の改善された生体適合性の被膜またはビヒクルを提供するポリフルオロコポリマーを含む。これらの被膜は再狭窄または血栓、または他の望ましくない反応を軽減するために十分な、例えば、ヒトのような、哺乳類動物の体組織に対して接触するように、不活性な生体適合性の表面部分を賦与する。多くの報告されているポリフルオロホモポリマーにより作成されている被膜は不溶性であり、および／または、植え込み可能な装置、例えば、ステント等において使用する場合に適当な物理的および機械的な特性を備えたフィルムを得るために、例えば、約１２５℃以上の温度の高い熱を必要とし、または、特定的に靱性または弾性を有していないが、本発明のポリフルオロコポリマーにより調製されているフィルムは、医療装置において形成される場合に、適当な接着性、靱性または弾性および割れに対する耐性を賦与する。また、特定の例示的な実施形態において、上記のことは医療装置が比較的に低い最高温度に曝される場合においても言える。
【００８０】
本発明による被膜において用いられているポリフルオロコポリマーは好ましくは蝋質または粘着質にならない程度に十分に高い分子量を有するフィルム形成用のポリマーである。さらに、これらのポリマーおよび当該ポリマーにより形成されるフィルムは、ステントに付着して、そのステント上に付着した後に容易に変形して血流の応力により移動可能にならないことが当然に好ましい。また、このポリマーの分子量は、このポリマーを含むフィルムがステントの取扱いまたは配備中に摩擦により剥がれ落ちないように、十分な靱性を賦与する程度に十分に高いことが当然に好ましい。さらに、特定の例示的な実施形態において、上記被膜はステントまたはその他の医療装置の膨張が生じる場合に割れを生じない。
【００８１】
本発明の被膜は、上述のように、ポリフルオロコポリマーを含有している。このポリフルオロコポリマーを調製するために上記の第１の成分と重合される第２の成分は、哺乳類動物に植え込む場合に許容可能な生体適合性のポリマーを提供すると共に、本明細書において特許請求されているそれぞれの医療装置において使用するために十分な弾性フィルムの特性を維持すると考えられる、重合化された生体適合性のモノマーから選択できる。このようなモノマーは、限定を伴うことなく、ヘキサフルオロプロピレン（hexafluoropropylene）（ＨＦＰ）、テトラフルオロエチレン（tetrafluoroethylene）（ＴＦＥ）、フッ化ビニリデン（vinylidenefluoride）、１−ヒドロペンタフルオロプロピレン（1-hydropentafluoropropylene）、ペルフルオロ（メチルビニルエーテル）（perfluoro(methyl vinyl ether)）、クロロトリフルオロエチレン（chlorotrifluoroethylene）（ＣＴＦＥ）、ペンタフルオロプロペン（pentafluoropropene）、トリフルオロエチレン（trifluoroethylene）、ヘキサフルオロアセトン（hexafluoroacetone）およびヘキサフルオロイソブチレン（hexafluoroisobutylene）を含む。
【００８２】
本発明において用いられるポリフルオロコポリマーは一般的に約５０〜約９２重量％のフッ化ビニリデン（vinylidinefluoride）および約５０〜約８重量％のヘキサフルオロプロピレン（hexafluoropropylene）（ＨＦＰ）の範囲の重量比率で、ヘキサフルオロプロピレン（hexafluoropropylene）を共重合しているフッ化ビニリデン（vinylidinefluoride）を含有する。好ましくは、本発明おいて用いられるポリフルオロコポリマーは約５０〜約１５重量％のＨＦＰと共重合している約５０〜約８５重量％のフッ化ビニリデン（vinylidinefluoride）を含有している。さらに好ましくは、上記ポリフルオロコポリマーは約４５〜約３０重量％のＨＦＰと共重合している約５５〜約７０重量％のフッ化ビニリデン（vinylidinefluoride）を含有している。さらに好ましくは、上記ポリフルオロコポリマーは約４５〜約３５重量％のＨＦＰと共重合している約５５〜約６５重量％のフッ化ビニリデン（vinylidinefluoride）を含有している。さらに、これらのポリフルオロコポリマーはジメチルアセトアミド（dimethylacetamide）（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）、ジメチルホルムアミド（dimethyl formamide）、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide）およびＮ−メチルピロリドン（N-methyl pyrrolidone）等のような溶媒中において、種々の度合いで溶ける。さらに、一部のポリフルオロコポリマーはメチルエチルケトン（methylethylketone）（ＭＥＫ）、アセトン、メタノールおよびその他の従来の植え込み可能な医療装置に対して被膜を供給する場合に一般的に用いられる溶媒中において可溶性である。
【００８３】
従来のポリフルオロホモポリマーは結晶質であり、このポリマーの溶融温度（Ｔｍ）に一致する比較的に高い温度にその被膜を曝すことなく金属の表面に高品質のフィルムを供給することが困難である。このように高められた温度は、上記装置に対するフィルムの十分な接着性を示すと共に、好ましくはその被覆された医療装置の膨張／収縮時におけるフィルムの割れに耐えるために十分な柔軟性を維持する上記のようなＰＶＤＦホモポリマー等の被膜により調製されているフィルムを提供するために役立つ。本発明による特定のフィルムおよび被膜は、これらの被膜およびフィルムが曝される最高温度が概ね所定の最高温度よりも低い場合であっても、それぞれの同一の物理的および機械的な特性、または、実質的に同一の特性を示す。このことは、上記の被膜／フィルムが、例えば、化学的または物理的な劣化またはその他の熱により誘発される弊害等のような、熱の影響を受けやすい薬剤または治療薬または薬物を含む場合に、または、例えば、熱により誘発される組成上のまたは構造上の劣化を受けやすい医療装置における熱の影響を受けやすい支持体を被覆する場合に、特に重要である。
【００８４】
本発明の被膜およびフィルムが供給される特定の装置およびこの装置において必要とされる特定の用途／結果に応じて、これらの装置を調製するために用いるポリフルオロコポリマーは結晶質、半結晶質または非結晶質（amorphous）のいずれにすることも可能である。
【００８５】
装置が当該装置の高温に対する曝露に関する制約条件または制限条件を有していない場合には、結晶質のポリフルオロコポリマーを使用することができる。このような結晶質のポリフルオロコポリマーはそれぞれのガラス転移（Ｔｇ）温度よりも高い温度に曝される場合に、加えられる応力または重力下において流れやすくなることに対して抵抗する傾向を有している。さらに、結晶質のポリフルオロコポリマーはこれらの完全な非結晶質の対応物よりも靱性の高い被膜およびフィルムを提供する。加えて、結晶質のポリマーは比較的に潤滑性が高く、例えば、ニチノールステント等のような、自己拡張式のステントを取り付けるために用いられる圧着および移送の処理の全体を通して比較的に容易に取り扱える。
【００８６】
一方、半結晶質および非結晶質のポリフルオロコポリマーは高い温度に曝されることが問題である場合、例えば、熱の影響を受けやすい薬剤または治療薬がその被膜またはフィルムに混合されている場合に、または、装置の設計、構造および／または用途が上記のような高い温度に曝されることを除外している場合に、有利である。例えば、ＶＤＦ等のような上記第１の成分と共重合されている、例えば、約３０〜約４５重量％等のような、比較的に多量の、例えば、ＨＦＰ等のような、上記第２の成分を含有している半結晶質のポリフルオロコポリマーのエラストマーは、非結晶質のポリフルオロコポリマーのエラストマーに対して摩擦係数および自己遮断性が低いという利点を有している。このような特徴は上記のようなポリフルオロコポリマーにより被覆されている医療装置を加工、包装および送達する場合に重要な価値を有すると考えられる。加えて、比較的に高い含有率の上記第２の成分を含有している上記のようなポリフルオロコポリマーのエラストマーはそのポリマー中における、例えば、ラパマイシン（rapamycin）等のような特定の薬剤の溶解性を調整し、それゆえ、その基材中におけるその薬剤の浸透性を調整することに役立つ。
【００８７】
本発明において利用されているポリフルオロコポリマーは既知の様々な重合法により調製できる。例えば、アジロルジ（Ajroldi）他，「フルオロエラストマー−組成における緩和現象の依存性（Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions）」，ポリマー（POLYMER），３０巻，ｐ．２１８０，１９８９年、において開示されているような高圧ラジカル半連続式乳化重合法（high pressure, free-radical, semi-continuous emulsion polymerization techniques）が非結晶質のポリフルオロコポリマーを調製するために使用することができ、これらの一部をエラストマーにすることも可能である。加えて、この文献において開示されているラジカルバッチ式乳化重合法は比較的に多量の第２の成分が含まれている場合においても、半結晶質であるポリマーを得るために使用できる。
【００８８】
上述のように、ステントは多様な材料により多様な幾何学的形状に構成できる。また、これらのステントは生体安定性で生体吸収性の材料を含む生体適合性の材料により作成できる。適当な生体適合性の金属はステンレス・スチール、タンタル、チタン合金（ニチノールを含む）、および種々のコバルト合金（コバルト−クロム−ニッケル合金を含む）を含むが、これらに限定されない。また、適当な非金属の生体適合性の材料はポリアミド、ポリオレフィン（すなわち、ポリプロピレン、ポリエチレン等）、非吸収性のポリエステル（すなわち、ポリエチレンテレフタレート（polyethylene terephthalate）等）、および生体吸収性の脂肪族ポリエステル（すなわち、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、パラジオキサノン（para-dioxanone）、トリメチレンカーボネート（trimethylene carbonate）、ε−カプロラクトン（ε-caprolactone）およびこれらの混合物のホモポリマーおよびコポリマー等）を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
上記フィルム形成用の生体適合性のポリマーの被膜は一般にステントの中を通る血液の流れの局所的な乱流を減少すると共に有害な組織反応を減少するためにステントに供給される。これらの被膜およびこれらにより形成されるフィルムもまた薬剤として活性な物質をステントの配置部位に投与するために使用できる。一般に、ステントに供給されるポリマー被膜の量は、可能なパラメータの中において、とりわけ、その被膜を調製するために使用する特定のポリフルオロコポリマーと、ステントの設計と、その被膜の所望の効果と、により変化する。一般に、被覆されたステントは約０．１〜１５重量％、好ましくは約０．４〜約１０重量％の被膜を含む。また、上記ポリフルオロコポリマーの被膜は、その供給されるポリフルオロコポリマーの量に応じて、１回以上のコーティング工程において供給することが可能である。さらに、異なるポリフルオロコポリマーをステントの被膜の中において互いに異なる層に対応して用いることも可能である。実際に、特定の例示的な実施形態において、薬剤として活性な物質を含有できる後続のポリフルオロコポリマーの被膜層の接着を助長するためのプライマーとして、ポリフルオロコポリマーを含有している希釈された第１のコーティング溶液を用いることが極めて有利である。さらに、個々の被膜を互いに異なるポリフルオロコポリマーにより調製することも可能である。
【００９０】
加えて、上部被膜を薬剤の放出を遅らせるために供給することも可能であり、または、これらの被膜を異なる薬剤として活性な物質の送達のための基材として使用することも可能である。また、このような被膜の層状化は、薬剤の放出を段階的にするために、または、異なる層の中に配置されている異なる薬剤の放出を調整するために、用いることもできる。
【００９１】
また、異なる薬剤の放出速度を調整するために、または、被膜特性、すなわち、弾性、靱性等、および薬物の送達特性、例えば、放出特性等の、望ましい釣り合いを提供するために、ポリフルオロコポリマーの混合物を用いることも可能である。さらに、異なる薬物を送達するために使用できる異なるポリマーの層を構築するために、または、薬物の放出特性を調整するために、溶剤中において異なる溶解度を有するポリフルオロコポリマー使用することが可能である。例えば、８５．５／１４．５（重量／重量）のポリ（フッ化ビニリデン／ＨＦＰ）（poly（vinylidinefluoride）/HFP）を含むポリフルオロコポリマーと６０．６／３９．４（重量／重量）のポリ（フッ化ビニリデン／ＨＦＰ）（poly（vinylidinefluoride）/HFP）を含むポリフルオロコポリマーは共にＤＭＡｃ中において溶ける。しかしながら、６０．６／３９．４のＰＶＤＦポリフルオロコポリマーだけがメタノール中において溶ける。したがって、薬物を含有している８５．５／１４．５のＰＶＤＦポリフルオロコポリマーの第１の層を、メタノール溶媒により作成した６０．６／３９．４のＰＶＤＦポリフルオロコポリマーの上部被膜により被覆することが可能である。この上部被膜は上記第１の層の中に含まれている薬物の送達を遅らせるために使用できる。あるいは、上記第２の層は連続的な薬物送達を行なうために異なる薬剤を含有することも可能である。さらに、最初に１種類のポリフルオロコポリマー、そしてその後の別の種類のポリフルオロコポリマー、の交互の層により、異なる薬物の複数の層を備えることも可能である。すなわち、当業界における熟練者により容易に認識されるように、多数の層状化方式が所望の薬物送達を行なうために使用できる。
【００９２】
被膜は１種類以上の治療薬とその被膜のポリフルオロコポリマーとをその被膜の混合物中において混合することにより配合できる。この治療薬は、液体、微細に分割された固体または任意の他の適当な物理的な形態として、存在できる。随意的に、上記被膜の混合物は、例えば、稀釈剤、キャリヤー、賦形剤、安定化剤等のような、無毒性の補助物質を含む、１種類以上の添加物を含有できる。さらに、別の適当な添加物が上記のポリマーおよび薬剤として活性な物質または配合物と共に配合できる。例えば、親水性のポリマーを生体適合性で疎水性の被膜に添加してその放出特性を変更することができ、または、疎水性のポリマーを親水性の被膜に添加することによりその放出特性を変更することも可能である。一例として、ポリエチレンオキシド（polyethylene oxide）、ポリビニルピロリドン（polyvinyl pyrrolidone）、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol）、カルボキシルメチルセルロース（carboxylmethyl cellulose）およびヒドロキシメチルセルロース（hydroxymethyl cellulose）からなる群から選択される親水性のポリマーをポリフルオロコポリマーの被膜に添加してその放出特性を変更することが考えられる。これらの適当な相対量は治療薬についての生体外および／または生体内における放出特性をモニターすることにより決定できる。
【００９３】
上記被膜の供給において最良の条件は上記ポリフルオロコポリマーと薬剤が共通の溶剤を有している場合である。これにより、真正の溶液である液状被膜が得られる。また、望ましさの点において劣るが、依然として使用可能な状態として、溶媒中の上記ポリマーの溶液の中の固形の分散物として上記薬剤を含有している被膜もある。このような分散の状況においては、分散されている薬剤の粉末の粒度、すなわちその主な粉末の大きさおよびその凝集体と集塊物の両方が、不規則な塗膜面を生じない程度に、または、実質的に被膜の無い状態を維持することが必要なステントの各スロット部分を詰まらせない程度に、十分に小さいことを確実にするために注意を払う必要がある。分散物がステントに供給されて、その被膜フィルムの表面の滑らかさが改善を必要とする場合に、または、薬物の全ての粒子がポリマー中に完全に包み込まれることを確実にするために、または、薬物の放出速度が低められることが必要である場合に、その薬物の持続された放出を行なうために用いられる同一のポリフルオロコポリマーまたはその被膜からの薬物の拡散をさらに制限する別のポリフルオロコポリマーの透明な（ポリフルオロコポリマーだけの）上部被膜を供給することができる。さらに、この上部被膜は、各スロット部分を開口するために、マンドレルによる浸漬コーティングにより供給できる。この方法は米国特許第６，１５３，２５２号において開示されている。さらに、上記上部被膜を供給するための別の方法はスピンコート法および噴霧コーティング法を含む。なお、この上部被膜の浸漬コーティングは上記薬物がその被膜溶剤中に極めて溶けやすい場合に問題を生じる可能性があり、このような溶媒はポリフルオロコポリマーを膨潤させて、その透明な被覆溶液はゼロ濃度シンクとして作用して先に付着された薬剤を再び溶かしてしまう。さらに、薬物がその薬物を含まない槽の中に抽出されないようにするために、その浸漬槽中におく時間を制限する必要がある。加えて、先に付着された薬物が上記の上部被膜の中に完全に拡散しないように乾燥を速やかに行なう必要がある。
【００９４】
上記治療薬の量は使用する特定の薬物および治療されている医療状況に応じて決まる。一般的に、この薬物の量は全体の被膜の重量の約０．００１％〜約７０％、さらに一般的には全体の被膜の重量の約０．００１％〜約６０％である。また、この薬物は全体の被膜の重量の０．０００１％程度の少ない量であることも可能である。
【００９５】
薬剤を含有している被膜フィルム中に用いられているポリフルオロコポリマーの量および種類は所望の放出特性および使用する薬剤の量に応じて変化する。この生成物は、所望の放出特性または任意の配合に対して一貫性を示すように、異なる分子量を有する同種または異種のポリフルオロコポリマーの混合物を含むことができる。
【００９６】
ポリフルオロコポリマーは拡散により分散状態の薬剤を放出することができる。この結果、有効量（０．００１μｇ／ｃｍ2 −分〜１０００μｇ／ｃｍ2 −分）の薬剤の長期の送達（例えば、約１０００時間〜２０００時間、好ましくは、２００時間〜８００時間にわたる送達）を行なうことができる。また、この投薬量は、治療を受けている患者、病状の深刻さ、処方医の判断等、に合わせることができる。
【００９７】
所望の薬剤放出特性を達成するために、薬剤およびポリフルオロコポリマーの個々の配合物を適当な生体外および生体内のモデルにおいて試験することができる。例えば、薬剤をポリフルオロコポリマーまたはポリフルオロコポリマーの混合物と配合して、ステント上にコーティングし、攪拌されているか循環している流体のシステム、例えば、２５％のエタノール水溶液の中に置くことができる。その後、これらの循環している流体のサンプルを取り出して、その放出特性を決定することができる（例えば、ＨＰＬＣ、ＵＶ分析法または放射線タグ付きの分子の使用等、による）。さらに、ステント被膜からの内腔の内壁部の中への薬剤配合物の放出が適当な動物体のシステムにおいてモデル化できる。その後、その薬剤放出特性が、例えば、サンプルを特定の時点で採取して、各サンプルをその薬物濃度についてアッセイする（ＨＰＬＣを用いて薬剤濃度を検出する）等のような、適当な手段によりモニターできる。また、血栓形成は、「米国科学アカデミー紀要（Proc. Natl. Acad. Sci. USA）」，８５巻，ｐ．３１８４〜３１８８，（１９８８年）においてハンソン（Hanson）およびハーカー（Harker）により記載されている血小板内画像化法（In-platelet imaging methods）を用いて動物体モデルにおいてモデル化できる。また、上記の手順またはこれに類似の手順にしたがって、当業界における熟練者であれば、様々なステント被膜配合物を配合できるようになるであろう。
【００９８】
本発明の必要条件ではないが、上記の被膜およびフィルムは医療装置に一旦供給した後に架橋することができる。この架橋は、化学薬品、熱または光等のような、既知の架橋処理のメカニズムの内の任意のものにより行なうことができる。加えて、この架橋処理の開始剤および促進剤も、適用可能であり適当であれば、使用してもよい。薬剤を含有している架橋フィルムを利用している例示的な実施形態において、その硬化処理がその被膜からの薬剤の拡散速度に影響を及ぼす可能性がある。さらに、本発明の架橋されたポリフルオロコポリマーフィルムおよび被膜は植え込み可能な医療装置の表面を改質するために薬剤を伴わずに使用することも可能である。
【００９９】
実施例
実施例１：
それぞれ、Ｆ19ＮＭＲにより決定された場合に、９２／８重量％および９１／９重量％のフッ化ビニリデン／ＨＦＰ（vinylidenefluoride/HFP）である、ＰＶＤＦホモポリマー（テキサス州ヒュートンのソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ（Solvay Advanced Polymers）から入手可能なソレフ（Solef）（登録商標）１００８、融点：約１７５℃）およびポリ（フッ化ビニリデン／ＨＦＰ）（poly(vinylidenefluoride/HFP)）のポリフルオロコポリマー（それぞれ、例えば、テキサス州ヒュートン（Houston, TX）のソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ（Solvay Advanced Polymers）から入手可能なソレフ（Solef）（登録商標）１１０１０および１１００８、融点：約１５９℃および１６０℃）をステント用の可能性のある被膜として調べた。これらのポリマーはＤＭＡｃ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（N,N-dimethylformamide）（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide）（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（N-methylpyrrolidone）（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）（ＴＨＦ）およびアセトンを含むが、これらに限定されない、溶媒の中において溶ける。これらのポリマーをプライマーとしてアセトン中に５重量％で溶解させるか、またはそのポリマーを上部被膜として５０／５０のＤＭＡｃ／アセトン中に３０重量％で溶解させることにより、それぞれのポリマー被膜を調製した。この場合に、浸漬によりステントに供給されて、数時間にわたり空気中において６０℃で乾燥された後に、１．３３×１０4パスカル（１００ｍｍＨｇ）よりも低い真空中において３時間にわたり６０℃で乾燥された被膜は白色の発泡体状のフィルムを結果として得た。さらに、供給時に、これらのフィルムはステントに対する接着性が欠けており、剥がれ落ちて、過度に脆いことが分かった。さらに、上記の様式で被覆されたステントは１７５℃を超える温度、すなわち、そのポリマーの溶融温度を超える温度に加熱されると、透明で付着性のフィルムが形成された。それゆえ、高品質のフィルムを達成するために、被膜は高い温度、例えば、ポリマーの溶融温度を超える温度、を必要とする。上述のように、このような高温の熱処理は大部分の薬剤化合物において、これらの熱に対する影響の受けやすさにより、許容不可能である。
【０１００】
実施例２：
次に、Ｆ19ＮＭＲにより決定された場合に、１４．５重量％のＨＦＰと共重合されている８５．５重量％のフッ化ビニリデン（vinylidenefluoride）を含有しているポリフルオロコポリマー（例えば、ソレフ（Solef）（登録商標）２１５０８）を評価した。このコポリマーは上記実施例１において記載されているポリフルオロホモポリマーおよびコポリマーよりも結晶性が低い。さらに、このコポリマーは約１３３℃であると報告されている低い融点も有している。この場合も同様に、約２０重量％の上記ポリフルオロコポリマーを含む被膜が５０／５０のＤＭＡｃ／ＭＥＫ中におけるポリマー溶液により供給された。その後、数時間にわたり６０℃で（空気中において）乾燥した後に、１．３３×１０4パスカル（１００ｍｔｏｒｒ Ｈｇ）よりも低い真空中において３時間にわたり６０℃で乾燥したことにより、透明な付着性のフィルムが得られた。この方法は高品質のフィルムを達成するための高温の熱処理の必要性を排除した。このようにして得られた被膜は上記実施例１の被膜よりも滑らかであり、付着性が高かった。また、拡張された一部の被覆型ステントは、上記フィルムが金属から分離するのにしたがって、ある程度の付着性の低下と「テント状化（tenting）」を示した。そこで、必要である場合には、上記の各コポリマーを含有している被膜の改質を、例えば、可塑剤等をその被膜配合物に添加する等により、行なうことができる。このような被膜により調製されたフィルムは、特に、その装置がステントの程度までの膨張に対して影響を受けにくい場合に、それぞれのステントまたはその他の医療装置を被覆するために使用できる。
【０１０１】
上記の被覆処理を繰り返して、今回は、上記８５．５／１４．６（重量／重量）のフッ化ビニリデン／ＨＦＰ（vinylidenefluoride/HFP）、および被膜の固形物の全重量に基づいて約３０重量％のラパマイシン（rapamycin）（ペンシルベニア州フィラデルフィア（Philadelphia, PA）のワイス−エアスト・ラボラトリーズ（Wyeth-Ayerst Labratories））を含有している被膜を得た。この結果、場合により被覆したステントの膨張時に割れまたは剥がれを生じる透明なフィルムが結果として得られた。この場合に、可塑剤等を上記の被膜の組成に含ませることにより、上記のような割れおよび剥がれの影響を受けない、ステントおよびその他の医療装置において使用するための、被膜およびフィルムが得られるようになると考えられる。
【０１０２】
実施例３：
その後、上記よりもさらに高いＨＦＰ含有量のポリフルオロコポリマーを試験した。この系列のポリマーは半結晶質ではなく、むしろ、エラストマーとして市販されている。一例のこのようなコポリマーはフルオレル（Fluorel）（商標）ＦＣ２２６１Ｑ（ミネソタ州オークデール（Oakdale, MN）の、３Ｍ−ホエスト・エンタープライズ（3M-Hoechst Enterprise）の１社である、ダイニオン（Dyneon）による）、すなわち、フッ化ビニリデン／ＨＦＰ（vinylidenefluoride/HFP）の６０．６／３９．４（重量／重量）のコポリマーである。このコポリマーは室温よりも十分に低いＴｇ（ガラス転移点）（このＴｇは約−２０℃）を有しているが、室温または６０℃でも粘着性にならない。このポリマーは示差走査熱量計（differential scanning calorimetry）（ＤＳＣ）または広角Ｘ線回折法により測定された場合に、検出可能な結晶化度を持たない。上述のようなステント上に形成されるフィルムは非粘着性で、透明であり、ステントが拡張された時に問題を生じることなく拡張された。
【０１０３】
上述の被覆処理を繰り返して、今回は、被膜固形物の全重量に基づいて、６０．６／３９．４（重量／重量）のフッ化ビニリデン／ＨＦＰ（vinylidenefluoride/HFP）、および約９重量％、３０重量％および５０重量％のラパマイシン（rapamycin）（ペンシルベニア州フィラデルフィア（Philadelphia, PA）のワイス−エアスト・ラボラトリーズ（Wyeth-Ayerst Labratories））を含む被膜をそれぞれ得た。この場合に、約９重量％および３０重量％のラパマイシン（rapamycin）を含有している各被膜はステント上において問題を生じることなく拡張される白色で付着性の強靱なフィルムを形成した。同様に、５０％の薬剤を混入すると、その結果として、拡張時に付着性がある程度失われた。
【０１０４】
上記のポリフルオロコポリマーのコモノマーの組成の変化もまた、乾燥後において、その固体状態の被膜の性質に影響を及ぼす可能性がある。例えば、１４．５重量％のＨＦＰと重合させた８５．５重量％のフッ化ビニリデン（vinylidenefluoride）を含有している半結晶質コポリマーのソレフ（Solef）（登録商標）２１５０８は、ＤＭＡｃおよび５０／５０のＤＭＡｃ／ＭＥＫ中において、約３０％のラパマイシン（rapamycin）（全体の固体の重量、例えば、薬剤＋コポリマー、で割った薬剤の重量）と共に均質な溶液を形成する。このフィルムを乾燥させると（１６時間にわたり６０℃で処理した後に、３時間にわたり６０℃で１．３３×１０4パスカル（１００ｍｍＨｇ）の真空中で処理した）、ポリマー中における薬剤の固溶体を示す透明な被膜が得られる。これとは逆に、６０．６／３９．５（重量／重量）のＰＤＶＦ／ＨＦＰの、非結晶質コポリマーである、フルオレル（Fluorel）（商標）ＦＣ２２６１ＱはＤＭＡｃ／ＭＥＫ中におけるラパマイシン（rapamycin）の同様の３０％溶液を形成し、同様に乾燥させると、その薬物およびポリマーの相分離を示す白色のフィルムが得られる。しかしながら、この第２の薬物を含むフィルムは、結晶質のソレフ（Solef）（登録商標）２１５０８の上述の透明なフィルムの場合よりも、２５％のエタノール水溶液の生体外試験溶液中に薬物を放出することが極めて遅い。さらに、上記の両方のフィルムのＸ線分析により、上記の薬物は非結晶質の形態で存在していることが示されている。また、高いＨＦＰ含有量のコポリマー中における薬物の不十分なまたは極めて低い溶解度により、薄い被膜フィルムを通る薬物の透過度が低下する。なお、この透過度は、フィルム（コポリマー）の中に拡散している物質（この場合、薬物）の拡散速度と、そのフィルムの中の薬剤の溶解度との積である。
【０１０５】
実施例４：被膜からのラパマイシン（rapamycin）の生体外における放出結果
図３は８５．５／１４．５のフッ化ビニリデン／ＨＦＰ（vinylidenefluoride/HFP）のポリフルオロコポリマーに関するデータをプロットしたグラフ図であり、上部被膜の無い場合における時間の関数として放出される薬剤のフラクションを示している。また、図４は上部被膜が配置されている同一のポリフルオロコポリマーについてのデータをプロットしたグラフ図であり、放出速度における最も大きな影響が透明な上部被膜を伴う場合に生じていることを示している。図示のように、例えば、ＴＣ１５０は１５０μｇの上部被膜を有する装置を示しており、ＴＣ２３５は２３５μｇの上部被膜を示している。上部被膜を備える前の各ステントは３０％のラパマイシン（rapamycin）を含有している平均で７５０μｇの被膜を有していた。さらに、図５は６０．６／３９．４のフッ化ビニリデン／ＨＦＰ（vinylidenefluoride/HFP）のポリフルオロコポリマーについてのデータをプロットしたグラフ図であり、時間の関数としての放出される薬剤のフラクションを示しており、上部被膜を伴わない場合の被膜からの放出速度の著しい調整を示している。すなわち、この放出は薬剤をフィルム中に装填することにより調整されている。
【０１０６】
実施例５：ポリ（ＶＤＦ／ＨＦＰ）からのラパマイシン（rapamycin）の生体内におけるステントの放出速度
通常の餌を与えられている９匹のニュージーランド種の白色ウサギ（２．５ｋｇ〜３．０ｋｇ）に、手術の２４時間前と、手術の直前と、調査の残りの期間中と、においてアスピリン（aspirin）を与えた。手術時に、各動物体にアセプロマジン（acepromazine）（０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ）をあらかじめ投薬して、ケタミン（ketamine）／キシラジン（xylazine）の混合物（それぞれ４０ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ）により麻酔をかけた。さらに、各動物体にヘパリン（heparin）の１回分の処置間投与量（１５０ＩＵ／ｋｇ、（静脈内（ｉ．ｖ．））を与えた。
【０１０７】
右総頸動脈の動脈切除を行ない、０．１６ｃｍ（５フレンチ）のカテーテル導入装置（コーディス・インコーポレイテッド（Cordis, Inc.））をその血管内に配置して結紮糸により固定した。その後、ヨウ素造影剤を注入して、右総頸動脈、腕頭動脈および大動脈弓を可視化した。次に、操縦可能なガイドワイヤ０．０１４インチ（０．０３６ｃｍ）／１８０ｃｍ、コーディス・インコーポレイテッド（Cordis, Inc.））を上記の導入装置を介して挿入し、順次に各腸骨動脈内に前進させて、既に行なわれている血管造影式マッピング法を用いて、その腸骨動脈が２ｍｍに最も近い直径を持つ場所まで進行させた。その後、３０％のラパマイシン（rapamycin）を含有しているポリ（ＶＤＦ／ＨＦＰ）：（６０．６／３９．４）により作成したフィルムを被覆した２個のステントを、実行可能な場合の各動物体において、３．０ｍｍバルーンを用いて各腸動脈中に１個ずつ配備し、３０秒間にわたり８〜１０気圧まで膨張させた後に、１分間の時間間隔を置いてさらに３０秒間にわたる８〜１０気圧までの２回目の膨張を行なった。その後、ステントの正確な配備位置を確認するために、両方の腸骨動脈を可視化する事後点検用の血管造影図を得た。
【０１０８】
上記の処置の終了時に、総頸動脈を結紮し、その皮膚を１層の中断された閉鎖部材を用いて３／０ビクリル縫合糸により閉鎖した。各動物体にブトロパノール（butoropanol）（０．４ｍｇ／ｋｇ、（s.c.））およびゲンタマイシン（gentamycin）（４ｍｇ／ｋｇ、（筋肉内（i.m.）））を与えた。回復後、各動物体をそれぞれのケージに戻し、自由に食物および水に接触可能にした。
【０１０９】
早期の死亡および外科的な困難さにより、２匹の動物体はこの分析において用いられなかった。ステント処理した各脈管を以下の各時点、すなわち、植え込み後１０分において１本の脈管（１匹の動物体）、植え込み後４０分〜２時間（平均、１．２時間）において６本の脈管（３匹の動物体）、植え込み後３日において２本の脈管（２匹の動物体）、および植え込み後７日において２本の脈管（１個の動物体）を残りの７匹の動物体から取り出した。さらに、２時間の時点における１匹の動物体において、そのステントは腸骨動脈ではなく大動脈から回収した。除去時に、各動脈をステントの近位端部および遠位端部の両方において注意深く整形した。その後、各脈管を注意深くステントから切断して離し、洗い流して残留している血液を除去し、そのステントと脈管の両方をすぐに凍結して、別々に箔で包み、ラベルを貼って−８０℃において凍結状態に維持した。全てのサンプルを集めて、それぞれの脈管およびステントを凍結し、輸送した後に、組織中におけるラパマイシン（rapamycin）について分析を行ない、これらの結果が図４に示されている。
【０１１０】
実施例６：ポリマーの精製
上記のフルオレル（Fluorel）（商標）ＦＣ２２６１Ｑコポリマーを約１０重量％でＭＥＫ中に溶解して、１４：１のエタノール／水とＭＥＫ溶液との溶液比率においてエタノール／水の５０／５０の混合物中において洗浄した。その後、このポリマーを沈澱させて、遠心処理により溶媒相から分離した。さらに、そのポリマーを再びＭＥＫ中に溶解して、洗浄処理を繰り返し行なった。その後、このポリマーを各洗浄工程の後に一晩にわたり真空オーブン（０．２６６×１０2Ｐａ（２００ミリトル）よりも低い）内において６０℃で乾燥させた。
【０１１１】
実施例７：ブタの冠状動脈中における被覆型ステントの生体内試験
クロスフレックス（CrossFlex）（登録商標）ステント（コーディス（Cordis）、ジョンソン・エンド・ジョンソン・カンパニー（Johnson & Johnson Company）の１社、から入手可能）を、上記の「受け入れられた（as received）」フルオレル（Fluorel）（商標）ＦＣ２２６１Ｑ ＰＶＤＦコポリマーおよび上記実施例６において浄化したポリフルオロコポリマーにより、浸漬処理および拭き取り法を用いて被覆した。その後、これらの被覆されたステントをエチレンオキシドおよび標準的な処理工程により滅菌処理した。さらに、これらの被覆されたステントおよび被覆されていない金属ステント（対照品）をブタの各冠状動脈に植え込み、これらを２８日間にわたりその状態に維持した。
【０１１２】
血管造影を、植え込み時および２８日目に各ブタについて行なった。この血管造影法により、対照の被覆されていないステントは約２１％の再狭窄を示した。上記の「受け入れられた」ポリフルオロコポリマーは約２６％の再狭窄（対照と同等）を示したが、洗浄処理したコポリマーは約１２．５％の再狭窄を示した。
【０１１３】
組織学的な結果により、被覆されていない金属の対照品、浄化されていないコポリマーおよび浄化されたコポリマーにおいて、２８日目における新内膜領域はそれぞれ２．８９±０．２、３．５７±０．４、２．７５±０．３であることが分かった。
【０１１４】
ラパマイシン（rapamycin）は周囲の組織に入ることにより作用するので、１組織に対して接触するステントの表面のみに固着されていることが好ましい。一般的に、このようなステントの外表面部のみが組織に接触する。したがって、一例の例示的な実施形態において、ステントの外表面部のみがラパマイシン（rapamycin）により被覆されている。
【０１１５】
循環器系は、通常の条件下において、自己シール型である必要があり、自己シール型でなければ、外傷部からの継続した血液の損失が生命を脅かすことも考えられる。一般的に、たいていの重篤な出血を除く全ての出血は止血として知られている処理により即時に止まる。この止血は一連の工程を通して行なわれる。流量が多い場合に、止血は血小板凝集とフィブリン形成を含む種々の状態の組み合わせになる。この血小板凝集により、細胞による栓の形成に起因して血液の流れの減少を引き起こすと共に、一連の生物化学的な工程により、フィブリンの凝塊が形成される。
【０１１６】
フィブリン凝塊は、上述のように、傷害に応答して形成される。このような血液の凝固または特定領域内における凝固が健康上の危険性をもたらす特定の状況が存在する。例えば、経皮的冠動脈形成術の実施中において、動脈壁部の内皮細胞が一般的に損傷し、これにより、内皮下細胞が露出する。血小板はこれらの露出した細胞に付着する。凝集している血小板および損傷した組織はさらに生化学的な過程を開始し、これにより、血液凝固が生じる。血小板およびフィブリン血餅は重要な領域への血液の正常な流れを妨げる。したがって、血液凝固を種々の医療処置において調整する必要がある。血液が凝固しないようにする化合物は抗凝固剤と呼ばれている。本質的に、抗凝固剤は血栓の形成または機能の抑制因子である。これら化合物はヘパリン（heparin）およびヒルジン（hirudin）等のような薬剤を含む。本明細書において用いられる場合に、このヘパリン（heparin）は血栓または第Ｘａ因子の直接的または間接的な全ての抑制因子を含む。
【０１１７】
有効な抗凝固剤であることに加えて、ヘパリン（heparin）はまた、生体内における平滑筋細胞の増殖を抑制することが立証されている。したがって、ヘパリン（heparin）は脈管の疾患の治療においてラパマイシン（rapamycin）と共に有効に利用できる可能性がある。本質的に、ラパマイシン（rapamycin）とヘパリン（heparin）の組み合わせは、ヘパリン（heparin）が抗凝固剤として作用すること加えて、二種類の異なるメカニズムを介して平滑筋細胞の増殖を抑制できる。
【０１１８】
ヘパリン（heparin）は、その多官能的な化学的性質のために、多くの方法でステントに対して不動化または固着できる。例えば、ヘパリンは種々の方法により多様な表面の上に固着でき、このような方法として、ガイア（Guire）他に発行されている米国特許第３，９５９，０７８号および同第４，７２２，９０６号およびカハラン（Cahalan）他に発行されている米国特許第５，２２９，１７２号、同第５，３０８，６４１号、同第５，３５０，８００号および同第５，４１５，９３８号において記載されているフォトリンク（photolink）法が含まれる。また、このようなヘパリン（heparin）を付着した表面はまたディング（Ding）他に発行されている米国特許第５，８３７，３１３号、同第６，０９９，５６２号および同第６，１２０，５３６号において記載されているような、例えば、シリコーン・ゴム等のポリマー基材からの調整された放出により達成されている。
【０１１９】
ラパマイシン（rapamycin）とは異なり、ヘパリン（heparin）は血液中の循環タンパク質に対して作用し、このヘパリン（heparin）が有効であるためには血液に接触することだけを必要とする。したがって、例えば、ステント等のような医療器具と共に使用される場合に、血液と接触する面においてのみ存在していることが好ましい。例えば、ヘパリン（heparin）がステントを介して投与される場合に、このヘパリン（heparin）が有効であるためにはそのステントの内表面部においてのみ存在していればよい。
【０１２０】
本発明の例示的な実施形態において、脈管の疾患の治療のためにステントはラパマイシン（rapamycin）およびヘパリン（heparin）との組み合わせにおいて利用可能である。この例示的な実施形態において、ヘパリン（heparin）は血液と接触するようにそのステントの内表面部に固着されており、ラパマイシン（rapamycin）はその周囲組織に対して接触するようにそのステントの外表面部に固着されている。図７は図１において示されているステント１００における帯域部分１０２の断面を示している。図示のように、この帯域部分１０２はその内表面部１１０においてヘパリン（heparin）１０８により被覆されており、その外表面部１１４においてラパマイシン（rapamycin）１１２により被覆されている。
【０１２１】
別の例示的な実施形態において、上記ステントはその内表面部に固着されているヘパリン（heparin）の層およびその外表面部に固着されているラパマイシン（rapamycin）およびヘパリン（heparin）を有することができる。現行のコーティング技法を利用すると、ヘパリン（heparin）はラパマイシン（rapamycin）の場合よりも、そのヘパリン（heparin）が固着される表面に対してさらに強固な結合状態を形成する傾向がある。したがって、最初にラパマイシン（rapamycin）をステントの外表面部に固着させてから、ヘパリン（heparin）の層をそのラパマイシン（rapamycin）の層に固着させることが可能であると考えられる。このような実施形態において、ラパマイシン（rapamycin）はステントに比較的に確実に固着できると共に、そのポリマー基材からヘパリン（heparin）を通して周囲の組織の中に比較的に有効に溶け出すことができる。図８は図１において示されているステント１００における帯域部分１０２の断面を示している。図示のように、この帯域部分１０２はその内表面部１１０においてヘパリン（heparin）１０８により被覆されており、その外表面部１１４においてラパマイシン（rapamycin）１１２およびヘパリン（heparin）１０８により被覆されている。
【０１２２】
上記ヘパリン（heparin）の層をラパマイシン（rapamycin）の層に固着させる方法、すなわち、侵食性の結合による捕捉または共有結合的な連結には多数の方法がある。例えば、ヘパリン（heparin）をポリマー基材の上部層に導入することができる。また、別の実施形態においては、異なる形態のヘパリン（heparin）を、例えば図９において示されているように、ポリマー基材の上部層の上に直接的に固着させることも可能である。すなわち、図示のように、疎水性のヘパリン（heparin）の層１１６をラパマイシン（rapamycin）の層１１２の上部被膜層１１８の上に固着させることができる。なお、これらのラパマイシン（rapamycin）およびヘパリン（heparin）の被膜は非相容性の被膜供給技法を代表するものであるので、疎水性の形態のヘパリン（heparin）が用いられている。さらに、ラパマイシン（rapamycin）は有機溶媒に基づく被膜であり、ヘパリン（heparin）は、その自然な形態において、水性の被膜である。
【０１２３】
上述のように、ラパマイシン（rapamycin）の被膜は浸漬法、噴霧法またはスピンコート法および／またはこれら方法の任意の組み合わせによりステントに供給できる。この場合に、種々のポリマーが利用可能である。例えば、上述のように、エチレン酢酸ビニル共重合体（poly(ethylene-co-vinyl acetate)）（ＥＶＡ）およびポリブチルメタクリレート（polybutyl methacrylate）の混合物を利用することができる。さらに別のポリマーも利用可能であり、例えば、フッ化ポリビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロピレン（polyvinylidene fluoride-co-hexafluoropropylene）およびポリエチルブチルメタクリレート−コ−ヘキシルメタクリレート（polyethylbutyl methacrylate-co-hexyl methacrylate）が含まれるが、これらに限定されない。また、上述のように、バリアまたは上部被膜をポリマー基材からのラパマイシン（rapamycin）の溶解の調整のために供給することも可能である。上述されている、例示的な実施形態において、ヘパリン（heparin）の薄い層がポリマー基材の表面に供給されている。なお、これらのポリマー組織は疎水性であり、親水性のヘパリン（heparin）に対して非相容性であるので、適当な表面改質が必要になる場合がある。
【０１２４】
上記ポリマー基材の表面へのヘパリン（heparin）の供給は種々の方法により種々の生体適合性の材料を用いて行なうことができる。例えば、一例の実施形態において、水中またはアルコールの溶液中において、ラパマイシン（rapamycin）を劣化させないように注意しながら（例えば、ｐＨ＜７、低温において）ポリエチレンイミン（polyethylene imine）をステントに供給した後に、ヘパリン酸ナトリウム（sodium heparinate）を水性またはアルコールの溶液において供給する。この表面改質の拡張例として、共有結合性のヘパリン（heparin）をアミド型の化学薬品（カルボンジイミド（carbodiimide）活性化剤、例えば、ＥＤＣ）または還元性のアミノ化薬品（結合のためのＣＢＡＳ−ヘパリン（CBAS-heparin）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride））を用いてポリエチレンイミン（polyethylene imine）に結合させることができる。また、別の例示的な実施形態において、ヘパリン（heparin）は、光開始剤の成分により適当にグラフト化されている場合に、その表面において光結合できる。このような改質されたヘパリン（heparin）の調合物を共有結合性のステントの表面に供給すると、光の曝露により、架橋が生じてヘパリン（heparin）がその被膜表面上に固着される。さらに別の例示的な実施形態において、ヘパリン（heparin）は疎水性の第四級アンモニウム塩と共に錯体を形成することにより、その分子が有機溶媒（例えば、ヘパリン酸ベンザルコニウム（benzalkonium heparinate）、ヘパリン酸トリドデシルメチルアンモニウム（troidodecylmethylammonium heparinate））の中に溶けるようになる。このようなヘパリン（heparin）の調合物は疎水性のラパマイシン（rapamycin）の被膜に対して相容性があり、その被膜表面上に直接的に供給可能であるか、上記のラパマイシン（rapamycin）／疎水性ポリマーの調合物中に供給可能になる。
【０１２５】
ステントが、上述のように、種々の金属、ポリマー材料およびセラミック材料を含む多数の材料から形成可能であることに注目することが重要である。したがって、種々の技法が上記の薬物、薬剤、化合物の組み合わせをステント上に固着させるために利用可能である。特に、上述のポリマー基材に加えて、生体ポリマーを用いることができる。これらの生体ポリマーは一般に天然ポリマーとして分類できるが、上述のポリマーは合成ポリマーとして説明することもできる。利用可能な例示的な生体ポリマーはアガロース、アルギネート、ゼラチン、コラーゲンおよびエラスチンを含む。加えて、上記の薬物、薬剤または配合物は他の経皮的に送達される、例えば、グラフトおよび灌流バルーン等のような医療装置と共に利用することも可能である。
【０１２６】
抗増殖剤および抗凝固剤の利用に加えて、抗炎症薬もこれらと組み合わせて利用できる。このような組み合わせの一例として、ラパマイシン（rapamycin）、クラドリビン（cladribine）、ビンクリスチン（vincristine）、タクソール（taxol）または一酸化窒素供与体等のような抗増殖剤、およびヘパリン（heparin）等のような抗凝固剤を伴う、デキサメタゾン（dexamethasone）等のような抗炎症性のコルチコステロイド（corticosteroid）の添加が考えられる。このような組み合わせによる治療方法はさらに良好な治療効果を与えると考えられ、すなわち、何れか一方の薬剤のみにより生じると考えられる効果よりも、増殖の度合いが低下し、炎症、すなわち、増殖に対応する刺激の度合いが低下する。抗増殖剤、抗凝固剤および抗炎症薬を含むステントを、損傷した脈管に送達することにより、局所的な平滑筋細胞の増殖の度合いが制限され、増殖に対応する刺激すなわち炎症が減少して、凝固作用も低下するので、ステントの再狭窄の制限作用が高められるという付加的な治療上の有益性が得られる。
【０１２７】
本発明の別の例示的な実施形態においては、増殖因子、抑制因子またはサイトカイン信号伝達抑制因子、例えば、ｒａｓ遺伝子（ｒａｓ）抑制因子、Ｒ１１５７７７またはＰ３８キナーゼ抑制因子、ＲＷＪ６７６５７またはチロシンキナーゼ抑制因子、例えば、チロホスチン（tyrphostin）を、抗増殖剤、例えば、タクソール（taxol）、ビンクリスチン（vincristine）またはラパマイシン（rapamycin）と組み合わせることにより、平滑筋細胞の増殖を異なるメカニズムにより抑制可能にしている。あるいは、抗増殖剤、例えば、タクソール（taxol）、ビンクリスチン（vincristine）またはラパマイシン（rapamycin）を細胞外基質合成の抑制因子、例えば、ハロフジノン（halofuginone）と組み合わせることも可能であると考えられる。上述の場合に、異なるメカニズムにより作用する薬剤が相乗的に作用して平滑筋細胞の増殖および脈管過形成を減少できると考えられる。本発明はまた２種類以上の上記のような薬剤または薬物の別の組み合わせにも及ぶことも意図されている。上述のように、上記の薬剤、作用薬または配合物は全身系的に投与可能であり、薬剤送達カテーテルを介して局所的に送達でき、または、ステントの表面からの送達のために調合可能であり、または、全身系的および局所的な治療の組み合わせとして供給できる。
【０１２８】
抗増殖剤、抗炎症薬および抗凝固剤に加えて、他の薬物、薬剤または配合物を医療装置と関連して利用することができる。例えば、免疫抑制剤を単独または上記のような別の薬物、薬剤または配合物と組み合わせて利用できる。また、プラスミドのようなウイルス性ベクターまたは非ウイルス性遺伝子ベクターにおける改変遺伝子（modified gene）（組換えＤＮＡを含む核酸）等のような遺伝子治療送達機構もまた医療装置を介して局所的に導入できる。加えて、本発明は、細胞に基づく治療に利用することもできる。
【０１２９】
上述の薬物、薬剤、化合物および改変遺伝子の全てに加えて、通常において治療的または生物学的に活性ではない化学薬剤もまた本発明に関連して利用できる。これらの一般的にプロドラッグ（pro-drug）と呼ばれている化学薬剤は、生体に導入されると１種類以上のメカニズムにより生物学的に活性になる薬剤である。これらメカニズムは生体により供給される化合物の付加、または生体により供給される別の物質により生じる種々の物質による化合物の開裂を含む。一般的に、これらのプロドラッグは生体により、さらにその吸収性を高める。加えて、これらのプロドラッグはまた時間放出の付加的な測定手段を提供することもできる。
【０１３０】
上述のように、ラパマイシン（rapamycin）は脈管の傷害後の再狭窄の防止のために単独でまたは１種類以上の薬物、薬剤および／または配合物との組み合わせにおいて利用可能である。
【０１３１】
ヒストンタンパク質はＤＮＡのパッケージングおよび遺伝子の転写を補助する細胞クロマチンの一部である。幾種類かのヒストンタンパク質が存在しており、これらはそれぞれアニオン性のＤＮＡに対して相互作用できる正味の正の電荷を発現する。これらのヒストンタンパク質はＤＮＡが周囲に巻き付くヌクレオソームのサブユニットを形成する。アセチルトランスフェラーゼおよびデアセチラーゼのそれぞれの酵素によるアセチル化／脱アセチル化による上記ヒストンの化学的な改質、ならびにその他の翻訳後の改質は、これらのヒストンタンパク質の形状、およびこれに続く、それぞれの転写酵素に対するＤＮＡの接近の可能性を調整するために役立つ。休止細胞において、その遺伝子の転写は、少なくとも部分的に、ＤＮＡに結合するヒストンタンパク質のアセチル化（転写オン）および脱アセチル化（転写オフ）の釣り合いにより調整される。それゆえ、これらのアセチル化および脱アセチル化の間の釣り合いに影響を及ぼすことは最終的に遺伝子の転写、およびこれに続く、細胞増殖に対して影響を及ぼす可能性があり、この理由は、増殖の経路が遺伝子の転写に著しく依存しているからである。このようなヒストンデアセチラーゼはＲＰｄ３様タンパク質およびＨｄａ１様タンパク質の２つの総括的な種類を有している。
【０１３２】
利用可能である別の薬物、薬剤および／または配合物は別のヒストンデアセチラーゼの抑制因子を含み、これらはトリコスタチンＡ（trichostatin A）、その類似体および誘導体ならびに類似の物質を含む。さらに、これらの物質はブチレート（butylate）、フェニルブチレート（phenyl butylate）およびバルプロエート（valproate）等のような短鎖の脂肪酸、トリコスタチン（trichostatins）、ＳＡＨＡおよびその誘導体、オキサムフラチン（oxamflatin）、ＡＢＨＡ、スクリプテイド（scriptaid）、ピロキサミド（pyroxamide）、およびプロペナミド（propenamides）等のようなヒドロキサム酸（hydroxamic acids）、トラポキシン（trapoxins）、ＨＣ−トキシン（HC-toxin）、クラミドシン（chlamydocin）、ジヘテロペプチン（diheteropeptin）、ＷＦ−３１６１およびＣｙｌ−１およびＣｙｌ−２等のようなエポキシケトン含有の環状テトラペプチド、ＦＲ９０１２２８およびアピシジン（apicidin）等のような非エポキシケトン含有の環状テトラペプチド、ＭＳ−２７５（ＭＳ−２７−２７５）、Ｃｌ−９９４およびその他のベンズアミド類似体等のようなベンズアミド、およびデプデシン（depudecin）および有機イオウ化合物等のような種々の雑多な構造を含む。
【０１３３】
トリコスタチンＡ（trichostatin A）は細胞周期の主にＧ１期およびＧ２期における腫瘍細胞の増殖を抑制するヒストンデアセチラーゼ抑制因子である。細胞周期Ｇ１期およびＧ２期は遺伝子の転写によりそれぞれ特徴付けられる段階である。すなわち、このトリコスタチンＡ（trichostatin A）の抗増殖性の活性および細胞周期の段階における抑制の特性は、低いｎＭ（nanomolar）程度の範囲内における抗増殖性のＩＣ50を伴う腫瘍細胞系において主に特徴付けられている（ウー（Woo）他、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem），４５巻，ｐ．２８７７−２８８５，２００２年）。加えて、このトリコスタチンＡ（trichostatin A）は抗脈管形成性の活性を有することが示されている（デロアンネ（Derroanne）他，オンコジーン（Oncogene），２１巻３号，ｐ．４２７−４３６，２００２年）。
【０１３４】
生体外の細胞培養の調査において、トリコスタチンＡ（trichostatin A）はヒト冠状動脈平滑筋細胞の増殖を完全に抑制することが示されており、約６ｎＭの抗増殖性のＩＣ50を有している。図５１は細胞培養調査におけるトリコスタチンＡ（trichostatin A）による冠状動脈平滑筋細胞の抑制のグラフである。それゆえ、局所的に送達されるトリコスタチンＡ（trichostatin A）は脈管の傷害後における新内膜の形成を実質的に抑制することができる。
【０１３５】
上述のとおり、ラパマイシン（rapamycin）は米国特許第３，９２９，９９２号に開示されているようにストレプトミセス属ハイグロスコピカスにより生成される大環状トリエン型の抗生物質である。このラパマイシン（rapamycin）は生体内における脈管の平滑筋細胞の増殖を抑制することが知られている。したがって、ラパマイシン（rapamycin）は、特に、生物学的にまたは機械的に媒介される脈管の損傷に続いて、または、哺乳類動物を脈管損傷に罹りやすくすると考えられる条件下において、哺乳類動物の内膜平滑筋細胞の過形成、再狭窄および脈管閉塞の治療に利用することができる。また、ラパマイシン（rapamycin）は平滑筋細胞の増殖を抑制するように機能し、脈管壁部の再内皮化を妨げない。
【０１３６】
上記ラパマイシン（rapamycin）は多数のメカニズムにより平滑筋細胞の増殖を抑制するために機能する。加えて、ラパマイシン（rapamycin）は、例えば、炎症等の脈管の傷害により生じる別の作用も減少させる。このようなラパマイシン（rapamycin）の作用のメカニズムおよび種々の機能が以下において詳細に説明されている。なお、この出願を通して用いられているラパマイシン（rapamycin）は、ラパマイシン（rapamycin）と、ＦＫＢＰ１２に結合して、以下において詳細に説明されているような、ラパマイシン（rapamycin）と同一の薬理学的な特性を有するラパマイシン（rapamycin）の類似体、誘導体および同属体と、を含むと考えることができる。
【０１３７】
上記ラパマイシン（rapamycin）は、脈管形成術中に放出されるマイトジェン信号に応答して平滑筋の増殖に拮抗することにより、脈管の過形成を軽減する。細胞周期の後期のＧ１期における増殖因子およびサイトカインにより媒介される平滑筋増殖の抑制はラパマイシン（rapamycin）の作用の主要なメカニズムであると考えられる。しかしながら、ラパマイシン（rapamycin）はまた、全身系的に投与される場合に、Ｔ細胞の増殖および分化を阻止することも知られている。このことがラパマイシン（rapamycin）の免疫抑制活性およびグラフト拒絶反応を阻止する能力に対応する論拠である。
【０１３８】
新内膜の過形成の大きさおよび持続時間を減少するように作用する既知の抗増殖剤であるラパマイシン（rapamycin）の作用の原因になっている分子の状態はまだ解明されている途中である。しかしながら、ラパマイシン（rapamycin）は細胞の中に入り、ＦＫＢＰ１２と呼ばれている高い親和力のサイトゾルタンパク質に結合することが知られている。さらに、これらのラパマイシン（rapamycin）およびＦＫＢＰ１２の複合体は「ラパマイシンの（rapamycin）哺乳類標的物（mammalian Target of Rapamycin）」またはＴＯＲと呼ばれているホスホイノシチド（ＰＩ）−３キナーゼに結合してこれを抑制する。このＴＯＲは平滑筋細胞およびＴリンパ球におけるマイトジェン増殖因子およびサイトカインに付随する下流領域のシグナリング現象を媒介することにおいて重要な役割を果たすタンパク質キナーゼである。これらの現象はｐ２７のホスホリル化、ｐ７０ｓ６キナーゼのホスホリル化、およびタンパク質の翻訳における重要な調節因子である４ＢＰ−１のホスホリル化を含む。
【０１３９】
ラパマイシン（rapamycin）が新内膜の過形成を抑制することにより再狭窄を減少することが認識されている。しかしながら、ラパマイシン（rapamycin）は再狭窄の別の主要な要素、すなわち、陰性の再造形も抑制する可能性があることも立証されている。この再造形はそのメカニズムが明らかに理解されていないが、一般にヒトの体内において約３ヶ月〜６ヶ月の期間において、経時的に外弾性板の収縮および内腔面積の減少を生じる過程である。
【０１４０】
陰性または収縮性の脈管の再造形は、その過程を遮断するためのステントが存在しない病巣の部位における狭窄の直径の割合として血管造影により定量化できる。この結果、その病巣において遅発性の内腔の損失が無ければ、陰性の再造形が抑制されていることが推断できる。また、再造形の程度を決定する別の方法は脈管内超音波検査法（ＩＶＵＳ）による病巣内における外弾性板の面積の測定を含む。この脈管内超音波検査法は外弾性板ならびに脈管の内腔を画像処理できる技法である。この場合に、術後の時点から４ヶ月〜１２ヶ月の追跡における、ステントに対する近位側および遠位側の外弾性板の変化が再造形の変化を反映する。
【０１４１】
上記のようなラパマイシン（rapamycin）が再造形において作用を及ぼす証拠がラパマイシン（rapamycin）により被覆されたステントが病巣内およびそのステント内における再狭窄の極めて低い程度を示しているヒトのインプラントの調査により得られている。病巣内の各パラメータは通常においてステントのいずれかの側、すなわち、近位側および遠位側の約５ｍｍにおいて測定される。さらに、ステントはバルーンの拡張により影響を受けているそれぞれの領域における再造形を調整するために存在していないので、ラパマイシン（rapamycin）が脈管の再造形を阻止していることが推断できる。
【０１４２】
以下の表１におけるデータは病巣内における狭窄の直径の割合が１２ヶ月目においてもラパマイシン（rapamycin）により処理されたグループにおいて低く保たれていることを示している。したがって、これらの結果はラパマイシン（rapamycin）が再造形を減少するという仮説を支持している。
【表１】
【０１４３】
ラパマイシン（rapamycin）による陰性の再造形における減少を支持する別の証拠が、以下の表２において示されているような、人体内における最初の臨床プログラムから得られた脈管内超音波法のデータから得られる。
【表２】
【０１４４】
上記のデータは、陰性の再造形の抑制がラパマイシン（rapamycin）被覆型ステントにより処理された血管内において生じることを示している、血管の面積の最小限の損失が近位側または遠位側において存在していることを示している。
【０１４５】
ステント以外には、脈管の再造形の問題に対する有効な解決法が存在していない。したがって、ラパマイシン（rapamycin）は脈管の再造形の現象を調整するための生物学的な手法と考えることができる。
【０１４６】
上記ラパマイシン（rapamycin）は幾つかの様式で陰性の再造形を減少するために作用すると仮定できる。傷害に応答する脈管壁部内の線維芽細胞の増殖を特定的に遮断することにより、ラパマイシン（rapamycin）は脈管の瘢痕組織の形成を減少すると考えられる。また、ラパマイシン（rapamycin）はコラーゲン形成または代謝に関与する主要なタンパク質の翻訳に作用を及ぼすと考えられる。
【０１４７】
上記の状況において用いられているラパマイシン（rapamycin）は、ラパマイシン（rapamycin）と、ＦＫＢＰ１２に結合してラパマイシン（rapamycin）と同一の薬理学的な特性を有する全ての類似体、誘導体および同族物と、を含む。
【０１４８】
好ましい実施形態において、ラパマイシン（rapamycin）は再狭窄を減少または阻止する手段としてバルーン脈管形成術後における動脈部分の陰性の再造形を調整するために局所送達装置により送達される。この場合に、任意の送達装置が利用可能であるが、この装置はラパマイシン（rapamycin）を溶出または放出する被膜またはシースを含むステントを備えていることが好ましい。このような装置のための送達システムは投与者により調整される、ある速度でラパマイシン（rapamycin）を送達する局所注入カテーテルを含むことができる。また、別の実施形態において、注入針を利用することが可能である。
【０１４９】
ラパマイシン（rapamycin）はまた、陰性の再造形を抑制するために十分である脈管組織のレベルを達成するように、約７日〜４５日の範囲の期間にわたりラパマイシン（rapamycin）を送達するための経口の投薬形態または長期間の注入可能な貯蔵形態またはパッチを用いて、全身系的に送達することも可能である。このような治療は、ステントを伴うか伴わない選択的な脈管形成術の前の数日間にわたり投与される場合において、再狭窄を減少または阻止するために用いられる。
【０１５０】
ブタおよびウサギの各モデルにおいて発生したデータは、ある範囲の投薬量（３５〜４３０μｇ／１５〜１８ｍｍの冠状動脈ステント）における非侵食性のポリマーのステント被膜からの脈管壁部内へのラパマイシン（rapamycin）の放出が以下の表３において示されているように新内膜の過形成において最大で５０〜５５％の減少を生じること、を示している。この減少は約２８日〜３０日において最大になり、以下の表４において示されているように、一般的にブタのモデルにおいては９０日〜１８０日の範囲内までは持続しない。
【表３】
【表４】
【０１５１】
非侵食性のポリマーのステント被膜からのヒトの脈管壁部内へのラパマイシン（rapamycin）の放出は、上記のような各動物体の脈管壁部に対して比べた場合に、ステント内における新内膜の過形成の減少の大きさおよび持続に関して優れた結果を示している。
【０１５２】
上記と同一のポリマー基材を用いて各動物体において調査した場合と同一の用量範囲内においてラパマイシン（rapamycin）を含有しているラパマイシン被覆型ステントを植え込まれた人体は、上述のように、新内膜の減少における大きさおよび持続時間に基づいて、各動物体において観察された量よりもはるかに大きな新内膜の過形成における減少を示している。この人体のラパマイシン（rapamycin）に対する臨床的な応答は、血管造影法および脈管内超音波法による測定の両方により、ステントの内側の新内膜の過形成の実質的に全体的な排除を示している。さらに、これらの結果は以下の表５において示されているように少なくとも１年にわたり持続されている。
【表５】
【０１５３】
ラパマイシン（rapamycin）はステントにより送達される場合に少なくとも１年間にわたり持続するステント内の新内膜の過形成において著しい減少を生じることにより人体において予想外の有益性を示している。この人体における有益性の大きさおよび持続時間は動物体のモデルのデータからは予想されない値である。なお、この状況において用いられているラパマイシン（rapamycin）は、ラパマイシン（rapamycin）およびＦＫＢＰ１２に結合してラパマイシン（rapamycin）と同一の薬理学的な諸特性を有する全ての類似体、誘導体および同属体を含む。
【０１５４】
上記の結果は多数の要因によると考えられる。例えば、人体におけるラパマイシン（rapamycin）の比較的に大きな有効性は、脈管形成術における動物体モデルの病態生理学に比べてヒトの脈管の病巣の病態生理学に対するその作用のメカニズムにおける比較的に大きな感応性によると考えられる。加えて、ステントに供給される用量および薬物の放出を調整するポリマー被膜の組み合わせがその薬物の有効性において重要である。
【０１５５】
上述のように、ラパマイシン（rapamycin）は脈管形成による傷害において放出されるマイトジェン信号に応答する平滑筋の増殖に拮抗することにより脈管の過形成を減少する。また、ラパマイシン（rapamycin）が全身系的に投与される場合にＴ細胞の増殖および分化を阻止することも知られている。さらに、ラパマイシン（rapamycin）が持続された期間（約２〜６週間）にわたり少ない用量でステントから投与される場合にその脈管壁の中に局所的な炎症性の作用を及ぼすことも確認されている。このような局所的な抗炎症性の有益性は甚大であり予想外である。上記平滑筋の抗増殖作用との組み合わせにおいて、ラパマイシン（rapamycin）の二重の作用の様式はその例外的な効力の原因になっていると考えられる。
【０１５６】
したがって、局所用の装置のプラットホームから送達されるラパマイシン（rapamycin）はその抗炎症性の作用と平滑筋の抗増殖作用との組み合わせにより新内膜の過形成を減少させる。本明細書において用いられているラパマイシン（rapamycin）は、ラパマイシン（rapamycin）およびＦＫＢＰ１２に結合してラパマイシン（rapamycin）と同一の薬理学的な特性を有する全ての類似体、誘導体および同属体を含む。また、上記局所用の装置のプラットホームはステント被膜、ステントシース、グラフトおよび局所薬物注入用のカテーテルまたは多孔質のバルーンまたは任意のその他の薬物、薬剤または配合物の原位置におけるまたは局所的な送達のための適合な手段を含む。
【０１５７】
上記ラパマイシン（rapamycin）の抗炎症性の作用は以下の表６において示されているように、ある実験によるデータにおいて明らかであり、この場合に、ステントから送達されるラパマイシン（rapamycin）がステントから送達されるデキサメタゾン（dexamethasone）に対して比較された。このデキサメタゾン（dexamethasone）は、有効なステロイド性抗炎症薬であり、基準物質として用いられた。このデキサメタゾン（dexamethasone）は炎症の評価点を減少することができるが、ラパマイシン（rapamycin）は炎症の評価点を減少することにおいてデキサメタゾン（dexamethasone）よりもさらに有効である。加えて、ラパマイシン（rapamycin）はデキサメタゾン（dexamethasone）とは異なり新内膜の過形成を著しく減少させる。
【表６】
【０１５８】
ラパマイシン（rapamycin）はまたステントから送達される場合に脈管組織内におけるサイトカインの量を減少させることも知られている。図１におけるデータはラパマイシン（rapamycin）が脈管壁部内の単核細胞の走化性蛋白質（ＭＣＰ−１）の量の減少において極めて有効であることを示している。このＭＣＰ−１は脈管の傷害中に合成される炎症前／走化性サイトカインの一例である。このＭＣＰ−１における減少は、炎症前の媒体の発現の減少におけるラパマイシン（rapamycin）の有益な作用を示しており、ステントから局所的に送達されるラパマイシン（rapamycin）の抗炎症性の作用の原因になっている。さらに、傷害に応答する脈管の炎症が、新内膜の過形成の進展に対する主要な原因であることが認識されている。
【０１５９】
ラパマイシン（rapamycin）は脈管の中における局所的な炎症性の現象を抑制することが示されていると考えられるので、このことにより新内膜化の抑制におけるラパマイシン（rapamycin）の予想外の優秀性が説明できると考えられる。
【０１６０】
上述のように、ラパマイシン（rapamycin）はＴ細胞増殖の阻止、陰性の再造形の抑制、炎症の減少、および平滑筋細胞増殖の阻止等のような要望されている作用を生じるために多数の水準において機能する。これらの機能の正確なメカニズムはこれまでに完全には知られていないが、今までに確認されているメカニズムを拡張することができる。
【０１６１】
ラパマイシン（rapamycin）の研究により、細胞周期の遮断による平滑筋細胞増殖の阻止が、新内膜の過形成の減少における有効な手段であることが示唆されている。すなわち、術後の内腔の損失および新内膜プラークの容積における劇的で持続した減少が、ステントにより局所的に送達されるラパマイシン（rapamycin）を受容している患者において観察されている。本発明は細胞周期を抑制して毒性を生じることなく新内膜の過形成を減少するためのさらに付加的な手法を含むために、上記ラパマイシン（rapamycin）のメカニズムを発展させている。
【０１６２】
上記の細胞周期は、細胞複製の過程を調整する現象の厳密に調整されている生化学的なカスケードである。細胞が適当な増殖因子により刺激される場合に、これらの細胞は細胞周期におけるＧ０期（休止期）からＧ１期に移る。ＤＮＡ複製（Ｓ期）の前のＧ１期における細胞周期の選択的な抑制は、その細胞周期における比較的に後の期、すなわち、Ｓ期、Ｇ２期またはＭ期において作用する療法と比べた場合に、抗増殖効力を維持しながら細胞の保存および成育可能性の治療的な利点を提供することができる。
【０１６３】
したがって、体内における血管およびその他の導管の中の内膜の過形成の防止は、細胞周期のＧ１期において選択的に作用する細胞周期抑制因子を用いることにより達成できる。これらの細胞周期のＧ１期における抑制因子は小形分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドまたはＤＮＡシーケンスとすることができる。さらに具体的に言えば、これらの薬物または薬剤は、特にｃｄｋ２およびｃｄｋ４における、Ｇ１期を経過する細胞周期の進行に関連するサイクリン依存キナーゼ（ｃｄｋ'ｓ）の抑制因子を含む。
【０１６４】
上記細胞周期のＧ１期において選択的に作用する薬物、薬剤または配合物の例は、サイクリン依存キナーゼの拮抗作用により後期Ｇ１期における細胞周期を抑制することが分かっているフラボピリドール（flavopiridol）およびその構造類似体等のような小形分子を含む。さらに、サイクリン依存キナーゼを選択的に抑制するＰ２７kip1と呼ばれる場合のあるＰ２７と呼ばれている内因性のキナーゼ抑制タンパク質kipの効力を向上する治療剤が利用できる。この物質は、Ｐ２７を生成する遺伝子をトランスフェクションすることのできる遺伝子ベクターを含む、Ｐ２７の分解を遮断するかまたはＰ２７の細胞生成を増進する小形分子、ペプチドおよびタンパク質、を含む。例えば、タンパク質キナーゼを抑制することにより上記の細胞周期を遮断するスタウロスポリン（staurosporin）および関連の小形分子が利用可能である。また、タンパク質キナーゼを選択的に抑制して、ＰＤＧＦおよびＦＧＦ等のような広範囲の増殖因子に応答して平滑筋内における信号の伝達に対して拮抗作用するチロホスチン（tyrphostin）の種類を含むタンパク質キナーゼ抑制因子も利用可能である。
【０１６５】
上記の薬物、薬剤または配合物はいずれも全身系的に、例えば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内または皮膚内に、または、局所的に、例えば、ステントの被膜、ステントの被覆物、または局所的な送達カテーテルのいずれかにより投与できる。加えて、上記の薬物または薬剤は３日〜８週間の範囲の期間にわたり標的の組織に接触した状態にこれらの薬物または薬剤を維持する目的により高速放出または低速放出のためのいずれにも配合することができる。
【０１６６】
上述のように、上記のラパマイシン（rapamycin）およびＦＫＰＢ１２の複合体はラパマイシン（rapamycin）の哺乳類標的物またはＴＯＲと呼ばれているホスホイノシチド（ＰＩ）−３キナーゼに結合してこれを抑制する。この場合に、活性部位抑制因子またはアロステリックな調節因子、すなわち、アロステリックに調節する間接的な抑制因子として機能する上記ＴＯＲの触媒的な活性の拮抗薬は、ラパマイシン（rapamycin）の作用に類似しているがＦＫＢＰ１２の必要性を回避できると考えられる。また、� | |