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【発明の名称】 イリノテカンの製造方法
【発明者】 【氏名】フリードリッヒ ヴィスマン
【氏名】ホルガー ラウター
【氏名】ジルヴィア ヴェルナー
【課題】７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシカンプトテシン（イリノテカン）を製造するにあたり、その生成物中に着色された不純物をもたらさず、反応温度が、ＷＯ２００５０１９２２３号Ａ１の方法での７０〜８０℃と比較して低くすることができる方法を提供する。

【解決手段】７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシ−カンプトテシンの製造方法において、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩と７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンとの混合物を、極性の非プロトン性溶剤中で塩基と、３〜２０個の炭素原子を有する窒素含有の環状有機化合物の触媒量の存在下で、かつ場合により前記の反応物及び溶剤中に存在する全ての水を効果的に結合する量の水結合剤の存在下に反応させることを含む方法によって解決される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシ−カンプトテシンの製造方法において、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩と７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンとの混合物を、極性の非プロトン性溶剤中で塩基と、３〜２０個の炭素原子を有する窒素含有の環状有機化合物の触媒量の存在下で、かつ場合により前記の反応物及び溶剤中に存在する全ての水を効果的に結合する量の水結合剤の存在下に反応させることを含む方法。
【請求項２】
塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、ピロール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、４−ピロリジノピリジン、４′，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
窒素含有の環状有機化合物が、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、ピロール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、４−ピロリジノピリジン、４′，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンからなる群から選択される、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
窒素含有の環状有機化合物がＤＡＢＣＯである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
溶剤が、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
水結合剤が、ＥＤＣ（Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＰＰＡＡ（トリス−ｎ−プロパン−リン酸無水物）、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、水素化ナトリウム又はゼオライトを基礎とする分子ふるいからなる群から選択される、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩（ＩＩＩ）の量が、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＩＩ）の１．０〜２．３当量である、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩（ＩＩＩ）の量が、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＩＩ）の１．０〜１．３当量である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシ−カンプトテシンの製造方法において、
Ａ ７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを、極性の非プロトン性溶剤中で、ホスゲン、トリクロロメチル−クロロホルミエート、ビス（トリクロロメチル）カーボネート又はホスゲンの代替物及び塩基と、３〜２０個の炭素原子を有する窒素含有の環状有機化合物の触媒量の存在下に反応させ、
Ｂ かつ引き続きピペリジノピペリジン及びアミン塩基と反応させる
ことを含む方法。
【請求項１１】
反応を、室温で実施する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
溶剤が、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
アミン塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、ピロール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、４−ピロリジノピリジン、４′，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）からなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
アミン塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
窒素含有の環状有機化合物が、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、ピロール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、４−ピロリジノピリジン、４′，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンからなる群から選択される、請求項１０から１４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
窒素含有の環状有機化合物が、ＤＡＢＣＯである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
生成物を、２−メトキシエタノールから再結晶化させる、請求項１０から１６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
ピペリジノピペリジン（ＶＩ）の量が、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＩＩ）の１．０〜２．３当量である、請求項１０から１７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩（ＩＩＩ）の量が、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＩＩ）の１．０〜１．７当量である、請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシカンプトテシン（イリノテカン）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＵＳ４６０４４６３号は、７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシカンプトテシン（Ｉ）を、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＩＩ）と１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩（ＩＩＩ）とをピリジン中で室温において縮合させることによって製造することを記載している。
【特許文献１】ＵＳ４６０４４６３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＷＯ２００５１９２２３号によれば、前記方法は、生成物中に着色された不純物をもたらす。これら不純物を避けるために、７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシカンプトテシンは、式
【化１】


の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンと、式
【化２】


の１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩とを極性の非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル中で、かつ４−ジメチル−アミノピリジンの存在下に縮合させることによって製造された。その縮合は、懸濁液中で進行し、その際、該極性の非プロトン性溶剤は、４−ジメチルアミノピリジンのみを溶解する一方で、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンと１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩はこの極性の非プロトン性溶剤中で未溶解のままとなる。縮合反応で使用される１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩の量は、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン１モル当たりに、有利には１．３〜３モル、より有利には１．６〜１．９モルである。前記縮合で使用される４−ジメチルアミノピリジンの量は、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン１モル当たりに、有利には１．５〜４モル、より有利には１．８〜２．２モルである。該縮合で使用される極性の非プロトン性溶剤の量は、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン１モル当たりに、有利には４００〜６００モル、より有利には４３０〜４６０モルである。縮合は、有利には７０〜８０℃、より有利には７３〜７７℃の温度で実施される。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシ−カンプトテシン（Ｉ）の製造方法において、
Ａ １−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩（ＩＩＩ）と７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＩＩ）との混合物を、
Ｂ 極性の非プロトン性溶剤中で
Ｃ 塩基と、
Ｄ ３〜２０個の炭素原子を有する窒素含有の環状有機化合物の触媒量の存在下で、かつ場合により
Ｅ ７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン中に存在する全ての水を効果的に結合する量で水結合剤を存在させて、
反応させることを含む方法が開示される。
【０００５】
反応スキームは以下のとおりである：
【化３】


【０００６】
塩基の量は、反応の間に存在する塩酸の量のモル当量ないし約１．１倍であるように計算される。
【０００７】
（ＩＩＩ）の量は、（ＩＩ）の１．０当量ないし約２．３又はそれ以上の当量であってよい。しかしながら、より多くの（ＩＩＩ）を添加すると、より多くの不純物が生ずる。従って、（ＩＩＩ）の１．０ないし１．３当量が好ましい。
【０００８】
窒素含有の環状有機化合物の触媒量は、有利には約０．０１ないし約０．２モル当量、より有利には約０．１当量である。
【０００９】
水結合剤（工程Ｅ）は、有利には、反応物が水の形で湿分を含有する場合に適用される。
【００１０】
水結合剤は、ＥＤＣ（Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＰＰＡＡ（トリス−ｎ−プロパン−リン酸無水物）、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、水素化ナトリウム又はゼオライトを基礎とする分子ふるいからなる群から選択される。
【００１１】
前記の方法の利点は、反応温度が、ＷＯ２００５０１９２２３号Ａ１の方法での７０〜８０℃と比較して３５〜４０℃まで低くすることができることである。
【００１２】
極性の非プロトン性溶剤の例は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル又はそれらの混合物である。
【００１３】
塩基は、有利にはアミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又は、以下に記載されるような窒素含有の環状有機化合物の群から選択される塩基である。
【００１４】
窒素含有の環状有機化合物は、有利にはジメチルアミノピリジン、
【化４】


を含む群から選択される。
【００１５】
以下の実施例は、本発明の有利な実施態様を記載している（ｍ／ｍは質量関連（mass relation）を意味する）：
【実施例】
【００１６】
実施例１
２５．０２ｇ（０．０６３７モル）の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１８．７２ｇ（０．０７ミリモル）の４−ピペリジノピペリジンカルボニルクロリド、０．９９ｇ（６．４ミリモル）のＤＡＢＣＯ及び４００ｍｌのジクロロメタンの混合物を、１８．９３ｇ（０．１４６モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）で３５〜４０℃において処理する。０．５時間後に、完全な転化（＞９９％）が観察される。引き続き、その有機層を、ＮＨ4Ｃｌ溶液（２７％）、ＫＨＣＯ3溶液（２５％）、そしてＮａＣｌ溶液（２６％）で３回洗浄する。活性炭を添加し、そしてその懸濁液を加温して、少なくとも１時間還流させる。活性炭を濾別し、そして引き続き８００ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢＭＥ）を還流下で３０分以内に添加する。該混合物を３５〜４０℃に冷却し（生成物の沈殿）、そして３５〜４０℃で少なくとも１時間にわたり撹拌する。その懸濁液を０〜５℃に冷却し、少なくとも更に１時間撹拌し、そして引き続き濾別し、かつ真空中で乾燥させる。
【００１７】
粗生成物（イリノテカン遊離塩基）を、２−メトキシエタノールから結晶化させる。
【００１８】
収量：３２．９ｇ（理論値の８８％）
外観：黄色、晶質の粉末
代替手順を、以下の反応スキームに表す：
【化５】


【００１９】
このように更に本発明は、７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシ−カンプトテシン（Ｉ）の製造方法において、
Ａ ７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＩＩ）を、極性の非プロトン性溶剤中で、ホスゲン、トリクロロメチル−クロロホルミエート、ビス（トリクロロメチル）カーボネート又はホスゲンの代替物及び塩基と、３〜２０個の炭素原子を有する窒素含有の環状有機化合物の触媒量の存在下に反応させ、
Ｂ かつ引き続きピペリジノピペリジン（ＶＩ）及びアミン塩基と反応させる
ことを含む方法に関する。
【００２０】
極性の非プロトン性溶剤は、前記のものである。
【００２１】
該反応は、室温で実施するのが好ましい。
【００２２】
塩基とアミン塩基は、前記のものである。
【００２３】
ピペリジノピペリジン（ＶＩ）の量は、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＩＩ）の１．０〜２．３当量、より有利には１．０〜１．７当量である。
【００２４】
ホスゲン代替物又はホスゲン代用物の例は、ジホスゲン及びトリホスゲンである。
【００２５】
この反応は以下のように概説される：
実施例２
４．００ｇ（１０．２ミリモル）の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（純度８０％）を、６０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させる。２．１５ｇ（１６．３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを、１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、０．１６ｇ（１ミリモル）のＤＡＢＣＯ及び１．１ｇ（３６ミリモル）のビス（トリクロロメチル）カーボネートを、１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させて、それらを２０℃の温度で１５分以内に添加する。その溶液を更に２０分間撹拌する。次いで、１．８０ｇ（１６ミリモル）のピペリジノピペリジンを、１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、そして２．１５ｇ（１６．２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを、１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させて、それらを同時に２２℃で１５分以内に添加する。生ずる澄明な溶液を、２５℃で２〜４時間にわたり撹拌する。
【００２６】
その有機層を、ＮａＨＣＯ3飽和溶液８０ｍｌで２回、そして６０ｍｌのＨ2Ｏで３回抽出する。水層を回収し、そして４０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出する。合した有機層を、再び６０ｍｌのＨ2Ｏで２回抽出し、２ｇのＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。残留物を、２−メトキシエタノールから再結晶化させ、そして真空中で乾燥させる。
【００２７】
収量：５．１ｇ（理論値の８５．２％）
外観：黄色の粉末
【出願人】 【識別番号】３９００２３５６０
【氏名又は名称】ヴェー ツェー ヘレーウス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
【氏名又は名称原語表記】Ｗ．Ｃ．Ｈｅｒａｅｕｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｈｅｒａｅｕｓｓｔｒａｓｓｅ １２−１４， Ｄ−６３４５０ Ｈａｎａｕ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【出願日】 平成１８年１２月１３日（２００６．１２．１３）
【代理人】 【識別番号】１０００６１８１５
【弁理士】
【氏名又は名称】矢野 敏雄

【識別番号】１０００９４７９８
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 利臣

【識別番号】１０００９９４８３
【弁理士】
【氏名又は名称】久野 琢也

【識別番号】１００１１０５９３
【弁理士】
【氏名又は名称】杉本 博司

【識別番号】１００１１４８９０
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト

【識別番号】２３０１０００４４
【弁護士】
【氏名又は名称】ラインハルト・アインゼル
【公開番号】 特開２００７−１６１７１４（Ｐ２００７−１６１７１４Ａ）
【公開日】 平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願番号】 特願２００６−３３６３９５（Ｐ２００６−３３６３９５）