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【発明の名称】 生体成分濃度測定方法
【発明者】 【氏名】丸尾 勝彦

【氏名】中川 武大
【要約】 【課題】個体差、皮膚状態、環境要因等に起因するスペクトル形状の傾向が異なる場合でもその予測精度を低下させないものとする。

【構成】差分テーブル作成用スペクトルを用いて差分テーブルのデータをあらかじめ作成し、基準スペクトルのデータに差分デーブルのデータを加算して得られたスペクトルデータセットを多変量解析して検量関数を求めて、該検量関数を用いて生体に近赤外光を照射して計測された吸光度スペクトルを解析することで生体成分の濃度を測定するにあたり、前記差分テーブル作成用スペクトルの特徴量と前記基準スペクトルの特徴量との比による補正を行う。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
差分テーブル作成用スペクトルを用いて差分テーブルのデータをあらかじめ作成し、基準スペクトルのデータに差分デーブルのデータを加算して得られたスペクトルデータセットを多変量解析して検量関数を求めて、該検量関数を用いて生体に近赤外光を照射して計測された吸光度スペクトルを解析することで生体成分の濃度を測定する生体成分濃度測定方法において、前記差分テーブル作成用スペクトルの特徴量と前記基準スペクトルの特徴量との比による補正を行って血糖値を算出することを特徴とする生体濃度測定方法。
【請求項２】
前記差分テーブル作成用スペクトルの特徴量と前記基準スペクトルの特徴量との比を用いて測定スペクトルを補正することを特徴とする請求項１記載の生体成分濃度測定方法
【請求項３】
前記差分テーブルとして複数の差分テーブルを用意してこれら差分テーブルのうちの特徴量が計測された吸光度スペクトルに近似する差分テーブルを用いることを特徴とする請求項１また２記載の生体成分濃度測定方法。
【請求項４】
特徴量として生体成分の水成分の吸光度高さを用いることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の生体成分濃度測定方法。
【請求項５】
差分テーブル作成用スペクトルを用いて差分テーブルのデータをあらかじめ作成し、基準スペクトルのデータに差分テーブルのデータを加算して得られたスペクトルデータセットを多変量解析して検量関数を求めて、該検量関数を用いて生体に近赤外光を照射して計測された吸光度スペクトルを解析することで生体成分の濃度を測定する生体成分濃度測定方法において、前記基準スペクトルの特徴量を考慮して前記差分テーブルのデータを補正して検量関数を作成することを特徴とする生体成分濃度測定方法。
【請求項６】
前記差分テーブルの補正は、生体の散乱係数、水分濃度、温度、たんぱく質濃度、脂質濃度、グルコース濃度のいずれかを変化させて行うものであることを特徴とする請求項５記載の生体成分濃度測定方法。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体の皮膚組織表面に近赤外光を照射すると共に、皮膚組織からの拡散反射光を受光してスペクトル測定を行って近赤外分光分析手法にて生体成分の定性・定量分析を行う生体成分濃度測定方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体組織に近赤外光を照射した際の生体組織内を拡散反射した光を受光して得たスペクトル信号から生体組織を定性・定量分析を行う近赤外分光法は、生体内の種々の情報を非侵襲的に、試薬なしに、その場で即時に得ることができることから多くの医療分野で注目されている。
【０００３】
特に血糖測定に関しては、糖尿病患者の血糖値管理に関する要望だけでなく、近年、集中治療室で血糖値を適切な範囲に管理することで患者の死亡率が大幅に低下するという報告があることから、非侵襲連続の血糖値モニターが注目されている。
【０００４】
非侵襲的に血糖値を測定する技術手段の一つである近赤外分光法では、近赤外スペクトルのグルコース特異吸収波長において、吸光度はグルコース濃度増減により変化するので、その波長を含む生体組織からのスペクトルを測定し、そのスペクトル信号を多変量解析することによって生体内のグルコース濃度を検出する測定手法が特開平１１−７０１０１号公報や、特開２００２一６５６４５号公報、特開２００６-８７９１３号公報などに示されている。
【０００５】
図１は上記特開２００６-８７９１３号公報に開示された非侵襲式の光学式血糖値測定システムを示すもので、ハロゲンランプ１から発光された近赤外光は熱遮蔽板２、ピンホール３、レンズ４、光ファイババンドル５を介して生体組織６に入射される。上記光ファイババンドル５は測定用光ファイバ７の一端とリファレンス用光ファイバ８の一端が接続され、測定用光ファイバ７の他端は測定用プローブ９に接続され、リファレンス用光ファイバ８の他端はリファレンス用プローブ１０に接続されており、さらに測定プローブ９及びリファレンスプローブ１０は光ファイバを介して測定側出射体１１及びリファレンス側出射体１２に接続されている。
【０００６】
人体の前腕部などの生体組織６の表面に測定プローブ９の先端面を所定圧力で接触させて近赤外スペクトル測定を行う時、光源１から光ファイババンドル５に入射した近赤外光は、測定用光ファイバ７内を伝達し、図１（b）に示すような測定用プローブ９の先端から同心円周上に配置された１２本の発光ファイバ２０より生体組織６の表面に照射される。生体組織６に照射された測定光は、生体組織内で拡散反射した後に、拡散反射光の一部が測定プローブ９の先端中央に配置されている受光ファイバ１９に受光される。受光された光はこの受光側光ファイバ１９を介して測定側出射体１１から出射され、レンズ１３を通して回折格子１４に入射して分光された後、受光素子１５において検出される。受光素子１５で検出された光信号はＡ／Ｄコンバーター１６でＡＤ変換された後、パーソナルコンピュータなどの演算装置１７に人力される。血糖値はこのスペクトルデータを解析することによって算出される。
【０００７】
リファレンス測定はセラミック板など基準板１８で反射した光を測定してこれを基準光とするもので、リファレンス用プローブ１０は上記想定プローブ９と同一の構成を備えており、光源１から光ファイババンドル５に入射した近赤外光はリファレンス用光ファイバ８を通して、リファレンス用プローブ１０の先端から基準板１８の表面に照射される。基準板１８での反射光はリファレンス用プローブ１０の先端に配置された受光光ファイバ１９を介してリファレンス側出射体１２から出射される。
【０００８】
上記の測定側出射体１１とレンズ１３の間、及びこのリファレンス側出射体１２とレンズ１３の間にはそれぞれシャッター２２が配置してあり、シャッター２２の開閉によって測定側出射体１１からの光とリファレンス側出射体１２からの光のいずれか一方が選択的に通過して受光素子１５に導かれる。
【０００９】
なお、測定プローブ９とリファレンス用プローブ１０の端面は上述のように円上に配置された１２本の発光ファイバ２０と中心に配置された１本の受光ファイバ１９で構成されているのであるが、発光ファイバ２０と受光ファイバ１９の中心間距離Ｌは６５０μｍとしてある。また、測定側出射体１１とリフアレンス側出射体１２の端面は図１（b）の右図のように出射ファイバ２１（受光ファイバ１９の他端）が中心に配置されている。
【００１０】
近赤外分光法による定量・定性分析を行うにあたっては、通常、事前にデータ収集を行って得られたデータセットに対して多変量解析を行い、定量分析を行う場合は検量関数を作成し、目的とする成分濃度を算出する手法を用いることが-般的である。この時、ロバストな検量関数を得るには、可能な限り多様で幅広いデータを収集して上記データセットを作成することが良いとされているが、幅広いデータの収集に伴う時間・労力・コストの負担は大きな問題である。
【００１１】
一方、生体成分の定量分析、とりわけ血糖値測定については、信号となる対象成分の吸光度が非常に小さい。たとえば上記の従来例に示される装置でグルコース信号変化を測定した場合、臨床的に意味がある測定に必要とされる１０ｍｇ／ｄｌの濃度変化に対するグルコース信号の吸光度変化は１００μＡＵ程度であり、生体変化や測定の再現性に関連するノイズに比べて極端に小さい（ＳＮ比が悪い）ため、通常の近赤外分光法で行われる検量関数作成法をそのまま生体成分の定性・定量分析に用いても有用な検量関数を得ることは難しい。また、その検量関数についても被験者の個体差に起因するノイズを無くし、適応性を高めるため、個人毎に検量関数を作成することが多い。
【００１２】
しかしながら、集中治療室（ＩＣＵ）のような医療施設では、治療におけるモニタリングに先立って、その患者に対しスペクトル測定を行い、検量関数を準備することは実用上不可能である。
【００１３】
これに対して、上記特開２００６−８７９１３号公報で示されたものは、事前のスペクトルデータ収集を行わずに検量関数を作成する手法であり、ここでは生体あるいはシミュレーション等から得られた複数の近赤外吸光度スペクトルと、この中から選択される基準吸光度スペクトルの間の差分である複数の差分吸光度スペクトルを求め、前記差分吸光度スペクトルの各々に予め測定した被験者の基準吸光度スペクトルを合成して複数の合成吸光度スペクトルを求め、得られた複数の合成吸光度スペクトル用いて多変量解析することで検量関数を作成している。
【００１４】
しかしながら、ここで示された検量関数作成手法のみの適用では、千差万別で固体差が大きい生体スペクトルすべてに対応することは難しい。図２は本発明に用いた基準スペクトルＡ（コンピュータシミュレーションで作成し、後述の水ピーク高さが１．１０のもの）の一例と異なった被験者より実測した皮膚の吸収スペクトルＢ（水ピーク高さが１．４程度のもの）、吸収スペクトルＣ（水ピーク高さが１．１程度のもの）を示しているが、このように大きく傾向の異なるスペクトルが存在しており、このように皮膚スペクトルの傾向が異なる被験者の血糖値測定を同一の差分テーブルを用いて行った場合、基準スペクトルと大きく傾向の異なる被験者に対する測定精度が劣化してしまうという事例が存在する。
【特許文献１】特開２００６−８７９１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は上記の従来の問題点に鑑みて発明したものであって、個体差、皮膚状態、環境要因等に起因するスペクトル形状の傾向が異なる場合の血糖値測定に際して、その予測精度が低下するという欠点を解決した生体成分濃度測定方法を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記課題を解決するため本発明は、差分テーブル作成用スペクトルを用いて差分テーブルのデータをあらかじめ作成し、基準スペクトルのデータに差分デーブルのデータを加算して得られたスペクトルデータセットを多変量解析して検量関数を求めて、該検量関数を用いて生体に近赤外光を照射して計測された吸光度スペクトルを解析することで生体成分の濃度を測定する生体成分濃度測定方法において、前記差分テーブル作成用スペクトルの特徴量と前記基準スペクトルの特徴量との比による補正を行って血糖値を算出することに特徴を有している。個体差、皮膚状態、環境要因等に起因するスペクトル形状の傾向が異なる場合も上記補正で対応することができて、精度良く生体成分濃度、特に血糖値を測定することができる。
【００１７】
この補正は、前記差分テーブル作成用スペクトルの特徴量と前紀基準スペクトルの特徴量との比を用いて測定スペクトルを補正するものであってもよい。
【００１８】
また、前記差分テーブルとして複数の差分テーブルを用意してこれら差分テーブルのうちの特徴量が計測された吸光度スペクトルに近似する差分テーブルを用いるようにしてもよい。
【００１９】
特徴量としては、生体成分の水成分の吸光度高さを好適に用いることができる。
【００２０】
また、差分テーブル作成用スペクトルを用いて差分テーブルのデータをあらかじめ作成し、基準スペクトルのデータに差分テーブルのデータを加算して得られたスペクトルデータセットを多変量解析して検量関数を求めて、該検量関数を用いて生体に近赤外光を照射して計測された吸光度スペクトルを解析することで生体成分の濃度を測定する生体成分濃度測定方法において、前記基準スペクトルの特徴量を考慮して前記差分テーブルのデータを補正して検量関数を作成するようにしてもよい。
【００２１】
この時の差分テーブルの補正は，生体の散乱係数、水分濃度、温度、たんぱく質濃度、脂質濃度、グルコース濃度のいずれかを変化させて行うとよい。
【発明の効果】
【００２２】
本発明においては、差分テーブル作成用スペクトルの特徴量と、前記基準スペクトルの特微量との比による補正手段を用いて血糖値の算出を行うために、個体差、皮膚状態、環境要因等に起因するスペクトル形状の傾向が異なる場合においても、精度良く生体成分濃度、特に血糖値を測定することができる。
【００２３】
また、基準スペクトルの特微量を考慮して差分テーブルのデータを補正することにより検量関数を作成するものでは、個体差、皮膚状態、環境要因等に起因するスペクトル形状の傾向が異なる被験者においてもその予測精度を低下させることなく血糖値の測定が可能となる。また、簡易な補正手法であるため、個人毎の検量関数を作成するにあたり、モンテカルロシミュレーションのような高性能のコンピュータで長時間の演算を行う必要がなくなり、メモリに代表される記憶手段についても大きな容量を必要とせず、通常のパーソナルコンピュータでの利用も可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、本発明を添付図面に示す実施形態に基いて説明すると、本発明における生体の被覆組織に関するスペクトル測定は、真皮層を標的とする。生体の皮膚組織は、大きく表皮、真皮、皮下組織の３層の組織で構成されている。表皮組織は角質層を含む組織で、組織内に毛細血管はあまり発達していない。皮下組織は主に脂肪組織で構成されている。従って、この２つの組織内に含まれる水溶性の生体成分濃度、特に、グルコース濃度と血中グルコース濃度（血糖値）との相関は低いと考えられる。一方、真皮組織は毛細血管が発達していることと、水溶性の高い生体成分濃度、特に、グルコースが組織内で高い浸透性を有することから組織内生体成分濃度、特に、グルコース濃度は間質液（ＩＳＦ：Interstitial Fluid）と同様に血糖値に追随して変化すると考えられ、このために真皮組織を標的としたスペクトル測定を行えば、生体成分濃度、特に血糖値変動と相関するスペクトル信号の測定が可能となる。
【００２５】
図１に示した中心間距離Ｌが０．６５ｍｍの光ファイバで構成される測定プローブは、この真皮層を標的とするために開発されたものであり、本発明においてもこの測定プローブを好適に用いることができる。検証実験時の皮膚スペクトル測定は、被験者の前腕に設置した測定プローブを荷重センサとステッピングモータを利用して上下させ、５分間間隔、一定圧力（４７０ｇｆ／ｃｍ2）で接触するように自動制御を行った。１回のスペクトルの測定に要する時間（プローブの接触時間）は約２分である。
【００２６】
なお、血中濃度と相関が期待される生体成分濃度としては、グルコース（血糖値）以外に尿酸値、コレステロール量、中性脂肪量、アルブミン量、グロブリン量、酸素飽和度、ヘモグロビン量などがある。
【実施例１】
【００２７】
本発明においても図１に示す構成の測定装置を用いた。そしてここでは差分テーブル作成用スペクトルの特徴量と基準スペクトルの特徴量との比に基づく補正を行っているのであるが、スペクトルの特徴量としては近赤外吸収スペクトルの水ピーク高さを用いて、差分テーブルの作成に用いた基準スペクトルの水ピーク高さと、実験での検量関数作成に利用した基準スペクトルの水ピーク高さとの比を検証実験開始時に測定した較正血糖値からの差に乗ずる手法を用いた。
【００２８】
測定に用いた近赤外光波長は１４００〜１８５０ｎｍ、水ピーク高さは１４５０ｎｍの水吸収ピークの吸光度から１６５０ｎｍのべースラインの吸光度を引いた数値で、本実施例の差分テーブルの作成に用いたスペクトルの特徴量は１．１０、基準スペクトルの特徴量は１．４３であった。
【００２９】
血糖モニターのウォームアップ終了後に、採血により実測した血糖値を用い血糖モニターの較正を行った。採血と同時に測定した吸収スペクトルに後に述べる手法で得た差分テーブルを加算して仮想データセットを合成し、このデータセットから多変量解析（本実施例ではＰＬＳ回帰分析）を行って検量関数を作成する。この検量関数作成に用いた近赤外波長範囲は１５２０ｎｍから１７００ｎｍで、ＰＬＳパラメータは８である。この後、近赤外スペクトルにより測定される血糖値は、この吸収スペクトルを同時に実施した採血による実測較正血糖値からの相対変化値として求めた。本実施例の検証は，近赤外光による測定血糖値と採血によって実測した血糖値とを比較することによって行った。測定は測定開始後３〜４時間実施した。
【００３０】
精度検証結果を図３示す。測定血糖値の算出に用いた補正は、測定した吸光度スペクトルを検量関数に代入して得られる演算値と較正血糖値の差に、差分テーブルの作成に用いたスペクトル特徴量と基準スペクトル特徴量の比（つまり、１．１０／１．４３）を乗じた値に較正血糖値を加算することで行った。補正を行わない場合（従来例）と補正を行った本実施例の精度比較を予測標準誤差（ＳＥＰ）で比較すると、従来例では２９．５ｍｇ／ｄｌに対し、実施側では２２．９ｍｇ／ｄｌとなり誤差が軽減されていることがわかる。
【００３１】
この補正によって精度向上がなされる理由は、差分テーブルの平均スペクトルに対する測定した吸収スペクトルの平均光路長の補正として理解することが可能である。つまり、吸収スペクトルの形状変化の主要因が、生体成分の光学特性変化に起因する平均光路長の変化であり、水ピーク高さに代表される特徴量が平均光路長変化の代用特性として利用できると解釈すれば、特徴量の比を補正に用いることの合理性が理解できる。
【００３２】
なお、本実施例における差分テーブル作成は、光伝播シミュレーションとしてモンテカルロ法を採用して行った。モンテカルロ法は、コンピュータで発生させた０〜１の範囲の一様乱数に関して、目的事象の発生確率分布に基づく関数を使用し、目的事象を正確に再現することができる統計学的手法であり、光伝播を再現する場合は、媒体に入射する光を光子の集まりとみなして、光子１つ１つの媒体内での挙動を媒体の光学特性値（吸収係数、散乱係数、散乱位相関数、屈折率）に基づいて追跡する。その結果、全ての光子の挙動から統計的に光伝播を再現することができる。
【００３３】
モンテカルロ法に基づいて光伝播シミュレーションを実施する場合、表皮層，真皮層及び皮下組織層の各々の吸収係数、散乱係数、屈折率、非等方散乱パラメータなどの光学特性値が必要となる。シミュレーションに用いる変動要因としてグルコース、たんぱく質、脂質、水分及び温度の５種類の生体内パラメータと散乱係数を、生体内パラメータの日内変動がカバーされるように予め設定した範用内で変化させ、シミュレーションによる吸光度スペクトルの作成を各パラメータの最大値と最小値を組み合わせた６４通り（２の６乗）繰り返すことで作成した。
【００３４】
このようにしてシミュレートして得た複数の吸光度スペクトルから、それらのシミュレーションスペクトルの平均スペクトルを減算することで複数の差分吸光度スペクトルを得たものが差分テーブルである。図８に差分テーブル作成に用いたシミュレーションスペクトルの一例を示す。このような数値シミュレーションにより得られる吸収スベクトルデータセットより検量関数を作成するメリット及びデメリットは以下のように考えられる。
（１）検量関数作成のための予備実験を必要としない。
（２）外乱因子及びその変化量を任意に設定できる。たとえば、変化量を等間隔に設定すれば、偶然の相関が起こる可能性が非常に低くなる。
（３）目的変量（グルコース濃度）が明確で、血糖値に対するＩＳＦの時間遅れのような不確定要素がない。
（４）設定する数種類の外乱要因で吸収スペクトルの変化を完全に表現することはできない。
（５）設定した外乱要因該のの外乱が生じた場合、作成した検量関数では対応できない。
（６）生体のような散乱系での光学シミュレーション技術が、まだ開発段階にある。
【００３５】
差分テーブルの作成手法として数値シミュレーションを利用した手法を示したが、これに限るものではなく、実際に人間の皮膚を測定して得られた吸光度スペクトルからなるデータセットから得られた差分テーブルや，数値シミュレーションでなくイントラリッビッドに代表される擬似生体を測定して得られる差分テーブルを用いてもかまわない。
【実施例２】
【００３６】
本実施例での測定血糖値の補正は、差分テーブル作成用スペクトルの特徴量と、前記基準スペクトルの特徴量との比を用いて測定スペクトルを補正することを除いて、実質的に実施例１と同じである。従って重複する説明は省略する。また、実施例１と同じ構成の装置を本実施例においても定量分析を実施するために用いることができる。
【００３７】
ここでの補正は、スペクトルの特徴量として近赤外吸収スペクトルの水ピーク高さを用い、測定スペクトルの各波長の吸光度と１６５０ｎｍのべースラインの吸光度の差に、差分テーブルの作成に用いた各スペクトルの平均スペクトルと基準スペクトルの比（つまり、１．１０／１．４３）を乗じた値にべースラインの吸光度を加算し、吸収スペクトルを変換することで行った。
【００３８】
精度検証結果を図４に示す。また、補正を行わない場合（従来例）と補正を行った本実施例の精度比較を予測標準誤差（ＳＥＰ）で比較すると、従来例では２９．５ｍｇ／ｄｌに対し、実施例では２２．８ｍｇ／ｄｌとなり誤差が軽減されていることがわかる。
【００３９】
本実施例の測定血糖値の補正では測定スペクトルを特徴量を変換する手法を用いたが、このスペクトルの変換を行わずに、実施例に用いた差分テーブルの各構成値に作成に用いたスペクトルと基準スペクトルの比（つまり，１．１０／１．４３）を乗じた値に構成血糖値を加算することで補正を行っても同様な効果を得ることができる。
【実施例３】
【００４０】
本実施例の測定血糖値の補正は、差分テーブルとして予め用意した複数の差分テーブルのうちの一つを用いることを除けば実質的に実施例１及び実施例２と同じである。差分テーブルとして、実施例１及び２で用いたシミュレーションの平均スペクトルの水ピーク高さが１．１０のもの（差分テーブルＡ）と、シミュレーションの平均スペクトルの水ピーク高さが１．４０のもの（差分テーブルＢ）を２種類準備した。いずれの差分テーブルを用いるかの判断は、検量関数を作成するための標準スペクトルで行う。ここでは、水ピーク高さが１．３未満のものについては差分テーブルＡを、水ピーク高さが１．３以上のものについては差分テーブルＢを用いて血糖値測定を行った。
【００４１】
測定した標準スペクトルの水ピーク高さが１．４１だったので差分テーブルＢを用いた場合の精度検証結果を図５に示す。また、スペクトルの特徴量として近赤外吸収スペクトルの水ピーク高さを用い、実施例２と同様に測定スペクトルを補正する手法を用いたが、他の実施例に示した手法で補正を行ってもかまわない。補正を行わない場合（従来例）と補正を行った本実施例の精度比較を予測標準誤差（ＳＥＰ）で比較すると、従来例では２５．０ｍｇ／ｄｌに対し、実施例では１０．７ｍｇ／ｄｌとなり、誤差が軽減されていることがわかる。
【００４２】
本実施例では、複数の差分テーブルから利用する差分テーブルを選別する手法としてスペクトルの特徴量（本実施例では水ピーク高さ）に基準値を設ける手法を例示したが、これに限るものではない。たとえば、主成分分析のような判別分析を用い、標準スペクトルと差分テーブル作成に用いた平均スペクトルの形状を比較し、より近い方の差分テーブルを利用する手法を用いてもよい。判別分析以外にも、標準スペクトルと差分テーブル作成に用いた平均スペクトルの重心距離を比較して、より近い方の差分テーブルを利用したり、同様にマハラノビスの汎距離を比較し、より近い方の差分テーブルを利用したりする方法を用いてもかまわない。
【実施例４】
【００４３】
本実施例での測定血糖値の補正は、検量関数を作成する際に測定する基準スペクトルの形状に合わせて差分テーブルを作成することで行う。検証に用いた装置及びプロトコルは実施例１〜３と同じである。
【００４４】
従来、実測値やシミュレーション等で得た差分テーブルを作成したシミュレーションスペクトルの平均スペクトルは固定値であり、実測した基準スペクトルにこの差分テーブルの値を加算して検量関数を算出していたのに対して、本実施例では従来の差分テーブルの作成に用いたシミュレーションスペクトルの平均スペクトルを実測の基準スペクトルに簡易に近似させてから差分テーブルを算出している。このため、実測スペクトルの変化により近い差分テーブルが作成されるものであり、またモンテカルロシミュレーションなどの複雑なシミュレーション計算も行うことなく、より良い生体成分の濃度、特に血糖値を推定することができる。
【００４５】
大きな流れは下記の通りである。
（１）実測の基準スペクトルを測定する。
（２）差分テーブル１を作成したシミュレーションスペクトルの平均スペクトルが、実測の基準スペクトルに類似するようにスペクトルを補正、算出する。
（３）２で算出したスペクトルを新たな差分テーブルの標準スペクトルとして、差分テーブル２を作成する。
（４）実測の基準スペクトルに差分テーブル２を加算して、検量関数作成用のスペクトル群を作成して、検量関数を作成する。
（５）以後、測定されたスペクトルから上記検量関数を用いて生体成分の濃度、特に血糖値を算出する。
【００４６】
実施例を記す。まず、実測スペクトルの基準スペクトルを測定し、次に差分テーブルを作成したシミュレーションスペクトルの平均スペクトルが実測の基準スペクトルに類似するようにスペクトルを補正した。
【００４７】
今回の実施例では、特に水ピーク高さを特徴量とし、実測した基準スペクトルと水ピーク高さが一致するように差分テーブルの基準スペクトルの補正を行った。この補正に際しては、事前に表皮、真皮、皮下組織に存在する生体成分（今回は、グルコース、水、脂肪、たんぱく質の４成分）と温度、散乱係数を加えた６つを生体成分要素として、この６つの成分の変動に対する差分スペクトルをもっておき、差分テーブルを作成したシミュレーションスペクトルの平均スペクトルに対して、この６つの成分の変動に対する差分スペクトルを加算、減算することで、差分テーブルの基準スペクトルが実測の基準スペクトルに近似するように補正、算出した。
【００４８】
今回の実施例では、特徴量として用いた実測した基準スペクトルの水ピーク高さが１．４０であり、従来から用いている水ピーク高さが１．１０であったため、差分テーブル１を作成したシミュレーションスペクトルの平均スペクトルに、水の差分スペクトルを加算することで新たに作成する差分テーブル２の標準スペクトルの水ピーク高さが１．４０になるように補正算出した。
【００４９】
次に差分テーブル２を作成する。新たに補正算出した標準スペクトルに、各々グルコースは±１００ｍｇ／ｄｌ，温度は±６℃、その他の生体成分要素は±８％変化させた、各成分の差分スペタトルを各々加算して複数のスペクトルを作成した。今回作成した複数のスペクトルは、生体成分要素６成分（グルコース、水、脂肪、たんぱく質、温度、散乱係数）を各々上記の範囲で変動させて得た計６４本のスペクトルである。これら複数のシミュレーションスペクトルから、作成した６４本のスペクトルの平均スペクトルを各々差し引いて新たな差分テーブル２を作成した。
【００５０】
次にこの差分テーブル２を、実測の基準スペクトルに足し合わせて血糖値算出用の検量関数を作成するのに用いるスペクトル群を作成し、このスペクトル群から検量関数を算出した。そして、この検量関数を次から実測したスペクトルに乗じることで血糖値を算出した。
【００５１】
精度検証結果を図６に示す。補正を行わない場合（従来用いていた差分テーブルを用いて推定した値）と補正を行った本実施例の精度比較を予測標準誤差（ＳＥＰ）で比較すると、従来例では３７．９ｍｇ／ｄｌに対し、実施例では１４．３ｍｇ／ｄｌとなり、誤差が軽減されていることがわかる。
【００５２】
また、次に述べるように、皮膚を構成している表皮、真皮、皮下組織の３層に分けて、差分テーブルの標準スペクトル及び差分テーブル用のスペクトルを算出しても良い。３層に分けて各々の光学特性値を算出することで、より精度良く標準スペクトル、差分テーブルを作成することができる。
【００５３】
以下に具体的に述べると、はじめに、基準スペクトルの形状に合わせて差分テーブル２を作成するための、皮膚内に存在する生体成分要素の割合に応じた吸光係数と散乱係数を作成した。すなわち、測定部位である皮膚の構造を、表皮、真皮、皮下組織の３つの層から構成されると定義し、皮膚内に存在する生体成分（今回は、グルコース、水、脂肪、たんぱく質の４成分）と温度、散乱係数を加えた６つを生体成分要素と定義し、上記３つの層毎に上記６つの生体成分要素が存在する割合によって各層の光学特性値（吸収係数、散乱係数）をモンテカルロシミュレーションによって算出した。つまり、表皮の吸収係数と散乱係数、真皮の吸収係数と散乱係数、皮下組織の吸収係数と散乱係数の合計６つの光学特性値を６つの生体成分要素の存在割合に応じて決定した。そしてこのような生体成分要素の存在割合と、６つの光学特性値の関係をあらかじめ算出したものを表としてメモリに保有した。
【００５４】
次に、上に定義した６つの光学特性値から吸光度スペクトルが算出できるように、皮膚構造３層の吸収係数、散乱係数値の合計６つの変数を説明変数、吸光度スペクトルを目的変数とした重回帰式を作成し、この重回帰式もメモリに保有した。
【００５５】
この場合、グルコース、水などの６つの生体成分要素が皮膚内に存在する割合を任意に設定すれば、メモリ内に保有された表より皮膚組織内の吸収係数、散乱係数が決定され、それらを説明変数として重回帰式に代入することによって一意的に吸光度スペクトルを算出する。
【００５６】
以上が皮膚構造毎に分けて吸光度スペクトルを算出する説明であり、この手法を用いて新たなる差分テーブルのための標準スペクトルを作成して差分テーブルを作成すれば、６つの生体成分要素が皮膚内に存在する割合を任意に設定できるために、様々な吸光度スペクトルを表皮、真皮、皮下組織に分割した吸収係数、散乱係数より算出できて、より精度良く標準スペクトルを基準スペクトルに近似させることができる。
【００５７】
また、今回は特に水ピーク高さを特微量として実測の基準スペクトルに類似するように差分テーブル２の標準スペクトルを算出しているが、これに限るものではなく、他の成分、たとえば、脂肪ピーク高さも特徴量として用いて、実測した基準スペクトルと差分テーブル２の標準スペクトルをより近似させて、差分テーブルを作成しても良い。
【００５８】
また、実測の基準スペクトルと差分テーブル２の標準スペクトルが類似するように、特徴量を１つに絞らずに、６つの生体成分要素の存在割合を調節して、差分テーブルを作成しても良い。
【００５９】
更には、今回の実施例では差分テーブルの平均スペクトルにおいて、特微量として用いた水ピーク高さが１．１０である差分テーブルを基として、実測の基準スペクトルの水ピーク高さである１．４０に近似するように標準スペクトルを作成したが、これに限ったものではない。差分テーブルの平均スペクトルの水ピーク高さが１．４０で作成された差分テーブルを基として用いても良いし、水ピーク高さが全く別の、例えば１．３０で作成された差分テーブルを基として、標準スペクトルを近似作成しても良い。
【００６０】
また実施例３のように、差分テーブルを２つ有していても良い。つまり、平均スペクトルを２つ持っており、基準スペクトルから近い形状の平均スペクトルを判断して、上記のように、平均スペクトルを基準スペクトルに近似させても良い。
【実施例５】
【００６１】
本実施例の測定血糖値の補正は、差分テーブル作成用スペクトルの特微量と、前記基準スペクトルの特徴量との比として、脂肪ピーク高さを用いることを除いて、実質的に実施例２の実施形態と同じである。従って重複する説明は省略する。また、実施例１と同じ構成の装置を本実施例において定量分析を実施するために用いることができる。
【００６２】
特微量としての脂肪ピーク高さは１７２５ｎｍの脂肪吸収ピークの吸光度から１６５０ｎｍのベースラインの吸光度を引いた数値とし、本実施例の差分テーブルに作成に用いた平均スペクトルの脂肪ピーク高さは０．１３５、基準スペクトルは０．１４７である。そして補正は、測定スペクトルの各波長の吸光度と１６５０ｎｍのベースラインの吸光度の差に、差分テーブルに作成に用いた各スペクトルの平均スペクトルと基準スペクトルの脂肪ピーク高さの比（つまり、０．１３／０．１４７）を乗じた値にベースラインの吸光度を加算して測定スペクトルを変換することで行った。
【００６３】
精度検証結果を図７示す。また、補正を行わない場合（従来例）と補正を行った本実施例の精度比較を予測標準誤差（ＳＥＰ）で比較すると、従来例では３９．６ｍｇ／ｄｌに対し、実施例では３２．５ｍｇ／ｄｌとなり誤差が軽減されていることがわかる。
【００６４】
本実施例では差分テーブル作成用スペクトルの特徴量と、前記基準スペクトルの特徴量として脂肪ピーク高さを用いたが、特徴量としてはこれに限定されるものではなく、たとえば、図２に示した吸収スペクトルに見られるような１８００ｎｍ付近の安定部分を特徴量と用いても良い。また実施例ではベースラインからの差として水や脂肪ピークを定義しているが、これも限定されるものではなく、他の波長の吸光度を用いて定義を行ってもかまわない。また、特徴量として吸収ペクトルの積分値（面積）や重心座標を用いてもかまわない。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】本発明において用いる測定装置を示しており、（a）は全体構成の概略図、（b）はプローブ構成の概略図である。
【図２】本発明で用いた差分テーブル作成に用いたシミュレーションスペクトルの平均スペクトルの一例と、測定スペクトルを示すグラフである。
【図３】本発明の実施例の結果を示すグラフである。
【図４】他の実施例の結果を示すグラフである。
【図５】更に他の実施例の結果を示すグラフである。
【図６】別の実施例の結果を示すグラフである。
【図７】更に別の実施例の結果を示すグラフである。
【図８】差分テーブル作成に用いたシミュレーションスペクトルの一例の説明図である。
【出願人】 【識別番号】０００００５８３２
【氏名又は名称】松下電工株式会社
【出願日】 平成１８年８月２８日（２００６．８．２８）
【代理人】 【識別番号】１０００８７７６７
【弁理士】
【氏名又は名称】西川 惠清

【識別番号】１０００８５６０４
【弁理士】
【氏名又は名称】森 厚夫
【公開番号】 特開２００８−４９０９１（Ｐ２００８−４９０９１Ａ）
【公開日】 平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【出願番号】 特願２００６−２３１３６６（Ｐ２００６−２３１３６６）