| 【発明の名称】 |
検体監視装置、検体監視装置の製造方法、及びディジタル信号の伝達方法 |
| 【発明者】 |
【氏名】ヘラー、アダム
【氏名】ドラッカー、スティーブン エム．
【氏名】ジン、ロバート ワイ．
【氏名】ファンダーバーク、ジェフリー ブイ．
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| 【要約】 |
【課題】検体監視装置、検体監視装置の製造方法、及びディジタル信号の伝達方法を提供する。
【構成】検体監視装置は、その少なくとも一部分が、埋め込まれて体液と密に接触するように適合され、かつ前記体液中の検体のレベルを表す信号を生成する電気化学センサと、前記電気化学センサに結合されて、前記体液中の前記検体のレベルを表す信号を送信する送信器２３４、２３６、２３８と、該送信器２３４、２３６、２３８は拡散符号の組を使用して前記信号の送信を容易にするように構成および配置されていることとを有する。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その少なくとも一部分が、埋め込まれて体液と密に接触するように適合され、かつ前記体液中の検体のレベルを表す信号を生成する電気化学センサと、
前記電気化学センサに結合されて、前記体液中の前記検体のレベルを表す信号を送信する送信器と、該送信器は拡散符号の組を使用して前記信号の送信を容易にするように構成および配置されていることと、
を有する検体監視装置。
【請求項２】
前記電気化学センサは可撓性を有する基板を有する、請求項１に記載の検体監視装置。
【請求項３】
前記電気化学センサは検体応答酵素がその少なくとも一部分の表面に配置された作用電極を有する、請求項１に記載の検体監視装置。
【請求項４】
前記電気化学センサは前記体液中のグルコース・レベルを表す信号を生成するように構成および配置されている、請求項１に記載の検体監視装置。
【請求項５】
前記送信器は第２の識別信号を送信するようにさらに構成および配置されている、請求項１に記載の検体監視装置。
【請求項６】
前記送信器は、少なくとも２つの送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用するように構成および配置されている、請求項１に記載の検体監視装置。
【請求項７】
前記送信器は、少なくとも４つの送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用するように構成および配置されている、請求項６に記載の検体監視装置。
【請求項８】
前記送信器は、少なくとも８つの送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用するように構成および配置されている、請求項７に記載の検体監視装置。
【請求項９】
前記送信器は、少なくとも１６個の送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用するように構成および配置されている、請求項８に記載の検体監視装置。
【請求項１０】
各々が電気化学センサと送信器とからなる集団の検体監視装置を製造する方法であって、
前記集団の検体監視装置の第１の部分集団のうちの第１の送信器に第１の拡散符号セットを割り当てる工程と、
前記集団の検体監視装置の第２の部分集団のうちの第２の送信器に、前記第１の拡散符号セットを含まない第２の拡散符号セットを割り当てる工程と、
前記第１の送信器を前記電気化学センサに結合して、体液中の検体のレベルを表す信号を前記電気化学センサから受け取るための導電経路を前記第１の送信器に提供する工程と、
からなる方法。
【請求項１１】
前記送信器を前記電気化学センサに結合する工程は、前記送信器を前記電気化学センサに配置する工程からなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記送信器を前記電気化学センサに配置する工程は、前記送信器を、前記電気化学センサの可撓性を有する基板に配置することからなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
複数のデータ語の少なくとも１つは、体液中の検体のレベルを表すディジタル信号に由来するデータを含み、前記データ語はそれぞれビット・セットの組からなり、前記データ語の少なくとも２つについて、前記ビット・セットがデータ・ビット・セットの組および誤り訂正ビット・セットの組に編成されるように、前記複数のデータ語をデータ・メッセージに組み立てる工程と、
前記データ・メッセージに組み立てられた前記複数のデータ語のうちの１つのデータ語を構成するビットが続けて送信されないように、前記データ・メッセージを送信する工程と、
からなる体液中の検体のレベルを表すディジタル信号を伝達する方法。
【請求項１４】
前記複数のデータ語を前記データ・メッセージに組み立てる工程は、前記各データ語について、前記ビット・セットがデータ・ビット・セットの組および誤り訂正ビット・セットの組に編成されるように、前記複数のデータ語を前記データ・メッセージに組み立てる工程からなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
体液中の検体のレベルを表すアナログ信号を収集する工程と、
前記アナログ信号を体液中の検体のレベルを表すディジタル信号に変換する工程と、
からさらになる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記データ・メッセージを送信する工程は、前記データ・メッセージに組み立てられたそれぞれのデータ語の第１のビットを送信し、続いて前記データ・メッセージに組み立てられたそれぞれのデータ語の第２のビットを送信し、さらに続けて前記データ・メッセージに組み立てられたそれぞれのデータ語の次のビットを、前記データ・メッセージ全体が送信されるまで送信する工程からなる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
その少なくとも一部分が、埋め込まれて体液と密に接触するように適合され、かつ前記体液中の検体のレベルを表す信号を生成する電気化学センサと、
前記電気化学センサに結合された送信器とを有し、前記送信器は、
前記体液中の前記検体のレベルを表す前記信号を、前記体液中の前記検体のレベルを表すディジタル信号に変換し、
複数のデータ語をデータ・メッセージに組み立て、その際に、少なくとも１つの前記データ語は前記体液中の前記検体のレベルを表す前記ディジタル信号に由来するデータを含み、前記データ語はそれぞれビット・セットの組からなり、少なくとも２つの前記データ語について、前記ビット・セットをデータ・ビット・セットの組および誤り訂正ビット・セットの組に編成し、
前記データ・メッセージに組み立てられた前記複数のデータ語のうちの１つのデータ語を構成するビットが続けて送信されないように、前記データ・メッセージを送信するように構成および配置されている、検体監視装置。
【請求項１８】
前記送信器は、前記データ・メッセージに組み立てられたそれぞれのデータ語の第１のビットを送信し、続いて前記データ・メッセージに組み立てられたそれぞれのデータ語の第２のビットを送信し、さらに続けて前記データ・メッセージに組み立てられたそれぞれのデータ語の次のビットを、前記データ・メッセージ全体が送信されるまで送信するように構成および配置された送信器を有する、請求項１７に記載の検体監視装置。
【請求項１９】
前記電気化学センサに結合された前記送信器は、前記電気化学センサ上に配置された前記送信器を有する、請求項１７に記載の検体監視装置。
【請求項２０】
前記電気化学センサ上に配置された前記送信器は、前記電気化学センサの可撓性を有する基板に配置された前記送信器を有する、請求項１９に記載の検体監視装置。
【請求項２１】
前記電気化学センサは、前記体液中のグルコース・レベルを表す信号を生成するように構成および配置されている、請求項１９に記載の検体監視装置。
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【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、グルコース、乳酸などの検体を生体内で監視するための装置および方法をに関する。より詳細には、本発明は、検体のレベルについての情報を患者に提供するように、電気化学センサを使用して検体を生体内監視するための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある個人のグルコースのレベル、または乳酸、酸素などの他の検体のレベルの監視は、その人の健康にとって極めて重要である。グルコースまたは他の検体のレベルが高い、または低いことが有害な効果を持つことがある。特に糖尿病患者にとっては、インスリンを投与して体内のグルコース・レベルを下げることが必要なとき、またはグルコースを摂取して体内のグルコース・レベルを高める必要があるときを判定しなければならないため、グルコースの監視は重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
血中グルコース・レベルを自己で監視するために多くの糖尿病患者が行なっている既存の方法では、定期的な血液の採取、試験片への血液の塗布、ならびに比色、電気化学または測光検出を使用した血中グルコース・レベルの測定が行なわれる。この方法では、一般に、体内のグルコース・レベルを連続的にまたは自動的に監視することができず、定期的に手作業で実施しなければならない。ただ、グルコースのレベルを一貫してチェックするかどうかには、大きく個人差がある。糖尿病患者の多くは、この定期的な検査を面倒だと感じており、グルコース・レベルの検査を忘れるか、または適切に検査を行なうための時間がない。さらに、一部の人は、痛みを伴う検査を避けたいと思っている。このため、患者が、高血糖または低血糖を来す可能性がある。個人のグルコース・レベルを連続的にまたは自動的に監視する生体内グルコース・センサがあれば、自己のグルコース・レベルまたは他の検体のレベルをより簡単に監視できるようになると思われる。
【０００４】
血液または間質液中のグルコースなどの検体を連続的または自動的に監視するさまざまな装置が開発されている。これらの装置の多くは、患者の血管または皮下組織に直接に埋め込まれた電気化学センサを使用する。しかしこれらの装置は多くの場合、再現可能に、安価に大量生産することが難しい。さらに、これらの装置は一般に、大きく、かさばり、柔軟性に欠け、その多くは、病院、診療所などの管理された医療施設以外では、患者の活動を制限しない限り、効果的に使用することができない。
【０００５】
装置のなかには、センサを所定の位置に保持するために、患者の皮膚の表面かその近傍に置かれる（患者に取り付けられることもある）センサ・ガイドを備えるものがある。一般に、これらのセンサ・ガイドはかさばり、運動の自由を奪う。さらに、センサ・ガイドまたはセンサは、センサを他の機器に接続してセンサからの信号を分析器へ導くケーブルまたはワイヤを含む。このようなセンサ・ガイドは大きく、かつケーブルおよびワイヤがあるため、日常的に適用されるこれらの装置は便利に使用することができない。センサを動作させることが可能で、かつ患者の運動および活動をあまり制限せずに分析器へ信号を供給し得る、小さくコンパクトな装置が求められている。
【０００６】
センサが埋め込まれている間の患者の快適さ、および患者の活動範囲は、グルコースなどの検体のレベルを連続的または自動的に生体内監視するために長時間使用されるセンサを設計する際に考慮すべき重要な点である。グルコースなどの検体のレベルを連続的に監視すると共に患者が通常どおり活動できるようにする、小さく快適な装置が求められている。検体の連続および／または自動監視では、検体のレベルが閾値に達したとき、または閾値に近づいたときに患者に警告することが可能である。例えば、グルコースの場合には、現在、患者が高血糖または低血糖の状態にあること、または高血糖または低血糖になりかかっていることを患者に警告するよう、監視装置を構成し得る。これによって、患者は適当な行動をとることが可能になる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般に、皮下埋込み式センサを使用して、検体のレベルを連続的かつ／または自動的に生体内監視する方法および装置に関する。これらの装置の多くは小さく、快適に使用でき、患者は様々な活動を行なうことができようになる。一実施形態は、皮膚の表面に配置されるように適合されたハウジングを有するセンサ制御ユニットである。ハウジングはさらに、電気化学センサの一部分を受け取るように適合されている。センサ制御ユニットは、ハウジングに配置され、センサの２つ以上のコンタクト・パッドに結合されるように構成された、２つ以上の導電性コンタクトを含む。ハウジングの中には送信器が配置されており、この送信器は、センサを使用して取得したデータを送信するために複数の導電性コンタクトに結合されている。センサ制御ユニットはさらに、例えば皮膚に接着するための接着剤、装着ユニット、受信器、処理回路、電源（例えば電池）、警報システム、データ記憶ユニット、監視回路監視回路、測定回路など、随意的にさまざまな構成要素を含んでもよい。随意的な他の構成要素については後述する。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、上で説明したセンサ制御ユニットを含むセンサ・アセンブリである。このセンサ・アセンブリはさらに、少なくとも１つの作用電極と、少なくとも１つの作用電極に結合した少なくとも１つのコンタクト・パッドとを有するセンサを有する。センサはさらに、例えば対電極、対電極／参照電極、参照電極、温度プローブなど、随意的な構成要素を有してもよい。センサの他の構成要素および随意的要素随意的要素については後述する。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、先に説明したセンサ制御ユニットを含む検体監視システムである。この検体監視システムはさらに、少なくとも１つの作用電極と、少なくとも１つの作用電極に結合した少なくとも１つのコンタクト・パッドとを有するセンサを含む。検体監視システムはさらに、センサ制御ユニットからのデータを受信する受信器と、受信器に結合されて検体のレベルを表示するディスプレイとを有する表示ユニットを含む。この表示ユニットは随意的に、例えば送信器、分析器、データ記憶ユニット、監視回路、入力装置、電源、時計、ランプ、小型携帯呼出し機、電話機インタフェース、コンピュータ・インタフェース、アラームまたは警報システム、ラジオ、較正ユニットなど、さまざまな構成要素を含んでもよい。表示ユニットの他の構成要素および随意的要素構成要素および随意的要素については後述する。さらに、検体監視システムまたは検体監視システムの構成要素は、随意的に、薬物または治療プロトコルを決定する機能を有するプロセッサ、および／または薬物送達システムを含む。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、電気化学センサを患者に挿入するための挿入キットである。挿入キットは挿入装置を含む。挿入装置の一部分は、電気化学センサの挿入中にセンサを支持するために適合された鋭く堅い平らな構造を有する。挿入キットはさらに、電気化学センサおよび挿入装置を受け入れるように構成されたポートを有する挿入銃を含む。挿入銃は、挿入装置および電気化学センサを患者の中へ送り込むための駆動機構と、センサを患者の中に残し、挿入装置を取り出すための後退機構とを有する。
【００１１】
他の実施形態は、電気化学センサを使用する方法である。装着ユニットを患者の皮膚に接着する。装着ユニットのポートと挿入銃の位置を合わせる。挿入銃の中に電気化学センサを配置し、次いで、挿入銃を使用して、電気化学センサを患者の皮膚に挿入する。挿入銃を取り除き、センサ制御ユニットのハウジングを装着ユニットに装着する。ハウジングに配置された複数の導電性コンタクトを、電気化学センサに配置された複数のコンタクト・パッドに結合して、センサを使用する準備を整える。
【００１２】
本発明の一実施形態は、埋め込まれた検体応答センサの故障を検出する方法である。検体応答センサを患者に埋め込む。検体応答センサはＮ個の作用電極および共通の対電極を含む。Ｎは２以上の整数である。次いで、Ｎ個の作用電極のうちの１つおよび共通対電極で生成された信号を取得し、もし共通対電極からの信号が、所定の閾値範囲内で、先の１つの作用電極からの信号のＮ倍でない場合には、センサは故障していると判定される。
【００１３】
他の実施形態は、患者に埋め込まれた少なくとも１つの作用電極を有する電気化学センサを較正する方法である。それぞれの作用電極から信号を生成させる。いくつかの条件を試験して、較正が適当かどうかを判定する。第１に、１つ以上のそれぞれの作用電極からの複数の信号は、その差が、第１の閾値よりも小さくなければならない。第２に、１つ以上のそれぞれの作用電極からの複数の信号は所定の範囲に入っていなければならない。第３に、１つ以上のそれぞれの作用電極からの複数の信号の変化速度が、第２の閾値よりも小さくなければならない。患者の体液の較正試料を検定して較正値を見つける。先に記載した条件が満たされる場合、この較正値を、１つ以上のそれぞれの作用電極からの複数の信号のうちの少なくとも１つの信号に関連付ける。
【００１４】
他の実施形態は、検体のレベルを監視する方法である。患者の皮膚にセンサを挿入し、センサ制御ユニットを患者の皮膚に取り付ける。センサ制御ユニットの２つ以上の導電性コンタクトをセンサのコンタクト・パッドに結合する。次いで、センサ制御ユニットを使用して、センサによって生成された信号から検体のレベルに関するデータを収集する。収集したデータを表示ユニットに送信し、検体のレベルの指示を表示ユニットに表示する。
【００１５】
本発明の以上の概要は、本発明の開示したそれぞれの実施形態または全ての実施態様を説明することを意図したものではない。図面および以下の詳細な説明は、これらの実施形態をより具体的に例証する。
【００１６】
本発明は、本発明のさまざまな実施形態の以下の詳細な説明を添付の図面とともに検討すると、より完全に理解することができる。
本発明は、さまざまな変形例および代替形態が可能であり、その詳細を図面によって例示し、以下で詳しく説明する。しかし、記載の特定の実施形態に本発明を限定しようとする意図はないことを理解されたい。これとは反対に、その意図は、添付の請求項によって定義される本発明の趣旨および範囲に含まれる全ての修正、等価物および代替物をカバーすることにある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、埋込み式センサを使用して、流体中のグルコース、乳酸などの検体の濃度を生体内で決定する、検体監視システムに適用可能である。このセンサを例えば、患者の皮下に埋め込んで、患者の間質液中の検体を連続的または定期的に監視することが可能である。続いてこれを使用して、患者の血中のグルコース・レベルを推定することが可能である。本発明によれば、静脈、動脈または流体を含む体内の他の部分に挿入する他の生体内検体センサを製作することが可能である。検体監視システムは一般に、数日から数週、またはそれ以上の期間にわたって検体のレベルを監視するように構成される。
【００１８】
本願明細書で使用する用語の定義を以下に示す。
「対電極」は、作用電極と対をなす電極である。対電極には、作用電極を流れる電流と大きさが等しく、逆の極性の電流が流れる。本発明の文脈では、用語「対電極」は、参照電極としても機能する対電極（すなわち対電極／参照電極）を含む。
【００１９】
「電気化学センサ」は、センサの表面での電気化学的な酸化および還元反応を介して試料中の検体の存在を検出し、かつ／または検体のレベルを測定するように構成された装置である。これらの反応は、試料中の検体の量、濃度またはレベルに相関させることが可能な電気信号に変換される。
【００２０】
「電解」は、電極での直接の、あるいは１種以上の電子移動剤を介した、化合物の電解酸化または電解還元である。
表面に捕捉され、または表面に化学的に結合したときに、化合物が表面に「固定化」されるという。
【００２１】
「非浸出性（ｎｏｎ−ｌｅａｃｈａｂｌｅ）」または「非放出性（ｎｏｎ−ｒｅｌｅａｓａｂｌｅ）」化合物、あるいは「非浸出的に配置された（ｎｏｎ−ｌｅａｃｈａｂｌｙ ｄｉｓｐｏｓｅｄ）」化合物は、センサを使用している間（例えばセンサが患者に埋め込まれている間、またはセンサが試料を測定している間）、作用電極の作用表面からさほど拡散しないような方法でセンサの表面に付着させた化合物と定義される。
【００２２】
例えばある成分が、センサの構成要素に共有結合、イオン結合、または配位結合し、かつ／または移動を妨げるポリマー・マトリックスまたは膜あるいはゾル−ゲル・マトリックスまたは膜に捕捉されたときに、その成分はセンサの内部に「固定化」されたという。
【００２３】
「電子移動剤」は、直接に、または他の電子移動剤と協同して、検体と作用電極の間で電子を運ぶ化合物である。電子移動剤の一例が酸化還元媒介物質である。
「作用電極」は、電子移動剤の媒介の有無にかかわらず、そこで検体（またはそのレベルが検体のレベルに依存する第２の化合物）が電解酸化または電解還元される電極である。
【００２４】
「作用表面」は、電子移動剤で覆われた、または電子移動剤に接近可能な作用電極の部分であって、検体を含む流体に暴露されるように構成された部分である。
「検出層」は、検体の電解を促進する成分を含んだセンサの構成要素である。検出層は、電子移動剤、検体の反応を触媒して電極での応答を生み出す触媒、これらの組合せなどの成分を含んでもよい。センサの一部の実施形態では、検出層が、作用電極の近くに、または作用電極の表面に非浸出的に配置された層である。
【００２５】
「非腐食性」導電材料には炭素、導電性ポリマーなどの非金属材料が含まれる。
検体センサ・システム
本発明の検体監視システムはさまざまな条件の下で利用することが可能である。検体監視システムで使用されるセンサおよび他のユニットの具体的な構成は例えば、意図する検体監視システムの用途、および検体監視システムが動作する条件によって決まる。検体監視システムの一実施形態は、患者または使用者に埋め込むように構成されたセンサを含む。センサの埋込みは例えば、血液中の検体のレベルを直接に検査するために、動脈または静脈系に実施することができる。あるいは、間質液中の検体のレベルを決定するために、センサを間質組織に埋め込むことができる。この間質液中の検体のレベルを、血液または他の流体中の検体のレベルに相関させ、かつ／または血液または他の流体中の検体のレベルに変換することができる。埋込み部位および埋込みの深さが、センサの具体的な形状、構成要素および構成に影響する場合がある。場合によっては、センサの埋込みの深さを制限するために皮下埋込みが好ましい場合がある。他の流体中の検体のレベルを決定するために、センサを体の他の領域に埋め込むこともできる。本発明の検体監視システムで使用するのに適したセンサの例が、本願明細書に援用する米国特許出願番号０９／０３４，３７２に記載されている。
【００２６】
埋込み式センサ４２、具体的には皮下埋込み式センサとともに使用される検体監視システム４０の一実施形態を図１のブロック図に示す。検体監視システム４０は少なくともその一部分を患者（例えば皮下、静脈または動脈）に埋め込むように構成されたセンサ４２と、センサ制御ユニット４４とを含む。センサ４２は、患者の皮膚に一般に取り付けられるセンサ制御ユニット４４に結合される。センサ制御ユニット４４はセンサ４２を操作する。操作には例えば、センサ４２の電極間に電圧を供給し、センサ４２からの信号を収集することが含まれる。センサ制御ユニット４４はセンサ４２からの信号を評価し、かつ／または、随意的な１台以上の受信／表示ユニット４６，４８に評価のため信号を送信することができる。センサ制御ユニット４４および／または受信／表示ユニット４６，４８は現在の検体のレベルを表示し、または他の方法で知らせることができる。さらに、センサ制御ユニット４４および／または受信／表示ユニット４６，４８は、例えば可聴または視覚警報、あるいは他の感覚刺激警報によって、検体のレベルが閾値に達したこと、または閾値に近いことを患者に指示することができる。一部の実施形態では、センサの一方の電極または随意的な温度プローブを通して電気ショックを警告として患者に送達することが可能である。例えば、グルコースを監視する場合には、警報を使用して、低血糖または高血糖グルコース・レベルにあること、および／あるいは低血糖または高血糖になりかかっていることを患者に警報することができる。
【００２７】
センサ
図２に示すように、センサ４２は、基板５０の表面に形成された少なくとも１つの作用電極５８を含む。センサ４２はさらに、少なくとも１つの対電極６０（または対電極／参照電極）、および／または少なくとも１つの参照電極６２（図８参照）を有してもよい。対電極６０および／または参照電極６２は基板５０の表面に形成することができ、あるいは別個のユニットとすることができる。例えば、対電極および／または参照電極を、やはり患者に埋め込まれる第２の基板の表面に形成することができ、あるいは埋込み可能センサの一部の実施形態では、少なくとも１つの作用電極を患者に埋め込み、対電極および／または参照電極は患者の皮膚の表面に配置することができる。皮膚表面の対電極および／または参照電極を埋込み式作用電極とともに使用することは、本願明細書に援用する米国特許第５５９３８５２号に記載されている。
【００２８】
少なくとも１つの作用電極５８は、基板５０の表面に配置された導電性トレース５２を使用して形成される。対電極６０および／または参照電極６２、ならびに温度プローブ６６（図８参照）などのセンサ４２の随意的な部分も、基板５０の表面に配置された導電性トレース５２を使用して形成することができる。これらの導電性トレース５２は、基板５０の平らな表面に凹みを形成するか、あるいは、例えば基板５０にエンボス加工を施し、基板５０をくぼませるか、または他の方法で基板５０に凹みを作り出すことによって形成された溝５４の中に形成することができる。
【００２９】
試料流体中の検体の電気化学検出および検体のレベルの決定を容易にするために、特に、裸電極の表面で所望の速度で、かつ／または所望の特異性で検体が電解されない場合に、検出層６４（図３Ａおよび３Ｂ参照）がしばしば、少なくとも１つの作用電極５８の近くに、または作用電極５８の表面に形成される。検体と作用電極５８の間で電子を直接にまたは間接的に移動させるために、検出層６４は電子移動剤を含んでもよい。検出層６４はさらに、検体の反応を触媒する触媒を含んでもよい。検出層の成分は、作用電極５８に近接し、または作用電極５８と接触した流体またはゲルとすることができる。あるいは、検出層６４の成分を、作用電極５８の近くに、または作用電極５８の表面に配置されたポリマーまたはゾル−ゲル・マトリックスの中に配置することができる。検出層６４の成分は、センサ４２の中に非浸出性に配置されていることが好ましい。センサ４２の成分がセンサ４２の内部に固定化されていることがより好ましい。
【００３０】
後に説明するが、電極５８，６０，６２および検出層６４の他にセンサ４２はさらに、温度プローブ６６（図６および８参照）、質量輸送制限層７４（図９参照）、生体適合層７５（図９参照）、および／または随意的に他の構成要素を有してもよい。これらの個別要素はそれぞれ、後に論じるように、センサ４２の機能を強化し、かつ／またはセンサ４２に由来する。
【００３１】
基板
基板５０は、例えばポリマーまたはプラスチック材料、およびセラミック材料を含む、さまざまな非電導性材料を使用して形成され得る。特定のセンサ４２に適した材料は、少なくとも部分的には、センサ４２の所望の用途および材料の特性に基づいて決定され得る。
【００３２】
一部の実施形態では基板は可撓性を有する。例えば、センサ４２が患者に埋め込むように構成されている場合には、センサ４２の埋込みおよび／または着用によって引き起こされる患者の痛みを和らげ、組織への損傷を低減するために、センサ４２を可撓にすることができる（ただし埋込み式センサに対して堅いセンサを使用することもできる）。可撓性を有する基板５０はしばしば患者の快適性を高め、より幅広い活動を可能にする。可撓性を有する基板５０に適した材料には例えば、非電導性プラスチックまたはポリマー材料および他の可撓性を有しかつ変形可能な非電導性材料が含まれる。有用なプラスチックまたはポリマー材料の例には、ポリカーボネート、ポリエステル（例えばＭｙｌａｒ（商標）およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ））、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリイミドなどの熱可塑性プラスチック、またはこれらの熱可塑性プラスチックの共重合体、例えばＰＥＴＧ（グリコール修飾ポリエチレンテレフタレート）が含まれる。
【００３３】
他の実施形態では、曲げまたは破壊に対する構造上の支持を与えるために、センサ４２が比較的に堅い基板５０を使用して作られる。基板５０として使用することができる堅い材料の例には、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素などの低導電性セラミックが含まれる。堅い基板を有する埋込み可能センサ４２の１つの利点は、センサ４２の先端および／または縁を鋭くして、追加の挿入装置なしでもセンサ４２を埋め込みやすくすることができる点である。
【００３４】
多くのセンサ４２および多くのセンサ応用例で、堅いセンサおよび可撓性を有するセンサの両方が十分に動作することを理解されたい。さらに、例えば基板５０の組成および／または厚さを変更することによって、センサ４２の可撓性を連続的に制御し、変更することができる。
【００３５】
可撓性に関する考慮事項に加えて、多くの場合に、埋込み可能センサ４２が毒性のない基板５０を有することが望ましい。基板５０は、１つ以上の適当な政府機関または民間団体によって生体内使用が認められていることが好ましい。
【００３６】
センサ４２は、埋込み可能センサ４２の挿入を容易にする、図１２に示すような随意的な機構を有してもよい。例えば、挿入を容易にするために、センサ４２の先端１２３を尖らせることができる。さらに、センサ４２は、センサ４２が動作している間、患者の組織内にセンサ４２を固定するのを助けるかえし１２５を有してもよい。しかし、かえし１２５は一般に小さく、そのため、交換のためにセンサ４２を取り外すときに皮下組織を傷つけることはほとんどない。
【００３７】
少なくとも一部の実施形態では基板５０が、センサ４２の全長に沿って均一な寸法を有するが、他の実施形態では、図２に示すように基板５０が、幅５３および５５が異なる遠位端６７および近位端６５を有する。これらの実施形態では、基板５０の遠位端６７が相対的に狭い幅５３を有することができる。皮下組織または患者の体内の他の部分に埋込み式センサ４２では、基板５０の遠位端６７の幅５３を狭くすることによって、センサ４２の埋込みを容易にすることができる。多くの場合、センサ４２の幅が狭いほど、センサの埋込み中およびその後に患者が感じる痛みは小さい。
【００３８】
患者の通常の活動中に検体を連続的にまたは定期的に監視するように設計された、皮下埋込み式センサ４２では、患者に埋め込むセンサ４２の遠位端６７の幅５３が２ｍｍ以下、好ましくは１ｍｍ以下、より好ましくは０．５ｍｍ以下である。センサ４２が幅の異なる領域を持たない場合、センサ４２の全幅は一般に、例えば、２ｍｍ、１．５ｍｍ、１ｍｍ、０．５ｍｍ、０．２５ｍｍ、またはそれ以下である。しかし、これよりも幅の広いセンサ、または幅の狭いセンサを使用することもできる。具体的には、静脈または動脈に挿入する目的に、あるいは患者の運動が制限されているときに、例えば患者がベッド上または病院内に拘束されているときに、より幅の広い埋込み可能センサを使用してもよい。
【００３９】
図２に戻る。電極のコンタクト・パッド４９と制御ユニット上のコンタクトとの間の接続を容易にするために、センサ４２の近位端６５の幅５５を遠位端６７の幅よりも広くすることができる。センサ４２の近位端の幅が広いほど、コンタクト・パッド４９を大きくすることが可能である。こうすることによって、制御ユニット（例えば図１のセンサ制御ユニット４４）のコンタクトにセンサ４２を適正に接続するのに要する精密さを減らすことができる。しかし、患者の利便性および快適性のため、ならびに／または所望のサイズの検体監視装置を取り付けるため、センサ４２が小さくなるようにセンサ４２の最大幅を限定することができる。例えば、図１に示したセンサ４２などの皮下埋込み式センサ４２の近位端６５の幅５５を、０．５ｍｍから１５ｍｍ、好ましくは１ｍｍから１０ｍｍ、より好ましくは３ｍｍから７ｍｍにすることができる。しかし、これよりも幅の広いセンサまたは幅の狭いセンサを、この生体内応用および他の生体内応用で使用することができる。
【００４０】
基板５０の厚さは、後に論じるように、基板材料の機械的特性（例えば材料の強度、引張応力および／または可撓性）、使用時に生じる基板５０の応力などのセンサ４２の所望の用途、および基板５０に形成された溝またはくぼみの深さによって決定され得る。一般に、患者が通常の活動に従事している間に検体のレベルを連続的にまたは定期的に監視する皮下埋込み式センサ４２の基板５０の厚さは、５０〜５００μｍ、好ましくは１００〜３００μｍである。しかし、特に他のタイプの生体内センサ４２では、これよりも厚い基板および薄い基板５０を使用してもよい。
【００４１】
センサ４２の長さは、さまざまな因子に基づいて広範な値をとることができる。埋込み式センサ４２の長さに影響を与える因子には例えば、患者への埋込み深さ、および小さく可撓性を有するセンサ４２を操り、センサ４２とセンサ制御ユニット４４とを接続する患者の能力が含まれる。図１に示した検体監視装置用の皮下埋込み式センサ４２の長さは０．３〜５ｃｍとすることができる。ただし、これよりも長いセンサまたは短いセンサを使用することもできる。幅の狭い部分と広い部分とを有するセンサ４２の場合、センサ４２の幅の狭い部分（例えば患者の皮下に挿入される部分）の長さは一般に約０．２５〜２ｃｍである。ただし、これよりも長い部分および短い部分を使用することもできる。この幅の狭い部分全体または一部分だけを、患者の皮下に埋め込むことができる。他の埋込み式センサ４２の長さは、少なくとも１つには、センサ４２を埋め込みまたは挿入する患者の部分によって異なる。
【００４２】
導電性トレース
作用電極５８の構築に使用される少なくとも１つの導電性トレース５２が基板の表面に形成される。基板５０の表面にはさらに、電極（例えば追加の作用電極、対電極、対電極／参照電極、および／または参照電極）として、および温度プローブなどの他の構成要素として使用する別の導電性トレース５２を形成され得る。導電性トレース５２は、図２に示すように、センサ５０の長さ５７のほぼ全体に沿って延びてもよい。ただしこれは必須ではない。導電性トレース５２の配置は例えば、検体監視システムの具体的な構成（例えばセンサ４２に対する制御ユニットのコンタクトおよび／または試料室の相対配置）によって決まる。埋込み式センサ、特に皮下埋込み式センサでは、埋め込まれなければならないセンサの量をできるだけ小さくするために、導電性トレースが一般にセンサ４２の先端近くまで延びる。
【００４３】
導電性トレース５２は、例えばフォトリソグラフィ、スクリーン印刷、あるいはインパクトまたはノンインパクト方式の他の印刷技法を含むさまざまな技法によって、基板５０の表面に形成され得る。導電性トレース５２は、有機（例えばポリマーまたはプラスチック）基板５０中の導電性トレース５２をレーザを使用して炭化することによっても形成され得る。センサ４２を形成する例示的ないくつかの方法の説明が、本願明細書に援用する米国特許出願番号０９／０３４，４２２に記載されている。
【００４４】
基板５０の表面に導電性トレース５２を配置する他の方法は、図３Ａに示すように、基板５０の１つ以上の表面に凹んだ溝５４を形成し、続いてこれらの凹んだ溝５４に導電材料５６を充てんすることを含む。凹んだ溝５４は、基板５０の表面をくぼませ、表面にエンボス加工を施すか、または他の方法で基板５０の表面に凹みを作り出すことによって形成され得る。基板の表面に溝および電極を形成する例示的な方法が米国特許出願番号０９／０３４，４２２に記載されている。溝の深さは一般に基板５０の厚さに関係する。一実施形態においては、溝の深さが約１２．５〜７５μｍ（０．５〜３ミル）、好ましくは約２５．４〜５０．８μｍ（１〜２ミル）である。
【００４５】
導電性トレースは一般に、炭素（例えば黒鉛）、導電性ポリマー、金属または合金（例えば金または金合金）、金属化合物（例えば二酸化ルテニウムまたは二酸化チタン）などの導電材料５６を使用して形成される。炭素、導電性ポリマー、金属、合金または金属化合物のフィルムの形成はよく知られており、これには例えば、化学蒸着（ＣＶＤ）、物理蒸着、スパッタリング、反応性スパッタリング、印刷、コーティングおよび塗装が含まれる。溝５４に充てんする導電材料５６は多くの場合、導電性インク、ペーストなどの前駆材料を使用して形成される。これらの実施形態では、コーティング、塗装などの方法を使用して基板５０の表面に導電材料５６を付着させ、またはコーティング・ブレードなどの塗広げ具を使用して材料を塗布する。溝５４と溝５４の間の過剰の導電材料は、例えば基板表面に沿ってブレードを走らせることによって取り除く。
【００４６】
一実施形態においては、導電材料５６が、例えばアーコン・インコーポレーテッド社（Ｅｒｃｏｎ，Ｉｎｃ）（米マサチューセッツ州ウェアラム（Ｗａｒｅｈａｍ））、メテック・インコーポレーテッド社（Ｍｅｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）（米ペンシルバニア州エルバーソン（Ｅｌｖｅｒｓｏｎ））、イー・アイ・デュポン・ド・ヌムール・アンド・カンパニー社（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）（米デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ））、エムカ−リメックス・プロダクツ社（Ｅｍｃａ−Ｒｅｍｅｘ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（米ペンシルバニア州モンゴメリービル（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ））、またはエムシーエー・サービシズ社（ＭＣＡ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）（英国メルバーン（Ｍｅｌｂｏｕｒｎ））から入手可能な導電性インクなどの前駆材料の一部分である。導電性インクは一般に、炭素、金属、合金または金属化合物の粒子と溶剤または分散剤とを含む半液体またはペーストとして塗布される。基板５０に（例えば溝５４の中に）導電性インクを塗布した後に、溶剤または分散剤は蒸発して、導電材料５６の固体の塊が残る。
【００４７】
炭素、金属、合金または金属化合物の粒子に加えて、導電性インクはさらに結合剤を含んでもよい。随意的に結合剤を硬化させて、溝５４の内部および／または基板５０の表面の導電材料５６をさらに結合させることができる。結合剤を硬化させると導電材料５６の導電率が高まる。ただしこれは一般に必須ではない。と言うのも、導電性トレース５２の導電材料５６によって運ばれる電流は多くの場合に比較的に小さい（通常は１μＡ未満、しばしば１００ｎＡ未満）からである。一般的な結合剤には例えば、ポリウレタン樹脂、セルロース誘導体、エラストマーおよび高フッ素化ポリマーが含まれる。エラストマーの例には、シリコーン、重合ジエン、およびアクリロニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）樹脂がある。フッ素化ポリマー結合剤の一例がＴｅｆｌｏｎ（登録商標）（デュポン社、米デラウェア州ウィルミントン）である。これらの結合剤は、例えば熱、または紫外（ＵＶ）光を含む光を使用して硬化させる。適当な硬化方法は一般に、使用する具体的な結合剤によって異なる。
【００４８】
多くの場合、導電材料５６の液体または半液体前駆材料（例えば導電性インク）を溝５４の中に付着させるときには、前駆材料が溝５４を埋める。しかし、溶剤または分散剤が蒸発すると、残った導電材料５６の体積が減少し、その結果、導電材料５６が引き続き溝５４を埋めることもあれば、埋めないこともある。好ましい導電材料５６は、体積が減少すると基板５０から剥がれることなく、溝５４の中で高さを減らす。これらの導電材料５６は一般に基板５０によく接着し、したがって溶剤または分散剤の蒸発中に基板５０から剥がれない。他の適当な導電材料５６は、基板５０の少なくとも一部分に接着し、かつ／または結合剤などの、導電材料５６を基板５０に接着する他の添加剤を含む。溝５４の中の導電材料５６は非浸出性材料であることが好ましく、基板５０上に固定化されていることがより好ましい。一部の実施形態では導電材料５６を、溶剤または分散剤の除去を間に挟んで液体または半液体前駆材料を数回にわたって塗布することによって形成する。
【００４９】
他の実施形態ではレーザを使用して溝５４を形成する。レーザは、ポリマーまたはプラスチック材料を炭化する。この工程で形成された炭素を導電材料５６として使用する。導電性炭素インクなどの追加の導電材料５６を使用して、レーザによって形成された炭素を補うことができる。
【００５０】
他の実施形態では、パッド印刷技法によって導電性トレース５２を形成する。例えば、導電材料のフィルムを連続フィルムとして、または担体フィルムの表面に付着させたコーティング層として形成する。この導電材料のフィルムを印刷ヘッドと基板５０の間に置く。印刷ヘッドを使用して基板５０の表面にパターンを、導電性トレース５２の所望のパターンに従って形成する。圧力および／または熱によって導電材料を、導電材料のフィルムから基板５０に転写する。この技法はしばしば基板５０の中に溝（例えば印刷ヘッドによって生じる凹み）を生み出す。あるいは、実質的な凹みを形成することなく基板５０の表面に導電材料を付着させる。
【００５１】
他の実施形態では、ノンインパクト方式の印刷技法によって導電性トレース５２を形成する。このような技法には電子写真法およびマグネトグラフィが含まれる。これらの工程では、ドラムの表面に導電性トレース５２の像を、電気的にまたは磁気的に形成する。電気的に像を形成するためにはレーザまたはＬＥＤを使用してもよい。磁気的に像を形成するためには磁気記録ヘッドを使用してもよい。次いでトナー材料（例えば導電性インクなどの導電材料）を、像のとおりにドラムの部分に引き寄せる。次いでドラムと基板の間の接触によってトナー材料を基板に塗布する。例えば、ドラム上で基板を転がすことができる。次いでトナー材料を乾かし、かつ／またはトナー材料の中の結合剤を硬化させて、トナー材料を基板に接着してもよい。
【００５２】
ノンインパクト方式の別の印刷技法に、導電材料の小滴を基板の表面に所望のパターンで噴射することがある。この技法の例にはインクジェット印刷および圧電ジェット印刷が含まれる。プリンタに像が送られ、次いでプリンタが、導電材料（例えば導電性インク）をパターンに従って噴射する。プリンタは、導電材料の連続流を噴射しても、所望の点に導電材料を離散的に噴射してもよい。
【００５３】
導電性トレースを形成するノンインパクト方式の別の印刷実施形態は、イオノグラフィ工程を備える。この工程では、光重合可能なアクリル樹脂（例えばキュービタル社（Ｃｕｂｉｔａｌ）（独バート・クロイツナハ（Ｂａｄ Ｋｒｅｕｚｎａｃｈ））のＳｏｌｉｍｅｒ７５０１）などの硬化可能な液体前駆材料を基板５０の表面に付着させる。次いで、導電性トレース５２のポジまたはネガ像を有するフォトマスクを使用して、液体前駆材料を硬化させる。フォトマスクを通して光（例えば可視または紫外光）を導いて、液体前駆材料を硬化させ、基板の上にフォトマスクの像どおりの固体層を形成する。硬化していない液体前駆材料を除去し、固体層中に溝５４を残す。次いで、これらの溝５４に導電材料５６を充てんして導電性トレース５２を形成する。
【００５４】
導電性トレース５２（および使用する場合には溝５４）は、先に説明した方法によって、比較的に狭い幅、例えば２５０μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、７５μｍ、５０μｍ、２５μｍまたはこれ未満を含む２５〜２５０μｍの幅に形成することが可能である。基板５０の同じ側に２つ以上の導電性トレース５２を有する実施形態では、導電性トレース５２間の導通を防ぐために、導電性トレース５２を十分な距離をとって分離する。２つの導電性トレースの縁と縁の間の距離は、２５〜２５０μｍであることが好ましく、例えば１５０μｍ、１００μｍ、７５μｍ、５０μｍ、またはこれ未満とすることができる。基板５０上の導電性トレース５２の密集度は、約１５０〜７００μｍ／トレースであることが好ましく、６６７μｍ／トレース以下、３３３μｍ／トレース以下、または１６７μｍ／トレース以下とすることができる。
【００５５】
作用電極５８および対電極６０（別に参照電極を使用する場合）は多くの場合に、炭素などの導電材料５６を使用して作られる。適切な炭素導電性インクは、アーコン・インコーポレーテッド社（Ｅｒｃｏｎ，Ｉｎｃ）（米マサチューセッツ州ウェアラム（Ｗａｒｅｈａｍ））、メテック・インコーポレーテッド社（Ｍｅｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）（米ペンシルバニア州エルバーソン（Ｅｌｖｅｒｓｏｎ））、イー・アイ・デュポン・ド・ヌムール・アンド・カンパニー社（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）（米デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ））、エムカ−リメックス・プロダクツ社（Ｅｍｃａ−Ｒｅｍｅｘ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（米ペンシルバニア州モンゴメリービル（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ））、またはエムシーエー・サービシズ社（ＭＣＡ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）（英国メルバーン（Ｍｅｌｂｏｕｒｎ））から入手可能である。一般に、作用電極５８の作用表面５１は、検体を含む流体と接触する（例えば患者に埋め込まれる）導電性トレース５２の少なくとも一部分である。
【００５６】
参照電極６２および／または対電極／参照電極は一般に、適切な標準物質、例えば銀／塩化銀、または導電材料に結合した非浸出性な酸化還元対、例えば炭素に結合した酸化還元対である、導電材料５６を使用して形成される。適切な銀／塩化銀導電性インクは、アーコン・インコーポレーテッド社（Ｅｒｃｏｎ，Ｉｎｃ）（米マサチューセッツ州ウェアラム（Ｗａｒｅｈａｍ））、メテック・インコーポレーテッド社（Ｍｅｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）（米ペンシルバニア州エルバーソン（Ｅｌｖｅｒｓｏｎ））、イー・アイ・デュポン・ド・ヌムール・アンド・カンパニー社（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）（米デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ））、エムカ−リメックス・プロダクツ社（Ｅｍｃａ−Ｒｅｍｅｘ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（米ペンシルバニア州モンゴメリービル（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ））、またはエムシーエー・サービシズ社（ＭＣＡ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）（英国メルバーン（Ｍｅｌｂｏｕｒｎ））から入手可能である。銀／塩化銀電極は、試料または体液の成分、このケースではＣｌ−と金属電極との反応を含むタイプの参照電極の例である。
【００５７】
参照電極の導電材料に結合させるのに適した酸化還元対には、例えば、酸化還元ポリマー（例えば複数の酸化還元中心を有するポリマー）がある。誤った電位が測定されないように、参照電極の表面は非腐食性であることが好ましい。好ましい導電材料には、金、パラジウムなどの低腐食性金属が含まれる。最も好ましいのは、炭素、導電性ポリマーなどの非金属導体を含む非腐食性材料である。酸化還元ポリマーは、導電性トレース５２の炭素表面などの参照電極の導電材料に吸着させ、または共有結合させることが可能である。非ポリマー酸化還元対も同様に炭素または金表面に結合させることが可能である。
【００５８】
さまざまな方法を使用して、電極の表面に酸化還元ポリマーを固定化することができる。１つの方法が吸着固定化である。この方法は特に、比較的に大きな分子量を有する酸化還元ポリマーに対して有用である。ポリマーの分子量は、例えば架橋によって増大させることができる。
【００５９】
酸化還元ポリマーを固定化する別の方法は、電極の表面を官能基化し、次いで、電極表面の官能基に酸化還元ポリマーを、多くの場合に共有結合によって化学的に結合させることを含む。このタイプの固定化の一例は、ポリ（４−ビニルピリジン）から出発する。このポリマーのピリジン環は、部分的に、還元可能／酸化可能種と［Ｏｓ（ｂｐｙ）２Ｃｌ］＋／２＋などの錯体を形成している（ｂｐｙは２，２’−ビピリジンである）。ピリジン環の一部は、２−ブロモエチルアミンとの反応によって四級化されている。次いで、例えばポリエチレングリコールジグリシジルエーテルなどのジエポキシドを使用して、このポリマーを架橋させる。
【００６０】
炭素表面は、酸化還元種またはポリマーを付加させるために、例えばジアゾニウム塩の電解還元によって修飾することが可能である。一例として、ｐ−アミノ安息香酸のジアゾ化後に形成されるジアゾニウム塩の還元は、炭素表面を、フェニルカルボン酸官能基で修飾する。次いで、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなどのカルボジイミドによって、これらの官能基を活性化させることが可能である。活性化させた官能基を次いで、先に説明した四級化されたオスミウム含有酸化還元ポリマー、２−アミノエチルフェロセンなどのアミン官能基化酸化還元対と結合させて、酸化還元対を形成する。
【００６１】
同様に、シスタミンなどのアミンによって金を官能基化することが可能である。［Ｏｓ（ｂｐｙ）２（ピリジン−４−カルボキシラート）Ｃｌ］０／＋などの酸化還元対を、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドによって活性化させて、金に結合したアミンと反応してアミドを形成する反応性のＯ−アシルイソ尿素を形成する。
【００６２】
一実施形態においては、導電性トレース５２を電極またはプローブ・リードとして使用する他に、基板５０上の２つ以上の導電性トレース５２を使用して、例えば検体のレベルが閾値を超えたときに弱い電気ショックを患者に与える。このショックを例えば、適切な検体のレベルを回復させるための行動を開始するよう患者に警告する警告または警報として使用することができる。
【００６３】
弱い電気ショックは、導電リードによって接続されていない２つの導電性トレース５２間に電位をかけることによって生み出す。例えば、電極５８，６０，６２のうちの２つ、または１つの電極５８，６０，６２と温度プローブ６６を使用して、弱いショックを与えることができる。作用電極５８および参照電極６２はこの目的には使用しないことが好ましい。これは、こうすることによって、この特定の電極の表面、またはこの電極の近くに存在する化学的構成要素（例えば作用電極の検出層または参照電極の酸化還元対）にある種の損傷が引き起こされる可能性があるためである。
【００６４】
弱いショックを生み出すのに使用される電流は一般に０．１〜１ｍＡである。これよりも大きな電流または小さな電流を使用することもできるが、患者に危害を与えないよう注意しなければならない。導電性トレース間の電位は一般に１〜１０ボルトである。しかし、例えば導電性トレース５２の抵抗、導電性トレース５２間の距離および所望の電流量に応じて、これよりも高い電圧または低い電圧を使用してもよい。作用電極５８（および／または使用する場合には温度プローブ６６）と弱いショックを与える導電性トレース５２との間の不必要な導通によって引き起こされる構成要素への危害を防ぐために、弱いショックを送達するときには、作用電極５８の電位および温度プローブ６６の両端間の電位を除去することができる。
【００６５】
コンタクト・パッド
一般に、導電性トレース５２はそれぞれコンタクト・パッド４９を含む。コンタクト・パッド４９は単純に、コンタクト・パッド４９が制御ユニット（例えば図１のセンサ制御ユニット４４）の導電性コンタクトと接触することを除いて、トレース５２の残りの部分から区別できない導電性トレース５２の一部分とすることができる。しかし、より一般的にはコンタクト・パッド４９は、制御ユニットのコンタクトとの接続を容易にするためにトレース５２の他の領域よりも大きな幅を有する導電性トレース５２の領域である。導電性トレース５２の幅に比べてコンタクト・パッド４９を相対的に大きくすることによって、コンタクト・パッド４９と制御ユニットのコンタクトとの間の正確な位置合せの必要性が、小さなコンタクト・パッドで求められるほどには重要でなくなる。
【００６６】
コンタクト・パッド４９は一般に、導電性トレース５２の導電材料５６と同じ材料を使用して製作することができる。ただしこれは必須ではない。金属、合金および金属化合物を使用してコンタクト・パッド４９を形成することができるが、一部の実施形態では、炭素または導電性ポリマーなどの他の非金属材料からコンタクト・パッド４９を製作することが望ましい。金属または合金コンタクト・パッドとは対照的に、炭素コンタクト・パッドおよび他の非金属コンタクト・パッドは、コンタクト・パッド４９が湿った環境、濡れた環境、または湿気の多い環境にある場合に簡単には腐食しない。金属および合金はこれらの条件下で腐食する可能性があり、コンタクト・パッド４９と制御ユニットのコンタクトが異なる金属または合金を使用して作られている場合には特にそうである。しかし、炭素および非金属コンタクト・パッド４９は、たとえ制御装置のコンタクトが金属または合金であっても、それほど腐食しない。
【００６７】
本発明の一実施形態は、コンタクト・パッド４９を有するセンサ４２、および導電性コンタクト（図示せず）を有する制御ユニット４４を有する。センサ４２の動作中は、コンタクト・パッド４９と導電性コンタクトが互いに接触している。この実施形態では、コンタクト・パッド４９と導電性コンタクトのうちのいずれかが、非腐食性の導電性材料を使用して製作される。このような材料には例えば炭素および導電性ポリマーが含まれる。好ましい非腐食性材料には黒鉛およびガラス質炭素が含まれる。他方のコンタクト・パッドまたは導電性コンタクトは、炭素、導電性ポリマー、金、パラジウム、白金族金属などの金属、または二酸化ルテニウムなどの金属化合物を使用して製作される。コンタクト・パッドと導電性コンタクトのこの構成は一般に腐食を減らす。センサを、３ｍＭ ＮａＣｌ溶液、より好ましく１００ｍＭ ＮａＣｌ溶液に入れたときに、コンタクト・パッドおよび／または導電性コンタクトの腐食によって生じる信号が、通常の生理的範囲内の検体濃度に暴露したときにセンサによって生み出される信号の３％未満であることが好ましい。少なくともいくつかの皮下グルコース・センサでは、通常の生理的範囲内の検体によって生じる電流が３〜５００ｎＡである。
【００６８】
それぞれの電極５８，６０，６２、ならびに（後に説明する）温度プローブ６６の２本のプローブ・リード６８，７０は、図１０および１１に示すようにコンタクト・パッド４９に接続される。一実施形態（図示せず）では、コンタクト・パッド４９が、コンタクト・パッド４９が取り付けられたそれぞれの電極または温度プローブ・リードと同じ側の基板５０上にある。
【００６９】
他の実施形態では、図１０および１１に示すように、少なくとも一方の側の導電性トレース５２が、基板のビアを通して、基板５０の反対側の表面のコンタクト・パッド４９ａに接続される。この構成の利点は、それぞれの電極５８，６０，６２および温度プローブ６６のプローブ・リード６８，７０と制御ユニットのコンタクトとの間の接触を、基板５０の一方の側から実施することが可能な点である。
【００７０】
他の実施形態（図示せず）では、それぞれの導電性トレース５２のコンタクト・パッドを、基板のビアを使用して基板５０の両側に配置する。導電性トレース５２をコンタクト・パッド４９ａに接続するビアは、基板５０を貫通する穴を適切な位置に開け、次いでこの穴に導電材料５６を充てんすることによって形成することが可能である。
【００７１】
例示的な電極構成
以下に、いくつかの例示的な電極構成を説明する。ただし他の構成も使用できることを理解されたい。図３Ａに示した一実施形態においては、センサ４２が、２つの作用電極５８ａ，５８ｂ、および参照電極としても機能する１つの対電極６０を含む。他の実施形態では、図３Ｂに示すように、センサが、１つの作用電極５８ａ、１つの対電極６０、および１つの参照電極６２を有する。これらのそれぞれの実施形態では、全ての電極が基板５０の同じ側に形成されて示されている。
【００７２】
あるいは、１つ以上の電極を基板５０の反対側に形成することもできる。これは、２つの異なるタイプの導電材料５６（例えば炭素と銀／塩化銀）を使用して電極を形成する場合に好都合であることがある。少なくとも一部の実施形態では、基板５０のそれぞれの側に１つのタイプの導電材料５６だけを適用する必要があり、それによって製造工程の工程数を減らし、かつ／または製造工程での位置合せの制約を緩和する。例えば、炭素系導電材料５６を使用して作用電極５８を形成し、銀／塩化銀導電材料５６を使用して参照電極または対電極／参照電極を形成する場合には、製造を容易にするために、作用電極と参照電極または対電極／参照電極とを基板５０の互いの反対側に形成され得る。
【００７３】
他の実施形態では、図６に示すように、２つの作用電極５８および１つの対電極６０を基板５０の一方の側に形成し、１つの参照電極６２および温度プローブ６６を基板５０の反対側に形成する。センサ４２のこの実施形態の両面の先端部分が図７および８に示されている。
【００７４】
検出層
酸素などのいくつかの検体は、作用電極５８の表面で直接に電解酸化または電解還元させることが可能である。グルコース、乳酸などの他の検体では、検体の電解酸化または電解還元を容易にするために、少なくとも１種類の電子移動剤および／または少なくとも１種類の触媒が存在する必要がある。触媒は、作用電極５８の表面で直接に電解酸化または電解還元させることが可能な酸素などの検体に対して使用してもよい。これらの検体に対しては、それぞれの作用電極５８が、作用電極５８の作用表面、または作用表面の近くに形成された検出層６４を有する。検出層６４は一般に、作用電極５８の近くに、またはたいていはセンサ４２の先端近くの作用電極５８の小部分にだけに形成される。これによって、センサ４２を形成するのに必要な材料の量が制限され、検体を含む流体（例えば体液、試料流体または担体流体）との接触に最良の位置に検出層６４が置かれる。
【００７５】
検出層６４は、検体の電解を促進するように設計された１種以上の成分を含む。検出層６４は例えば、検体の反応を触媒し、作用電極５８での応答を生み出す触媒、あるいは検体と作用電極５８の間で電子を間接または直接に移動させる電子移動剤、あるいはその両方を含んでもよい。
【００７６】
検出層６４は、所望の成分（例えば電子移動剤および／または触媒）からなる固体組成物として形成され得る。これらの成分はセンサ４２から浸出しないことが好ましく、センサ４２の表面に固定化されていることがより好ましい。例えば、これらの成分を作用電極５８の表面に固定化することができる。あるいは、検出層６４の成分を、作用電極５８の上に配置された１つ以上の膜またはフィルムの内部に、あるいはこのような膜またはフィルムの間に固定化することができ、もしくは、ポリマーまたはゾル−ゲル・マトリックスの中に固定化することができる。固定化された検出層の例が、本願明細書に援用する米国特許第５２６２０３５号、５２６４１０４号、５２６４１０５号、５３２０７２５号、５５９３８５２号および５６６５２２２号、米国特許出願番号０８／５４０，７８９、ならびに１９９８年２月１１日出願の「Ｓｏｙｂｅａｎ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒ」という名称のＰＣＴ特許出願番号ＵＳ９８／０２４０３（代理人事件整理番号Ｍ＆Ｇ １２００８．８ＷＯＩ２）に記載されている。
【００７７】
一部の実施形態では、固体組成物を形成する代わりに検出層６４の中の流体に、検出層６４の１種以上の成分を溶媒和、分散、または懸濁させてもよい。流体は、センサ４２に供給してもよいし、またはセンサ４２が検体を含む流体から吸収させてもよい。このタイプの検出層６４に溶媒和、分散、または懸濁させる成分は、検出層浸出しないことが好ましい。非浸出性は例えば、検出層の周囲に検出層６４の成分の浸出を防ぐ障壁（例えば電極、基板、膜および／またはフィルム）を提供することによって達成され得る。このような障壁の一例が、検出層６４中へ検体が拡散して検出層６４の成分と接触することは許すが、検出層の成分（例えば電子移動剤および／または触媒）が検出層６４の外部へ拡散することは低減または排除する、微細孔膜またはフィルムである。
【００７８】
各種の検出層構成を使用することが可能である。一実施形態においては、図３Ａおよび３Ｂに示すように、作用電極５８ａの導電材料５６の上に検出層６４を付着させる。検出層６４は、作用電極５８ａの導電材料５６の範囲の外側へ延びてもよい。いくつかのケースでは、検出層６４がさらに、グルコース・センサの性能を劣化させることなく、対電極６０または参照電極６２の上にも延びてもよい。その中に導電材料５６を付着させる溝５４を利用するセンサ４２では、導電材料５６が溝５４を埋めない場合に、溝５４の中に検出層６４の一部を形成され得る。
【００７９】
作用電極５８ａと直接に接触した検出層６４は、検体と作用電極の間で直接または間接に電子を移動させる電子移動剤、および検体の反応を促進する触媒を含んでもよい。例えば、グルコースオキシダーゼ、乳酸オキシダーゼ、ラッカーゼなどの触媒と、グルコース、乳酸または酸素の電解酸化を促進する電子移動剤とをそれぞれに含んだ検出層を有するグルコース電極、乳酸電極または酸素電極を形成され得る。
【００８０】
他の実施形態では、検出層６４を作用電極５８ａの表面に直接には付着させない。その代わりに、図４Ａに示すように、検出層６４を作用電極５８ａから間隔をあけて配置し、分離層６１によって作用電極５８ａから分離する。分離層６１は一般に、１つ以上の膜またはフィルムを含む。検出層６４から作用電極５８ａを分離する他に、分離層６１は、後に説明する質量輸送制限層または干渉剤（ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｔ）排除層の働きをすることができる。
【００８１】
作用電極５８ａと直接に接触していない検出層６４は一般に、検体の反応を促進する触媒を含む。しかし、検出層６４は作用電極５８から間隔をあけて配置されているので、この検出層６４は一般に、作用電極５８ａから検体に電子を直接に移動させる電子移動剤を含まない。このタイプのセンサの一例が、検出層６４に酵素（例えばそれぞれグルコースオキシダーゼまたは乳酸オキシダーゼ）を含むグルコースまたは乳酸センサである。グルコースまたは乳酸は、酵素の存在下で第２の化合物（例えば酸素）と反応する。第２の化合物は次いで、電極で電解酸化または電解還元される。電極での信号の変化は流体中の第２の化合物のレベルの変化を指示し、グルコースまたは乳酸のレベルの変化に比例し、したがって検体のレベルに相関する。
【００８２】
他の実施形態では、図４Ｂに示すように、２つの検出層６３，６４が使用される。２つの検出層６３，６４はそれぞれ、作用電極５８ａの表面に、または作用電極５８ａの近くに独立に形成され得る。一方の検出層６４は一般に作用電極５８ａから間隔をあけて配置される。ただしこれは必須ではない。例えば、この検出層６４は、検体の反応を触媒して生成化合物を形成させる触媒を含んでもよい。生成化合物は次いで、第２の検出層６３で電解される。検出層６３は、作用電極５８ａと生成化合物の間で電子を移動させる電子移動剤、および／または生成化合物の反応を触媒して作用電極５８ａのところで信号を発生させる第２の触媒を含んでもよい。
【００８３】
例えば、グルコースまたは乳酸センサは、作用電極から間隔をあけて配置され、酵素、例えば、グルコースオキシダーゼまたは乳酸オキシダーゼを含む第１の検出層６４を有してもよい。適切な酵素の存在下でのグルコースまたは乳酸を反応させて過酸化水素を形成する。第２の検出層６３は作用電極５８ａの上に直接に配置され、過酸化水素に応答して電極のところに信号を発生させるペルオキシダーゼ酵素および電子移動剤を含む。次いで、センサによって指示された過酸化水素のレベルをグルコースまたは乳酸のレベルに相関させる。グルコースまたは乳酸オキシダーゼとペルオキシダーゼの両方を付着させた単一の検出層を使用して、同じように動作する他のセンサを製作することが可能である。このようなセンサの例が、本願明細書に援用する米国特許第５５９３８５２号、米国特許出願番号０８／５４０，７８９、ならびに１９９８年２月１１日出願の「Ｓｏｙｂｅａｎ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒ」という名称のＰＣＴ特許出願番号ＵＳ９８／０２４０３（代理人事件整理番号Ｍ＆Ｇ １２００８．８ＷＯＩ２）に記載されている。
【００８４】
一部の実施形態では、図３Ａおよび４Ａに示すように、少なくとも１つの作用電極５８ｂが対応する検出層６４を持たず、あるいは検体の電解に必要な１種以上の成分（例えば電子移動剤または触媒）を含まない検出層（図示せず）を有する。この作用電極５８ｂで発生する信号は一般に、流体中の干渉剤およびイオンなどの他の源に由来し、検体に応答したものではない（検体が電解酸化または電解還元されないため）。したがって、この作用電極５８ｂの信号は背景信号に対応する。完全に機能する検出層６４に結合された別の作用電極５８ａから得られた検体信号からこの背景信号を、例えば作用電極５８ａの信号から作用電極５８ｂの信号を差し引くことによって除去することが可能である。
【００８５】
さらに、複数の作用電極５８ａを有するセンサを使用し、これらの作用電極５８ａで発生した信号または測定値を平均することによって、より正確な結果を得ることができる。さらに、単一の作用電極５８ａの複数の読み、または複数の作用電極の複数の読みを平均して、より正確なデータを得ることができる。
【００８６】
電子移動剤
多くの実施形態では、図３Ａおよび３Ｂに示すように作用電極５８の導電材料５６と接触した検出層６４が、１種以上の電子移動剤を含む。本発明の一部の実施形態では、センサ４２が患者の体内に埋め込まれている間、電子移動剤が作用電極５８からほとんど、または全く浸出しない。拡散性の、または浸出可能（すなわち放出可能）な電子移動剤は多くの場合に検体を含む流体中に拡散し、これによって時間が経つにつれてセンサの感度が低下することによって、電極の効果が低下する。さらに、埋込み可能センサ４２中の拡散性または浸出性の電子移動剤は患者の損傷の原因になる可能性がある。これらの実施形態では、検体を含んだ流体に浸漬してから２４時間、より好ましくは７２時間の間、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％の電子移動剤がセンサの表面にとどまることが好ましい。特に埋込み可能センサでは、３７℃の体液に浸漬してから２４時間、より好ましくは７２時間の間、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％の電子移動剤がセンサの表面にとどまることが好ましい。
【００８７】
本発明の一部の実施形態では、浸出を防ぐために電子移動剤が、作用電極５８の表面、あるいは作用電極５８の上に配置された１つ以上の膜またはフィルムの間または内部に結合され、または他の方法で固定化される。電子移動剤は、例えばポリマーまたはゾル−ゲル固定化技法を使用して作用電極５８の表面に固定化することができる。あるいは、電子移動剤を化学結合（例えばイオン、共有または配位結合）によって作用電極５８に直接に、または作用電極５８に結合させるポリマーなどの他の分子を介して間接的に結合することができる。
【００８８】
図３Ａおよび３Ｂに示すように作用電極５８ａの表面に検出層６４を適用することは、作用電極５８ａの作用表面を生み出す１つの方法である。電子移動剤は、電子の移動を媒介して検体を電解酸化または電解還元し、それによって検体を介した作用電極５８と対電極６０の間の電流を可能にする。電子移動剤を介在させることによって、電極表面での直接の電気化学反応に適さない検体の電気化学分析が容易になる。
【００８９】
一般に、好ましい電子移動剤は、標準カロメル電極（ＳＣＥ）の酸化還元電位よりも数百ミリボルト高い、または数百ミリボルト低い酸化還元電位を有する電解還元可能および電解酸化可能なイオンまたは分子である。電子移動剤の酸化還元電位はＳＣＥに対して約−１５０ｍＶ以上、約＋４００ｍＶ以下であることが好ましい。
【００９０】
電子移動剤は有機、有機金属または無機化合物とすることができる。有機酸化還元種の例は、キノン、および酸化された状態でキノイド構造を有するナイルブルー、インドフェノールなどの種である。ある種のキノンおよび部分的に酸化されたキンヒドロンは、システインのチオール基、リシンおよびアルギニンのアミン基、チロシンのフェノール基などのタンパク質の官能基と反応し、これによってこれらの酸化還元種が本発明の一部のセンサに対して不適切となる可能性がある。これは、検体を含む流体中に妨害するタンパク質が存在するためである。置換キノンおよびキノイド構造を有する分子は通常、タンパク質との反応性が低く、好ましい。好ましい四置換キノンは通常、１、２、３および４位に炭素原子を有する。
【００９１】
本発明で使用するのに適した電子移動剤は一般に、試料を分析している間の電子移動剤の拡散損失を防ぎ、または拡散損失を大幅に低減する構造または電荷を有する。好ましい電子移動剤には、作用電極の表面に固定化することが可能なポリマーに結合した酸化還元種が含まれる。酸化還元種とポリマーの間の結合は共有、配位またはイオン結合とすることができる。有用な電子移動剤およびその製造方法が、本願明細書に援用する米国特許第５２６４１０４号、５３５６７８６号、５２６２０３５号および５３２０７２５号に記載されている。任意の有機または有機金属酸化還元種をポリマーに結合させ、電子移動剤として使用してもよいが、好ましい酸化還元種は遷移金属化合物または錯体である。好ましい遷移金属化合物または錯体には、オスミウム、ルテニウム、鉄およびコバルト化合物または錯体が含まれる。オスミウム化合物およびオスミウム錯体が最も好ましい。以下で説明する酸化還元種の多くは、一般にポリマー成分なしで、電子移動剤の浸出が許容されるセンサの担体流体中の、または検出層中の電子移動剤として使用することができることを理解されたい。
【００９２】
１つのタイプの非放出性ポリマー電子移動剤は、ポリマー組成物に共有結合した酸化還元種を含む。このタイプのメディエータの一例がポリ（ビニルフェロセン）である。
別のタイプの非放出性電子移動剤はイオン結合した酸化還元種を含む。このタイプのメディエータは一般に、逆の極性に荷電した酸化還元種に結合した荷電ポリマーを含む。このタイプのメディエータの例には、オスミウムまたはルテニウムポリピリジルカチオンなどの正荷電酸化還元種に結合したＮａｆｉｏｎ（登録商標）（デュポン社）などの負荷電ポリマーが含まれる。イオン結合メディエータの他の例が、フェリシアン化物、フェロシアン化物などの負荷電酸化還元種に結合した四級化されたポリ（４−ビニルピリジン）またはポリ（１−ビニルイミダゾール）などの正荷電ポリマーである。好ましいイオン結合酸化還元種は、逆の極性に荷電した酸化還元ポリマーに結合した高荷電酸化還元種である。
【００９３】
本発明の他の実施形態では、適切な非放出性電子移動剤が、ポリマーに配位結合した酸化還元種を含む。例えば、このメディエータは、オスミウムまたはコバルト２，２’−ビピリジル錯体のポリ（１−ビニルイミダゾール）またはポリ（４−ビニルピリジン）への配位によって形成され得る。
【００９４】
好ましい電子移動剤は、１つ以上の配位子を有し、かつこれら配位子が各々２，２’−ビピリジン、１，１０−フェナントロリン、またはこれらの誘導体などの含窒素複素環を各々が有するオスミウム遷移金属錯体である。さらに、好ましい電子移動剤は、１つ以上の配位子を有し、これら配位子は各々ピリジン、イミダゾールまたはこれらの誘導体などの含窒素複素環を少なくとも１つ有し、ポリマーに共有結合している。これらの好ましい電子移動剤は、相互に、および作用電極５８との間で電子を素早く交換し、そのため、錯体は素早く酸化され還元され得る。
【００９５】
特に有用な電子移動剤の一例は、（ａ）ピリジンまたはイミダゾール官能基を有するポリマーまたはコポリマーと、（ｂ）２，２’−ビピリジン、１，１０−フェナントロリン、またはこれらの誘導体を各々が含む２つの配位子と錯体を形成したオスミウム・カチオンとを含む。この２つの配位子が同じである必要は必ずしもない。オスミウム・カチオンと錯体を形成させる好ましい２，２’−ビピリジン誘導体は、４，４’−ジメチル−２，２’−ビピリジン、ならびにモノ、ジおよびポリアルコキシ−２，２’−ビピリジン、例えば４，４’−ジメトキシ−２，２’−ビピリジンである。オスミウム・カチオンと錯体を形成させる好ましい１，１０−フェナントロリン誘導体は、４，７−ジメチル−１，１０−フェナントロリン、ならびにモノ、ジおよびポリアルコキシ−１，１０−フェナントロリン、例えば４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリンである。オスミウム・カチオンと錯体を形成させる好ましいポリマーには、ポリ（１−ビニルイミダゾール）（「ＰＶＩ」と称する）およびポリ（４−ビニルピリジン）（「ＰＶＰ」と称する）のポリマーおよびコポリマーが含まれる。ポリ（１−ビニルイミダゾール）の適切なコポリマー置換基には、アクリロニトリル、アクリルアミド、および置換されたまたは四級化されたＮ−ビニルイミダゾールが含まれる。最も好ましいのは、ポリ（１−ビニルイミダゾール）のポリマーまたはコポリマーと錯体を形成したオスミウムを有する電子移動剤である。
【００９６】
好ましい電子移動剤は、標準カロメル電極（ＳＣＥ）に対して−１００ｍＶ〜約＋１５０ｍＶの酸化還元電位を有する。電子移動剤の電位は−１００ｍＶ〜＋１５０ｍＶであることが好ましく、−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶであることがより好ましい。最も好ましい電子移動剤はオスミウム酸化還元中心を有し、ＳＣＥに対して約＋５０ｍＶ〜約−１５０ｍＶの酸化還元電位を有する電子移動剤である。
【００９７】
触媒
検出層６４はさらに、検体の反応を触媒する能力を有する触媒を含んでもよい。一部の実施形態では触媒がさらに、電子移動剤の働きをする。適切な触媒の一例は検体の反応を触媒する酵素である。例えば、検体がグルコースであるときには、グルコースオキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ（例えばピロロキノリンキノングルコースデヒドロゲナーゼ（ＰＱＱ））、オリゴ糖デヒドロゲナーゼなどの触媒を使用してもよい。検体が乳酸であるときには、乳酸オキシダーゼまたは乳酸デヒドロゲナーゼを使用してもよい。検体が酸素であるとき、あるいは検体の反応に応答して酸素が生成または消費されるときには、ラッカーゼを使用してもよい。
【００９８】
触媒がセンサ中の固体検出層の一部をなす場合でも、または検出層の中の流体に溶媒和している場合でも、触媒は、センサの表面に非浸出性に配置されることが好ましい。作用電極５８からの浸出、および患者への触媒の不必要な浸出を防ぐため、触媒は、センサの中（例えば電極の表面、かつ／あるいは膜またはフィルムの中または間）に固定化されていることがより好ましい。これは例えば、触媒をポリマーに付着させ、触媒を別の電子移動剤（先に説明したようにこれをポリマー電子移動剤とすることが可能である）と架橋させ、かつ／あるいは触媒よりも小さな孔径を有する１つ以上の障壁膜またはフィルムを配置することによって、達成され得る。
【００９９】
先に説明したとおり、第２の触媒を使用してもよい。この第２の触媒はたいてい、検体の触媒反応の結果生じた生成化合物の反応を触媒する目的に使用される。この第２の触媒は一般に電子移動剤とともに作用して、生成化合物を電解し、作用電極のところに信号を生み出す。あるいは、この第２の触媒を干渉剤排除層に含めて、後に説明する干渉剤を除去する反応を触媒させることもできる。
【０１００】
本発明の一実施形態は、作用電極５８の導電性トレース５２を構成する導電材料５６に触媒を混入または分散させた電気化学センサである。これは例えば、酵素などの触媒を炭素インクに混入し、この混合物を基板５０の表面の溝５４の中に塗布することによって達成され得る。触媒が作用電極５８から浸出しないように、触媒は溝５３の中に固定化されることが好ましい。これは例えば、炭素インク中の結合剤を、その結合剤に対して適切な硬化技法を使用して硬化させることによって達成され得る。硬化技法には例えば、溶剤または分散剤の蒸発、紫外光による露光、または熱への暴露が含まれる。混合物は一般に、触媒をあまり劣化させない条件で塗布される。例えば、触媒が熱に敏感な酵素である場合がある。酵素と導電材料の混合物は、好ましくは長時間加熱することなく塗布し、硬化させなければならない。混合物は、蒸発またはＵＶ硬化技法を使用して、あるいは触媒があまり劣化しない十分に短い熱への暴露によって硬化させることができる。
【０１０１】
生体内検体センサの他の考慮事項は触媒の熱安定性である。生体温度においては、多くの酵素の安定性が低い。したがって、触媒を大量に使用し、かつ／または必要な温度（例えば通常の体温である３７℃以上）で熱安定な触媒を使用する必要がある場合がある。熱安定触媒は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも１日、より好ましくは少なくとも３日の間３７℃に保ったときに失われる活性が５％未満である触媒と定義することができる。熱安定触媒の一例にダイズペルオキシダーゼがある。この特定の熱安定触媒は、グルコースまたは乳酸センサ中で、グルコースまたは乳酸オキシダーゼまたはデヒドロゲナーゼを含む同じ検出層または別個の検出層で組み合わせたときに使用することができる。熱安定触媒および電気化学発明におけるその使用法の詳細説明が、米国特許第５６６５２２２号、米国特許出願番号０８／５４０，７８９、および１９９８年２月１１日出願の「Ｓｏｙｂｅａｎ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒ」という名称のＰＣＴ特許出願番号ＵＳ９８／０２４０３（代理人事件整理番号Ｍ＆Ｇ １２００８．８ＷＯＩ２）に記載されている。
【０１０２】
検体の電解
検体を電解するためには、作用電極５８と対電極６０の間に（参照電位に対する）電位を印加する。印加する電位の大きさの最小値は多くの場合、特定の電子移動剤、検体（検体が電極において直接に電極において直接に電解される場合）、または第２の化合物（そのレベルが検体のレベルに依存する酸素、過酸化水素などの第２の化合物が電極において直接に電解される場合）によって決まる。印加する電位は通常、所望の電気化学反応に応じて、電極において直接に電解される電子移動剤、検体または第２の化合物の酸化還元電位に等しいか、あるいはこれらよりも酸化的または還元的である。作用電極の電位は一般に、電気化学反応を完了まで、または完了近くまで駆動するのに十分な大きさである。
【０１０３】
尿酸塩、アスコルビン酸塩、アセトアミノフェンなどの干渉剤による影響のある（影響があるかどうかは検体に応答して生成される電流によって決まる）電気化学反応を防ぐために、随意的に電位の大きさを制限することができる。これらの干渉剤が、後に説明するような干渉剤制限障壁を提供する、または背景信号を得ることができる作用電極５８ｂ（図３Ａ参照）を含めるなどの別の方法ですでに除去されている場合には、この電位の制限は回避することができる。
【０１０４】
作用電極５８と対電極６０の間に電位を印加すると、電流が流れる。この電流は、検体の電解、またはそのレベルが検体の影響を受ける第２の化合物の電解の結果である。一実施形態においては、この電気化学反応が電子移動剤および随意的な触媒を介して起こる。多くの検体Ｂは、適切な触媒（例えば酵素）の存在下で電子移動剤種Ａによって生成物Ｃに酸化（または還元）される。次いで電子移動剤Ａは電極で酸化（または還元）される。電子が電極によって集められ（または電極から取り出され）、結果として生じる電流を測定する。この過程を反応式（１）および（２）によって示す（触媒の存在下での酸化還元媒介物質Ａによる検体Ｂの還元についても同様の式を書くことができる）。
【０１０５】
【化１】
【０１０６】
【化２】
一例として、電気化学センサが、グルコースオキシダーゼの存在下で１つのグルコース分子と２つの非浸出性フェリシアン化物アニオンを反応させて、２つの非浸出性フェロシアン化物アニオン、２つの水素イオンおよびグルコノラクトンを生成させる反応に基づくことができる。存在するグルコースの量は、非浸出性フェロシアン化物アニオンを非浸出性フェリシアン化物アニオンに電解酸化して、その電流を測定することによって評価する。
【０１０７】
他の実施形態では、そのレベルが検体の影響を受ける第２の化合物を作用電極で電解する。いくつかのケースでは、反応式（３）に示すように、検体Ｄと酸素などの第２の化合物、このケースでは反応化合物Ｅを触媒の存在下で反応させる。
【０１０８】
【化３】
次いで反応化合物Ｅを、反応式（４）に示すように、作用電極において直接に酸化（または還元）させる。
【０１０９】
【化４】
あるいは、反応式（５）および（６）に示すように、電子移動剤Ｈを（随意的に触媒の存在下で）使用して反応物化合物Ｅを間接的に酸化（還元）させ、続いて電子移動剤Ｈを電極のところで還元または酸化させる。
【０１１０】
【化５】
【０１１１】
【化６】
どちらの場合も、作用電極での信号によって指示される反応化合物の濃度の変化は検体の変化とは逆になる（すなわち検体のレベルが増大すると、反応化合物のレベルおよび電極での信号は低下する）。
【０１１２】
他の実施形態では、反応式（３）に示すように、関係する第２の化合物が生成化合物Ｆである。生成化合物Ｆは、検体Ｄの触媒反応によって形成され、次いで電極で直接に、または電子移動剤および随意的に触媒を使用して間接的に電解される。これらの実施形態では、生成化合物Ｆの直接または間接電解から作用電極に生じる信号が、（他の生成化合物源がない限り）検体のレベルに直接に対応する。すなわち、検体のレベルが増大すると、生成化合物のレベルおよび電極での信号も増大する。
【０１１３】
同じ結果を与える、すなわち検体またはそのレベルが検体のレベルに依存する化合物の電解が達成される、多くの異なる反応があることを当業者は理解されたい。反応式（１）から（６）は、このような反応の非限定的な例を示すにすぎない。
【０１１４】
温度プローブ
センサには、随意的にさまざまな個別要素を含めることができる。随意的な１つの個別要素が温度プローブ６６（図８および１１）である。温度プローブ６６は、さまざまな周知の設計および材料を使用して製作することができる。例示的な１つの温度プローブ６６は、温度依存特性を有する材料を使用して形成された温度依存要素７２を介して互いに接続された２本のプローブ・リード６８，７０を使用して形成されている。適切な温度依存特性の一例は温度依存要素７２の抵抗である。
【０１１５】
２本のプローブ・リード６８，７０は一般に、金属、合金、黒鉛などの半金属、縮退半導体すなわち高ドープ半導体、またはバンド・ギャップの小さな半導体を使用して形成される。適切な材料の例には、金、銀、酸化ルテニウム、窒化チタン、二酸化チタン、インジウムをドープした酸化スズ、スズをドープした酸化インジウム、または黒鉛が含まれる。温度依存要素７２は一般に、抵抗などの温度依存特性を有し、温度プローブ６６の２本のプローブ・リード６８，７０に電圧源を接続したときに温度依存信号を生成する、プローブ・リードと同じ導電材料、または炭素インク、炭素繊維、白金などの他の材料の細いトレース（例えばプローブ・リード６８，７０の断面よりも小さな断面を有する導電性トレース）を使用して作られる。温度依存要素７２の温度依存特性は温度とともに増大するか、または低減する。温度依存要素７２の特性の温度依存性は、予想される生体温度範囲（約２５〜４５℃）にわたって温度とほぼ直線関係にあることが好ましい。ただしこれは必須ではない。
【０１１６】
一般に、温度の関数である振幅特性または他の特性を有する信号（例えば電流）は、温度プローブ６６の２本のプローブ・リード６８，７０間に電位を提供することによって得ることが可能である。温度が変化すると、温度依存要素７２の温度依存特性が増大または低減し、これに対応して信号振幅が変化する。温度プローブ６６からの信号（例えばプローブを流れる電流の量）を、例えば温度プローブ信号をスケーリングし、スケーリングされた温度プローブ信号を作用電極５８の信号に加えるか、または作用電極５８の信号から差し引くことによって、作用電極５８から得られた信号と結合することができる。このようにして、温度プローブ６６は、作用電極５８の温度依存性を補正する、作用電極５８の出力の温度調整を提供することが可能である。
【０１１７】
温度プローブの一実施形態は、図８に示すように、間隔をあけて配置された２本の溝として形成されたプローブ・リード６８，７０と、間隔をあけて配置されたこれらの２本の溝を相互接続する横断溝（ｃｒｏｓｓ−ｃｈａｎｎｅｌ）として形成された温度依存要素７２とを含む。間隔をあけて配置されたこれらの２本の溝は、金属、合金、半金属、縮退半導体、金属化合物などの導電材料を含む。（横断溝が、間隔をあけて配置されたこれらの２本の溝よりも小さな断面を有する場合、）横断溝は、プローブ・リード６８，７０と同じ材料を含んでもよい。他の実施形態では、横断溝の材料がプローブ・リード６８，７０の材料とは異なる。
【０１１８】
この特定の温度プローブを形成する例示的な１つの方法は、間隔をあけて配置された２本の溝を形成し、次いでこれらの溝に金属または合金導電材料を充てんすることを含む。次に、横断溝を形成し、次いでこれに所望の材料を充てんする。横断溝の材料は、間隔をあけて配置された２本のそれぞれの溝の導電材料と部分的に重なり合って、電気接続を形成する。
【０１１９】
温度プローブ６６が適正に動作するためには、２本のプローブ・リード６８，７０間に形成された導電材料によって、温度プローブ６６の温度依存要素７２が短絡されることがあってはならない。さらに、体液または試料流体中のイオン種による２本のプローブ・リード６８，７０間の導通を防ぐために、温度依存要素７２、および好ましくはプローブ・リード６８，７０の患者に埋め込まれる部分に、カバーをすることができる。カバーは例えば、温度依存要素７２およびプローブ・リード６８，７０の上に配置されてイオン導通を防ぐ、非電導性フィルムとすることができる。適切な非電導性フィルムには例えば、Ｋａｐｔｏｎ（商標）ポリイミド・フィルム（デュポン社（Ｄｕ Ｐｏｎｔ）、米デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ））が含まれる。
【０１２０】
体液または試料流体中のイオン種による導通を排除または低減する他の方法は、プローブ・リード６８，７０に接続された交流電圧源を使用する方法である。このようにすると、交流電圧の半サイクルごとに、正負のイオン種が引き合うことと、反発し合うことが交互に起こる。その結果、全体として、体液または試料流体中のイオンが温度プローブ６６に引き寄せられない。温度依存要素７２を流れる交流電流の最大振幅を使用して、作用電極５８の測定値を補正することができる。
【０１２１】
温度プローブは電極と同じ基板に配置することが可能である。あるいは、温度プローブを別の基板に配置することもできる。さらに、温度プローブは単独で、または他の装置と一緒に使用することができる。
【０１２２】
温度プローブの別の実施形態は、溶液（例えば血液または間質液）の導電率の温度依存性を利用する。電解質の濃度が比較的に一定であるとすると、電解質を含む溶液の導電率は一般に溶液の温度に依存する。血液、間質液および他の体液は、電解質のレベルが比較的に一定の溶液である。センサ４２が、既知の間隔を置いて配置された２本またはそれ以上の導電性トレース（図示せず）を含むことが可能である。これらの複数の導電性トレースの一部分を溶液に暴露し、複数の導電性トレースの溶液に暴露した部分間の導電率を周知の技法を使用して測定する（例えば、一定のまたは既知の電流または電位を適用し、その結果生じる電位または電流を測定して導電率を決定する）。
【０１２３】
導電率の変化は温度変化に関係する。この関係は、直線、２次または指数関係、あるいはその他の関係を使用してモデル化することが可能である。この関係のパラメータは一般に、大部分の人であまり変わらない。温度プローブの較正は、さまざまな方法によって決定することが可能であり、これには例えば、温度を独立に求める方法（例えば温度計、光学的または電気的な温度検出器、または上で説明した温度プローブ６６）を使用してそれぞれのセンサ４２を較正する方法、または１つのセンサ４２を較正し、幾何学的構造の均一性を根拠に、一式の中の全ての他のセンサに対してこの較正を使用する方法が含まれる。
【０１２４】
生体適合層
少なくとも患者の皮下に挿入されるセンサ４２の部分には、図９に示すように、随意的なフィルム層７５が形成される。この随意的なフィルム層７４は、１つ以上の機能を果たすことができる。フィルム層７４は、大きな生体分子の電極への侵入を防ぐ。これは、排除しようとする生体分子よりも小さな孔径を有するフィルム層７４を使用することによって達成される。このような生体分子は、電極および／または検出層６４を汚損する可能性があり、これによってセンサ４２の効果が低下し、所与の検体濃度に対して予想される信号振幅が変化する可能性がある。作用電極５８の汚損はさらにセンサ４２の有効寿命を短くする可能性がある。生体適合層７４はさらに、センサ４２へのタンパク質の付着、血餅の形成、およびセンサ４２と身体の間の望ましくないその他の相互作用を防ぐことができる。
【０１２５】
例えば、センサの外面を、生体適合性コーティングで少なくとも部分的にコーティングしてもよい。好ましい生体適合性コーティングは、検体を含む流体と平衡したときに、少なくとも２０重量％の流体を含むヒドロゲルである。適切なヒドロゲルの例が、本願明細書に援用する米国特許第５５９３８５２号に記載されており、これには、ポリエチレンオキシドテトラアクリレートなどの架橋ポリエチレンオキシドが含まれる。
【０１２６】
干渉剤排除層
センサ４２に、干渉剤排除層（図示せず）を含めることができる。干渉剤排除層は、生体適合層７５または質量輸送制限層７４（後述）に組み込み、あるいは別個の層とすることができる。干渉剤は、電極において直接に、または電子移動剤を介して間接的に電解還元または電解酸化されて、偽信号を生み出す分子または他の種である。一実施形態においては、フィルムまたは膜によって、作用電極５８の周囲の領域への１種以上の干渉剤の侵入を防ぐ。このタイプの干渉剤排除層は、検体に比較して、１種以上の干渉剤に対してはるかに低い透過性を示すことが好ましい。
【０１２７】
干渉剤排除層は、ポリマー・マトリックスに組み込まれて、自体と同じ電荷を有するイオン・干渉剤に対する干渉剤排除層の透過性を低下させる、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）などのイオン性成分を含んでもよい。例えば、負に帯電した化合物、または負イオンを形成する化合物を干渉剤排除層に組み込んで、体液または試料流体中の負荷電種の透過を低減させてもよい。
【０１２８】
干渉剤排除層の他の例は、干渉剤を除去する反応を触媒する触媒を含む。このような触媒の一例がペルオキシダーゼである。過酸化水素は、アセトアミノフェン、尿酸塩、アスコルビン酸塩などの干渉剤と反応する。過酸化水素は、検体を含む流体に添加することができ、あるいは、例えばグルコースオキシダーゼまたは乳酸オキシダーゼの存在下でそれぞれグルコースまたは乳酸を反応させることによって、その位置で発生させることができる。干渉剤排除層の例には、（ａ）グルテルアルデヒドを架橋剤として使用して架橋させたペルオキシダーゼ酵素が含まれ、または（ｂ）ペルオキシダーゼ糖酵素中でＮａＩＯ４を用いてオリゴ糖原子団を酸化させ、続いて、形成されたアルデヒドをポリアクリルアミド・マトリックス中のヒドラジド原子団に結合して、ヒドラゾンを形成することが、本願明細書に援用する米国特許第５２６２３０５号および５３５６７８６号に記載されている。
【０１２９】
質量輸送制限層
作用電極５８の周囲の領域への検体、例えばグルコースまたは乳酸の質量輸送の速度を低減させる拡散制限障壁として作用する質量輸送制限層７４をセンサに含めてもよい。検体の拡散を制限することによって、作用電極５８の近くの検体の定常状態濃度（これは体液または試料流体中の検体の濃度に比例する）を低減することが可能である。これによって、正確に測定し得る検体濃度の上限が広がり、さらに、検体のレベルとともに電流がほぼ直線的に増大する範囲を広げることができる。
【０１３０】
温度変化に伴う電流の変動を低減または排除するために、検体に対するフィルム層７４の透過性が温度によってほとんど、または全く変化しないことが好ましい。この理由から、生体に相当する約２５℃〜約４５℃、最も重要には３０℃〜４０℃の温度範囲で、フィルムの細孔の孔径およびフィルムの水和または膨潤が過度に変化しないことが好ましい。質量輸送制限層は、２４時間に５重量％未満の流体を吸収するフィルムを使用して製作することが好ましい。これによって、温度プローブの必要性を低減または排除することができる。埋込み可能センサでは、質量輸送制限層が、３７℃で２４時間に５重量％未満の流体を吸収するフィルムを使用して製作することが好ましい。
【０１３１】
フィルム層７４の特に有用な材料は、センサによって検査する検体を含む流体中で膨潤しない膜である。適切な膜は直径３〜２０，０００ｎｍの細孔を含む。輪郭のはっきりした、均一な孔径の、高縦横比の５〜５００ｎｍの細孔を有する膜が好ましい。一実施形態においては、細孔の縦横比が２以上であることが好ましく、５以上であるとより好ましい。
【０１３２】
輪郭のはっきりした均一な細孔は、放射性核によって放出された加速された電子、イオンまたは粒子を使用してポリマー膜をトラック・エッチングすることによって作ることが可能である。最も好ましいのは、加熱したときに細孔に垂直な方向よりも細孔の方向によく延びるトラック・エッチングされた異方性のポリマー膜である。適切なポリマー膜には、ポアティックス社（Ｐｏｒｅｔｉｃｓ）（米カリフォルニア州リバモア（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ）。カタログ番号１９４０１、孔径０．０１μｍのポリカーボネート膜）、およびコーニング・コウスター・コーポレーション社（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．）（米マサチューセッツ州ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）。孔径０．０１５μｍのＮｕｃｌｅｏｐｏｒｅ（商標）膜）のポリカーボネート膜が含まれる。他のポリオレフィンおよびポリエステル膜も使用してよい。膜が皮下間質液中にあるときに、質量輸送制限膜の透過性が、３０℃〜４０℃の範囲で１℃につき、４％以下、好ましくは３％以下、より好ましくは２％以下しか変化しないことが好ましい。
【０１３３】
本発明の一部の実施形態では、質量輸送制限層７４がさらに、センサ４２への酸素の流入を制限することができる。これによって、酸素分圧の変動がセンサ応答の非線形性の原因となる状況で使用されるセンサ４２の安定性を高めることが可能である。これらの実施形態では、質量輸送制限層７４が酸素輸送を、検体の輸送に比べて少なくとも４０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも８０％制限する。所与のタイプのポリマーでは、より大きな密度（例えば結晶性ポリマーのそれに近い密度）を有するフィルムが好ましい。ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステルは一般に、酸素透過性が相対的に低く、したがってポリカーボネート膜よりも好ましい。
【０１３４】
抗凝固剤
埋込み可能センサはさらに、随意的に、患者に埋め込まれる基板部分に配置された抗凝固剤を有することができる。この抗凝固剤は、特にセンサの挿入後に、センサの周囲の血液または他の体液の凝固を低減または排除することができる。血餅はセンサを汚損し、またはセンサ中に拡散する検体の量を再現不能なほどに減らす可能性がある。有用な抗凝固剤の例には、ヘパリンおよび組織プラスミノゲン賦活剤（ＴＰＡ）、ならびに他の周知の抗凝固剤が含まれる。
【０１３５】
抗凝固剤は、センサ４２の体内に埋め込まれる部分の少なくとも一部分に塗布することができる。抗凝固剤は、例えば、浴、吹付け塗り、刷毛塗りまたは浸し塗りによって塗布することができる。塗布した抗凝固剤はセンサ４２上で乾燥させる。抗凝固剤はセンサの表面に固定化し、またはセンサの表面から拡散させることができる。センサの表面に配置される抗凝固剤の量は一般に、血餅を含む医学的状態の治療に対して一般に使用される量に比べてはるかに少なく、したがって限られた局所的な効果しか持たない。
【０１３６】
センサの寿命
センサ４２は、生体内検体監視装置、特に埋込み式検体監視装置の交換可能な構成要素として設計することができる。センサ４２は一般に数日間の動作が可能である。動作期間が少なくとも１日、より好ましくは少なくとも３日、最も好ましくは少なくとも１週間であることが好ましい。その後、センサ４２は取り外し、新しいセンサと交換することが可能である。例えば電極の汚損、あるいは電子移動剤または触媒の浸出によって、センサ４２の寿命は短縮される。センサ４２の耐用寿命のこれらの制限条件はそれぞれ、先に説明した生体適合層７５または非浸出性の電子移動剤および触媒の使用によって克服することが可能である。
【０１３７】
センサ４２の寿命の他の主要な制限条件が触媒の温度安定性である。多くの触媒は酵素であり、酵素は、周囲温度に非常に敏感で、患者の体温（例えば人体ではおよそ３７℃）で劣化する可能性がある。したがって、使用可能な場合には頑丈な酵素を使用しなければならない。許容量を超える誤差が測定値に導入されるほどの十分な量の酵素が失活したときには、センサ４２を交換しなければならない。
【０１３８】
挿入装置
患者の皮下にセンサ４２を挿入するのに、図１２に示す挿入装置１２０を使用することが可能である。挿入装置１２０は一般に、金属、硬質プラスチックなどの構造的に堅い材料を使用して形成される。好ましい材料には、ステンレス鋼およびＡＢＳ（アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン）プラスチックが含まれる。一部の実施形態では、患者の皮膚への侵入を容易にするために、挿入装置１２０の先端１２１が尖っており、かつ／または鋭くなっている。鋭く薄い挿入装置によって、センサ４２の挿入時に患者が感じる痛みを低減することができる。他の実施形態では、挿入装置１２０の先端１２１が、鈍いまたは平らな形状を含む他の形状を有する。例えばこれらの実施形態は特に、センサ４２を皮膚に押入するときに挿入装置１２０が皮膚に侵入せず、センサ４２の構造支持として機能するするときに有用である。
【０１３９】
図１３Ａ、１３Ｂおよび１３Ｃに示すように、挿入装置１２０はさまざまな断面形状を有することができる。図１３Ａに示した挿入装置１２０は、センサ４２に取り付け、または他の方法でセンサ４２に結合して、患者の皮膚へのセンサ４２の挿入を容易にし、挿入時にセンサ４２の構造を支持する、扁平かつ平らな先のとがった堅い材料片である。図１３Ｂおよび１３Ｃの挿入装置１２０は、センサ４２を支持して、挿入時にセンサ４２が曲がり、または撓むことができる量を制限する、Ｕ字形またはＶ字形の器具である。図１３Ｂおよび１３Ｃに示した挿入装置１２０の断面の幅１２４は一般に１ｍｍ以下、好ましくは７００μｍ以下、より好ましくは５００μｍ以下、最も好ましくは３００μｍ以下である。図１３Ｂおよび１３Ｃに示した挿入装置１２０の断面の高さ１２６は一般に１ｍｍ以下、好ましくは７００μｍ以下、より好ましくは５００μｍ以下である。
【０１４０】
センサ４２はそれ自体が、挿入を容易にする随意的な機構を有してもよい。例えば、挿入を容易にするために、センサ４２の先端１２３を、図１２に示すように尖らせることができる。さらに、センサ４２は、患者の皮下組織にセンサ４２を保持するのを助けるかえし１２５を含んでもよい。かえし１２５はさらに、センサ４２の動作中にセンサ４２を患者の皮下組織内に固定するのを助けることができる。しかし、かえし１２５は一般に小さく、そのため、交換のためにセンサ４２を取り外すときに皮下組織を傷つけることはほとんどない。センサ４２はさらに、挿入装置の対応する構造（図示せず）とともに使用して、挿入時にセンサ４２に圧力を加え、挿入装置１２０を除去するときに圧力を開放することが可能な切欠き１２７を含んでもよい。挿入装置のこのような構造の一例は、挿入装置１２０の２つの対向する側面間の適切な高さのところに配置された棒（図示せず）である。
【０１４１】
操作の際には、挿入装置１２０の内部または挿入装置１２０の近くにセンサ４２を配置し、次いで、挿入装置１２０および／またはセンサ４２に力を加えて、患者の皮膚の中へセンサ４２を挿入する。一実施形態においては、センサ４２に力を加えてセンサを皮膚に押し込み、一方で、挿入装置１２０はそのままの位置にとどまってセンサ４２に構造上の支持となる。あるいは、挿入装置１２０および随意的にセンサ４２に力を加えて、センサ４２と挿入装置１２０の両方の一部分を患者の皮膚を通して皮下組織に押し込む。随意的に挿入装置１２０を皮膚および皮下組織から引き抜く。センサ４２と患者の組織との間の摩擦力のためセンサ４２は皮下組織にとどまる。センサ４２が随意的なかえし１２５を含む場合には、かえしが組織に引っかかるので、この構造によって、間質組織の内部でのセンサ４２の保持を容易にすることができる。
【０１４２】
挿入装置１２０および／またはセンサ４２に加える力は手または機械によって加えることができる。センサ４２は、患者の皮膚を通して再現可能に挿入することが好ましい。一実施形態においては、挿入銃を使用してセンサを挿入する。センサ４２を挿入する挿入銃２００の一例を図２６に示す。挿入銃２００はハウジング２０２およびキャリヤ２０４を含む。挿入装置１２０は一般にキャリヤ２０４に載せられ、センサ４２は挿入装置１２０に予め装てんされる。キャリヤ２０４は、センサ４２および随意的に挿入装置１２０を、例えば挿入銃２００の中の撃鉄式（ｃｏｃｋｅｄ）のばねまたは巻きばね、圧縮ガスの噴出、第２の磁石によってはじかれる電磁石などを使用して患者の皮膚の中へ打ち込む。いくつかの例では、例えばばねを使用するときに、キャリヤ２０４および挿入装置を、これらが患者の皮膚に向かって導かれるように動かし、撃鉄を引き、または別の方法で準備することができる。
【０１４３】
挿入銃２００は、センサ４２を挿入した後に患者の皮膚から挿入装置１２０を引き抜く機構を有してもよい。このような機構は、ばね、電磁石などを使用して挿入装置１２０を除去することができる。
【０１４４】
挿入銃は再使用可能な装置とすることができる。汚染の可能性を避けるため、挿入装置１２０は多くの場合に使い捨て式である。あるいは、挿入装置１２０を殺菌し再使用することもできる。さらに、センサ４２の汚損を防ぐために、挿入装置１２０および／またはセンサ４２を抗凝固剤でコーティングしてもよい。
【０１４５】
一実施形態においては、センサ４２を、皮下に埋め込む患者の間質組織に２〜１２ｍｍ導入する。間質組織にセンサが３〜９ｍｍ、より好ましくは５〜７ｍｍ導入されることが好ましい。本発明の別の実施形態は、例えば動脈、静脈または器官を含む患者の他の部分に埋め込まれたセンサを含んでもよい。埋込みの深さは希望する埋込み標的によって異なる。
【０１４６】
センサ４２は体内のどの位置にも挿入することができるが、多くの場合に、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を隠すことが可能なように挿入部位を配置することが望ましい。さらに、多くの場合に、患者の痛みを和らげるため、挿入部位を、体表の神経終末の密集度が低い場所にすることが望ましい。センサ４２を挿入し、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を配置する好ましい部位の例には、腹、大腿、脚、上腕および肩が含まれる。
【０１４７】
挿入角度は皮膚の平面から測定する（すなわち皮膚に垂直にセンサを挿入するのであれば挿入角度は９０°である）。挿入角度は通常１０°〜９０°、一般に１５°〜６０°、たいていは３０°〜４５°である。
【０１４８】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、患者の皮膚の表面に配置するように構成される。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、随意的に、患者にとって快適で、かつ例えば患者の着衣の下に隠すことができる形状に形成される。大腿、脚、上腕、肩または腹は、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を覆い隠すのに都合のよい患者の体部分である。しかし、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は患者の他の体部分に配置することもできる。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の一実施形態は、覆い隠しやすいよう、図１４〜１６に示すような薄い楕円形の形状を有する。しかし他の形状およびサイズを使用することもできる。
【０１４９】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の具体的な輪郭、高さ、幅、長さ、重量および体積は、少なくとも部分的には、後に論じる皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に含まれる諸構成要素および関連機能に応じて変更し、決定され得る。例えば、一部の実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の高さが１．３ｃｍ以下、好ましくは０．７ｃｍ以下である。一部の実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の重量が９０グラム以下、好ましくは４５グラム以下、より好ましくは２５グラム以下である。一部の実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の体積が約１５ｃｍ３以下、好ましくは約１０ｃｍ３以下、より好ましくは約５ｃｍ３以下、最も好ましくは約２．５ｃｍ３以下である。
【０１５０】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、図１４〜１６に示すようなハウジング４５を含む。ハウジング４５は一般に、患者の皮膚の表面に載る単一の一体型ユニットとして形成される。ハウジング４５は一般に、後述する皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の電子構成要素の大部分または全部を含む。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は通常、他の電子構成要素または他の装置への追加のケーブルまたはワイヤを含まない。ハウジングが２つ以上の部分を含む場合、これらの部分は互いにはめ合わされて、単一の一体ユニットを形成する。
【０１５１】
図１４〜１６に示した皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５は、例えばプラスチックおよびポリマー材料、具体的には硬質熱可塑性樹脂およびエンジニアリング熱可塑性樹脂を含む、さまざまな材料を使用して形成され得る。適切な材料には例えば、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ＡＢＳポリマー、およびこれらのコポリマーが含まれる。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５は、例えば射出成形、圧縮成形、注型および他の成形方法を含む、さまざまな技法を使用して形成され得る。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５には、くぼませた、またはへこませた領域を形成され得る。これらのくぼませた、またはへこませた領域には、後に説明する皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の電子構成要素、および／または電池、可聴警報用のスピーカなどの他の個別要素を配置することができる。
【０１５２】
一部の実施形態では、ハウジング４５の外面に導電性コンタクト８０が配置される。他の実施形態では、導電性コンタクト８０が、ハウジング４５の内部、例えばくぼませた、またはへこませた領域の中に配置される。
【０１５３】
一部の実施形態では、プラスチックまたはポリマー材料を成形し、または他の方法で形成するときに、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５に電子構成要素および／または他の個別要素を組み込む。他の実施形態では、成形された材料を冷却している最中、または成形した材料を柔軟にするために再加熱した後に、電子構成要素および／または他の個別要素をハウジング４５に組み込む。あるいは、ねじ、ナット／ボルト、釘、ステープル、リベットなどの固定具、またはコンタクト型接着剤、感圧型接着剤、グルー（ｇｌｕｅ）、エポキシ樹脂、粘着性樹脂などの接着剤を使用して、電子構成要素および／または他の個別要素をハウジング４５に固定することができる。いくつかのケースでは、電子構成要素および／または他の個別要素がハウジング４５に全く固定されない。
【０１５４】
一部の実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５が単一の部片である。導電性コンタクト８０はハウジング４５の外面に形成することができ、または、そこを通ってセンサ４２が導電性コンタクト８０に到達することが可能なポート７８がハウジング４５にある場合には、ハウジング４５の内面に形成され得る。
【０１５５】
他の実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５が、互いにはめ合わされてハウジング４５を形成する、別個の少なくとも２つの部分、例えば図１４〜１６に示すようにベース７４およびカバー７６として形成される。ハウジング４５のこれらの２つ以上の部分は互いに完全に別個の部分とすることができる。あるいは、ハウジング４５のこれらの２つ以上の部分のうちの少なくともいくつかの部分を、例えばヒンジによって互いに接続して、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５を形成するためのこれらの部分の結合を容易にすることができる。
【０１５６】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５のこれらの２つ以上の部分は、これらの別個の２つ以上の構成要素を容易に、かつ／またはしっかりと一体に結合することができるように、例えば、インターロック・リッジ、１つの構成要素のリッジと別の構成要素の相補的な溝の組合せなど、相補的なインターロック構造を有することができる。このことは特に、時折に、例えば電池またはセンサ４２を交換するときに、これらの構成要素を分解し、互いにはめ合わせる場合に有用である。ただし、例えば、ねじ、ナット／ボルト、釘、ステープル、リベットなどを含む他の固定具を使用して、２つ以上の構成要素を一体に結合することもできる。さらに、例えばコンタクト型接着剤、感圧型接着剤、グルー、エポキシ樹脂、粘着性樹脂などを含む、恒久的または一時的接着剤を使用することもできる。
【０１５７】
流体が流入し、流入した流体が例えば導電性コンタクト８０を含むハウジング内の構成要素と接触することを防ぐために、ハウジング４５は一般に少なくとも耐水性を有する。好ましくはハウジングが防水性を有する。一実施形態においては、ハウジング４５の２つ以上の構成要素、例えばベース７４とカバー７６が互いにぴったりとはまり合って、気密、防水または耐水シールを形成し、そのため、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の内部に流体が流入することがない。このことは特に、患者がシャワー、入浴、水泳などの活動に従事するときに、腐食電流、および／または皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の中の導電性コンタクト、電池、電子構成要素などの個別要素の劣化を避けるのに有用である。
【０１５８】
本願明細書では耐水とは、海面から１メートルの深さの水中に浸したときに、耐水シールまたはハウジングを通して水が侵入しないことを意味する。本願明細書では防水とは、海面から１０メートル、好ましくは５０メートルの深さの水中に浸したときに、防水シールまたはハウジングを通して水が侵入しないことを意味する。多くの場合に、皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの電子回路、電源（例えば電池）および導電性コンタクト、ならびにセンサのコンタクト・パッドは、耐水環境、好ましくは防水環境の中に含まれることが望ましい。
【０１５９】
ベース７４、カバー７６などのハウジング４５の部分の他に、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４には、製造中または製造後に組み付けることができる、別個に形成された部片（別形成部片）を含めることができる。別形成部片の一例が、ベース７４またはカバー７６の凹みにはめ込まれる電子構成要素のカバーである。他の例が、ベース７４またはカバー７６の中に配置される電池のカバーである。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のこれらの別形成部片は、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のベース７４、カバー７６、または他の構成要素に、例えば電子構成要素のカバーなどのように恒久的に取り付け、または例えば電池の取外し可能なカバーなどのように取外し可能に取り付けることができる。これらの別形成部片を取り付ける方法には、ねじ、ナット／ボルト、ステープル、釘、リベットなどの固定具、溝形構造などの摩擦固定具、およびコンタクト型接着剤、感圧型接着剤、グルー、エポキシ樹脂、粘着性樹脂などの接着剤、の使用が含まれる。
【０１６０】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の一実施形態は、ユニットを動かす電池も搭載した使い捨て式のユニットである。このユニットには、患者が開いたりまたは取り外したりする必要がある部分はなく、そのためユニットのサイズは低減し、構造は単純になる。電池のパワーを節約するため、随意的に、使用するまで皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４をスリープ・モードにする。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は自体の使用を検出し、自体を作動させる。使用の検出はいくつかの機構によって実施することができる。これには例えば、電気コンタクトを横断する抵抗の変化の検出、および皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を装着ユニット７７（図２７Ａおよび２８Ａ参照）に対合させたときのスイッチの作動が含まれる。この皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は一般に、上下の閾値境界内でもはや動作しなくなったとき、例えば電池または他の電源が十分な電力を発生させないようになった場合に、交換される。この実施形態の皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は多くの場合に、ハウジング４５の外面に導電性コンタクト８０を有する。センサ４２を患者に埋め込んだら、センサ制御ユニット４４をセンサ４２の上に配置し、導電性コンタクト８０をセンサ４２のコンタクト・パッド４９に接触させる。
【０１６１】
図１７に示すように、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は一般に患者の皮膚７５に取り付けられる。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、例えば、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５の少なくとも一部分に塗られた接着剤で、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を患者の皮膚７５に直接に接着する方法、センサ制御ユニット４４の縫合口（図示せず）によって皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を皮膚７５に縫合する方法、および皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を皮膚７５に結び付ける（ｓｔｒａｐ）方法を含む、さまざまな技法によって取り付けることができる。
【０１６２】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５を皮膚７５に取り付ける他の方法は、装着ユニット７７の使用を含む。装着ユニット７７は多くの場合に皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の一部である。適切な装着ユニット７７の一例が両面接着ストリップであり、このストリップの一方の面を患者の皮膚の表面に接着し、もう一方の面を皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に接着する。この実施形態では、装着ユニット７７が随意的に、そこを通してセンサ４２を挿入することができる十分な大きさの開口７９を有することができる。あるいは、薄い接着剤を通してセンサを皮膚に挿入することができる。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を皮膚７５に対して固定される方向に保持する上述のそれぞれの技法を、基板５０上に送信器９８を配置する本発明の実施形態とともに使用することができる。例えば、上述の技法および材料を使用して、基板５０自体を皮膚７５に接着するか、皮膚に縫合するか、または皮膚７５に結び付け（ｓｔｒａｐ）得る。
【０１６３】
例えば感圧型接着剤（ＰＳＡ）またはコンタクト型接着剤を含むさまざまな接着剤を使用して、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を患者の皮膚７５に直接に、または装着ユニット７７を使用して間接的に接着することができる。少なくとも特定のセンサ４２が患者に埋め込まれている期間は全ての患者または大部分の患者に刺激を与えない接着剤を選択することが好ましい。あるいは、第２の接着剤または他の皮膚保護化合物を装着ユニットとともに含め、装着ユニット７７上の接着剤によって皮膚が刺激される患者が、第２の接着剤または他の皮膚保護化合物で皮膚を覆い、次いで第２の接着剤または他の皮膚保護化合物の上に装着ユニット７７を配置することができるようにすることができる。これによって、装着ユニット７７上の接着剤は皮膚ではなしに、第２の接着剤または他の皮膚保護化合物と接触するので、患者の皮膚の刺激は実質的に予防されるはずである。
【０１６４】
本発明の代替実施形態では、センサ基板５０に送信器９８を配置することができる。この実施形態では、基板５０の表面に配置された少なくとも１本の導電性トレースに送信器９８が電気的に結合され、これによって体液中の検体のレベルを表す信号が送信器９８に送られるようになる。この配置は、検体監視装置の使用者が送信器９８をセンサ４２に電気的に接続しなくても済むという利点を提供する。上述の電気接続の形成に必要な技巧を使用者が実施するのは困難である場合があるので、このことは有利である。さらに、使用者がセンサ４２を送信器に接続する場合には、電気接続の領域がおそらくは水分および汚染から保護されるように設計され、これによって、装置の動作にとってハウジング４５の重要性が増すことになろう。
【０１６５】
図３２に、基板２６０に配置された送信器２６３の可能な一実施形態を示す。図３２から分かるとおり、基板２６０は、基板の表面に配置され、その一部分が化学的に電気化学センサを形成できるようになっている導電性トレース２６８を有する。基板２６０を可撓性を有する基板とし、それによって患者の快適さを高めることができる。このような可撓性によってさらに、基板２６０が衝撃で砕け、基板の破片が使用者の体内に埋没する潜在的な危険が低減する。したがって可撓性は使用者の安全を高める。送信器２６３は、体液中の検体のレベルを表す伝送信号を発生させるように設計された集積回路２６４からなる。一実施形態では集積回路２６４が、（１）体液中の検体のレベルを表すデータを間隔を置いて送出する編成回路、（２）編成回路から送出されたデータで搬送信号を変調する変調器、および（３）変調された搬送信号を増幅する増幅器からなる。図３２には単一の集積回路２６４が示されているが、集積回路２６４は、アナログ集積回路に結合されたディジタル集積回路によって具体化できることを当業者は理解されたい。集積回路２６４は、基板２６０に配置された電池２６２から給電される。集積回路２６４は、体液中の検体のレベルを表す信号を集積回路２６４に供給する導電性トレース２６８に電気的に結合される。集積回路２６４の出力は、アンテナ２６６に供給されて、アンテナ２６６の周囲の空間領域に送信される送信信号である。アンテナ２６６はいくつかの形態をとることができる。一実施形態においては、アンテナ２６６が基板２６０の表面に直接に印刷される。代替実施形態では、アンテナ２６６が、基板２６０の表面に取り付けられたコイルなど、基板２６０の表面に配置された別個の構造の形態をとる。さらに、別個の構造として具体化されるのか、または基板２６０の表面に印刷されるのかにかかわらず、アンテナ２６６は、送信器２６３とは反対側の基板２６０の表面に配置することが可能である。
【０１６６】
腐食または汚染作用から送信器２６３が保護されることが重要である。そのため、一実施形態においては、エポキシ樹脂などの非導電性保護コーティングの中に送信器２６３が封入される。
【０１６７】
基板２６０上に送信器２６３が配置される上述の実施形態を使用する患者は、センサの埋込み可能部分を皮膚を通して挿入し、ユニットを皮膚に固定するだけで、この装置を利用することができる。患者は、センサを皮膚表面取付けセンサ制御ユニット（例えば図１７の皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４）に接続する必要がない。したがって、装置全体が使い捨て可能となり、このことは、装置の使用者が装置を単一のユニットとして購入し、例えば１日から１４日、またはそれ以上の使用期間の後にやはり単一のユニットとして廃棄することができることを意味する。
【０１６８】
図３２に示した発明の他の実施形態が存在する。例えば、電池２６２は、基板２６０に取り付けられているように図示されているが、電池２６２は、送信器２６３／基板２６０からなる単一ユニットとは別個のユニットとすることができる。このような実施形態では送信器２６３が、電池２６２と対合し、それによって送信器２６３に給電されるように設計される。したがって、使用期間後に、送信器２６３／基板２６０の結合体を廃棄し、一方で、電池２６２は、そのエネルギーがなくなるまで、他の多くの送信器２６３／基板２６０結合体とともに再使用することができる。電池２６２を別個のユニットとして具体化する場合、電池を安定させ、衝撃、汚染および腐食から電池を保護するように設計された別個のハウジングに電池を収容することが可能である。このようなハウジングは、電池２６２と送信器２６３の対合を許し、送信器２６３／基板２６０の結合体の幾何形状に従い、最小の輪郭を維持する。
【０１６９】
図１７に戻る。センサ４２を交換するときには、例えば過度の刺激を避けるために、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を、患者の皮膚７５の別の位置に移動させることができる。あるいは、ユニット４４を移動させたほうがよいと判定されるまで、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を、患者の皮膚の同じ位置に配置したままにすることができる。
【０１７０】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４で使用される装着ユニット７７の他の実施形態を図２７Ａおよび２７Ｂに示す。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の装着ユニット７７とハウジング４５は、図２７Ａに示すように、例えばインターロック方式で互いに装着される。装着ユニット７７は例えば、例えばポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ＡＢＳポリマー、およびこれらのコポリマーを含むプラスチックまたはポリマー材料を使用して形成される。装着ユニット７７は、例えば射出成形、圧縮成形、注型および他の成形方法を含む、さまざまな技法を使用して形成され得る。
【０１７１】
装着ユニット７７は一般に、患者の皮膚に接着する装着ユニット７７の底面に接着剤を含み、または例えば両面接着テープなどとともに使用される。図２７Ｂに示すように、装着ユニット７７は一般に、そこを通してセンサ４２を挿入する開口７９を含む。装着ユニット７７はさらに、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４２の導電性コンタクト８０に対してセンサ４２を所定の位置に保持するための支持構造２２０を含んでもよい。装着ユニット７７はさらに、随意的に、装着ユニット７７から延びる材料の延長部分などの位置決め構造２２２を含む。この構造は、開口などのセンサ４２の構造（図示せず）に対応して、センサ４２の適切な位置決めを、例えば相補的なこれらの２つの構造の位置を合わせることによって容易にする。
【０１７２】
他の実施形態では、図２８Ａに示すように、結合した皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の装着ユニット７７とハウジング４５を、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５を保護し、かつ／または包囲するための随意的なカバー２０６を有する接着パッチ２０４の上に置く。この随意的なカバーは、ハウジング４５および／または装着ユニット７７に付着させるための接着剤または他の機構を有してもよい。図２８Ｂに示すように装着ユニット７７は一般に、そこを通してセンサ４２を配置する開口４９を含む。随意的に開口４９は、挿入装置１２０または挿入銃２００（図２６参照）を使用してセンサ４２を開口４９を通して挿入できるように構成することができる。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５は、図２８Ｃに示すように、ベース７４およびカバー７６を有する。図２８Ｄに示すハウジング４５の下面図には、そこを通して導電性コンタクト（図示せず）が延出してセンサ４２のコンタクト・パッドと接続するポート２３０が示されている。随意的に、回路構成要素を取り付けるためのボード２３２を、図２８Ｅに示すように、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の内部に配置することができる。
【０１７３】
一部の実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４上の接着剤、および／または任意の実施形態の装着ユニット７７上の接着剤が、シャワーおよび／または入浴などの活動を可能にし、患者の皮膚７５への皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の接着を維持し、かつ少なくとも一部の実施形態ではセンサ制御ユニット４４への水の侵入を防ぐ耐水性または防水性を有する接着剤である。耐水性または防水性接着剤を、耐水性または防水性ハウジング４５とともに使用すると、センサ制御ユニット４４の中の構成要素、および導電性コンタクト８０とセンサ４２の間の接触が、損傷または腐食から保護される。水をはじく非刺激性接着剤の一例がＴｅｇａｄｅｒｍ（スリー・エム社（３Ｍ）、米ミネソタ州セントポール（Ｓｔ．Ｐａｕｌ））である。
【０１７４】
一実施形態においては、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４が、図１４〜１６に示すように、そこを通ってセンサ４２が患者の皮下組織に侵入するセンサ・ポート７８を含む。センサ・ポート７８を通してセンサ４２を患者の皮下組織に挿入することができる。次いで、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を、センサ４２をセンサ・ポート７８に通したまま、患者の皮膚の表面に配置することができる。センサ４２のハウジング４５が例えばベース７４およびカバー７６を有する場合には、導電性コンタクト８０と接触する適切な位置に患者がセンサ４２を誘導できるよう、カバー７６を外すことができる。
【０１７５】
あるいは、導電性コンタクト８０がハウジング４５の内部にある場合には、患者が、コンタクト・パッド４９と導電性コンタクト８０が接触するまで、ハウジング４５の中へセンサ４２をスライドさせることができる。センサ制御ユニット４４は、センサ４２が適切に配置されて、コンタクト・パッド４９が導電性コンタクト８０と接触した後に、センサ４２がハウジングの中へそれ以上スライドするのを妨げる、ある構造を有することができる。
【０１７６】
他の実施形態では、導電性コンタクト８０がハウジング４５（例えば図２７Ａ〜２７Ｂおよび２８Ａ〜２８Ｅ参照）の外面にある。これらの実施形態では、患者が、センサ４２のコンタクト・パッド４９を誘導して、導電性コンタクト８０と接触させる。いくつかのケースでは、センサ４２を適切な位置まで誘導するガイド構造をハウジング４５に設けることができる。このような構造の一例は、センサ４２の形状を持ち、ハウジング４５から延びる、１組のガイド・レールを含む。
【０１７７】
一部の実施形態では、挿入装置１２０（図１２参照）を使用してセンサ４２を挿入するときに、挿入装置１２０の先端または随意的な挿入銃２００（図２６参照）を、皮膚または装着ユニット７７の所望の挿入位置に配置する。一部の実施形態では、挿入装置１２０をガイドなしで皮膚の表面に配置する。他の実施形態では、挿入装置１２０または挿入銃２００を、ガイド（図示せず）を使用して、装着ユニット７７または皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の他の部分に配置する。一部の実施形態では、開口７９および／またはセンサ・ポート７８に対する挿入装置１２０および／または挿入銃２００の方向を限定するために、ガイド、装着ユニット７７の開口７９、および／または皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５のセンサ・ポート７８が、挿入装置１２０の先端および／または挿入銃２００の形状に相補的な形状を有する。次いで、相補的な形状の開口７９またはセンサ・ポート７８を挿入装置１２０および／または挿入銃２００と一致させることによって、センサを患者の皮下に挿入することが可能となる。
【０１７８】
一部の実施形態では、ａ）ガイド、開口７９またはセンサ・ポート７８の形状、および（ｂ）挿入装置１２０または挿入銃２００の形状が、これらの２つの形状が単一の方向にだけ一致するように構成される。このことは、新しいセンサを患者に挿入するたびにセンサ４２を同じ方向に挿入するのに役立つ。一部の実施形態では、センサ４２のコンタクト・パッド４９が、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の適切な導電性コンタクト８０と正確に整列することを保証するために、このように挿入方向が均一であることが要求される場合がある。さらに、先に説明したように挿入銃を使用することによって、均一かつ再現可能な深さにセンサ４２が挿入されることが保証される。
【０１７９】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の中の電子構成要素とセンサ４２は、図１４〜１６に示すように導電性コンタクト８０を介して結合される。少なくとも１つの作用電極５８、対電極６０（または対電極／参照電極）、随意的な参照電極６２、および随意的な温度プローブ６６は、個々の導電性コンタクト８０に接続される。図１４〜１６に示した実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の内面に導電性コンタクト８０が配置されている。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の他の実施形態は、ハウジング４５の外面に配置された導電性コンタクトを有する。導電性コンタクト８０は、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の中にセンサ４２を適正に配置したときに、導電性コンタクト８０がセンサ４２のコンタクト・パッド４９と接触するように配置される。
【０１８０】
図１４〜１６に示した実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のベース７４およびカバー７６が、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の中にセンサ４２を配置し、ベース７４とカバー７６を互いにはめ合わせたときにセンサ４２が曲がるように形成される。このようにすると、センサ４２のコンタクト・パッド４９が、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の導電性コンタクト８０と接触する。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は随意的に、センサ４２を保持し、支持し、かつ／または正しい位置にセンサ４２を誘導する支持構造８２を含んでもよい。
【０１８１】
適切な導電性コンタクト８０の非限定的な例を図１９Ａ〜１９Ｄに示す。一実施形態においては、導電性コンタクト８０が、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の構成要素、例えばベース７４とカバー７６が互いにはめ合わされたときにセンサ４２のコンタクト・パッド４９と接触する、図１９Ａに示すようなピン８４等である。センサ４２の下に支持体８２を配して、センサ４２のコンタクト・パッド４９とピン８４の間の十分な接触を助長することができる。ピンは一般に、金属、合金などの導電材料、例えば銅、ステンレス鋼または銀を使用して製作される。ピンはそれぞれ、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４から延びてセンサ４２のコンタクト・パッド４９と接触する遠位端を有する。それぞれのピン８４はさらに、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の中の残りの電子構成要素（例えば図１８Ａおよび１８Ｂの電圧源９５および測定回路９６）に結合されたワイヤまたは他の導電性ストリップに結合した近位端を有する。あるいは、ピン８４を残りの電子回路に直接に結合することもできる。
【０１８２】
他の実施形態では、導電性コンタクト８０が、図１９Ｂに示すように、絶縁領域９０が間に点在する一連の導電性領域８８として形成される。位置合せに関する心配を緩和するために、導電領域８８を、センサ４２のコンタクト・パッド４９と同じ大きさ、またはそれよりも大きくすることができる。しかし、単一の導電性領域８８が２つのコンタクト・パッド４９と重なり合わないよう、絶縁領域９０は十分な幅を持たなければならない。この幅は、導電性コンタクト８０に対するセンサ４２およびコンタクト・パッド４９の予想される位置の変動に基づいて決定される。導電性領域８８は、金属、合金、導電性炭素などの材料を使用して形成される。絶縁領域９０は、例えば絶縁プラスチックまたはポリマー材料を含む周知の絶縁材料を使用して形成され得る。
【０１８３】
他の実施形態では、図１９Ｃに示すように、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に埋め込まれ、または他の方法で皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の中に形成された導電性コンタクト８０とセンサ４２のコンタクト・パッド４９との間に、一方向導電接着剤９２を使用してもよい。
【０１８４】
他の実施形態では、導電性コンタクト８０が、図１９Ｄに示すように、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の表面から延びてコンタクト・パッド４９と接触する導電性部材９４である。これらの部材に対しては各種の形状を使用することができるが、電気的に互いに絶縁されていなければならない。導電性部材９４は、金属、合金、導電性炭素、または導電性プラスチックおよびポリマーを使用して製作することができる。
【０１８５】
上で説明した例示的な任意の導電性コンタクト８０は、図１９Ａ〜１９Ｃに示すように皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の上部内面から、または図１９Ｄに示すように皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の下部内面から、あるいは、特にセンサ４２がセンサの両側にコンタクト・パッド４９を有するときに、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４２の上部内面と下部内面の両方から延びてもよい。
【０１８６】
ハウジング４５の外面の導電性コンタクト８０も、図１９Ｅおよび１９Ｆに示すように、さまざまな形状を有することができる。例えば、導電性コンタクト８０は、ハウジング４５に埋め込まれ（図１９Ｅ）、またはハウジング４５から外側へ延出する（図１９Ｆ）ことができる。
【０１８７】
導電性コンタクト８０は、センサ４２のコンタクト・パッド４９との接触によって腐食しない材料を使用して製作されることが好ましい。腐食は、異なる２種類の金属が接触したときに起こる可能性がある。したがって、炭素を使用してコンタクト・パッド４９を形成する場合には、金属または合金を含む任意の材料を使用して、好ましい導電性コンタクト８０を製作することができる。しかし、金属または合金を用いてコンタクト・パッド４９を製作する場合には、金属のコンタクト・パッドと結合させる好ましい導電性コンタクト８０が、導電性炭素、導電性ポリマーなどの非金属導電材料を使用して製作され、あるいは、導電性コンタクト８０とコンタクト・パッド４９が、一方向導電接着剤などの非金属材料によって分離される。
【０１８８】
一実施形態においては、センサ４２と皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の間の電気コンタクトが排除される。電力は、例えばセンサおよび皮膚表面取付けセンサ制御ユニット上に短い間隔をあけて配置されたアンテナ（例えば向かい合わせたコイル）（図示せず）を使用した誘導結合によってセンサに送られる。センサ制御ユニット４４の電気特性（例えば電流）を変化させるとアンテナの近くに変化する磁場が誘導される。この変化する磁場がセンサのアンテナに電流を誘導する。センサと皮膚表面取付けセンサ制御ユニットをごく近くに近づけることによって、適度に効率的な送電が得られる。センサに誘導された電流を使用して、センサ構造中に構築されたポテンショスタット、演算増幅器、コンデンサ、集積回路、送信器および他の電子構成要素に電力を供給することができる。データはセンサからセンサ制御ユニットに、例えば、同じアンテナまたは別のアンテナを介した誘導結合、および／またはセンサの送信器による信号の送信を使用して送られる。誘導結合の使用によって、センサと皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの間の電気コンタクトを排除することが可能である。このようなコンタクトは一般にノイズおよび不良の原因になる。さらに、センサ制御ユニットを完全に密封することができ、これによって皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの防水性を高めることができる。
【０１８９】
例示的な皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は以下のように準備し、使用することが可能である。底面に接着剤を有する装着ユニット７７を皮膚に適用する。センサ４２と挿入装置１２０とを担持した挿入銃２００（図２６参照）を装着ユニット７７に対して配置する。挿入銃２００と装着ユニット７７は、随意的に、これら２つが適正に対合する位置が１つしかないように設計される。挿入銃２００を作動させ、センサ４２の一部分、および随意的に挿入装置１２０の一部分を、皮膚を通して例えば皮下組織の中へ押し込む。挿入銃２００が挿入装置２００を引き抜き、皮膚を通して挿入されたセンサ４２の部分が残される。次いで、オンスキン制御ユニット４４のハウジング４５を装着ユニット７７に結合する。ハウジング４５と装着ユニット７７は、随意的に、これら２つが適正に対合する位置が１つしかないように形成される。ハウジング４５と装着ユニット７７の対合によって、センサ４２のコンタクト・パッド４９（例えば図２参照）と皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の導電性コンタクト８０との間の接触が確立される。この行為によって、随意的に、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４が動作を開始する。
【０１９０】
挿入装置、センサ、挿入銃および装着ユニットをユニットとして製造し、出荷し、または販売することが可能である。例えば、図３３に、（矢印によって指示されているように）組み立て、挿入キットとして販売することが可能な、挿入装置２７０、センサ２７２、挿入銃２７４および装着ユニット２７６を示す。このような挿入キットの実施形態では、挿入銃２７４をすでに装てん済みの状態で、すなわち挿入装置２７０とセンサ２７２が対合し、または他の方法で結合し、対合したセンサ２７２と挿入装置２７０が挿入銃のキャリヤ２７８に装てんされ、装着ユニット２７６が挿入銃２７４の端部とすでに対合した状態で、包装することが可能である。
【０１９１】
一実施形態においては、挿入銃２７４が、センサ２７２（および場合によっては挿入装置２７０）を皮下組織にいつでも押し込める状態で包装される。例えば、挿入銃２７４を、皮下組織の中にセンサ２７２を導入するのに使用する押し出す力が位置エネルギーとして装置に蓄えられた「撃鉄が引かれた（ｃｏｃｋｅｄ）」状態で、包装することが可能である（図３３に示した実施形態の場合には、ばね２８０を圧縮し、これによってばねのコイルに位置エネルギーを蓄えることによって挿入銃２７４の「撃鉄が引かれる」）。このような方法で包装された挿入銃２７４は、「安全装置」、すなわち蓄えられた位置エネルギーの解放を防ぐ障壁を使用することが好ましい。位置エネルギーを解放するためにはこの障壁を取り除く。図３３に提示した実施形態の文脈における安全装置の一例が、圧縮されたばねが伸びるのを妨げるピン（図示せず）である。したがって、このように具体化された挿入キットを、購入し、包装から取り出し、安全装置を外した後に使用することが可能である。この他の追加の段階は必要ない。あるいは、「撃鉄」が引かれていないこと以外は先に説明したとおりの装てん済みの構成で挿入銃２７４を包装することが可能である。したがって、「撃鉄」が引かれていない挿入銃２７４を含む挿入キットは、購入し、包装から取り出し、撃鉄を引き、使用することが可能である。最小限の手順で使用者が挿入キットをすぐに使用できるようにするため、包装前に挿入キットを滅菌することが可能である。許容される滅菌法の例には、挿入キットの諸要素をガンマ放射線または電子ビームにあてることが含まれる。
【０１９２】
オンスキン制御ユニットの電子回路
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は一般に、センサ４２および検体監視装置システム４０を動作させる電子構成要素の少なくとも一部分を含む。オンスキン制御ユニット４４の電子回路の一実施形態を図１８Ａのブロック図に示す。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の電子構成要素は一般に、オンスキン制御ユニット４４およびセンサ４２を動作させるための電源９５と、センサ４２から信号を取得し、センサ４２を動作させるためのセンサ回路９７と、センサ信号を所望の形式に変換する測定回路９６と、少なくともセンサ回路９７および／または測定回路９６から信号を取得し、随意的な送信器９８に信号を供給する処理回路１０９とを含む。一部の実施形態では、処理回路１０９がさらに、センサ４２からの信号を部分的にまたは完全に評価し、その結果得られたデータを随意的な送信器９８に送り、かつ／または検体のレベルが閾値を上回った場合に随意的な警報システム９４（図１８Ｂ参照）を作動することができる。処理回路１０９は多くの場合にディジタル論理回路を含む。
【０１９３】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、随意的に、センサ信号または処理回路１０９で処理されたデータを受信／表示ユニット４６，４８に送信する送信器９８、処理回路１０９からのデータを一時的にまたは永続的に記憶するデータ記憶ユニット１０２、温度プローブ６６から信号を受け取り、温度プローブ６６を動作させる温度プローブ回路９９、センサが生成した信号と比較するための基準電圧を供給する基準電圧発生器１０１、および／あるいは皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の電子構成要素の動作を監視する監視回路１０３を有してもよい。
【０１９４】
さらに、センサ制御ユニット４４は多くの場合に、トランジスタなどの半導体デバイスを利用したディジタルおよび／またはアナログ構成要素を含む。これらの半導体デバイスを動作させるために、オンスキン制御ユニット４４は例えば、アナログおよびディジタル半導体デバイスを正確にビアスするビアス制御発生器１０５、クロック信号を供給する発振器１０７、回路のディジタル構成要素にタイミング信号および論理演算を提供するディジタル論理／タイミング構成要素１０９を含む、他の構成要素を含んでもよい。
【０１９５】
これらの構成要素の動作の一例として、センサ回路９７および随意的な温度プローブ回路９９は、センサ４２から測定回路９６に未処理の信号を供給する。測定回路９６はこの未処理信号を、例えば電流−電圧変換器、電流−周波数変換器、および／あるいは、未処理信号の絶対値に比例した信号を生み出す２進計数器または他の指示計を使用して、所望の形式に変換する。この回路を使用して、例えば、未処理信号をディジタル論理回路が使用し得る形式に変換することができる。次いで処理回路１０９は、随意的に、データを評価し、電子回路を動作させるコマンドを提供することができる。
【０１９６】
図１８Ｂに、例示的な他のオンスキン制御ユニット４４のブロック図を示す。このユニットも、例えば較正データを受け取る受信器９９；例えば工場設定の較正データ、受信器９９を介して取得した較正データ、および／あるいは例えば受信／表示ユニット４６，４８または他の外部装置から受け取った操作信号を保持する較正記憶ユニット１００；患者に警告するための警報システム１０４；警報システムをオフにする作動解除スイッチ１１１などの随意的な構成要素を含む。
【０１９７】
検体監視システム４０およびセンサ制御ユニット４４の機能は、ソフトウェア・ルーチン、ハードウェア構成要素またはこれらの組合せを使用して実装することができる。ハードウェア構成要素は、例えば集積回路または個別電子構成要素を含むさまざまな技術を使用して実装することができる。集積回路を使用すると一般に電子回路のサイズが低減し、その結果、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４をより小さくすることができる。
【０１９８】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４およびセンサ４２の電子回路は電源９５を使用して動作する。適切な電源９５の一例が電池、例えば、多くの腕時計、補聴器および他の小型電子装置で使用されているものなどの薄い円形電池である。電池の寿命が少なくとも３０日、より好ましくは少なくとも３か月、最も好ましくは少なくとも１年であることが好ましい。多くの場合に、電池は皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の最も大きな構成要素の１つであり、そのため多くの場合に、電池のサイズをできる限り小さく抑えることが望ましい。例えば、好ましい電池の厚さは０．５ｍｍ以下、より好ましくは０．３５ｍｍ以下、最も好ましくは０．２ｍｍ以下である。複数の電池を使用することができるが、一般に、電池は１つだけ使用することが好ましい。
【０１９９】
センサ回路９７は、センサ制御ユニット４４の導電性コンタクト８０を介して、１つ以上のセンサ４２，４２’に結合される。これらのそれぞれのセンサは、最低でも、作用電極５８、対電極６０（または対電極／参照電極）、および随意的な参照電極６２を表す。２つ以上のセンサ４２，４２’を使用するとき、センサは一般に個別の作用電極５８を有するが、対電極６０、対電極／参照電極、および／または参照電極５２は共用することができる。
【０２００】
センサ回路９７は、センサ４２またはセンサ４２，４２’から信号を受け取り、センサ４２またはセンサ４２，４２’を動作させる。センサ回路９７は、アンペロメトリ、クーロメトリ、ポテンショメトリ、ボルタンメトリおよび／または他の電気化学技法を使用してセンサ４２から信号を得ることができる。本願明細書では、センサ４２からアンペロメトリ信号を取得する回路としてセンサ回路９７を例示するが、他の電気化学技法を使用して信号を取得するようにセンサ回路を適切に構成することが可能であることを理解されたい。アンペロメトリ測定値を得るためには、センサ回路９７が一般に、一定の電位をセンサ４２に供給するポテンショスタットを含む。他の実施形態では、センサ回路９７が、センサ４２に一定の電流を供給するアンペロスタットを含み、センサ回路９７を使用して、クーロメトリまたはポテンショメトリ測定値を得ることができる。
【０２０１】
センサ４２からの信号は一般に、検体の濃度とともに変化する、例えば電流、電圧、周波数などの少なくとも１つの特性を有する。例えば、センサ回路９７がアンペロメトリを使用して動作する場合には、検体濃度とともに信号電流が変化する。測定回路９６は、この信号のうち情報を持つ部分を、ある特性から別の特性に変換する回路を含んでもよい。例えば、測定回路９６は、電流−電圧または電流−周波数変換器を含んでもよい。この変換の目的は、例えば、より簡単に伝送され、ディジタル回路が読むことができ、かつ／またはノイズの寄与を受けにくい信号を得ることである。
【０２０２】
標準の電流−電圧変換器の一例を図２０Ａに示す。この変換器では、センサ４２からの信号が、演算増幅器１３０（「オペアンプ」）の１つの入力端子１３４に供給され、かつ抵抗１３８を通して出力端子１３６に結合される。しかし、集積回路上に抵抗を実装するのは難しいことが多いため、この特定の電流−電圧変換器１３１を小さなＣＭＯＳチップに実装することは困難である可能性がある。一般に個別の抵抗構成要素が使用される。しかし、個別構成要素の使用は回路に必要なスペースを増大させる。
【０２０３】
他の電流−電圧変換器１４１を図２０Ｂに示す。この変換器はオペアンプ１４０を含み、センサ４２からの信号が入力端子１４４に、基準電位が入力端子１４２にそれぞれ供給される。入力端子１４４と出力端子１４６の間にはコンデンサ１４５が配置される。さらに、クロック（ＣＬＫ）周波数によって決定される速度でコンデンサを充放電させるスイッチ１４７ａ〜１４７ｂが配置される。動作について説明する。ある半サイクルの間、スイッチ１４７ａおよび１４７ｂが閉じ、スイッチ１４９ａおよび１４９ｂが開いて、接続された電位Ｖ１によってコンデンサ１４５が充電される。残� | |