トップ :: C 化学 冶金 :: C07 有機化学




【発明の名称】 長寿命均一酸化触媒
【発明者】 【氏名】コリンズ，テレンス・ジェイ

【氏名】ゴードン−ワイリー，スコット・ダブリュー
【要約】 【課題】本発明は、酸化触媒を形成するための金属キレート錯体に関し、より詳細には、過酸化物および関連する一次酸化剤による要求される酸化を触媒しうる、長い寿命の大環状酸化触媒を提供する。

【解決手段】窒素原子を含む大環状四座配位子を有する化合物を製造した後、金属イオン、好ましくは遷移金属を錯化して対応するキレート錯体を形成することにより、頑強なキレート錯体が提供される。金属錯体は加水分解に対する明白な耐性を示し、安定な、長寿命の酸化触媒または触媒活性化剤を与える。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】


［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、連結した又は連結しておらず、各々、非反応性の、前記Ｒ１およびＲ２と分子内でおよび環状炭素Ｃ１とともに強い結合を形成する、錯体が酸化性媒体の存在下にあるときに化合物の金属錯体の酸化的分解が制限されるように立体的に妨害されかつ配座的に妨害されている置換基からなる群より選択され；
Ｚは、酸化に耐性の金属錯化原子であり；
Ｘは、酸化に耐性の官能基であり；
Ｒ３は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって：
【化２】


からなり
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、対でおよび累加的に、同一または異なり、各々、アルキル、アリール、ハロゲンおよびＣＦ３からなる群より選択される］；
Ｒ４は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって、
【化３】


からなり
［式中、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、対でまたは累加的に、同一または異なり、各々、アルキル、アリール、ハロゲンおよびＣＦ３からなる群より選択される］；
Ｒ５は、隣接するＺ原子を連結するユニットであり、
（ｉ）
【化４】


［式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、同一または異なり、各々アルキル、アリール、ハロゲンおよびＣＦ３である］
（ｉｉ）モノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−置換アリールおよびヘテロアリール置換基
からなる群より選択される］
の大環状四座配位子を含む化合物。
【請求項２】
アリールおよびヘテロアリール置換基が、以下の基：
【化５】


［式中、
各Ｙは、同一または異なり、ハロゲン、水素、アルキル、アリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、およびこれらの組み合わせを含む］
を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各Ｚは、１つまたはそれ以上の他のＺと同一または異なり、各々窒素および酸素からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ原子の少なくとも３つが窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
各Ｘは、他のＸと同一または異なり、各々、酸素およびＮＲＳ［式中、ＲＳはメチル、フェニル、ヒドロキシル、オキシル、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３である］からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２の各々が、水素、ハロゲン、メチル、ＣＦ３、および、連結している場合にはシクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
次式：
【化６】


［式中、
Ｍは遷移金属であり；
Ｚは供与体原子であり；
Ｃｈ１、Ｃｈ２およびＣｈ３は、酸化に耐性のキレート基であって、同一または異なり、前記金属とともに５−または６員環を形成し；そして
Ｃｈ４は、次式：
【化７】


（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、連結しているかまたは連結しておらず、各々、非反応性の、前記Ｒ１およびＲ２と分子内でおよび環状炭素Ｃ１とともに強い結合を形成する、錯体が酸化性媒体の存在下にある場合に錯体の酸化的分解が阻害されるように、立体的に妨害されるか配座的に妨害されている置換基からなる群より選択される）
のキレート基である］
のキレート錯体。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、各々、水素、ハロゲン、メチル、ＣＦ３、および連結している場合にはシクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される、請求項７記載の錯体。
【請求項９】
金属が、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｒｅ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｏｓ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、ＡｇおよびＡｕからなる群より選択される、請求項７記載の錯体。
【請求項１０】
Ｍに結合した少なくとも１つの配位子をさらに含む、請求項７記載の錯体。
【請求項１１】
Ｃｈ１が、Ｃ６Ｈ２Ｙ２、Ｃ６Ｈ３Ｙ１、Ｃ６Ｙ４、Ｃ５Ｈ３Ｎ、またはＣ４Ｈ２Ｎ２Ｒ１１Ｃ（Ｒ１０）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０）Ｒ１１［式中、Ｙは、ハロゲン、水素、アルキル、ＣＨ２、ＮＨ２またはＣＨＯであり、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、各々アルキル、アリール、水素、ハロゲン、またはＣＦ３である］からなる群より選択される成分である、請求項７記載の錯体。
【請求項１２】
金属が遷移金属である、請求項７記載の錯体。
【請求項１３】
遷移金属が、元素周期律表の６、７、８、９、１０または１１族から選択される金属である、請求項７記載の錯体。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が連結して、これらの両方が結合している環状炭素とともに５員環を形成する、請求項７記載の錯体。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が連結して、これらの両方が結合している環状炭素とともに６員環を形成する、請求項７記載の錯体。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの配位子が酸素含有置換基である、請求項７記載の化合物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの配位子が、過酸化物、ＯＨ２、ＯおよびＯＨからなる群より選択される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
構造：
【化８】


［式中、
Ｚは、酸化に耐性の金属錯化原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、連結した又は連結しておらず、各々、非反応性の、前記Ｒ１およびＲ２と分子内でおよび環状炭素Ｃ１とともに強い結合を形成する、錯体が酸化性媒体の存在下にあるときに化合物の金属錯体の酸化的分解が制限されるように立体的に妨害されおよび配座的に妨害されおよびこれらの組み合わせである置換基からなる群より選択され；
Ｘは官能基であり；
Ｒ３は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって：
【化９】


からなり
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、対でおよび累加的に、同一または異なり、各々、アルキル、アリール、水素、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールおよびＣＦ３からなる群より選択される］；
Ｒ４は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって、
【化１０】


からなり
［式中、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、対でまたは累加的に、同一または異なり、各々、アルキル、アリール、水素、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールおよびＣＦ３からなる群より選択される］］
を含む、大環状四座配位子を製造するための中間体。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２の各々が、水素、ハロゲン、メチルおよびＣＦ３からなる群より選択され、および連結している場合には、これらが結合しているＣ１炭素とともに５員環または６員環を形成する、請求項１６記載の中間体。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
この研究は、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， ＧＭ−４４８６７およびｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ＣＨＥ９３１９５０５の後援により行った。米国政府は本発明に対して権利を有する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、酸化触媒を形成するための金属キレート錯体に関し、より詳細には、過酸化物および関連する一次酸化剤による要求される酸化を触媒しうる、長い寿命の大環状酸化触媒に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景の説明
遷移金属に基づく系は、化学および生物学の両方において酸化剤の主要な供給源を提供するが、酸化の化学は後者の分野においてはるかによく発達している。すなわち、生物学的工程において達成されている多くの異なる選択的酸化反応は、均一な合成系では達成されていない。この相違は、反応化学の他の主要な部門よりも、酸化化学について特に目立つ。したがって、還元化学または炭素−炭素結合形成化学と比較して、酸化化学は依然として、化学量論的または触媒的プロセスについて利用可能な技術の数および質が非常に制限されている。
【０００４】
良い均一酸化系および触媒が相対的に欠乏していることは、酸化的分解のためであると考えられている。高い酸化状態の中期および後期遷移金属イオンの錯体は、多くの酵素的酸化において活性中間体として機能するものと同様に、そのような錯体はその配位子を急速に分解する傾向にあるため、合成により取得することは困難であった。
【０００５】
Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｔ．Ｊ．，”Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ，”Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７９，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．９（１９９４）においては、合成の金属に基づく酸化剤は、概念的に２つの類：金属酸化還元（ｍｅｔａｌｌｏｒｅｄｏｘ）活性酸化剤および金属鋳型（ｍｅｔａｌｌｏｔｅｍｐｌａｔｅ）酸化剤に分けられる。金属酸化還元活性系においては、酸化成分は配位子と直接接触している金属イオンを含有する。したがって、これらの系は、金属イオンの酸化に適合性のある配位子の供給が少ないことにより制限されている。金属鋳型酸化剤は、酸化対が金属イオンからより遠いため、そのようには制限されないが、金属鋳型系は、高度に反応性の金属酸化剤を必要とする過酷な酸化とは異なり、穏和な酸化においてのみ有用である。オキシゲナーゼ酵素中の金属イオン酸化剤は、しばしば過酷な酸化、例えば、メタンモノオキシゲナーゼ反応、すなわち、酸素を第一酸化剤とするメタンのメタノールへの酸化を触媒する。そのような酵素における金属−酸化剤の役割は、金属酸化還元活性タイプのものである。すなわち、この壮観な酵素的化学を人工系中に移動させるための鍵は、原子引抜きタイプの非常に強く酸化する金属イオンに耐えられる頑強な（ｒｏｂｕｓｔ）配位子系を開発するという難問を克服することにある。
【０００６】
Ｃｏｌｌｉｎｓは、Ａｃｃｏｕｎｔｓ文献において、酸化的分解に耐性の配位子および金属キレート錯体を形成するための設計志向的な方法を記載する。Ａｃｃｏｕｎｔｓ文献は、酸化的分解に不活性の配位子系を達成するための一組の規則を強調する。酸化的分解に耐性であるように開発されたいくつかのジアミド−Ｎ−ジフェノキシド非環状およびテトラアミド−Ｎ大環状配位子もまた、金属イオンが大環状配位子を用いることにより達成しうる、ほとんどないかまたは先例のない高い酸化状態にある中期および後期遷移金属錯体としてＡｃｃｏｕｎｔｓ文献に例示される。
【０００７】
Ａｃｃｏｕｎｔｓ文献の一組の規則は、記載されるようなめったにない高い価のイオン、例えば強い電子伝達酸化剤を安定な形で製造することを可能にするのに十分ではあるが、モノオキシゲナーゼ酵素において見いだされるようなものと類似する特に強力な金属−オキソ酸化剤を、酸化剤が二分子（ｂｉ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）酸化を実施するのに十分な寿命を有するようにカプセル化（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ）するという目標を達成するためには不完全である。そのような目標の到達は、本明細書に記載されるような配位子設計の開発を待たなければならなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の概要
所望の配位子および誘導体の錯体の安定性は、本発明の大環状四座配位子化合物により満たされる。この化合物は一般式：
【０００９】
【化１】


【００１０】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、連結しているかまたは連結しておらず、各々、非反応性の、Ｒ１およびＲ２とおよび環状炭素とともに強い結合を形成する、金属錯体が酸化性媒体の存在下にあるときに化合物の金属錯体の酸化的分解が制限されるように立体的に妨害されておりかつ配座的に妨害されている置換基から選択される］
を有する。妨害は、分子内酸化的分解を助ける適合物の到達を防ぐ。
【００１１】
Ｚは、供与体原子であり、好ましくは酸化に耐性の金属錯化原子、例えばＮまたはＯであり、必要な場合には水素を有し；
Ｘは、官能基であり、好ましくは酸化に耐性の官能基、例えばＯまたはＮＲｓ（式中、Ｒｓは、メチル、フェニル、ヒドロキシル、オキシル（ｏｘｙｌｉｃ）、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である）であり；
Ｒ３は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって、
【００１２】
【化２】


【００１３】
からなり；
Ｒ４は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって、
【００１４】
【化３】


【００１５】
からなり；
（式中、Ｒ６およびＲ７、Ｒ８およびＲ９、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、対でまたは累加的に、同一または異なり、各々、アルキル、アリール、ハロゲンおよびＣＦ３からなる群より選択され；そして
Ｒ５は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって、
（ｉ）
【００１６】
【化４】


【００１７】
（式中、Ｒ１４からＲ１７は、同一または異なり、アルキル、アリール、ハロゲンまたはＣＦ３である）および
（ｉｉ）モノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−置換アリールおよびヘテロアリール置換基を含むアリール基：
【００１８】
【化５】


【００１９】
（式中、各Ｙは任意の置換基であるが、好ましくは、ハロゲン、水素、アルキル、アリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシおよびこれらの組み合わせである）
からなる。アリール基の形成は、４つの置換基およびこれらが結合している炭素原子を置き換える。
【００２０】
本発明は、モノオキシゲナーゼのものに類似する高度に反応性と称される金属−オキソ中間体に基づく触媒作用を支持しうる配位子系を得ることができるように、テトラ−アザ大環状配位子の頑強さを増加させる、大環状構造に対する新規な変更に関する。記載される所望の変更を必要とする分解化学は、全く予測されないものであった。最も顕著には、本明細書に記載される新規の系は、非常に望ましいＯ−原子伝達酸化剤、特に過酸化物による触媒作用を支持し、これらを化学的効率がよくコスト効率がよい触媒を得る有望性がある広範な技術的酸化用途に利用可能にする。
【００２１】
大環状配位子の遷移金属錯体は、過去には酸化を触媒させるために用いられた。確立された系には、ポルフィリンおよびフタロシアニン、ハロゲン化ポルフィリンおよびポルフィリンに関連する配位子、および置換トリシクロアザノナンおよび関連する大環状化合物がある。これらの系はすべて、本発明の系とは原理的に著しく異なる。第１に、大環状テトラアミドは、テトラアニオン性であり、本発明の配位子が、反応性高価状態の金属を、用いられる他のいかなる大環状化合物よりもはるかによくアクセス可能とするように、非常に供与的である。第２に、本発明の大環状化合物は、ハロゲン置換基に依存するかまたは依存せずに、高い程度の保護を達成することができる（ハロゲン化されていない種はより環境に優しい。第３に、本発明の大環状テトラアミドの錯体は、加水分解に対する明白な耐性を示し、このため、種々の金属イオン塩が可溶性であるプロトン性媒体、例えば水の中で用いるのに適している。
【００２２】
本発明の四座大環状化合物は、金属、好ましくは遷移金属、最も好ましくは、元素周期律表の６族（Ｃｒ族）、７族（Ｍｎ族）、８族（Ｆｅ族）、９族（Ｃｏ族）、１０族（Ｎｉ族）または１１族（Ｃｕ族）から選択される遷移金属を錯化して対応するキレート錯体を形成するように設計される。
【００２３】
したがって、本発明はまた、次式：
【００２４】
【化６】


【００２５】
［式中、Ｍは金属であり、Ｚは、供与体原子、例えば、上の本発明の大環状四座化合物において記載される酸化に耐性の金属錯化原子であり、そしてＣｈ１、Ｃｈ２、Ｃｈ３およびＣｈ４は、キレート系の酸化に耐性の成分であって、同一または異なり、各々、隣接するＺＭＺ原子とともに５から６員環を形成する］
のキレート錯体を含む。
【００２６】
好ましい態様においては、アキシアル配位子Ｌ１は金属に結合する。Ｌ１は、酸化剤を含有する溶液中にキレート系が導入されるまで金属に対するその位置を占めるため、置換活性である。置換活性配位子は溶液中で解離し、酸化剤（最も一般的にはＯ−原子伝達剤であるが、触媒として作用するように金属イオンを活性化しうる任意の一般的酸化剤でもよい）により置き換えられるであろう。好ましい置換活性配位子としては、Ｃｌ−アニオン、一般にハロゲンイオン、ＣＮ−、ＲＯＨ、ＮＨ３、または任意のアミン、カルボキシレート、フェノールまたはフェノキシド、ニトリル、ピリジン、エーテル、スルホキシド、ケトン、またはカーボネートが挙げられる。
【００２７】
芳香族環含有大環状化合物の鉄錯体中の酸化部位（１つの電子がＦｅＩＩＩ状態より上に酸化する）は、アキシアル配位子ならびに芳香族環置換基の選択により操作しうることがわかっている。強いｓ−供与体アニオン性アキシアル配位子（ＣＮ−）は、金属中心酸化、すなわちＦｅＩＶを好み、一方、より弱い供与体（例えば、Ｃｌ−）は配位子−局所酸化を好む。オキソ中間体形のキレート錯体系は、ある用途においては、実際の触媒として機能すると考えられる。別の用途においては、キレート系は、酸化の唯一の部位でありうるか、または酸化部位はキレート系、金属、および金属に結合している任意の他の配位子の間の混合であることができる。
【００２８】
キレート基Ｃｈ１は、好ましくは、大環状四座化合物のＲ５として上述した成分である。Ｃｈ２およびＣｈ３は、上述の大環状四座化合物のそれぞれユニットＲ３およびＲ４に対応する。
【００２９】
Ｃｈ４は、好ましくは、一般式
Ｘ＝’ＣＣ（Ｒ”）２’Ｃ＝Ｘ
（式中、（Ｒ”）２は上述のＲ１およびＲ２と等しく、Ｘは上述の酸化に耐性の官能基である）
を有する連結成分である。
【００３０】
Ｒ１およびＲ２は、本発明の頑強なキレート錯体および触媒の設計において鍵となる置換基である。Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、メチル、ＣＦ３、水素またはハロゲンであり、またはこれらが結合している炭素原子とともに、環、例えば４−、５−または６−員環を形成することができる。これまでに経験されてきたように、従来技術の錯体中のＲ１およびＲ２置換基と機能的触媒系の中のオキソ配位子との間の分子内反応が、キレート配位子の急速な分解の原因であると考えられている。触媒の酸化的分解の提唱されるメカニズムについては、図１を参照されたい。例えば図１と一致して、Ｒ１、Ｒ２位置においてジエチル置換基を有する既知の触媒化合物は、触媒的酸化は認められるが、同時に配位子系はゆっくりと酸化分解するように、酸化的攻撃に感受性であることが観察されてきた。上で引用したＣｏｌｌｉｎｓのＡｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈの文献に記載されるすべてのテトラアミド大環状化合物は、Ｒ１、Ｒ２位置にジエチル置換基を含有する。すなわち、触媒系の著しい長命により有用な酸化触媒作用を行う能力がある大環状テトラアミド配位子遷移金属錯体は、これまでに知られていなかった。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
好ましい態様の詳細な説明
本発明の四座大環状化合物の好ましい態様は以下のものである。
【００３２】
【化７】


【００３３】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、非反応性の、Ｒ１およびＲ２とおよび環状炭素とともに強い結合を形成する、錯体が酸化性媒体の存在下にあるときに、化合物の金属錯体の酸化的分解が制限されるように立体的に妨害されかつ配座的に妨害されている置換基の群から選択される。種の低い配座的自由度は、分子内酸化的分解を助ける配座異性体の達成を防ぐ。Ｚは、供与体原子、好ましくは酸化に耐性の金属錯化原子であり、より好ましくはＮまたはＯであり、必要な場合にはＨを有する。好ましくは、少なくとも３つのＺがＮである。Ｘは、官能基、好ましくは酸化に耐性の官能基、より好ましくはＯまたはＮＲｓ（式中、Ｒｓはメチル、フェニル、ヒドロキシル、オキシル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である）である。
【００３４】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、各々、アルキル、アリール、ハロゲンおよびＣＦ３からなる群より選択される。Ｒ５は、隣接するＺ原子を連結するユニットであり、以下の基：
（ｉ）
【００３５】
【化８】


【００３６】
［式中、Ｒ１４からＲ１７は、同一または異なり、アルキル、アリール、水素、ハロゲン、ＣＦ３またはこれらの組み合わせである］および
（ｉｉ）アリール基、例えば：
【００３７】
【化９】


【００３８】
［式中、Ｙは、ハロゲン、水素、アルキル、アリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシおよびこれらの組み合わせである］
からなる群より選択される。
【００３９】
本発明の化合物は、頑強な、寿命の長い酸化触媒および前触媒（ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ）を形成する。便宜のため、かつ本発明の範囲を限定することなく、本明細書において”触媒”とは、前触媒および実際の触媒錯体を含むように用いられる。ここで、後者は酸化を実施する種である。多くの場合において、正確な触媒作用メカニズムは知られておらず、したがって、所定の酸化反応における本発明のキレート系の正確な役割は不明であろう。本明細書において用いる場合、頑強な酸化触媒とは、酸化剤、例えば過酸化物の存在下で溶媒に触媒を加えたときに、活性化形態の金属錯体の半減期が３０秒間またはそれ以上であることを意味する。半減期とは、金属錯体の半分が分解または解体される時間である。
【００４０】
驚くべきことに、新規の頑強な化合物の最も好ましい態様の１つの設計は、従来技術の化合物とただ１つの成分においてのみ異なるものである。従来技術のテトラアミド化合物のＲ１、Ｒ２ジエチル置換基をジメチル置換基に変更することにより、以前の壊れやすい、寿命の短いキレート錯体は、予測し得ないほどに、安定な、寿命の長い、酸化的分解に非常に耐性の錯体に変換される。構造における小さな変化であるように見えるものが、実際には新規な部類の、頑強な、寿命の長い酸化触媒への鍵である。メチル置換基のＣ−Ｈ結合強度は、対応するエチル置換基のＣ−Ｈ結合強度より、約３Ｋｃａｌ・ｍｏｌ−１高い。非反応性の、または環状炭素と強い結合を形成する、またはアキシアルオキソ配位子との分子内反応が制限されるように立体的または配座的に妨害されている、任意のＲ１、Ｒ２置換基もまた、本発明の頑強な触媒または前触媒を形成するであろうことがわかった。
【００４１】
結合強度および／または配座的束縛の重要性は、以下の測定からわかる。
酸化触媒作用を支持するために、配位子系のすべての成分は、酸化的分解に対して実質的に耐性でなければならない。Ｒ１およびＲ２基の安定性に関する鍵は、特に有益な場合における観察により決定された。図１に示されるように、鉄（ＩＩＩ）の水性錯体はヒドロペルオキシドと反応してオキソ錯体と称されるものを生じ、これは、シアノ基に対してαであるＣ−Ｈ結合を含有するニトリルの酸化に対して触媒的特性を表すことが示されている。しかし、触媒作用が進行するにつれて、配位子系はゆっくり分解し、この分解は、Ｒ１位置のエチル置換基のメチレン基からのＨ−原子の引抜きを介して進行することが提唱されており、これは、ＩＩＩ（図１）と表示したヒダントイン環含有分解生成物の構造と一致する。分子モデルは、引抜き可能なＨ−原子を引抜くＯ−原子と近くにするためには、Ｃｈ４含有キレート環の高度にひずんだ配座が必要であることを明らかにした。化合物ＩＩＩは、種々の質量分析法、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ、ＩＲ、元素分析により明白に特徴づけられている。観察される分解と同時に、系は溶媒として用いられる一連のニトリル［（ＣＨ３）２ＣＨＣＮ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＤ３ＣＮ］中で最も弱いＣ−Ｈ結合を触媒的に酸化する。生成物は、ニトリル酸化生成物の混合物である。すなわち、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドが第１酸化剤である場合、基質として（ＣＨ３）２ＣＨＣＮを有する生成物混合物は、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＨ）ＣＮ、（ＣＨ３）２（ＣＮ）ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、（ＣＨ３）２（ＣＮ）ＣＯＯＣＨ３、（ＣＨ３）２Ｃ＝Ｏ、（ＣＨ３）３ＣＯＨを含む。この生成物混合物は、鉄錯体ＩＩ（図１）がプロセスを開始させる役割を有するフリーラジカル自動酸化プロセスを示唆するが、フリーラジカル自動酸化は支配的なメカニズムではないことが示されている。すなわち１８Ｏ２（１ａｔｍ，＞９８％）下で酸化を実施すると、１８Ｏ２標識生成物の収率は、完全なフリーラジカル自動酸化プロセスと一致する反応メカニズムとしては低すぎる。Ｒ１およびＲ２位置においてＣＨ３ＣＨ２−をＣＨ３−で置き換えることにより、配位子の分解は、ニトリル酸化のみが酸化反応性を支配するように劇的に抑制される。ＣＨ３ＣＨ２−の代わりのＣＨ３−によるこの配位子分解の阻害は、ＣＨ３ＣＨ２−に対してＣＨ３−のＣ−Ｈ結合強度が約３ｋｃａｌ・ｍｏｌ−１増加し、このことにより、オキソ配位子によるＨ−原子引抜きの速度が約３桁減速したことに起因すると解釈することができる。分解には引抜きが重要であることが明らかであるため、引抜き可能なＨ−原子のオキソ配位子に対する配向もまた重要である。これは、この配向が接近の距離を決定し、引抜き反応は距離に大きく依存するためである。分子モデルは、Ｒ１およびＲ２のエチル基を置き換えるのにシクロペンチルユニットを用いると、エチルＣ−Ｈ基から引抜かれるものと等しいメチレン性Ｃ−Ｈ基は、エチルの場合に見いだされるよりもはるかに大きい環のひずみなしには、オキソ配位子に到達することができないことを明らかにした。すなわち、配座的束縛の方法は、そのように置換されたキレートの酸化的分解に対する耐性を劇的に増加させる役割を果たす。
【００４２】
図２に示される構造において、シクロペンチル置換基のメチレン基は自由に回転して２つの基を近い並置にすることができないため、オキソ基とメチレン性Ｈとは、エチルの場合におけるように近づくことが制限される。
【００４３】
本発明の化合物は、協調して実質的に平面の四座骨格を形成する４つのアニオン性供与体配位子からなる、金属およびアキシアル配位子とともに錯化して本発明のキレート／触媒系を形成することができる大環状化合物である。頑強な配位子を製造するための好ましい設計は、Ｎ−アミド供与体基に対してαである水素を有しない大環状テトラアミド配位子である。金属イオンと配位したとき、５−および６員のキレート環が最も安定である。置換基は、これらが上述の要件を満たす限り、様々に変えることができる。このことは、Ｒ１およびＲ２置換基について特に決定的である。
【００４４】
大環状テトラアミド配位子のアジドに基づく合成の経路は、Ｕｆｆｅｌｍａｎ，Ｅ．Ｓ．，博士論文，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（１９９２）に記載されている。あるいは、そして好ましくは、本発明の化合物は、新規な合成の経路により合成することができる。、
新規合成方法は、従来技術のアジドに基づく方法によっては合成することができない変種の合成を可能とする。しかし、大環状化合物の多様な変更においては、化合物の一般骨格を保存することが重要である。大環状化合物は、５−および６員環からなる、５，５，５，６パターン、５，６，５，６パターン、５，６，６，６パターン、または６，６，６，６環パターンで形成され、これは以下により詳細に説明する。
【００４５】
新規な合成の方法は、一般に、以下のシーケンス１および２に示されるように進行する。いくつかの特定の大環状テトラアミドの合成への新規な方法の適用の特定の例がシーケンス３に示される。本明細書における分類の便宜のため、ジアミン官能基からなる出発物質は場合により”架橋”（Ｂ）と称され、二酸官能基からなる出発物質は場合により”リンカー”（Ｌ）と称され、アミン／酸官能基からなる出発物質は場合により”アーム”（Ａ）と称される。図３（ａ）および（ｂ）を参照されたい。大環状化合物のアームはリンカーよりはるかに頑強であり、分解的攻撃に耐性である。
【００４６】
【化１０】


【００４７】
シーケンス１は、新規な合成の方法により、α−アミノカルボン酸から（Ｂ−Ａ−Ｌ−Ａ−）立体配置を有する大環状テトラアミドの一般的な合成である。ジアミドジカルボキシ含有中間体（本明細書においては場合により略称”マクロリンカー中間体”または単に”中間体”（Ａ−Ｌ−Ａ）と称される）は、選択的二重カップリング反応により、保護基を使用せずに予め形成される。この反応においては、アミノカルボン酸（アームＡ）、および活性化マロン酸誘導体（リンカーＬ）を溶媒中で加熱してマクロリンカー中間体を形成する。次に、マクロリンカー中間体を、溶媒、カップリング剤および熱を用いる別の選択的二重カップリング反応において、ジアミン（架橋Ｂ）とカップリングさせる。合成の方法論は高度に能率化されており、広範な種類の官能基に適用しうる。異なる電気的または立体的置換基を有する広範な大環状テトラアミドが、この方法で良い収率で製造されている。
【００４８】
【化１１】


【００４９】
シーケンス２は、基本的なまたは本来の合成方法の改変法による、（Ｂ−Ａ−Ｌ−Ａ−）立体配置を有する大環状テトラアミドのβ−アミノカルボン酸からの一般的合成である。α−アミノカルボン酸出発物質について用いられた基本的な同じ方法論を、β−アミノカルボン酸出発物質に適用する。あるβ−アミノカルボン酸については、シーケンス２に示されるように、保護基の使用が望ましいであろう。マクロリンカー中間体（Ａ−Ｌ−Ａ）は、選択的二重カップリング反応により予め形成される。この反応においては、溶媒中の、保護されたβ−アミノカルボン酸エステルアームＡ、および活性化マロン酸誘導体リンカーＬを加熱して中間体を形成し、これを脱保護した後、別の選択的二重カップリング反応においてジアミン架橋Ｂにカップリングさせて、α−アミノカルボン酸から製造されたものと比較して拡大された環サイズを有する広範な種類の置換大環状テトラアミドを得る。
【００５０】
マクロリンカー中間体（Ａ−Ｌ−Ａ）は、置換マロニルジハライドをαまたはβ−アミノカルボン酸またはエステルの溶液（好ましくは、ピリジン溶液）と直接反応させることにより、バッチまたは連続工程で大スケールで製造することができる。反応の多くの例は、好ましくは約７０℃以下の温度で、保護基なしで良い収率で進行する。ある例では保護基の使用が必要であり、これらの反応は一般に良い収率で進行する。中間体は別々のバッチに分けることができ、各バッチを、カップリング剤の存在下で、異なる立体的または電気的置換基を有する広範な種類のジアミン架橋化合物とさらに反応させることができる。α−アミノカルボン酸の場合、閉環段階は４８−１２０時間、理想的には実質的に湿気なしで進行する。シーケンス３を参照のこと。最終的に適合させた電気的特性を有する広範な種類のテトラアミド大環状化合物を、従来のアジド方法より著しく低いコストで合成することができる。
シーケンス３：
【００５１】
【化１２】


【００５２】
シーケンス３は、α−アミノカルボン酸出発物質から、（Ｂ−Ａ−Ｌ−Ａ−）立体配置を有する大環状テトラアミドを製造する特定の例である。α−アミノカルボン酸をピリジン中で７０℃より低い温度で活性化マロネートと混合する。選択的二重カップリング反応が完了した後（７２−１４４時間）、マクロリンカー中間体（Ａ−Ｌ−Ａ）を単離する。第２段階において、ジアミン（好ましくはｏ−フェニレンジアミン）を、カップリング剤（好ましくは、ＰＣｌ３または塩化ピバロイル）の存在下で、マクロリンカー中間体のピリジン溶液に加える。閉環、二重カップリング反応を還流下に４８−１１０時間進行させ、次に所望の大環状テトラアミドを良い収率で単離する。
【００５３】
酸化的に頑強な大環状テトラアミドの合成には、供与体原子に対してαであるすべてのＨ原子を、より酸化的に頑強な基、例えば、アルキル、ハロ、アリールまたは複素環置換基で置き換えることが必要である。
【００５４】
構造１：
【００５５】
【化１３】


【００５６】
構造１は、本発明の触媒である、酸化的に頑強なマクロリンカー（アーム−リンカー−アーム）の製造における鍵となる中間体を示す。この分子は、α−メチルアラニンをジメチルマロニルジクロリドで直接アシル化することにより、保護基を用いることなく１段階で容易に合成することができる。
【００５７】
別の態様においては、本発明の方法は、保護／脱保護シーケンスを用いて、マクロリンカー中間体の保護された形を生成する。脱保護の後、上述の二重カップリング反応により中間体をカップリングさせて、テトラアミド大環状化合物を生成する。同様に、保護／脱保護シーケンスを架橋ユニット上に存在する置換基に適用して、大環状化反応において用いることができる架橋置換基の範囲を拡大することができる。
【００５８】
本発明の方法のいずれの態様も、アミンおよびカルボン酸に基づく出発物質に大きく依存しており、これらは以下の表１に掲げられる。表１はいくつかの形の出発物質を挙げており、この中では、親の、保護された／活性化されたおよび隠された形のアミンおよびカルボン酸官能基が、一般的な意味で称されている。表２は、所望の５員環または６員環を有するキレート化大環状テトラアミド化合物の合成に有用な出発物質を同定するために、これらのカテゴリーをキレート化環サイズの制約ととも用いる（５−および６員キレート環が好ましい）。
【００５９】
本明細書において用いる場合、”親基”（表１においてイタリック体で示される）は、好ましい合成官能基を規定する。”保護／活性化基”とは、親基の容易に認識しうる部分を含む基を表す。本明細書において用いる場合、”隠蔽基”とは、親基の容易に認識しうる部分を含む必要はないが、親基または親基の保護／活性化形に容易に変換しうる基を表す。より詳細な例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）中に容易に見いだすことができる。ペプチド合成に特に適した保護／活性化基のより広範な一覧は、Ｇ．Ａ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓ，”Ａ Ｌｉｓｔ ｏｆ ａｍｉｎｏ−Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ｗｈｉｃｈ ａｒｅ Ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４，（１９７２），ｐ．３４７−３７１に見いだすことができる。
【００６０】
【表１−１】


【００６１】
【表１−２】


【００６２】
本明細書では構造２を用いて、表２および表３に示される、所定の大環状配位子が遷移金属中心に配位したときに形成されるキレート環サイズ（金属イオンを含む）を特定する簡略表記を定義する。
構造２：
【００６３】
【化１４】


【００６４】
アミンは”ａ”と称され、カルボキシレートは”ｃ”と称される。
ダッシュ（−）はアミド結合を表す。すべてのダッシュは、後ろの”ａ”から前の”ｃ”に、またはその逆に連結しなければならず、最後のダッシュは巻いて最初に戻る。構造２は、（５，５，６，５）大環状配位子を、示されるキレート環サイズ（金属イオンを含む）を有する金属配位形で図示する。用いられた特定の大環状化合物は、反時計回りを用いて、５ａａ−５ｃａ−６ｃｃ−５ａｃ−（またはその任意の円順列）である。
【００６５】
各出発物質についての官能基の親（＝）型が以下の表２に絵で示されており、また、各出発物質についての保護／活性化（ｐ／ａ）または隠蔽（ｈ）形の可能な組み合わせが表の形で示されている。可変位置は、黒丸（・）で表されている。下線を施した横の説明文は、特定の出発物質を大環状化合物中に組み込み、金属中心に配位させたときに形成されるキレート化環サイズを示す簡略表記で示される（構造２を参照）。
【００６６】
【表２】


【００６７】
表２に示される出発物質から合成することができる大環状テトラアミド化合物の完全な範囲は、表３に一般的に示される。それぞれの独特の組み合わせが絵で挙げられており、上で定義した構造２の簡略表記で表示されている。
【００６８】
【表３−１】


【００６９】
【表３−２】


【００７０】
個々の架橋、アームおよびリンカー出発物質は、商業的に入手しうるかまたは標準的技法により合成することができる。若干の市販されていない出発物質の合成の例が本明細書の実験の部に記載されている。置換および非置換マロネートの製造の有力な別の経路は、Ａ．Ｐ．Ｋｒａｐｃｈｏ，Ｅ．Ｇ．Ｅ．Ｊａｈｎｇｅｎ，Ｊｒ． ａｎｄ Ｄ．Ｓ．Ｋａｓｈｄａｎ，”α−ｃａｒｂａｌｋｏｘｙｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ． Ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｍｏｎｏｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄｓ”，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３２，ｐ．２７２１−２７２３（１９７４）により報告されている。表３に示される酸化的に頑強な大環状テトラアミドは、高エネルギーＮ−Ｎ結合、例えばアジド（ａｘｉｄｅ）、ヒドラジンおよびアゾ成分を含有する種の使用に頼る必要なく合成するのに用いることができる。
【００７１】
以下のスキーム１−３は、表３で黒丸で示される可変の位置における置換を図示する。この節の残りは、Ｒ置換基をどのように選択するかを一般的な意味で説明し、置換架橋、アームおよびリンカー出発物質のいくつかの代表例を表の形で掲げる。
【００７２】
単一ノード置換
ただ１つの可変位置を含有する出発物質を、２つのＲ基を有する炭素原子（−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−ユニット）により置換する（この文脈において、ダッシュ（−）は、アミド結合ではなく単結合を表す）。
【００７３】
スキーム１：単一の可変位置の置換は常に−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−ユニットによる
【００７４】
【化１５】


【００７５】
任意の１つの可変位置における置換については、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−ユニット上のＲ基は、同一であっても異なっていてもよく、炭化水素および複素原子（例えば、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓ）置換炭化水素からなる群より選択される。Ｒ１およびＲ２以外のＲ基についての特定の選択は、以下のタイプ／サブタイプから単一でまたは組み合わせで行うことができる（例えば、Ｒ＝アリールシリルエステルの場合、アリール、エステルおよびシロキサンのみが掲げられる）；Ｈ、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、隠されたまたは保護された／活性化されたカルボン酸（表１を参照）、エステル、エーテル、アミン、隠された、または保護された／活性化されたアミン（表１を参照）、イミン、アミド、ニトロ、スルホニル、スルフェート、ホスホリル、ホスフェート、シリル、シロキサン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アリール、および生物系から選ばれる化合物、例えば天然のまたは非天然のアミノ酸側鎖、複素環、ラクタム、ラクトン、アルカロイド、テルペン（ステロイド、イソプレノイド）、脂質またはリン脂質鎖。
【００７６】
単一ノード置換については、置換の部位ではないが置換の部位に対してαである位置におけるＲａおよびＲｂ基の縮合により、ノードに二重に結合した種、例えば、オキソ（＝Ｏ）、イミン（＝ＮＲａ）または置換ビニル基（＝ＣＲａＲｂ）が得られる。イミンまたは置換ビニル基の形成は、ノードの移動の形を構成する。元のＲａおよびＲｂ基が、置換の部位ではなく置換の部位に対してαでない部位で縮合する場合、環構造が形成する。そのような環状基が形成されると、環状基上の追加のＲ置換基は、通常の単一ノードまたは多重ノード置換におけるものと同様に選択される（１つまたはそれ以上のノード上のさらなるＲ基が縮合して、追加のオキソ、イミン、置換ビニル基、またはスピロ、ベンゾ、置換ベンゾ、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル環構造を形成する可能性を含む）。好ましいスピロ／環の環サイズは４、５または６員環である。
多重ノード置換
スキーム２：
【００７７】
【化１６】


【００７８】
２つの可変位置における置換は、２つの−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−ユニットによってもよく、または２つの可変位置を組み合わせて、アリールまたは複素環構造の一部を形成することができる。
【００７９】
多重ノード置換については、個々の−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−位置が、単一ノード置換（上述を参照）の場合と同じく置換される。単一ノードについて見いだされる置換のタイプに加えて、結合の部位である（組み合わせ）または結合の部位でない（連結）部位において、異なるノード上に位置するＲ基の縮合により多重ノードを一緒に組み合わせる、すなわち連結することも可能である。
【００８０】
隣接する部位の組み合わせにより、エチレン性ユニット（−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−）、すなわちＲ基排除の形が形成される。隣接しない部位の、結合または組み合わせの点ではない部位におけるＲ基の縮合によるノードの連結により、環状構造、例えばスピロ、ベンゾ、置換ベンゾ、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル環構造が形成される。５および６員環が好ましい。
【００８１】
環状基が形成される場合、または隣接する部位に組み合わせから残されたＲ基がある場合、環状基上の残りのＲ基および置換基は、通常の単一ノードまたは多重ノード置換の場合と同様に選択される（さらなるＲ基が縮合して、追加のスピロ、ベンゾ、置換ベンゾ、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル環構造を形成する可能性を含む）。
【００８２】
重要な点は、単一ノードおよび多重ノード置換のいずれについての定義も再帰的（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅｌｙ）に機能しうることである。すなわち、置換ｏ−フェニレンジアミン＝＞置換複素環ｏ−フェニレンジアミン＝＞置換スピロ−シクロアルキル複素環ｏ−フェニレンジアミン等。
【００８３】
スキーム３：
【００８４】
【化１７】


【００８５】
３つの可変位置における置換は、３つの−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−ユニットにより、または可変位置の２つを組み合わせて第３の位置が−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−ユニットで置き換えられているアリールまたは複素環構造の一部を形成することにより、または３つの可変位置をすべて組み合わせて、縮合したジアリール、縮合したアリール複素環または縮合した二複素環構造の一部を形成することにより、行うことができる。
【００８６】
市販のおよび／または合成の多用途リンカー、アームおよび架橋出発物質のいくつかの代表例が表４、５および６にそれぞれ示されている。表３に示される、所望のキレート環立体配置を有する大環状テトラアミド化合物、すなわち、５５５６、５５６６、５６５６、５６６６または６６６６、およびこれらの変種は、表２に示される種々のキレート立体配置、すなわち親、保護／活性化または隠蔽について、出発物質の一般的な選択および組み合わせを参照し、次に、特定の出発物質を表４、５および６から選択することにより構築することができる。これらの官能基および同様の出発物質を新規合成方法において用いることにより、特定の末端用途に適したキレート環立体配置および置換基のアレイを有する大環状テトラアミド化合物が得られるであろう。表中の記号＊は、酸化に対して比較的頑強な置換基を示す。表中の記号†は、非常に酸化的に頑強な置換基を示す。
【００８７】
表４は、大環状テトラアミドの製造において興味深いいくつかの代表的ジカルボン酸マロネート誘導体、すなわちリンカーを、親、隠蔽、または保護／活性化形態で表す。
【００８８】
【表４−１】


【００８９】
【表４−２】


【００９０】
【表４−３】


【００９１】
表５は、大環状テトラアミドの製造において興味深いいくつかの代表的なαおよびβ−アミノカルボン酸、すなわちアームを、親、隠蔽、または保護／活性化形態で表す。
表５ アミノカルボン酸
α−アミノカルボン酸の誘導体（５ａｃ）
＊Ｒ（−）−２−アミノ−２−メチルブタンジオン酸
＊Ｓ（−）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンテン酸一水和物
＊Ｓ（＋）−２−アミノ−２−メチルブタンジオン酸
＊２−アミノ−２−ノルボルネンカルボン酸
＊Ｓ（＋）−２−アミノ−２−メチルブタン酸水和物
＊Ｒ（−）−２−アミノ−２−フェニル酪酸
＊２−アミノ−２−メチル酪酸
＊１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸
＊２−アミノ−２−メチルグルタミン酸
＊１−アミノシクロブタン−１−カルボン酸
＊Ｒ（−）−２−アミノ−２−メチル−３−ヒドロキシプロパン酸
＊１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（シクロロイシン）
＊Ｓ（＋）−２−アミノ−２−メチル−３−ヒドロキシプロパン酸
＊１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸
＊（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ホスホノブタン酸
＊Ｓ（＋）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパン酸
†α，α−ジフェニルグリシン
†α−フェニルアラニン（（＋／−）α−メチル−α−フェニルグリシン）
†α−アミノ−イソ酪酸（α−メチルアラニン）
＊Ｓ（＋）−２−アミノ−２−フェニル酪酸
＊シス−１−アミノ−３−（２−ホスホノアセチル）シクロブタン−１−カルボン

β−アミノカルボン酸の誘導体（６ａｃ）
＊†２−アミノ−安息香酸（アントラニル酸）から誘導されるβ−アミノ酸は、非常に酸化的に頑強である。
【００９２】
【表５−１】


【００９３】
【表５−２】


【００９４】
【表５−３】


【００９５】
表６は、大環状テトラアミドの製造において興味深いいくつかの代表的なジアミン、すなわち架橋を、親、隠蔽、または保護／活性化形態で示す。アミンおよび保護された／活性化されたまたは隠されたアミン官能基は、互いに交換可能なように用いられる。
【００９６】
表６ ジアミン
１，２−アリールジアミン（５ａａ）の誘導体
＊†示されるすべてのアリールジアミンは、酸化に対して比較的頑強である。
【００９７】
【表６−１】


【００９８】
【表６−２】


【００９９】
【表６−３】


【０１００】
【表６−４】


【０１０１】
【表６−５】


【０１０２】
【表６−６】


【０１０３】
ｎ，ｎ＋２−ジアミンの一覧は、他の誘導体より顕著に短いが、これは主として、必要なｎ，ｎ＋２ジアミンの合成がｎ，ｎ＋１ジアミンより複雑であるためである。
架橋、アームおよびリンカー出発物質のいくつかの特定の例が表７に示される。それぞれの場合において、アミド結合は逆合成的に分解して、アミン等価物（アミン、ニトロ、アジド、イソシアネート等、表１を参照）およびカルボン酸等価物（酸、エステル、塩化アシル、ニトリル等、表１を参照）を形成する。
【０１０４】
表７の架橋およびリンカーは局所的な２倍対称を保持するが、一方、示されるすべてのアームは、５員キレート環を導く。
【０１０５】
【表７】


【０１０６】
いくつかの特定の架橋Ｂ、アームＡ、およびリンカーＬの出発物質

Ｒ基は、合成反応には関与しないため、多くの変種が可能である。しかし、上で議論したように、酸化的に頑強な化合物および触媒を形成するためには、Ｒ基にはある種の制限がある。リンカーのＲ置換基と最終的なキレート系の中心金属原子に結合したアキシアル配位子との間に水素原子引抜きが生ずるという相当な証拠がある。図１の提唱メカニズムに示されるように、この引抜きは次に酸化的分解を引き起こすと考えられる。分子モデルは、大環状錯体の６員リンカー環のボート立体配座において、エチル基のメチレンＨ−原子がＦｅ−オキソ錯体の酸素原子に到達しうることを明らかにした。このデータおよび他のデータは、図１に示されるメカニズムに裏付けを与え、Ｒ１およびＲ２置換基のパラメータを説明する。Ｈ−原子引抜きおよび続く分解を回避するためには、好ましい大環状化合物のＲ基は、Ｈ−原子引抜き反応を減速させ、このことにより酸化的分解を減速させるものであるべきである。これを達成するためには、本発明の化合物のＲ１およびＲ２基は、良い結合強度を有し、非反応性であり、または、アキシアル配位子、例えば立体的にまたは配座的に妨害された基にアクセス可能でないものである。これらの特性の任意の１つまたは組み合わせを用いることができる。後者の選択は、Ｒ１およびＲ２基の配座的な自由度を減少させ、これらが単に反応するのに十分に近くないようにすることにより達成することができる。本明細書において用いる場合、良いＣ−Ｈ結合強度とは、９４Ｋｃａｌ・ｍｏｌ−１より高いことを意味し、または立体的にアクセスできないＣ−Ｈ結合については、８５Ｋｃａｌ・ｍｏｌ−１より高いことを意味する。
【０１０７】
マロネートリンカー部分は、大環状化合物配位子の最も感受性の高い部分である。リンカー上の好ましいＲ基としては、Ｒ１およびＲ２の代わりに、メチル、ハロゲン、水素、ＣＦ３、およびスピロ−シクロペンチルまたはスピロ−シクロヘキシル環が挙げられる。
【０１０８】
アーム部分のＲ置換基の選択は、化合物のこの部分の頑強さのため、リンカーに比べて遙かに自由度が高く、これは、酸化可能なＣ−Ｈ基をアキシアルオキソ配位子と接触するように５員環を調製することが不可能であることを反映しているのであろう。すなわち、αおよびβアミノカルボン酸のＲ基はまた、得られる大環状化合物の置換基を所望の末端用途に合わせるように選択することができる。大環状化合物は対称でも非対称であってもよい。非対称の大環状化合物については、２つの異なるアミノ酸出発物質を用い、得られる大環状化合物は、対称および非対称形の混合物である。２つの形は、知られている分離技法により分離することができる。本発明の化合物の若干の例を以下に示す。
【０１０９】
【化１８】


【０１１０】
大環状四座配位子を製造した後、大環状化合物を、広範な種類の金属イオン、好ましくは遷移金属、最も好ましくは、元素周期律表の６、７、８、９、１０または１１族の遷移金属で錯化して、次式：
【０１１１】
【化１９】


【０１１２】
［式中、Ｍは金属であり、Ｚは酸化に耐性の金属錯化原子、例えばＮまたはＯであり、Ｌ１は任意の置換活性配位子であり、Ｃｈ１、Ｃｈ２、Ｃｈ３およびＣｈ４は、上述のキレート系の、酸化に耐性の成分であって、同一または異なり、隣接するＺＭＺ原子とともに５または６員環を形成する］
のキレート錯体を形成することができる。
【０１１３】
錯形成反応は、以下の方法により行う。大環状配位子を支持溶媒、通常はＴＨＦに溶解し、塩基、好ましくは、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、またはフェニルリチウムで処理することにより脱プロトン化する。金属錯化部位でプロトン、すなわち、テトラアミド化合物のアミドＮ−Ｈプロトンを除去する任意の塩基を適用しうる。非配位有機可溶塩基が好ましい。配位子を脱プロトン化した後、金属イオンを加える。次に、得られる中間体である、比較的低価の配位子金属種を酸化する。酸化工程は、好ましくは、空気、塩素、臭素、または過酸化ベンゾイルを用いて、金属キレート錯体を、通常はリチウム塩として生成する。得られる錯体を複分解して、テトラアルキルアンモニウム、テトラフェニルホスホニウムまたはビス（トリフェニルホスホルアニリデン）アンモニウム（ＰＰＮ）塩を形成する反応は、リチウムイオン含有錯体と比較して精製の容易な金属キレート錯体を生成する傾向にある。精製した金属キレート錯体は、次に、酸化反応を触媒するために用いることができる。
【０１１４】
次に錯体を強いＯ−原子伝達酸化剤、好ましくは、過酸化物、例えば過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クミルヒドロペルオキシドまたは過酸と組み合わせて、配位子金属ＩＶ、ＶまたはＶＩオキソ中間体を生成する。配位子骨格の生成に酸化的に頑強な置換基を用いた場合、頑強な、高い酸化状態のオキソ含有種が反応性中間体として見かけ上形成される。これらの高価オキソ含有種は、多くの酸化反応を触媒する活性な伝達剤であると考えられる。
【０１１５】
低価金属種を過酸化物または他の［Ｏ］含有酸化剤に暴露すると、金属は酸化剤から酸素を引きつけてこれに結合する。金属によって、金属と酸素との間の結合は、非常に強いか、または酸素を酸化剤から除去して次に他の成分へ伝達するのに十分なだけしか強くない。
【０１１６】
金属が金属ＩＩＩイオンである場合、得られるオキソ種は一般に金属Ｖイオンであろう。金属が金属ＩＶイオンである場合、得られるオキソ種は一般に、配位子、すなわち配位子カチオンラジカル上に第２の酸化部位を有する、金属ＶＩイオンまたは金属Ｖ錯体を含むであろう。大環状配位子の組み合わせられた安定化効果、および金属中心におけるｄ電子の数の、オキソ配位子に結合する程度の制御における関与は、非常に強い酸素−金属結合を形成する初期遷移金属錯体を好む傾向にあり、安定なオキシドを生ずる。中期および後期遷移金属は、酸素を酸化剤から除去し、オキソ配位子に結合して反応性中間体を形成する傾向にある。新規合成方法により製造される金属配位子系においては、中期および後期遷移金属は、酸素の伝達を促進する傾向にある。
【０１１７】
その安定化効果に加えて、配位子はまた金属の特性に影響を及ぼす。金属、大環状化合物の電子密度、錯体上の電荷、および結合強度／配位したオキソ配位子への結合順序を制御することにより、安定なオキシドから高価酸化触媒までの酸素伝達能力の完全な範囲を達成するように、金属配位子錯体を細かく調製することができる。
【０１１８】
好ましい態様においては、アキシアル配位子Ｌ１は、酸化剤を含有する溶液中にキレート系が導入されるまで金属に対するその位置を占めるため、置換活性である。置換活性配位子は解離して、酸化剤（最も一般的にはＯ−原子伝達剤であるが、金属イオンを活性化して触媒として作用させることができる任意の一般の酸化剤でもよい）により置き換えられるであろう。好ましい置換活性配位子としては、限定されるものではないが、Ｃｌ−アニオン、一般にハロゲンイオン、ＣＮ−、Ｈ２Ｏ、ＯＨ−、ＲＯＨ、ＮＨ３、または任意のアミン、カルボキシレート、フェノールまたはフェノキシド、ピリジン、エーテル、スルホキシド、ケトン、またはカーボネートが挙げられる。大環状化合物を含有する芳香族環の金属錯体における酸化部位は、アキシアル配位子ならびに環置換基の選択により操作することができる。
【０１１９】
スピロ−シクロヘキシル置換基を有する大環状化合物は製造されており、大環状化合物を非常に疎水的に、かつペンタンおよび他の軽い飽和した脂肪族溶媒に著しく可溶性にすることが見いだされている。長鎖置換基、例えばドデシル鎖またはリン脂質鎖は、大環状化合物を膜に可溶性にするであろう。
【０１２０】
スピロ−シクロヘキシル誘導体は立体的に妨害されており、他の好ましい置換基より遅い反応速度を有する。このため、本発明の方法の第１工程のアミド中間体の通常の合成を変更する。
【０１２１】
ビススピロ−シクロヘキシルマクロリンカー中間体の合成は、アシル化剤を多数の、好ましくは３つのアリコートで、別々の時間に滴加することにより行った。１２時間の間隔で、好ましくは反応時間を延長することにより、最良の結果が得られた。延長された反応期間なしでは、収率は低かった。反応シーケンスは、以下のシーケンスに示される。シクロヘキサンを用いてオキサザロン形のマクロリンカーを他の反応生成物から分離することができ、または水を加えてオキサザロンをインサイチオで加水分解することができる。中間体オキサザロンの加水分解により、増加した収量の所望のビスシクロヘキシルマクロリンカー生成物が得られる。
【０１２２】
ビススピロ−シクロヘキシルマクロリンカーの合成
【０１２３】
【化２０】


【０１２４】
疎水性オキサザロンの加水分解
【０１２５】
【化２１】


【０１２６】
次に、シクロヘキシル含有マクロリンカーを本発明の他の中間体と同様に閉環することができる。しかし、スピロ−シクロヘキシル含有大環状中間体の増強された安定性のため、大環状化合物の反応副生成物からの分離は、他の好ましい閉環成分とは異なる。典型的には、粗大環状生成物を有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中に抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を酸および塩基で洗浄して、酸性および塩基性官能基を含有する不純物および副生成物を除去し、オキサザロン含有中間体を加水分解する。シクロヘキシルテトラアミド大環状化合物は、通常の酸／塩基洗浄によってはよく精製されず、そのかわり、ビスシクロヘキシルオキサザロンとビス−シクロヘキシルテトラアミド大環状化合物との約１：１混合物が得られる。混合物のペンタン抽出により、きれいな分離が得られる。大環状化合物は不溶性であり粉体として単離されるが、ペンタン溶解性画分を蒸発させて、ビスシクロヘキシルオキサザロンの大きな結晶を得ることができる。
【０１２７】
過剰の置換マロニルジクロリドを加えると、約２モルのアミノ酸対１．３５−１．５モルの置換マロニルジクロリドという最適比で、マクロリンカーの収率が改良されることが観察されている。生成物混合物は、マクロリンカーおよびモノオキサザロン形のマクロリンカーを含み、これは容易に加水分解して、追加の生成物を得ることができる。この方法の収率は、閉環反応の間に反応溶液から水を排除すると、著しく改良される。
【０１２８】
ピリジンジアミンもまた用いることができる。従来技術のアジド合成の経路は、ピリジン環をも還元する還元工程を含み、ピリジン架橋を有する大環状化合物は得られない。アミノペンダント変種もまた、従来技術合成方法による合成は単調で長い。アミノペンダント変種は、大環状化合物または金属錯体を支持体、例えばポリマーまたは砂、またはアミンと共有結合するであろう官能基を有する他の分子または基質につなぐことを可能とするため、非常に興味深い。アミンと共有結合する基は、当該技術分野においてよく知られており、錯化形、例えば、アルキルアミン、アミド、スルホンアミド、イミン、および他の隠されたまたは保護された／活性化された形に含まれる。表１を参照のこと。
【０１２９】
アリールアミノペンダント大環状化合物の合成は、一般にシーケンス４および５にしたがって進行する。
シーケンス４：１，２−ジアミノ−４−アセトアミドベンゼン（ジヒドロブロミド）
【０１３０】
【化２２】


【０１３１】
シーケンスは、保護されたアミノ基（アセトアミド）のアリールジアミン基（架橋）上への戦略的かつ選択的導入を含む。保護された形態の架橋であるアセトアミドジアミンは、次に、標準的なジアミン＋本明細書に記載される中間体リンカー合成経路を介する閉環に適している。大環状化を達成するためには延長された閉環時間が必要であり、これは、結合したオキサザロンとアセトアミド基との間の望ましくない水素結合形成の原因となり、所望の大環状化反応を減速させると予測される。
【０１３２】
シーケンス５のようにして保護されたアミノペンダント大環状化合物を合成すると、これをコバルトで金属化することができる。アセチル保護基を除去すると大環状コバルト錯体が得られ、これは支持体に容易に結合することができる。これまでの最良の結果は、ペンダントアミノ基を塩化アクリロイルで再アシル化してアミド連結ビニルペンダント大環状化合物を生成することにより得られている。
【０１３３】
シーケンス５：アミノペンダント大環状コバルト錯体の合成
【０１３４】
【化２３】


【０１３５】
次にこれを、２０倍過剰の種々のアクリロイルモノマーとともに共重合させて、図５に図解されるように、約２０残基ごとに側鎖として大環状コバルト錯体を含有するアクリルポリマーを得る。
【０１３６】
大環状金属錯体をポリマーまたは他の支持体に固定することにより、図４に図解されるシステムにしたがって、金属を再生し再利用することができる。環境に毒性の金属、例えば、ＣｒＶＩは、環境により優しい酸化試薬、例えばＣｏＩＶまたはＣｏＩＩＩＬＩ種（ここで、ＬＩは配位子中心酸化を表す）により置き換えることができる。
【０１３７】
図４を参照すると、所望の酸化工程の後、固定された酸化剤は、回収および一次酸化剤（例えば次亜塩素酸塩、臭素）による再酸化によりまたは電気分解により、再利用することができる。固定された大環状金属種の使用は、毒性の使用済金属種の環境中への放出のレベルを著しく減少する実行可能な方法を提供すると予測される。図４のポリマー結合酸化剤系は、再利用可能な”グリーンの”酸化試薬の例として役に立つ。
【実施例】
【０１３８】
実験の部
酸化的に頑強なテトラアミド配位子の合成
材料：すべての溶媒および試薬は試薬等級（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ，Ｆｉｓｈｅｒ）であり、受領したまま使用した。微量分析は、Ｍｉｄｗｅｓｔ Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａにより実施した。
電気化学的測定：サイクリック・ボルタンメトリーは、Ｎ２下で、ガラス状の炭素ディスク作用電極（Ａ．約０．００７８ｃｍ２または０．０７１ｃｍ２）、Ｐｔ線の対電極、および塩化ナトリウム飽和カロメル電極（ＳＳＣＥ）を参照電極として用いる３区画セル中で実施した。ＣＨ２Ｃｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅｓｅａｌ）またはＣＨ３ＣＮ（ＣａＨ２で乾燥）を溶媒として、［Ｂｕ４Ｎ］［ＣｌＯ４］（０．１Ｍ，Ｆｌｕｋａ，２４時間 ℃で真空乾燥）または［Ｂｕ４Ｎ］［ＰＦ６］（０．１Ｍ，Ｆｌｕｋａ ｐｕｒｉｓｓ）の支持電解質とともに用いた。Ｃｏｍｐｕｄｙｎｅ ４８６ＤＸコンピュータ制御したＰｒｉｎｃｅｔｏｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈモデル２７３ポテンシオスタット／ガバノスタットを用い、電流／電圧曲線は、ＧｒａｐｈｔｅｃモデルＷＸ１２００Ｘ−Ｙレコーダに記録するか、または正のフィードバックＩＲ補正、モデル１７５ユニバーサルプログラマおよびＨｏｕｓｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓモデル２０００Ｘ−Ｙレコーダを備えたＰｒｉｎｃｅｔｏｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈモデル１７３／１７９ポテンシオスタット／デジタルカロメータを用いた。いくつかの実験については、最後に内部電位標準としてフェロセン（Ｆｃ）を加えた。正規電位は、アノードおよびカソードのピーク電位の平均として計算し、ＮＨＥに対して記録した。すべての場合において、Ｆｃ＋／Ｆｃ対のピーク・ツー・ピーク分離は、鉄化合物対のものと同様であった。２０−５００ｍＶｓ−１の範囲にわたるピーク電流対スキャン速度の平方根のプロットは、すべての対について直線的であることが認められた。
質量分析：電気スプレイイオン化質量分析は、Ａｎａｌｙｔｉｃａ ｏｆ Ｂｒａｎｆｏｒｄ 電気スプレイインターフェースを装着したＦｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴＳＳＱ７００（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，Ｃａｌｉｆ．）質量分析器で取得した。２４００−３４００Ｖの電気スプレイ電圧を用いた。試料を約１０ｐｍｏｌ／μｌの濃度でアセトニトリルまたはジクロロメタンに溶解し、１μｌ／分間の流速で直接注入によりＥＳＩインターフェース内に導入した後、データ取得を行った。陽イオン電子衝撃イオン化（７０ｅｖ）ＭＳ実験は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ４６１５四極質量分析器で、ＩＮＣＯＳデータシステムと組み合わせて実施した。イオン源温度は１５０℃であり、マニホルドチャンバ温度は１００℃であった。試料の導入は、ガスクロマトグラフィーまたは直接挿入プローブにより行った。陽イオン高速原子衝撃質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ２１２磁気セクター装置で、ＩＮＣＯＳデータシステムと組み合わせて取得した。加速電圧は３ｋＶであり、イオン源温度は約７０℃であった。Ｉｏｎ Ｔｅｃｈサドルフィールド高速原子銃をキセノンとともに８ｋｅＶで用いた。チオグリセロールをＦＡＢマトリックスとして用いた。陽イオン電子衝撃イオン化（７０ｅＶ）ＭＳ／ＭＳ実験は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴＴＳＱ／７００タンデム四極質量分析器で実施した。試料の導入は、直接挿入プローブにより行った。イオン源は、１５０℃に保持し、マニホルドチャンバは７０℃に保持した。衝突誘導化電離（ＣＩＤ）は、マニホルド内の圧が０．９−２．５×１０−６Ｔｏｒｒに達するまでアルゴンを中心ｒｆのみ衝突八極に導入することにより実施した。ＣＩＤ生成物イオンについての名目上のイオン速度論エネルギーは、＜３５ｅＶ（実験室対照）であった。ＪＥＯＬＪＭＳＡＸ−５０５Ｈ二重焦点質量分析器で解像度７５００を用いるＥＢコンフィギュレーションで高い分離データが得られた。試料の導入は、ガスクロマトグラフィーまたは直接挿入プローブにより行った。質量分析の取得の間、加熱した入口を用いてパーフルオロケロセンをイオン源に導入した。正確な質量の帰属は、パーフルオロケロセンの質量からのコンピュータ補助内挿法により得た。ＧＣ／ＭＳ条件：カラム、２０ｍ×０．２５ｍｍＤＢ−１７０１（Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；キャリアガス、ヘリウム、線速度４０ｃｍ／ｓｅｃ；注入器，１２５℃；カラム温度，３５℃で３分間、続いて１０℃／分間で１００℃まで上昇；注入，スプリットモード，約５０：１比。
スペクトル分析法：３００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび７５ＭＨｚ１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ＩＢＭＡＦ３００装置で、Ｏｘｆｏｒｄ Ｓｕｐｅｒｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ磁石システムを用いて得た。データ取得は、Ｂｒｕｋｅｒソフトウエアにより制御した。赤外線スペクトルは、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ ＩＩコンピュータで制御したＭａｔｔｓｏｎ Ｇａｌａｘｙシリーズ５０００ＦＴＩＲ分光分析器で得た。ＵＶ／ｖｉｓスペクトルは、Ｚｅｎｉｔｈ Ｚ−４２５／ＳＸコンピュータにより運転されるＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ８４５２Ａ分光光度計で得た。慣用のＸ−バンドＥＰＲスペクトルは、Ｏｘｆｏｒｄ ＥＳＲ−９００ヘリウム流クリオスタットを備えたＢｒｕｋｅｒ ＥＲ３００分光分析器で記録した。メスバウアースペクトルは定常加速装置で取得し、異性体シフトは、２９８Ｋで鉄金属標準に対して測定した。印加される磁場による多結晶質試料の配向を回避するために、試料は凍結ヌージョル中に懸濁した。
【０１３９】
商業的に容易に入手できないジアミンの合成
実施例１
Ａ．１，２−ジメトキシベンゼン（ベラトロール）から１，２−ジアミノ−４，５−ジメトキシベンゼンの製造
１，２−ジニトロ−４，５−ジメトキシベンゼン：
Ｄｒａｋｅらの”Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌｓ．Ｓｏｍｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ８−Ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ”，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１５３６，Ｖｏｌ．６８（１９４６）の方法にしたがって、ベラトロールを二重に窒素化した。硝酸（６８．３ｇ，濃）を、最初に１５℃に冷却した氷酢酸（１４５０ｍＬ）中のベラトロール（４８．３ｇ，３５０ｍｍｏｌ，ｄ＝１．０８４）のよく撹拌した溶液に加えた（滴加、１時間）。混合物は、冷却および、酸の添加速度の適切な制御により、４０℃より低く、１０℃より高い温度に維持する必要がある。大量のモノニトロベラトロールが分離した。撹拌を続け、追加の硝酸（２１２．７ｍＬ，発煙）を加え（滴加、１時間）、この間、溶液の温度は３０℃より低く維持した。２回目のニトロ化にしたがって、モノニトロベラトロールは溶解し、すべての酸を加えたとき溶液は透明になった。ニトロ化混合物を２時間放置し、次に約１．５Ｌの氷水に注加した。沈殿したジニトロ化合物を濾過し、酸がなくなるまで（ｐＨ＞５）水でよく洗浄し、最小量の熱ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）から直接再結晶した。１，２−ジメトキシ−４，５−ジニトロベンゼンの収量は６９．０ｇ（８７％）であった。特性決定：ｍ．ｐ．１２９．５℃−１３０．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］：７．３５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），４．０２（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）。ＩＲヌージョルν［ｃｍ−１］：３１２４（ｓ，ｗ，アリールＣＨ），３０７３（ｓ，ｗ，アリールＣＨ），１５９２（ｓ，ｓｔｒ，アリール環ストレッチ），１５３５＆１５１８（ｓ，ｓｔｒ，ＡｒＮＯ２）。計算値：Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ６：Ｃ，４２．１１；Ｈ，３．５３；Ｎ，１２．２８。実測値：Ｃ，４２．１２；Ｈ，３．５４；Ｎ１２．３３。
１，２−ジアミノ−４．５−ジメトキシベンゼン：
１，２−ジメトキシ−４，５−ジニトロベンゼン（１０ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）を、酸性ＭｅＯＨ（１７５ｍＬ＋２等量の無機酸（すなわち、１０ｍＬの濃ＨＢｒ））中で、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いる触媒的水素化により１，２−ジメトキシ−４，５−ジアミノベンゼンに還元した（２４−３６時間，２０−２２ｐｓｉのＨ２が貯蔵器から消費された）。２等量より多くのＨＢｒを最初に加えると、Ｐｄ／Ｃ触媒が強く阻害されることが認められた。水素化が完了した後、追加の４−５等量の濃無機酸を加えて、物質を空気酸化から保護し、混合物を回転蒸発させて、赤／紫色油状物を得た。少量の無水ＥｔＯＨを加え、次にスラリーを６００ｍＬ容量の氷冷Ｅｔ２Ｏ中に注加し、冷凍庫に一夜放置することにより、粗物質を精製した。赤紫色生成物を濾過により回収し、軽く空気乾燥し、次にデシケータ中に放置して、乾燥工程を完了させた。ジアミン塩を空気／水に長時間暴露すると、緑色の発色が生じ、これは不可逆的酸化であるようであった。水素化の収率は約９０％であった。赤紫色１，２−ジメトキシ−４，５−ジアミノベンゼン（二臭酸塩水和物）の特性決定。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ５ピリジン）δ［ｐｐｍ］：１０．３５（ｓ，ｂｒ，７．５Ｈ，Ｈ２Ｏ／ｐｙ．ＨＢｒ／Ｒ−ＮＨ２急速に交換），７．３５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．６０（ｓ，６Ｈ，ＡｒＯＣＨ３）。ＩＲ（ヌージョル／ＮａＣｌ）ν［ｃｍ−１］：３０８５（ｂｒ，ＯＨ），２５５７（ｓ，ｓｔｒ，ＡｒＮＨ３＋），１６２３（ｓ，ｗ，非対称ＮＨ３＋ベンド／アリール環ストレッチ），１５３９，１５１９（ｓ，ｍ．対称ＮＨ３＋ベンド）。（計算値：Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２）（ＨＢｒ）２（Ｈ２Ｏ）０．６６：Ｃ，２８．０９；Ｈ，４．５２；Ｎ，８．１９。実測値：Ｃ，２７．８２；Ｈ，４．１８；Ｎ，８．３７。水和の確認は、ＩＲおよびＮＭＲ分光分析から別々に得られた。
【０１４０】
１，２−ジアミノ−４，５−ジメトキシベンゼンの無水硫酸塩の製造は、Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｍ．ら、”Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ｗｉｔｈ ４，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−１，２−Ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｅｎｅ”，Ａｎａｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．（１９８２），１３４，ｐ．３９−４５にしたがい、以下のように行った。１，２−ジアミノ−４，５−ジメトキシベンゼン（２ｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（濃、約２ｍＬ）と混合した。生成物をＥｔＯＨから再結晶して、ほぼ無色の針状物（収量約２ｇ）を得た。計算値：Ｃ８Ｈ１４Ｏ６Ｎ２Ｓ：Ｃ，３６．１；Ｈ，５．３；Ｎ，１０．５。実測値：Ｃ，３５．８５；Ｈ，５．６；Ｎ，１０．４。
Ｂ．１，４−ジアミノ−２−ニトロベンゼン（２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン）から１，２−ジアミノ−４−アセトアミドベンゼンの製造
１−アミノ−２−ニトロ−４−アセトアミドベンゼン：
ＭｃＦａｒｌａｎｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，６９１（１９８８）（本明細書の一部としてここに引用する）の方法にしたがって、１，４−ジアミノ−２−ニトロベンゼン（２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン）を選択的にアセチル化した。アセトン中無水酢酸を用いて、ニトロ基に対してメタ位にあるアミンを容易にアセチル化する（ニトロ基に対してオルト位にあるアミンは強く不活性化される）。１−アミノ−２−ニトロ−４−アセトアミドベンゼン（２−ニトロ−４−アセトアミドアニリン）の収率は＞９０％であった。特性決定：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ［ｐｐｍ］：８．３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５（Ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９（Ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．１（ｓ，３Ｈ，アセチルＣＨ３）、ＭｃＦａｒｌａｎｅとよく一致。ＩＲ（ヌージョル／ＮａＣｌ）ν［ｃｍ−１］：３４７０（ｓ，ｓｔｒ，ＨＯＡｃ），３３４０−３１５０（ｍ，ｍ／ｓｔｒ，アセトアミドＡｒＮＨ＋ＡｒＮＨ２），１６６１（ｓ，ｓｔｒ，アセトアミドＣＯ），１６４３（ｓ，ｓｔｒ，Ｈ結合アセトアミドＣＯ），１５９２（ｓ，ｍ／ｗ，アリールストレッチ），１５４７（ｓ，ｓｔｒ，ＡｒＮＯ２）＆１５１２（ｓ，ｍ，ＡｒＮＯ２）。分析（８０℃で乾燥）Ｃ８Ｈ９Ｎ３Ｏ３：計算値Ｃ，４９．２３；Ｈ，１４．６５；Ｎ，２１．５３。実測値：Ｃ，４９．３６；Ｈ，４．５５；Ｎ，２１．３１。
１，２−ジアミノ−４−アセトアミドベンゼン：
１−アミノ−２−ニトロ−４−アセトアミドベンゼンを、酢酸（ＨＯＡｃ）／ＭｅＯＨ中で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で触媒的水素化を用いて還元して、１，２−ジアミノ−４−アセトアミドベンゼンとした。この物質は二塩酸塩として単離された。収率＞９０％。特性決定：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ［ｐｐｍ］：６．９４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．１（ｓ，３Ｈ，アセチルＣＨ３）。ＩＲ（ヌージョル／ＮａＣｌ）ν［ｃｍ−１］：３３４８（ｓ，ｓｔｒ，アセトアミドＡｒＮＨ），３２２６−３１００（ｍ，ｍ，ＡｒＮＨ２），２５８８（ｓ，ｂｒ，ｓｔｒ，ＡｒＮＨ３＋），１６４９（ｓ，ｓｔｒ，アセトアミドＣＯ），１６２３（ｓ，ｓｔｒ，Ｈ結合アセトアミドＣＯ）。分析（８０℃で乾燥）Ｃ８Ｈ１３Ｎ３ＯＣｌ２（ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ）０．１：計算値Ｃ，３９．４５；Ｈ，５．５０；Ｎ，１７．２５；Ｃｌ，３０．５７．実測値：Ｃ，３９．３９；Ｈ，５．５３；Ｎ，１７．３２；Ｃｌ，３０．３７。溶媒和化合物ＨＣｌ／Ｈ２Ｏの存在はＩＲにより確認され、塩酸塩を生成するのに用いられた定沸点３６．５−３８％ＨＣｌと一致する。
Ｃ．２，４−ジメチルペンタノンから２，４−ジアミノ−２，４−ジメチルペンタノンの製造
２，４−ジブロモ−２，４−ジメチルペンタノン：
ＣＣｌ４または１，２ジクロロエタン（１Ｌ）中の２，４−ジメチルペンタノン（８５ｍＬ，６８．５ｇ，０．６０ｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（ＮＢＳ，２４０ｇ，１．３５ｍｏｌ，２．２６等量）を加えた。混合物を加熱還流し、過酸化ベンゾイル（約２０ｍｇ）を還流混合物に加えた。溶液を加熱還流する間に（２４時間）、淡橙色固体（スクシンイミド）がハロゲン化溶媒の表面に浮き、未反応ＮＢＳは底に残った。ＮＢＳが見えなくなるまで、過酸化ベンゾイルを還流混合物に繰り返し加えた（約２０ｍｇ；１２−２４時間の間隔で）。通常、反応は２４時間後に終了する。反応が完了したとき、固体を濾過により回収して廃棄し、ハロゲン化溶媒／Ｂｒ２を母液から減圧下に除去し、淡黄色油状物を得た。残りのハロゲン化溶媒を除去するために、９５％ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加え、溶媒を再び減圧下に除去し、黄色の僅かに不純物を含む油状物を得た（１５９．９９ｇ，０．５９ｍｏｌ，９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．１（ｓ）。ＩＲ（純粋／ＮａＣｌ）ν［ｃｍ−１］：３３７５（ｓ，ｗ，不純物ＯＨ），３０１４，２９７８，２９３３（ｓ，ｓｔｒ，ＣＨ），２８５８（ｓ，ｗ，ＣＨ），１７０１（ｓ，ｓｔｒ，ケトンＣＯ）。
２，４−ジアジド−２，４−ジメチルペンタノン：
上述のように製造するかまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから購入した２，４−ジブロモ−２，４−ジメチルペンタノン（８９．８ｇ，０．３３ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．２Ｌ，９５％）中の溶液を、ＮａＮ３（注意，４７．２ｇ，０．７２６ｍｏｌ，２．２等量）の水（０．６Ｌ）中の溶液に加えた。溶液を加熱還流して（１６時間）、淡橙色溶液を得た。溶液が白濁するまで、ＥｔＯＨを減圧下に除去した。白濁水性溶液を、暖かいまま、ペンタン（５００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に３００ｍＬに濃縮した。次に氷酢酸（１００ｍＬ）を加え、残りのペンタンを減圧下に除去した。この後処理は、次段階で生成物をＰｄ／Ｃに暴露し、重金属アジドの生成を回避（爆発の危険のため）するために注意しなければならないため、過剰のＮａＮ３を除去するために必要なものであった。少量の試料から減圧下に溶媒を除去して、分光分析特性決定用の純粋な油状物（＜２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５４（ｓ）。ＩＲ（純粋）ν［ｃｍ−１］：２１１５（ＲＮ３），１７２０（ケトンＣＯ）。安全のために、この合成および関連するアジド系合成により生成される有機アジドは、２０ｍｇ以上の量では、決して濃縮形態または固体として得てはならないことに注意すべきである。
２，４−ジアミノ−２，４−ジメチルペンタン−３−オン：
氷酢酸（５０ｍＬ）を、前の工程で形成したジアルキルアジドのＨＯＡｃ溶液に加え、この溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２．７ｇ）に加えた。混合物をＰａｒｒ水素化装置で５０ｐｓｉで水素化した（１週間）。反応は吸着されるＨ２分子あたり１モルのＮ２を発生するため、ボンベを１０回空にし、Ｈ２で５０ｐｓｉとなるように再加圧した（高圧保存容器からのＨ２は効率的に消費されない）。炭素を濾過により除去し、ＨＯＡｃを減圧下に除去した。ＨＢｒを加えた後（４８％，７６ｍＬ）、混合物をＥｔＯＨに溶解した。揮発性物質を減圧下に除去して、黄褐色固体を得、これをＴＨＦ（５０％），ＥｔＯＨ（４５％），および濃ＨＢｒ（５％）の混合物（２００ｍＬ）で、またはＴＨＦ（９５％）および濃ＨＢｒ（５％）の混合物で洗浄した。得られた白色粉末状生成物は、２，４−ジアミノ−２，４−ジメチルペンタン−３−オンの二臭酸塩であった（５６．２ｇ，２，４−ジブロモ−２，４−ジメチルペンタノンから４８％）。いくつかの異なる調製物からプールされた洗浄物から追加の生成物を回収することができる。生成物は、二臭酸塩または二塩酸塩として保存して、アミンを酸化的分解から保護しなければならない。特性決定：２，４−ジアミノ−２，４−ジメチルペンタン−３−オン ２ＨＢｒの１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６２（６Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＮＨ３），１．７７（１２Ｈ，ｓ，Ｍｅ）。ＩＲ（遊離塩基，ヌージョルマル）ν［ｃｍ−１］：３４６０−３１６０（ＲＮＨ２），１６９０（ケトンＣＯ）。分析（８０℃で乾燥）計算値Ｃ７Ｈ１６Ｎ２Ｏ。（ＨＢｒ）２：Ｃ，２７．４７；Ｈ，５．９３；Ｎ，９．１５；Ｂｒ，５２．２２．実測値：Ｃ，２７．４３；Ｈ，５．９１；Ｎ，９．１１；Ｂｒ，５２．４６。
【０１４１】
大環状テトラアミド−Ｎ供与体配位子の合成
実施例２
α−メチルアラニンおよびジメチルマロニルジクロリドからのマクロリンカー中間体（Ａ−Ｌ−Ａ）の合成（テトラメチルジメチル置換中間体）
ヘキサメチル（ＨＭ）中間体
圧力均等化滴加ロート（２５０ｍＬ）および隔壁を装着した２ッ口フラスコ（１Ｌ）をＮ２下に置いた。α−アミノイソ酪酸（すなわち、α−メチルアラニン）（２０．６２ｇ，０．２ｍｏｌ）および乾燥ピリジン（２５０ｍＬ，４Åモレキュラーシーブで乾燥）をフラスコに加え、撹拌しながら５５℃−６５℃に加熱し、次に乾燥ピリジン（１００ｍＬ，４Åモレキュラーシーブで乾燥）に溶解したジメチルマロニルジクロリド（１７．８ｍＬ，０．１３５ｍｏｌ）を滴加ロートに加えた。滴加ロートの内容物を反応液に加え（滴加、１時間）、Ｎ２下でまたは乾燥管を装着して、アシル化を進行させた（６０℃−７０℃，３０−３６時間）。アシル化が完了したら、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えて反応を急冷し、撹拌した（６０℃−７０℃，２４時間）。ロータリーエバポレータで溶媒容積を減らして油状物を得、次にＨＣｌ（濃、約２５ｍＬ）を加えて最終ｐＨを２−３とした。高温の溶液を冷蔵庫に入れ（４℃，１５時間）、得られた生成物をフリット濾過により回収し、アセトニトリル（２×１００ｍＬ）で十分に洗浄した。風乾白色生成物（１６．５−１９．８ｇ，収率４５−６０％）は、デシケータ中に保存しなければならない。生成物は通常は閉環反応を行うのに十分に純粋であるが、再結晶が必要な場合もある。特性決定：１Ｈ ＮＭＲ（ｄ５ピリジン，δ［ｐｐｍ］）；９／２−９．８ｂｒｓ，２Ｈ（カルボン酸ＯＨ），８．２３ｓ，２Ｈ（アミド），１．８７ｓ１２Ｈ（ＣＨ３），１．７４ｓ６Ｈ（ＣＨ３）。ＩＲ（ヌージョル／ＮａＣｌ）ν［ｃｍ−１］：３３１７．０（アミドＮＨ）；１７１７．９（カルボン酸ＣＯ）；１６２５．７（アミドＣＯ）。分析（１００℃で乾燥）計算値Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６；Ｃ５１．６３，Ｈ７．３４，Ｎ９．２７。実測値；Ｃ５１．６４，Ｈ７．３５，Ｎ９．３３。
【０１４２】
実施例３
α−メチルアラニンおよびジエチルマロニルジクロリドからの大スケールのマクロリンカー中間体（Ａ−Ｌ−Ａ）の合成（ＴＭＤＥ置換中間体）
大スケール合成を望む場合、２ッ口フラスコ（２Ｌ，ＲＢ＋クライセン）に圧力均等化滴加ロート（２５０ｍＬ）および隔壁を装着し、Ｎ２下に置く。α−アミノイソ酪酸（すなわち、α−メチルアラニン）（９０．３ｇ，０．９ｍｏｌ）（または本明細書に記載される任意のα−またはβ−アミノ）を加え、無水ピリジン（１．４Ｌ，ｓｕｒｅｓｅａｌ）をフラスコ中にカニューレ挿入し、反応混合物を４５℃−５５℃に加熱し、撹拌する。ピリジン（１００ｍＬ，ｓｕｒｅｓｅａｌ）をカニューレ挿入し、次にジメチルマロニルジクロリド（１０４．４ｍＬ，０．６１ｍｏｌ）を滴加ロートに入れる。滴加ロートの内容物を反応液に加え（滴加，３−４時間）、滴加ロートを除去し、Ｎ２下でアシル化を進行させる（５５℃−６５℃，１２０−１３０時間）。アシル化が完了したら、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えることにより反応を急冷し、撹拌する（６０℃−７０℃，２４−３６時間）。ロータリーエバポレータで溶媒容量を減少させて油状物を得、次にＨＣｌ（濃、約１１０ｍＬ）を加えて最終ｐＨを２−３とする。高温溶液を冷蔵庫に入れ（４℃，１５時間）、得られる生成物をフリット濾過により回収し、三角フラスコ中で撹拌することにより、アセトニトリル（７００ｍＬ，１５０ｍＬ）でよく洗浄する。風乾白色生成物（８７．９ｇ，収率６０％）を乳鉢と乳棒で砕き、デシケータ中に保存する。大スケール反応のアミド中間体生成物は、閉環反応において用いる前に再結晶が必要であろう。
【０１４３】
実施例４
ＨＭ中間体の再結晶
Ｈ２Ｏ（５００ｍＬよりわずかに少ない、脱イオン化）中の、実施例２または３からの粗中間体（５０．４ｇ，０．１５３ｍｏｌ）を、Ｎａ２ＣＯ３（１６．２ｇ，０．１５３ｍｏｌ）を３回に分けてゆっくりと、過剰な泡立ちを注意深く回避しながら加えることにより、溶解した。よく撹拌し、穏やかに加熱する。溶液を沸騰させ、濾過し、ＨＣｌ（濃，３０ｍＬ，０．３６ｍｏｌ）で酸性にする。溶液を冷却（一夜，４℃）し、沈殿物を濾別し、アセトニトリル（２５０ｍＬ）で洗浄する。風乾生成物（３８．８−４５．４ｇ，再結晶、収率７７−９０％）は、デシケータ中に保存しなければならない。
大環状化反応
大環状テトラアミド配位子の製造のためのいくつかの合成経路が開発されている。有機アジドに基づく経路は、Ｕｆｆｅｌｍａｎ，Ｅ．Ｓ．，博士論文，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９９２）およびＫｏｓｔｋａ，Ｋ．Ｌ．，博士論文，Ｃａｒｎｅｇｉｅ Ｍｅｌｌｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（１９９３）に記載されている。新規な合成方法を用いる大環状テトラアミド配位子の製造のためのいくつかの合成経路の例を以下に記載する。
三塩化リンカップリング
アミド中間体反応生成物の芳香族性１，２−ジアミンへの三塩化リンカップリングにより、大環状テトラアミドを安全に、安価に、高収率で得る。ＰＣｌ３カップリング方法の２つの異なる変法が有用である。差異は、添加の順序および用いる試薬の選択に関するものである。これらの方法は、主として、マクロリンカー型のアミド中間体を合成のすべてに平衡して組み込むために、架橋ジアミン上に存在する異なる電気的置換基またはアミド中間体上に存在する異なる立体的置換基を有する広範な種類の大環状化合物の製造に適用することができる。
【０１４４】
実施例５
Ａ．ＰＣ１３カップリングによる大環状化合物の合成
長口フラスコ（２５０ｍＬ）に実施例２−４のアミド中間体（１０ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、オーブンで焼く（８０℃−１００℃，３０−４５分間）。高温のフラスコをＮ２下に置き、アリールジアミン（１０ｍｍｏｌ）を加え、無水ピリジン（５０ｍＬ，ｓｕｒｅｓｅａｌ）をカニューレ挿入する。フラスコを加熱し（５０℃−６０℃）、ＰＣｌ３（ｄ＝１．５７４ｇ／ｍＬ，１．７２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）をシリンジで、過剰な還流をすることなくできるだけ早く挿入する。これは発熱反応であるため、注意すべきである。次に温度を還流または還流直前の温度に上げ（１００℃−１１５℃）、Ｎ２下で反応を進行させる（４８時間）。アシル化が完了した後、フラスコの内容物をＨＣｌ（１等量，約６０ｍＬ）で酸性にして、最終ｐＨを約２とする。混合物を三角フラスコに移し（フラスコをすすぐために水を用いる）、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ，２−３時間）とともに撹拌し、次に追加のＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を希ＨＣｌ（０．１Ｍ，２×１００ｍＬ）で、続いて希水性Ｎａ２ＣＯ３（２×５ｇ／１００ｍＬ）で洗浄する。有機溶媒をロータリーエバポレータで除去して、粗生成物（３０％）を得る。粗生成物の重量は、通常ジアミンの初期重量と等しい。
Ｂ．ＰＣｌ３カップリングによる大環状化合物合成
長口フラスコ（２５０ｍＬ）にＭｇＳＯ４（５ｇ）、撹拌棒、アリールジアミン（１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０ｍＬ，４Åモレキュラーシーブで乾燥）を入れ、Ｎ２下に置く。ＰＣｌ３（ｄ＝１．７５４ｇ／ｍＬ，１．７２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、混合物を３０分間還流させ、橙色／黄色沈殿物を形成する。混合物をある程度冷却し、アミド中間体（１０ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物をＮ２下で還流する（１１５℃，４８時間）。アシル化が完了した後、フラスコの内容物をＨＣｌ（１等量、約６０ｍＬ）で酸性にして最終ｐＨを約２とする。混合物を三角フラスコに移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ，２−３時間）とともに撹拌し、次に追加のＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を希ＨＣｌ（０．１Ｍ，２×１００ｍＬ）、次に希Ｎａ２ＣＯ３（２×５ｇ／１００ｍＬ）で洗浄する。有機溶媒をロータリーエバポレータで除去して、粗生成物（３０％）を得る。粗生成物の重量は、通常ジアミンの初期重量と等しい。
注：より大きいスケールの大環状化反応については、閉環時間は還流下で４−５日間に増加させ、反応の最後に存在するピリジンのほとんどをロータリーエバポレーションで除去した後に酸性にする。
【０１４５】
実施例６
ＨＭ中間体＋ＤＣＢジアミンからのＨＭ−ＤＣＢの製造
１，２−ジアミノ−４，５−ジクロロベンゼン（１．７７ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジアミンとして、ヘキサメチルアミド中間体（３．０２ｇ，１０ｍｍｏｌ）とともにＰＣｌ３方法ＡまたはＢの大環状化反応において用いた。粗大環状化合物（１．３３ｇ，３０％）を、最小量の熱ｎ−プロパノールから蒸発により再結晶した。第１回の再結晶の収率は６０％であった。特性決定：１Ｈ ＮＭＲδ［ｐｐｍ］：７．６９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３９（ｓ，２Ｈ，アミドＮＨ），６．４４（ｓ，２Ｈ，アミドＮＨ），１．５８（ｓ，１２Ｈ，アームメチル），１．５３（ｓ，６Ｈ，マロネートメチル），小さなｎ−プロパノールのピークが認められた。ＩＲ（ヌージョル／ＮａＣｌ）ν［ｃｍ−１］：３５０３（ｓ，ｂｒ，ｍ−ｗ，ｎ−プロパノールＯＨ），３３８１（ｓｈ，ｍ，アミドＮＨ），３３３８（ｓ，ｓｔｒ，アミドＮＨ），１６８９（ｓ，ｓｔｒ，アミドＣＯ），１６４３（ｓ，ｓｔｒ，アミドＣＯ）。計算値：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｃｌ２・（Ｃ３Ｈ８Ｏ）０．２：Ｃ，５１．７０；Ｈ，５．５７，Ｎ１２．３０％ＦｏｕｎｄＣ，５１．６９；Ｈ，５．６３；Ｎ，１２．３３％。
オキサザロンカップリング反応
アミド中間体の芳香族性ジアミンへのオキサザロンカップリングによっても、大環状テトラアミドを安全に、安価に、高収率で、追加の官能基に対する低い感受性で得ることができる。ＰＣｌ３カップリング経路により形成することができる大環状化合物は、オキサザロンカップリング経路により製造することもできる。さらに、追加の官能基に対するより低い感受性は、得られる金属錯体に新たな特性を付与するよう設計された追加の官能基を有する大環状配位子の製造を可能とする。特定の例には、ペンダント様式で大環状化合物のアリール環に結合した反応性基（例えばアミンまたはビニル基）の組み込みが含まれ、これは、予め形成した大環状化合物をある（ポリマー）基質に共有結合させることを可能とする。
【０１４６】
実施例７
オキサザロン方法による大環状化合物の合成
長口フラスコ（２５０ｍＬ）にアミド中間体（３．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、撹拌棒を入れ、オーブンで焼く（８０℃−１００℃，３０−４５分間）。高温のフラスコに隔壁を装着し、Ｎ２下に置く。無水ピリジン（５０ｍＬ，ｓｕｒｅｓｅａｌ）をカニューレ挿入し、塩化トリメチルアセチル（すなわち塩化ピバロイル）（２２−２４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加えながら加熱を開始する。温度を還流温度または還流直前の温度（１００℃−１１５℃）に上げ、Ｎ２ライン上の他の反応からのクロスコンタミネーションを注意深く回避しながら、Ｎ２下で反応を進行させる（２２−２６時間）。反応物は透明淡黄色から黄茶色に変化する。オキサザロン形成が完了した後§、アリールジアミン（８−１０ｍｍｏｌ）を、純粋な固体として、または無水ピリジン中のスラリーとして大口径カニューレを介して加えるか、または、ヘッドスペースおよび溶解性の制約が満たされる場合には、無水ピリジン（ｓｕｒｅｓｅａｌ）中に溶解してＮ２下で脱気する。閉環反応は、他の反応からのクロスコンタミネーションなしでＮ２下でさらに４８−７２時間（より大きいスケールについてはより長い時間）還流する。混合物は通常茶黒色に変化する。アシル化が完了した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えることにより反応を急冷し、還流下で撹拌する（１００℃，２２−２６時間）。混合物を冷却し、最小量のＨ２Ｏを用いて長口フラスコをすすいで、ＲＢフラスコ（５００ｍＬ）に移す。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去して、粗生成物混合物を黄褐色油状物から茶黒色固体として得る。官能基が許容すれば、粗生成物混合物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り出し、希水性ＨＣｌおよび希水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄しうることに注意すべきである。次に、減圧下で有機溶媒を除去して、先に詳述したようにＰＣｌ３カップリング反応からよく知られた、直接再結晶して、純粋な大環状生成物を得るのに適した通常の大環状生成物を得る。
§ アリコートをポンプにより取り出し、乾燥ｄ５ピリジンに再溶解すると、主要な種（２４時間還流後＞８０％のビスオキサザロン）が得られる。１Ｈ ＮＭＲδ［ｐｐｍ］：２．１０（ｑ．４Ｈ，メチレンＣＨ２），１．３８（ｓ，１２Ｈ，ＲＣＨ３），０．８５（ｔ，６Ｈ，エチルＣＨ３）。ＮＭＲ試料に水を加えて、室温で２０時間後に、通常のアミド中間体スペクトルが再生する。
【０１４７】
実施例８
ＴＭＤＥ中間体＋ＡｃＢジアミンからの、オキサザロンを経由するＴＭＤＥ−ＡｃＢ
この大環状化合物は、基質とペンダントアミノ基との間のアミド形成を通して広範な種類の支持体に結合させることができる、アミノペンダント大環状化合物の保護された形である。望ましくない水素結合の形成であると推測されるもののため、大環状化を達成するためには、閉環反応は長い還流時間を必要とする。オキサザロン閉環反応において、１，２−ジアミノ−４−アセトアミドベンゼン二塩酸塩（９ｍｍｏｌ）をジアミンとして用いる。大環状化時間は増加し（還流、５日間）、続いて正常な急冷反応および酸塩基後処理を行って、大環状イミダゾールおよび所望のテトラアミド大環状化合物を含むトリアミドの混合物を得た。さらなる精製は、アセトニトリルを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィー（１”×４−５”）により行った。あるいは、粗生成物は熱エタノール、クロロホルムまたはジクロロエタンからの再結晶により精製することができる。ジアミンから収率１５−２０％。特性決定：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ［ｐｐｍ］：８．３１（ｓ，１Ｈ，アリールアセトアミドＮＨ），７．７２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５５（ｓ，１Ｈ，アリールアミドＮＨ），７．４４（ｓ，１Ｈ，アリールアミドＮＨ），７．３０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８６（ｓ，２Ｈ，アルキルアミドＮＨ），２．０５（ｑ，４Ｈ，エチルＣＨ２），２．０１（ｓ，３Ｈ，アセチルＣＨ３），１．４９（ｄ，１２Ｈ，ＲＣＨ３），０．８２（ｔ，６Ｈ，エチルＣＨ３）．ＩＲ（ヌージョル／ＮａＣｌ）ν［ｃｍ−１］：３３６８（ｓ，ｍ，アミドＮＨ），３３１９（ｓ，ｍ，アミドＮＨ），３２９１（ｓｈ，ｍ，アミドＮＨ），３２６８（ｓ，ｓｔｒ，アミドＮＨ），１６７８（ｓｈ，ｍ，アミドＣＯ），１６６７（ｓ，ｓｔｒ，アミドＣＯ），１６５６（ｓ，ｓｔｒ，アミドＣＯ），１６３９（ｓｈ，ｍ，アミドＣＯ），１６０８（ｓ，ｍ，アリール環／アミド）。計算値Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ５・（Ｈ２Ｏ）１．２５：Ｃ，５７．３１；Ｈ，７．４２；Ｎ，１４．５３。実測値：Ｃ，５７．０２；Ｈ，７．１５；Ｎ，１４．３３。溶媒Ｈ２Ｏの存在は、１Ｈ ＮＭＲおよびＩＲにより確認された。
【０１４８】
実施例９
オキサザロン経路による、ＴＭＤＭ中間体＋２，４−ジアミノ−２，４−ジメチル−ペンタン−３−オン（ＤＭＰ）からのパーアルキル化大環状化合物（ＭＡＣ＊）、またはＴＭＤＭ−ＤＭＰの合成
Ｈ４［ＭＡＣ＊］（ＴＭＤＭ−ＤＭＰ）へのＰＣｌ３経路では、ジアミンケトン官能基とリン試薬との間の望ましくない錯体形成であると推測されるもののために、適当な量の大環状化合物を得ることができなかった。異成分からなるＰＣｌ３経路とは異なり、Ｈ４［ＭＡＣ＊］へのオキサザロン経路は均一溶液法であり、これは、合成失敗の原因を調べるための１Ｈ ＮＭＲ等の調査技法の適用を簡単にする。乾燥ピリジン中でのＴＭＤＭビスオキサザロンとＤＭＰジアミンとの反応によっては、アミドを形成することができなかった（ＮＭＲ分析による）。オキサザロン経路はケトン官能基に対して感受性でないため、アミド形成の失敗は、アルキルアミン官能基の酸塩形成に起因するものであった。アルキルジアミンは３−４ｐＫａ単位だけピリジンより塩基性であるが、アリールジアミンはピリジンのものに近いｐＫａを有する。したがって、より塩基性の高沸点溶媒（トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエチルアニリン）を用いて、アミド形成の量を増加させることができる。アミン含有溶媒については、反応物の低い溶解性を考慮して、水および不純アミンの存在は問題がある。ルイス酸乾燥剤の添加が有利であることが見いだされた。還流トリプロピルアミン＋ＣａＯ中のＴＭＤＭビスオキサザロンとＤＭＰアルキルジアミンとの反応（１段階）から、Ｈ４［ＭＡＣ＊］の評価しうる収量（２−３％大環状化収量、最適化せず）を得ることができる。生成物の単離は、１Ｈ ＮＭＲ分析と組み合わせた、トルエンからの分別再結晶によるべきである。
【０１４９】
Ｕｆｆｅｌｍａｎの従来技術方法（アルキルジアミンから４段階）による、アルキルジアミンからのＨ４［ＭＡＣ＊］の可能な最高収量は８−１０％である。オキサザロン経路により、Ｈ４［ＭＡＣ＊］を適切な収量で得ることができる。
キレート錯体の合成
以下の実施例において、２，３，４および５と名付けた化合物は、図６に図示される化合物のジメチル対応物である。
【０１５０】
実施例１０
［Ｅｔ４Ｎ］２および［Ｅｔ４Ｎ］３［それぞれ、鉄（ＩＩＩ）クロロＴＭＤＭ−ＤＣＢモノアニオンおよび鉄（ＩＩＩ）水性ＴＭＤＭ−ＤＣＢモノアニオンのテトラエチルアンモニウム塩］
上述のいずれかの実施例の親大環状テトラアミド（５２５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解する。Ｎ２下のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．６ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ，２，４−ジメチルペンタン中１．７Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ２下で−１０８℃で溶液に加える。塩化鉄（ＩＩ）（無水，１５５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，Ａｌｆａ）を加え、溶液を撹拌しながら室温に暖めて（１６時間）、空気に不安定なＦｅＩＩＬ錯体の沈殿物を得る。乾燥管を通して空気を入れ（２時間）、固体を回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄する。得られる粉末を減圧下に乾燥する。収量：５９５ｍｇ（約９３％）。変化しやすい溶媒和および限定された溶解性のため、リチウム塩は、続く使用のためにテトラエチルアンモニウム塩に変換すべきである。ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中のリチウム塩（５９５ｍｇ）を、［Ｅｔ４Ｎ］＋カチオンで予め飽和させたイオン交換カラム（ＤｏｗｅｘＲ ５０Ｘ２−１００，２５ｇ，２ｃｍ×１２．５ｃｍ）に負荷し、バンドをＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）で溶出する。溶媒を減圧下に除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に懸濁し、混合物を濾過する。溶媒を母液から減圧下に除去して、吸湿性のガラス状残渣［Ｅｔ４Ｎ］２を得、これはさらに精製することなく用いることができる。ＩＲ（ヌージョル／ＮａＣｌ，ｃｍ−１）：１６１９（ν（ＣＯ）アミド），１５７５（ν（ＣＯ）アミド），１５３４（ν（ＣＯ）アミド）。鉄（ＩＩＩ）出発物質の注意深い精製は、このアキシアルクロロジアニオン性錯体ではなく、アキシアル水性モノアニオン性錯体を用いることにより、より便利に行うことができる。［Ｅｔ４Ｎ］２（５５０ｍｇ，約０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解する。銀テトラフルオロボレート（１４０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、撹拌した溶液に加える（１時間）。ＡｇＣｌ沈殿物を濾別し、溶媒を減圧下に除去する。得られる［Ｅｔ４Ｎ］３を、シリカゲルカラムから溶出（ＣＨ２Ｃｌ２中８％ＭｅＯＨ）することにより、さらに精製する。溶媒を減圧下に除去し、生成物をＨ２Ｏから再結晶する。
【０１５１】
実施例１１
［Ｅｔ４Ｎ］４［鉄（ＩＶ）クロロＴＭＤＭ−ＤＣＢモノアニオンのテトラエチルアンモニウム塩］
［Ｅｔ４Ｎ］２（５００ｍｇ，約０．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。アンモニウムセリウム（ＩＶ）ニトレート（１０．３ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を撹拌する（２時間）。固体セリウム塩を濾過により除去する。生成物は、溶媒を減圧下に除去し、真空下で乾燥することにより得る。
【０１５２】
実施例１２
［Ｅｔ４Ｎ］４［鉄（ＩＶ）クロロＴＭＤＥ−ＤＣＢモノアニオンのテトラエチルアンモニウム塩］およびＮａＣＮからの、［Ｐｈ４Ｐ］５［鉄（ＩＶ）シアノＴＭＤＭ−ＤＣＢモノアニオンのテトラフェニルホスホニウム塩］の合成
［Ｅｔ４Ｎ］４［鉄（ＩＶ）クロロＴＭＤＭ−ＤＣＢモノアニオンのテトラエチルアンモニウム塩］（２２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁する。シアン化ナトリウム（１４０ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、懸濁液に加え、混合物を超音波処理する（Ｂｒａｎｓｏｎ １２００，０．５時間）。混合物を濾過し、水に溶解したＰＰｈ４Ｃｌ［塩化テトラフェニルホスホニウム］（６００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，１０ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えることにより、青色生成物を沈殿させた。沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄する。この物質は、シリカゲルからＣＨ３ＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１，６０ｍＬ）を用いて抽出すべきである。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、濾過する。ペンタン（１５０ｍＬ）を加えると、粉体が得られる（９０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）。
【０１５３】
実施例１３
シアン化ニトリル原料からの［Ｐｈ４Ｐ］５［鉄（ＩＶ）シアノＴＭＤＭ−ＤＣＢモノアニオンのテトラフェニルホスホニウム塩］の合成
［Ｐｈ４Ｐ］５［鉄（ＩＶ）シアノＴＭＤＭ−ＤＣＢモノアニオンのテトラフェニルホスホニウム塩］は、塩基の存在または不在下に形成することができる。塩基の不在下では、後処理工程で溶媒を除去するにつれて色が消失する。したがって、生成物を単離して固体を得ることは、ｐＨ９−１０の範囲で加えられた塩基の存在下で行うことが最良である。続く反応により、溶媒基質として、ＣＨ３ＣＮ，ＣＤ３ＣＮ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＮおよび（ＣＨ３）２ＣＨＣＮの各々を用いて、化合物５を得る。記載される触媒的反応には塩基は添加しない。
【０１５４】
実施例１４
塩基の存在下における［Ｐｈ４Ｐ］５の合成
［Ｅｔ４Ｎ］３（１６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、選択されたニトリル溶媒（６ｍＬ）に溶解する。実施例１３を参照。水酸化テトラエチルアンモニウム塩基（２０ｗｔ％，０．３７０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、次にｔ−ブチルヒドロペルオキシド（９０％，０．６０５ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を撹拌しながら滴加して（２０分間）、青色溶液を得る。残存ニトリルを減圧下に除去し、油状物残渣を得て、これをＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、濾過する。ＰＰｈ４Ｃｌ（８００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，１０ｍＬ）の水性溶液を加えることにより、濾液から物質を沈殿させる。青色沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄する。収量：１３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ（６５％）。実施例１２の［Ｐｈ４Ｐ］５の節に記載されているように、さらに精製を行った。
【０１５５】
実施例１５
１−［２−（（Ｅ）−２−ブテニル−２−エチルアミド）−２−メチルプロパンアミド］−２−［５，５−ジメチルヒダントイン］−４，５−ジクロロベンゼン（すなわち、配位子分解生成物）
［Ｅｔ４Ｎ］２（１３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解する。ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．４４５ｍＬ，４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）の９０％溶液をゆっくり加える（３分間）。反応混合物を撹拌し（２５分間）、次にすべての液体を減圧下に除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、調製用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート（シリカゲルＧＦ，１０００ｍｍ，２０ｃｍ×２０ｃｍ）に負荷し、１５％ＣＨ３ＣＮ／８５％ＣＨ２Ｃｌ２溶媒混合物で溶出する。ＵＶ照射下でＲｆ値０．３に生成物バンドを検出する。調整用プレートから生成物を含むシリカの部分を取り出し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＣＮ（１：１）で抽出する。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ペンタン（１５０ｍＬ）を加えることにより固体を得る。これを濾過により回収し、ペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄する。
【０１５６】
本発明の大環状化合物の特定の態様のいくつかの例は、”Ｍｅｔａｌ Ｌｉｇａｎｄ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｂｌｅａｃｈｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”と題するＴ．Ｃｏｌｌｉｎｓらの米国特許出願０８／６８４，６７０に開示されている。
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１】図１は、化合物ＩＩおよび過酸化物からなる触媒系の、ジエチル置換基とオキソアキシアル配位子との間の分子内反応による、酸化的配位子分解の提唱経路の概略図である。
【図２】図２は、配座的束縛がオキソ基の酸化的分解を防ぐ様式の図解である。
【図３ａ】図３（ａ）は、本発明の大環状テトラアミド配位子の２つの可能な構造の図解であり、化合物のアーム、リンカーおよび架橋成分を示している。
【図３ｂ】図３（ｂ）は、本発明の大環状テトラアミド配位子の２つの可能な構造の図解であり、化合物のアーム、リンカーおよび架橋成分を示している。
【図４】図４は、再生可能な金属酸化剤系の概要である。
【図５】図５は、支持表面に共有結合したアミノペンダント大環状化合物金属錯体の概略図である。
【図６】図６は、本発明の大環状配位子から形成されるいくつかのキレート錯体の図解である。
【出願人】 【識別番号】５９１２３６０６８
【氏名又は名称】カーネギー−メロン ユニバーシティ
【氏名又は名称原語表記】ＣＡＲＮＥＧＩＥ−ＭＥＬＬＯＮ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
【出願日】 平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【代理人】 【識別番号】１０００８９７０５
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫

【識別番号】１００１４０１０９
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 新次郎

【識別番号】１０００７５２７０
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 泰

【識別番号】１０００８０１３７
【弁理士】
【氏名又は名称】千葉 昭男

【識別番号】１０００９６０１３
【弁理士】
【氏名又は名称】富田 博行

【識別番号】１００１０７３８６
【弁理士】
【氏名又は名称】泉谷 玲子
【公開番号】 特開２００７−１６０３６（Ｐ２００７−１６０３６Ａ）
【公開日】 平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願番号】 特願２００６−２１０９５９（Ｐ２００６−２１０９５９）