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【発明の名称】 CTLA4抗体併用療法
【発明者】 【氏名】ジーサス ゴメズ−ナバッロ
【課題】癌を治療するための治療用作用物質と併用する、抗CTLA4抗体、具体的には抗体3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、CP−675,206(11.2.1)、およびイピリムマブのアミノ酸配列を有するものなど、ヒトCTLA4に対するヒト抗体の投与を提供すること。

【解決手段】本発明の例示的な方法は、治療の種類の中でも特に、膵癌を治療するために、抗CTLA4抗体、好ましくはCP−675,206、および化学療法剤、好ましくはゲムシタビンを投与するステップを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
癌の治療を必要とする患者における癌の治療の方法であって、治療有効量の少なくとも1つの治療用作用物質と併用して、治療有効量のCP−675,206抗CTLA4抗体を前記患者に投与するステップを含み、前記癌および前記作用物質が、
(a)癌が非ホジキンリンパ腫(NHL)であり、作用物質がリツキシマブである場合;
(b)癌がNHLであり、作用物質がシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン(CHOP)である場合;
(c)癌がNHLであり、作用物質がシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、およびリツキシマブ(CHOP−R)である場合;
(d)癌が肺癌であり、作用物質がベバシズマブである場合;
(e)癌が非小細胞肺癌(NSCLC)であり、作用物質がゲフィチニブである場合;
(f)癌がNSCLCであり、作用物質がベバシズマブである場合;
(g)癌がNSCLCであり、作用物質がタキサンおよびゲムシタビンであり、さらにタキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される場合;
(h)癌がNSCLCであり、作用物質がタキサンおよび白金化合物である場合;
(i)癌がNSCLCであり、作用物質がドセタキセルである場合;
(j)癌がNSCLCであり、作用物質がエルロチニブである場合;
(k)癌がNSCLCであり、作用物質がペメトレキセドである場合;
(l)癌がNSCLCであり、作用物質が白金化合物である場合;
(m)癌が胃癌であり、作用物質がイリノテカンである場合;
(n)癌が胃癌であり、作用物質がフルオロウラシルおよびロイコボリンである場合;
(o)癌が肝癌であり、作用物質がドキソルビシン、イホスファミドおよびビンクリスチンである場合;
(p)癌が肝癌であり、作用物質がドキソルビシンおよびビンクリスチンである場合;
(q)癌が結腸直腸癌(CRC)であり、作用物質がフルオロウラシルである場合;
(r)癌がCRCであり、作用物質がカペシタビンである場合;
(s)癌がCRCであり、作用物質がフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチン(FOLFOX)である場合;
(t)癌がCRCであり、作用物質がフルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン(FOLFIRI)である場合;
(u)癌がCRCであり、作用物質がセツキシマブである場合;
(v)癌が慢性骨髄性白血病(CML)であり、作用物質がメシル酸イマチニブである場合;
(w)癌が慢性リンパ性白血病(CLL)であり、作用物質がメシル酸イマチニブである場合;
(x)癌が膵癌であり、作用物質がゲムシタビンである場合;
(y)癌が乳癌であり、作用物質がタキサンである場合;
(z)癌が乳癌であり、作用物質がシクロホスファミド、ドキソルビシンおよびタキサンである場合;
(aa)癌が乳癌であり、作用物質がタモキシフェン、アナストラゾール、レトロゾール、およびフルベストラントからなる群から選択される場合;
(bb)癌が乳癌であり、作用物質がトラスツズマブである場合;
(cc)癌が乳癌であり、作用物質がベバシズマブである場合;
(dd)癌が乳癌であり、作用物質がセツキシマブである場合;
(ee)癌が乳癌であり、作用物質がアキシチニブである場合;
(ff)癌が膀胱癌であり、作用物質がカルメットゲラン菌(BCG)である場合;
(gg)癌が膀胱癌であり、作用物質がゲムシタビンおよびシスプラチンである場合;
(hh)癌が黒色腫であり、作用物質がインターフェロンαである場合;
(ii)癌が多発性骨髄腫であり、作用物質がボルテゾミブである場合;
(jj)癌が多発性骨髄腫であり、作用物質がデキサメサゾンおよびサリドマイドである場合;
ならびに
(kk)癌が卵巣癌であり、作用物質がカルボプラチンおよびパクリタキセルである場合
からなる群から選択される方法。
【請求項2】
前記治療が、ネオアジュバント療法、アジュバント療法、第一選択療法、第二選択療法、および第三選択療法からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記抗体と順次に、またはそれと同時に前記作用物質を投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記タキサンがパクリタキセルであり、前記白金化合物がカルボプラチンである、請求項1の副段落(i)に記載の方法。
【請求項5】
ベバシズマブ、PF03512676、およびスニチニブからなる群から選択される少なくとも1つの作用物質を投与するステップをさらに含む、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
エルロチニブおよびペメトレキセドからなる群から選択される少なくとも1つの作用物質を投与するステップをさらに含み、前記治療が第二選択療法を含む、請求項1(i)に記載の方法。
【請求項7】
前記抗体、またはその一部分の前記治療有効量が、約1mg/kg〜40mg/kgである、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
前記量が、約3mg/kg〜15mg/kgである、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
前記治療が、原発性結腸腫瘍の外科的切除後の第一選択療法およびアジュバント療法からなる群から選択される、請求項1の副段落(s)に記載の方法。
【請求項10】
前記膵癌が、切除不能なII期、局所進行性のIII期、および転移性のIV期からなる群から選択され、前記治療が第一選択療法を含む、請求項1の副段落(x)に記載の方法。
【請求項11】
ゲムシタビンの最終投与後に前記抗体を投与する、請求項1の副段落(x)に記載の方法。
【請求項12】
ゲムシタビンの最終投与の少なくとも約3週間後かつ少なくとも6週間以内に前記抗体を投与する、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
前記治療が第一選択療法を含む、請求項1の副段落(y)に記載の方法。
【請求項14】
前記治療が第一選択療法を含む、請求項1の副段落(kk)に記載の方法。
【請求項15】
前記NSCLCが、前記白金化合物を約6回投与した後に応答した、または安定したままであり、さらに前記白金に基づく療法を行った後に前記抗体を投与する、請求項1の副段落(l)に記載の方法。
【請求項16】
それを必要とする患者において、HIVによる感染症を予防または治療し、あるいはAIDSの発症を予防、治療しまたは遅延させる方法であって、治療有効量の抗CTLA4抗体CP−675,206を前記患者に投与するステップを含み、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド/ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、CCR5アンタゴニスト、CD4とgp120の相互作用の阻害剤、HIV融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、RNアーゼH阻害剤、プレニル化阻害剤、および成熟阻害剤からなる群から選択される治療有効量の少なくとも1つの抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含む方法。
【請求項17】
前記CCR5アンタゴニストがマラビロックである、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
前記HIVの補助受容体向性を評価するステップをさらに含む、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
それを必要とする患者において、HIVによる感染症を予防または治療し、あるいはAIDSの発症を予防、治療しまたは遅延させる方法であって、治療有効量の抗CTLA4抗体およびマラビロックを前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項20】
前記抗CTLA4抗体が、CP−675,206およびイピリムマブからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。

【発明の詳細な説明】【技術分野】
【0001】
本発明は、抗CTLA4抗体と、癌を治療するための少なくとも1つの治療用作用物質とを含む使用および組成物に関する。本発明はさらに、抗体と治療用作用物質阻害剤の併用に加えて、とりわけ、さらなる治療用作用物質、放射線照射や幹細胞移植などの少なくとも1つのさらなる療法を行うことに関する。
【背景技術】
【0002】
現在の抗腫瘍剤は、癌細胞の増殖および分裂を阻害する様々な機構によって働き、最終的に悪性細胞を破壊する。しかし、この細胞傷害性作用物質は一般に腫瘍細胞に対して選択的ではないので、その物質は正常細胞を破壊し、生理的機能を崩壊させ、しばしば有害作用につながる。癌治療の代替の手法は、患者自身の免疫系が非腫瘍細胞を残しながら腫瘍を攻撃するように、腫瘍自体ではなく免疫系を標的とすること(「免疫療法」)である。
【0003】
癌免疫療法の一手法は、活性化T細胞上で発現する細胞表面受容体である細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA4;CD152)を標的とする。CTLA4がその天然のリガンドであるB7.1(CD80)およびB7.2(CD86)と結合すると、負の制御シグナルがT細胞に送達され、この負のシグナルを遮断すると動物モデルでT細胞の免疫機能および抗腫瘍活性が亢進する(ThompsonおよびAllison、Immunity 7:445〜450頁(1997);McCoyおよびLeGros、Immunol.& Cell Biol.77:1〜10頁(1999))。抗体を使用してCTLA4を遮断すると、T細胞が媒介する腫瘍の死滅が著明に亢進し、抗腫瘍性免疫を誘導できることがいくつかの研究から示されている(例えば、Leachら、Science 271:1734〜1736頁(1996);Kwonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:8099〜8103頁(1997);Kwonら、Natl.Acad.Sci.USA 96:15074〜15079頁(1999);Yangら、Cancer Res 57:4036〜41頁(1997);Hurwitzら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:10067〜71頁(1998)を参照)。CTLA4抗体およびその使用は、例えば、下記の出願および特許に記載されている:米国特許出願第09/472,087号、現在米国特許第6,682,736号として発行;国際出願PCT/US99/30895(WO00/37504として2000年6月29日に公開);米国特許出願第10/612,497号(米国特許出願公開第2004/0228858号として2004年11月18日に公開);米国特許出願第10/776,649号(米国特許出願公開第2004/0228861号として2004年11月18日に公開);国際出願PCT/US00/23356(WO01/14424として2001年3月1日に公開)(例えば、Medarex、ニュージャージー州PrincetonのMDX−010、およびイピリムマブとしても知られる抗体10D1);国際出願PCT/US99/28739(WO00/32231として2000年6月8日に公開);米国特許第5,811,097号、第5,855,887号、第6,051,227号および第6,207,156号;Linsleyらの米国特許第5,844,095号;国際出願PCT/US92/05202(WO93/00431として1993年1月7日に公開);米国特許出願第10/153,382号(米国特許出願公開第2003/0086930号として2003年5月8日に公開);米国特許出願第10/673,738号(米国特許出願公開第2005/0042223号として2005年2月24日に公開);米国特許出願第11/085,368号(米国特許出願公開第2005/0226875号として2005年10月13日に公開);米国特許出願第60/624,856号(2004年11月4日出願)、現在WO2006/048749として2006年5月11日に公開;米国特許出願第60/664,364号(2005年3月23日出願)および米国特許出願第60/711,707号(2005年8月26日出願)、現在WO2006/101691として2006年9月28日に公開;米国特許出願第60/664,653号(2005年3月23日出願)、現在WO2006/101692として2006年9月28日に公開;米国特許出願第60/697,082号(2005年7月7日出願)、現在WO2007/008463として2007年1月18日に公開。
【0004】
現在使用できる抗癌治療は成功しているにも関らず、これらの治療に対する完全奏効または生存期間の延長はまれにしか観察されず、これらの治療に不応性の患者集団は依然として大きい。したがって、新たな治療法、特に、現在の化学療法薬の細胞傷害性副作用を軽減しながら他の抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増大させまたは増強することができる治療法の開発についての要求が満たされていないが、本発明はこの要求を満たすものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明は、癌の治療を必要とする患者における癌の治療の方法を含む。その方法は、治療有効量の少なくとも1つの治療用作用物質と併用して、治療有効量の抗CTLA4抗体、例えばイピリムマブ(MDX−010とも呼ばれる)およびCP−675,206(11.2.1.およびチシリムマブとも呼ばれる)を患者に投与するステップを含み、癌および作用物質は、
(a)癌が非ホジキンリンパ腫(NHL)であり、作用物質がリツキシマブである場合;
(b)癌がNHLであり、作用物質がシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン(CHOP)である場合;
(c)癌がNHLであり、作用物質がシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、およびリツキシマブ(CHOP−R)である場合;
(d)癌が肺癌であり、作用物質がベバシズマブである場合;
(e)癌が非小細胞肺癌(NSCLC)であり、作用物質がゲフィチニブである場合;
(f)癌がNSCLCであり、作用物質がベバシズマブである場合;
(g)癌がNSCLCであり、作用物質がタキサンおよびゲムシタビンであり、さらにタキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される場合;
(h)癌がNSCLCであり、作用物質がタキサンおよび白金化合物である場合;
(i)癌がNSCLCであり、作用物質がドセタキセルである場合;
(j)癌がNSCLCであり、作用物質がエルロチニブである場合;
(k)癌がNSCLCであり、作用物質がペメトレキセドである場合;
(l)癌がNSCLCであり、作用物質が白金化合物である場合;
(m)癌が胃癌であり、作用物質がイリノテカンである場合;
(n)癌が胃癌であり、作用物質がフルオロウラシルおよびロイコボリンである場合;
(o)癌が肝癌であり、作用物質がドキソルビシン、イホスファミドおよびビンクリスチンである場合;
(p)癌が肝癌であり、作用物質がドキソルビシンおよびビンクリスチンである場合;
(q)癌が結腸直腸癌(CRC)であり、作用物質がフルオロウラシルである場合;
(r)癌がCRCであり、作用物質がカペシタビンである場合;
(s)癌がCRCであり、作用物質がフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチン(FOLFOX)である場合;
(t)癌がCRCであり、作用物質がフルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン(FOLFIRI)である場合;
(u)癌がCRCであり、作用物質がセツキシマブである場合;
(v)癌が慢性骨髄性白血病(CML)であり、作用物質がメシル酸イマチニブである場合;
(w)癌が慢性リンパ性白血病(CLL)であり、作用物質がメシル酸イマチニブである場合;
(x)癌が膵癌であり、作用物質がゲムシタビンである場合;
(y)癌が乳癌であり、作用物質がタキサンである場合;
(z)癌が乳癌であり、作用物質がシクロホスファミド、ドキソルビシンおよびタキサンである場合;
(aa)癌が乳癌であり、作用物質がタモキシフェン、アナストラゾール、レトロゾール、およびフルベストラントからなる群から選択される場合;
(bb)癌が乳癌であり、作用物質がトラスツズマブである場合;
(cc)癌が乳癌であり、作用物質がベバシズマブである場合;
(dd)癌が乳癌であり、作用物質がセツキシマブである場合;
(ee)癌が乳癌であり、作用物質がアキシチニブである場合;
(ff)癌が膀胱癌であり、作用物質がカルメットゲラン桿菌(BCG)である場合;
(gg)癌が膀胱癌であり、作用物質がゲムシタビンおよびシスプラチンである場合;
(hh)癌が黒色腫であり、作用物質がインターフェロンαである場合;
(ii)癌が多発性骨髄腫であり、作用物質がボルテゾミブである場合;
(jj)癌が多発性骨髄腫であり、作用物質がデキサメサゾンおよびサリドマイドである場合;ならびに
(kk)癌が卵巣癌であり、作用物質がカルボプラチンおよびパクリタキセルである場合
からなる群から選択される。
【0007】
一態様では、治療は、ネオアジュバント療法、アジュバント療法、第一選択療法、第二選択療法、および第三選択療法からなる群から選択される。
【0008】
他の態様では、抗体と順次に、またはそれと同時に作用物質を投与する。
【0009】
さらに他の態様では、タキサンはパクリタキセルであり、白金化合物はカルボプラチンである。
【0010】
一態様では、その方法はさらに、ベバシズマブ、PF03512676、およびスニチニブからなる群から選択される少なくとも1つの作用物質を投与するステップを含む。
【0011】
他の態様では、その方法はさらに、エルロチニブおよびペメトレキセドからなる群から選択される少なくとも1つの作用物質を投与するステップを含み、治療は第二選択療法を含む。
【0012】
一態様では、抗体の治療有効量は、約1mg/kg〜40mg/kgである。
【0013】
他の態様では、抗体の治療有効量は、約3mg/kg〜15mg/kgである。
【0014】
一態様では、NHLは低悪性度NHLであり、治療は第一選択療法を含む。
【0015】
他の態様では、NHLは高悪性度NHLであり、治療は第二選択療法を含む。
【0016】
さらなる態様では、治療は第一選択療法を含む。
【0017】
一態様では、癌はCRCであり、作用物質はカペシタビンであり、治療は第一選択療法を含む。
【0018】
他の態様では、癌はCRCであり、作用物質はFOLFOXであり、治療は、原発性結腸腫瘍の外科的切除後の第一選択療法およびアジュバント療法からなる群から選択される。
【0019】
一態様では、癌はCMLであり、作用物質はメシル酸イマチニブであり、治療は第一選択療法を含む。
【0020】
他の態様では、癌はCLLであり、作用物質はメシル酸イマチニブであり、治療は第一選択療法を含む。
【0021】
さらなる態様では、癌は膵癌であり、作用物質はゲムシタビンであり、膵癌は、切除不能なII期、局所進行性のIII期、および転移性のIV期からなる群から選択され、治療は第一選択療法を含む。
【0022】
他の態様では、癌は乳癌であり、作用物質はタキサンであり、治療は第一選択療法を含む。
【0023】
一態様では、癌は卵巣癌であり、作用物質はカルボプラチンおよびパクリタキセルであり、治療は第一選択療法を含む。
【0024】
本発明は、治療有効量のCP−675,206;治療有効量のカルボプラチン;治療有効量のパクリタキセル;アプリケーター;およびキットを使用するための説明書を含むNSCLC治療用のキットを含む。
【0025】
一態様では、キットはさらに、ベバシズマブ、スニチニブ、およびPF03512676からなる群から選択される治療有効量の少なくとも1つの作用物質を含む。
【0026】
本発明は、治療有効量のCP−675,206;ドセタキセル、エルロチニブおよびペメトレキセドからなる群から選択される治療有効量の作用物質;アプリケーター;ならびにキットを使用するための説明書を含むNSCLC治療用のキットを含む。
【0027】
本発明は、治療有効量のCP−675,206;治療有効量のカルボプラチン;治療有効量のパクリタキセル;アプリケーター;およびキットを使用するための説明書を含むCRC治療用のキットを含む。
【0028】
本発明は、治療有効量のCP−675,206;治療有効量のフルオロウラシル;治療有効量のロイコボリン;治療有効量のオキサリプラチン;アプリケーター;およびキットを使用するための説明書を含むCRC治療用のキットを含む。
【0029】
本発明は、治療有効量のCP−675,206;治療有効量のゲムシタビン;アプリケーター;およびキットを使用するための説明書を含む膵癌治療用のキットを含む。
【0030】
本発明は、治療有効量のCP−675,206;治療有効量のカルボプラチン;治療有効量のパクリタキセル;アプリケーター;およびキットを使用するための説明書を含む卵巣癌治療用のキットを含む。
【0031】
本発明は、それを必要とする患者において、HIVによる感染症を予防または治療し、あるいはAIDSの発症を予防、治療しまたは遅延させる方法を含む。その方法は、治療有効量の抗CTLA4抗体CP−675,206を患者に投与するステップを含み、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド/ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、CCR5アンタゴニスト、CD4とgp120の相互作用の阻害剤、HIV融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、RNアーゼH阻害剤、プレニル化阻害剤、および成熟阻害剤からなる群から選択される治療有効量の少なくとも1つの抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含む。
【0032】
一態様では、CCR5アンタゴニストはマラビロックである。
【0033】
他の態様では、その方法はさらに、HIVの補助受容体向性を評価するステップを含む。
【0034】
本発明は、それを必要とする患者において、HIVによる感染症を予防または治療し、あるいはAIDSの発症を予防、治療しまたは遅延させる方法を含み、その方法は、治療有効量の抗CTLA4抗体およびマラビロックを患者に投与する方法を含む。
【0035】
一態様では、抗CTLA4抗体は、CP−675,206およびイピリムマブからなる分から選択される。
【0036】
代替の抗CTLA4抗体を使用し、異なる方法が関与するものなどの、本発明の代替の実施形態を下記に記載する。
【0037】
本発明の上記の概要、ならびに下記の詳細な説明は、添付した図面と併せて読んだときによりよく理解されるであろう。本発明を例示する目的で、現在好ましい(複数の)実施形態が図面中に示されている。しかし、本発明は、示された正確な処置および手段に限られないことを理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【0038】
本明細書において別段定義しない限り、本発明に関して使用した科学技術用語は、当業者に通常理解されている意味を含むものとする。さらに、文脈上別段に必要としない限り、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、細胞培養、組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、タンパク質化学および核酸化学に関して使用した命名法、その技術ならびに本明細書に記載のハイブリダイゼーションは、当技術分野で周知のものであり、通常使用されている。
【0039】
本発明の方法および技術は一般に、別段示さない限り、当技術分野で周知の方法に従って、本明細書全体にわたって引用し論じた種々の一般的参照文献およびより具体的な参照文献に記載されているように実施する。そのような文献には、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、SambrookおよびRussell、「Molecular Cloning,A Laboratory Approach」、Cold Spring Harbor Press、ニューヨーク州Cold Spring Harbor(2001)、Ausubelら、「Current Protocols in Molecular Biology」、John Wiley & Sons、ニューヨーク州(2002)、ならびにHarlowおよびLane、「Antibodies:A Laboratory Manual」、Cold Spring Harbor Laboratory Press、ニューヨーク州Cold Spring Harbor(1990)がある。酵素反応および精製技術は、当技術分野で通常行われるように、または本明細書に記載のように、製造業者の仕様書に従って実施する。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、医薬品化学および製薬化学に関して使用した命名法ならびにその実験手順および技術は、当技術分野で周知のものであり、通常使用されている。化学合成、化学分析、製剤、処方、および送達、ならびに患者の治療には標準的な技術を使用する。
【0040】
本明細書において、下記の各用語は、この節の中でそれに関連する意味を有する。
【0041】
冠詞「1つの(a)」および「1つの(an)」は、本明細書において、冠詞の文法的な対象の1つまたは複数(すなわち少なくとも1つ)を指すのに使用する。一例として、「エレメント(an element)」とは、1つのエレメントまたは複数のエレメントを意味する。
【0042】
本明細書において、従来のアミノ酸20種およびその略記法は従来の使用法に従う。参照により本明細書に組み込まれている「Immunology−−A Synthesis」(第2版、E.S.GolubおよびD.R.Gren編、Sinauer Associates、マサチューセッツ州Sunderland(1991)を参照されたい。
【0043】
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、化学的特性(例えば、電荷または疎水性)が類似した側鎖R基を有する他のアミノ酸残基によって置換されるものである。一般に、保存的アミノ酸置換では、タンパク質の機能的特性は実質的に変化しない。2つ以上のアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、%配列同一性または類似性の程度を上方に調整して、置換の保存的な性質を修正することができる。この調整を行う手段は、当業者に周知である。Pearson、Methods Mol.Biol.、243:307〜31頁(1994)を参照されたい。
【0044】
化学的特性が類似した側鎖を有するアミノ酸の群の例には、1)脂肪族側鎖:グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシン;2)脂肪族−ヒドロキシル側鎖:セリンおよびスレオニン;3)アミド含有側鎖:アスパラギンおよびグルタミン;4)芳香族側鎖:フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン;5)塩基性側鎖;リシン、アルギニン、およびヒスチジン;6)酸性側鎖:アスパラギン酸およびグルタミン酸;ならびに7)硫黄含有側鎖:システインおよびメチオニンがある。好ましい保存的アミノ酸置換の群は、バリン−ロイシン−イソロイシン、フェニルアラニン−チロシン、ロイシン−アルギニン、アラニン−バリン、グルタミン酸−アスパラギン酸、およびアスパラギン−グルタミンである。
【0045】
あるいは、保存的置換は、Gonnetら、Science 256:1443〜45頁(1992)で開示されているPAM250対数尤度行列で正の値となる任意の変化である。「中程度に保存的な」置換とは、PAM250対数尤度行列で負でない値となる任意の変化である。
【0046】
好ましいアミノ酸置換は、そのような類似体の(1)タンパク質分解に対する感受性を低下させ、(2)酸化に対する感受性を低下させ、(3)タンパク質複合体形成の結合親和性を変化させ、(4)他の物理化学的または機能的特性を付与または修飾するものである。置換、欠失、および/または挿入を含む類似体は、特定のペプチド配列以外の配列の様々な突然変異タンパク質を含み得る。例えば、特定の配列で(好ましくは分子間接触を形成する(複数の)ドメインの外側、例えばCDRの外側にあるポリペプチドの一部で)単一または複数のアミノ酸置換(好ましくは保存的アミノ酸置換)を行うことができる。保存的アミノ酸置換では、親配列の構造的特徴は実質的に変化すべきでない(例えば、置換アミノ酸は、親配列に存在するらせん構造を壊し、または親配列を特徴付ける他の型の二次構造を破壊する傾向があるべきではない)。当技術分野で認められているポリペプチドの二次および三次構造の例は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている、「Proteins,Structures and Molecular Principles」(Creighton編、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク(1984));「Introduction to Protein Structure」(C.BrandenおよびJ.Tooze編、Garland Publishing、ニューヨーク州ニューヨーク(1991));ならびにThorntonら、Nature 354:105頁(1991)に記載されている。
【0047】
ポリペプチドの配列類似性は通常、配列分析ソフトウェアを使用して測定する。タンパク質分析ソフトウェアは、保存的アミノ酸置換を含めた様々な置換、欠失および他の修飾に割り当てられた類似性の尺度を使用して、類似した配列を整合させる。例えば、Wisconsin Packageとも呼ばれるGenetics Computer Group(Genetics Computer Group,Inc.から入手可能なGCG)は、ヌクレオチドおよびタンパク質の配列にアクセスし、それを分析し操作する130個を超えるプログラムからなる統合ソフトウェアパッケージである。GCGは、「Gap」や「Bestfit」などのプログラムを含み、初期設定パラメーターとともにそれを使用して、異なる種の生物由来の相同なポリペプチドなどの密接に関連するポリペプチド間で、または野生型タンパク質とその突然変異タンパク質の間で配列類似性、相同性および/または配列同一性を決定することができる。例えば、GCG第6.1版、第7.0版、第9.1版、および第10.0版を参照されたい。
【0048】
初期設定のまたは推奨されているパラメーターを使用するGCG中のプログラムFASTAを使用して、ポリペプチド配列を比較することもできる。FASTA(例えばFASTA2およびFASTA3)は、質問配列と検索配列の間で最良の重複領域のアラインメントおよび%配列同一性を提供する(Pearson、Methods Enzymol.183:63〜98頁(1990);Pearson、Methods Mol.Biol.132:185〜219頁(2000))。様々な生物に由来する多数の配列を含むデータベースと本発明の配列を比較する他の好ましいアルゴリズムは、初期設定パラメーターを使用するコンピュータプログラムBLAST、特にblastpまたはtblastnである。例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Altschulら、J.Mol.Biol.215:403〜410頁(1990);Altschulら、Nucleic Acids Res.25:3389〜402頁(1997)を参照されたい。
【0049】
完全な「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互に連結した少なくとも2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む。一般には、「Fundamental Immunology」、第7章(Paul,W.編、第2版、Raven Press、ニューヨーク州(1989))(すべての目的でその全体が参照により組み込まれている)を参照されたい。各重鎖は、重鎖可変領域(HCVRまたはV)および重鎖定常領域(C)からなる。重鎖定常領域は、3つのドメインCH1、CH2、およびCH3からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(LCVRまたはV)および軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、1つのドメインCからなる。VおよびV領域は、フレームワーク領域(FR)と称するより保存されている領域が散在した、相補性決定領域(CDR)と称する超可変性の領域にさらに分割することができる。VおよびVはそれぞれ3つのCDRおよび4つのFRからなり、アミノ末端からカルボキシル末端まで下記の順で配置されている:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。各ドメインに対するアミノ酸の割り当ては、Kabat、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」(National Institutes of Health、メリーランド州Bethesda(1987年および1991年))、またはChothiaおよびLesk、J.Mol.Biol.196:901〜917頁(1987);Chothiaら、Nature 342:878〜883頁(1989)の定義に従っている。
【0050】
抗体の「抗原結合部分」(または単に「抗体部分」)という用語は、本明細書において、抗原(例えばCTLA4)と特異的に結合する能力を保持する抗体の1つまたは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって果たすことができることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語の中に包含される結合断片の例には、(i)Fab断片という、V、V、CおよびC1ドメインからなる一価の断片;(ii)F(ab’)断片という、ヒンジ領域でのジスルフィド架橋によって連結した2つのFab断片を含む二価の断片;(iii)VおよびC1ドメインからなるFd断片;(iv)抗体の単一の腕部のVおよびVドメインからなるFv断片、(v)VドメインからなるdAb断片(Wardら、(1989)Nature 341:544〜546頁);ならびに(vi)単離した相補性決定領域(CDR)がある。さらに、Fv断片の2つのドメインVおよびVは別々の遺伝子によってコードされているが、それらは、組換え法を使用して、VおよびV領域が対となって一価の分子を形成する単一タンパク質の鎖(単鎖Fv(scFv)として知られる)としてそれらを作製することを可能にする合成リンカーにより結合することができる;例えば、Birdら、Science 242:423〜426頁(1988)およびHustonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879〜5883頁(1988)を参照されたい。そのような単鎖抗体も、抗体の「抗原結合部分」という用語の中に包含されるものとする。二重特異性抗体など他の型の単鎖抗体も包含される。二重特異性抗体は、二価、二重特異性の抗体であり、VおよびVドメインが単一のポリペプチド鎖上に発現するが、短すぎて同じ鎖上の2つのドメイン間で対を形成することができないリンカーを使用し、それによって、そのドメインは他の鎖の相補性ドメインと対を形成し、2つの抗原結合部位が生成する(例えば、Holligerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444〜6448頁(1993);Poljakら、Structure 2:1121〜1123頁(1994)を参照)。
【0051】
さらに、抗体またはその抗原結合部分は、抗体または抗体部分と1つまたは複数の他のタンパク質またはペプチドの共有結合または非共有結合によって形成された大きな免疫接着分子の一部でもよい。そのような免疫接着分子の例には、テトラマーscFv分子を作製するためのストレプトアビジン中核領域の使用(Kipriyanovら、Human Antibodies and Hybridomas 6:93〜101頁(1995))、ならびに二価およびビオチン化scFv分子を作製するためのシステイン残基、マーカーペプチドおよびC末端ポリヒスチジンタグの使用(Kipriyanovら、Mol.Immunol.31:1047〜1058頁(1994))がある。他の例には、抗体由来の1つまたは複数のCDRを共有結合または非共有結合で分子に組み込んで、それを、CTLA4などの対象とする抗原と特異的に結合する免疫接着因子にする場合がある。そのような実施形態では、(複数の)CDRを、より大きなポリペプチド鎖の一部として組み込むこともでき、他のポリペプチド鎖と共有結合することもでき、あるいは、非共有結合で組み込むこともできる。抗体全体のパパイン消化やペプシン消化などの従来の技術をそれぞれ使用して、抗体全体からFabやF(ab’)断片などの抗体部分を調製することができる。さらに、本明細書に記載のように、標準的な組換えDNA技術を使用して、抗体、抗体部分および免疫接着分子を得ることができる。
【0052】
本発明に関して本明細書で「抗体」に言及する場合、その抗原結合部分を使用することもできることを理解されたい。抗原結合部分は、特異的結合において完全抗体と競合する。一般には、Fundamental Immunology、第7章(Paul,W.編、第2版、Raven Press、ニューヨーク州(1989))(すべての目的でその全体が参照により組み込まれている)を参照されたい。抗原結合部分は、組換えDNA技術、あるいは完全な抗体の酵素的または化学的切断によって作製することができる。いくつかの実施形態では、抗原結合部分には、Fab、Fab’、F(ab’)、Fd、Fv、dAb、相補性決定領域(CDR)断片、単鎖抗体(scFv)、キメラ抗体、二重特異性抗体、およびポリペプチドに対して特異的抗原結合性を付与するのに十分な抗体の少なくとも一部を含むポリペプチドがある。1つまたは複数の結合部位を有する実施形態では、結合部位は互いに同一でもよく、あるいは異なるものでもよい。
【0053】
「ヒト抗体」または「ヒト配列抗体」という用語は、本明細書において同義的に使用され、ヒト生殖系列のイムノグロブリン配列に由来する可変領域および(存在する場合は)定常領域を有する抗体を含む。本発明のヒト配列抗体は、ヒト生殖系列のイムノグロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基を含んでもよい(例えば、in vitroでのランダムまたは部位特異的突然変異生成、あるいはin vivoでの体細胞突然変異によって導入される突然変異)。しかし、本明細書において、「ヒト抗体」という用語は、マウスなど他の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列をヒトフレームワーク配列上に移植した「キメラ」抗体(すなわち「ヒト化」またはPRIMATIZED(商標)抗体)を含まないものとする。
【0054】
本明細書において「キメラ抗体」という用語は、2つ以上の異なる抗体由来の領域を含む抗体を意味する。一実施形態では、1つまたは複数のCDRは、ヒト抗CTLA4抗体に由来する。他の実施形態では、CDRはすべてヒト抗CTLA4抗体に由来する。他の実施形態では、複数のヒト抗CTLA4抗体由来のCDRがキメラヒト抗体中で混合している。例えば、キメラ抗体は、第1のヒト抗CD40抗体の軽鎖に由来するCDR1、第2のヒト抗CTLA4抗体の軽鎖に由来するCDR2、および第3のヒト抗CTLA4抗体の軽鎖に由来するCDR3を含んでもよく、重鎖のCDRは、1つまたは複数の他の抗CD40抗体に由来するものでもよい。さらに、フレームワーク領域は、同じ抗CTLA4抗体の1つに由来するものでもよく、あるいは1つまたは複数の異なる(複数の)ヒトに由来するものでもよい。
【0055】
さらに、本明細書において前記で論じたように、キメラ抗体は、複数の種の生殖系列配列に由来する部分を含む抗体を含む。
【0056】
「糖型」とは、様々な炭水化物単位の結合を含む複雑な糖鎖構造を指す。そのような構造は、例えば、標準的な糖鎖生物学上の命名法についても総説されている「Essentials of Glycobiology」、Varkiら編、Cold Spring Harbor Laboratory Press、ニューヨーク州Cold Spring Harbor(1999)に記載されている。そのような糖型には、それだけに限らないが、G2、G1、G0、G−1、およびG−2がある(例えば、国際特許出願WO99/22764を参照)。
【0057】
「グリコシル化パターン」は、タンパク質と共有結合する炭水化物単位のパターン(例えば、糖型)、ならびに(複数の)糖型がタンパク質のペプチド骨格と、より具体的にはイムノグロブリンタンパク質と共有結合する(複数の)部位と共有結合する炭水化物単位のパターンと定義される。
【0058】
異なる細胞系統によってまたはトランスジェニック動物中で発現された抗体は、互いと比較して異なる糖型および/またはグリコシル化パターンを有する可能性が高い。しかし、本明細書で提供する核酸分子によってコードされ、または本明細書で提供するアミノ酸配列を含む抗体はすべて、抗体のグリコシル化とは無関係に、本発明の一部である。
【0059】
本明細書において、「有効量」または「治療有効量」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与したとき、化合物の不在下で検出される応答と比較して検出可能な治療応答をもたらす量を意味する。それだけに限らないが、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、転移などの阻害および/または低下などの治療応答は、例えば、本明細書で開示されている方法を含めて、当技術分野で認められている多数の方法によって容易に評価することができる。
【0060】
当業者なら、本明細書において投与する化合物または組成物の有効量が様々であり、治療する疾患や状態、疾患の病期、治療する哺乳動物の齢数および健康状態および身体状態、疾患の重症度、投与する特定の化合物などのいくつかのファクター基づいて、それを容易に決定できることを理解するであろう。
【0061】
抗体に関して、本明細書において「競合する」という用語は、第1の抗体、またはその抗原結合部分が、結合において第2の抗体、またはその抗原結合部分と競合することを意味し、第1の抗体とその同系エピトープの結合が、第2の抗体の不在下での第1の抗体の結合と比較して、第2の抗体の存在下では検出可能な程度低下する。第2の抗体とそのエピトープの結合も第1の抗体の存在下で検出可能な程度低下する代替の場合も該当するが、そうである必要はない。すなわち、第1の抗体は、第2の抗体が第1の抗体とそのそれぞれのエピトープの結合を阻害しなくても、第2の抗体とそのエピトープの結合を阻害することができる。しかし、同じ程度であれ、大きい程度であれ、あるいは小さい程度であれ、各抗体が他の抗体とその同系エピトープまたはリガンドの結合を検出可能な程度阻害する場合、その抗体は、そのそれぞれの(複数の)エピトープの結合において互いに「交差競合している」といえる。例えば、交差競合抗体は、本発明で使用する抗体が結合するエピトープ、またはエピトープの一部と結合することができる。競合抗体と交差競合抗体両方の使用は、本発明に包含される。そのような競合または交差競合が起こる機構(例えば、立体障害、構造変化、あるいは共通エピトープまたはその一部との結合など)とは無関係に、当業者なら、本明細書で提供される教示に基づいて、そのような競合または交差競合抗体が包含され、本明細書で開示される方法に有用となり得ることを理解するであろう。
【0062】
「エピトープ」という用語は、イムノグロブリンまたはT細胞受容体と特異的結合を行うことができる任意のタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は通常、アミノ酸や糖側鎖などの化学的に活性な表面の分子群からなり、通常、特定の三次元構造の特徴ならびに特定の荷電の特徴を有する。構造的エピトープと非構造的エピトープは、後者ではなく前者との結合が変性溶媒の存在下で消失することで、区別する。
【0063】
「説明書」とは、その用語が本明細書において使用されるとき、刊行物、記録物、図、または他の任意の表現媒体を含み、それを使用して、本明細書で列挙した様々な疾患または障害を変化させ、緩和しまたは治療するためのキットにおける本発明の化合物、組合せ、および/または組成物の有用性を伝達することができる。任意に、あるいは、本明細書の他の箇所で開示されているものを含めて、細胞、組織、または哺乳動物における疾患または障害を緩和する1つまたは複数の方法を、説明書に記載することもできる。
【0064】
キットの説明書は、例えば、本発明の化合物および/または組成物を含む容器に添付することもでき、あるいは、化合物および/または組成物を含む容器と一緒に出荷することもできる。あるいは、説明書は、受領者が説明書と化合物を一緒に使用することを意図して、容器と別々に出荷することもできる。
【0065】
言及するとき以外は、「患者」または「対象」という用語は同義的に使用し、ヒト患者や非ヒト霊長類などの哺乳動物、ならびにウサギ、ラット、マウスや他の動物などの獣医学的対象を指す。好ましくは、患者はヒトを指す。
【0066】
本明細書では従来の表記法を使用してポリペプチド配列を表現する。ポリペプチド配列の左側の末端はアミノ末端であり、ポリペプチド配列の右側の末端はカルボキシル末端である。
【0067】
「特異的に結合する」という語句は、本明細書において、特定の分子を認識しそれと結合するが、試料中の他の分子を実質的に認識せず、またはそれと結合しない化合物、例えばタンパク質、核酸、抗体などを意味する。例えば、試料中の同系のリガンドを認識しそれと結合するが、試料中の他の分子を実質的に認識せず、またはそれと結合しない抗体またはペプチド阻害剤(例えば、その同系の抗原CTLA4と結合する抗CTLA4抗体)がある。したがって、示したアッセイ条件下で、特定の結合部分(例えば、抗体またはその抗原結合部分)は、特定の標的分子と優先的に結合し、試験試料中に存在する他の構成成分とは有意な量で結合しない。様々なアッセイ形式を使用して、対象とする分子と特異的に結合する抗体を選択することができる。CTLA4と特異的に反応する抗体の同定に使用することができる多数のアッセイの中には、例えば、固相ELISAイムノアッセイ、免疫沈降、BIAcore、FACS、およびウェスタンブロット分析がある。典型的には、特異的なまたは選択的な反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも2倍であり、より典型的にはバックグラウンドの10倍を超えるものであり、さらに具体的には、抗体は、平衡解離定数(K)が≦1μMであり、好ましくは≦100nMであり、最も好ましくは≦10nMであるとき、抗原と「特異的に結合する」といえる。
【0068】
「K」という用語は、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
【0069】
本明細書において、「実質的に純粋な」とは、対象種が、存在する優勢な種であり(すなわち、モル濃度ベースでそれが組成物中における任意の他の個々の種より豊富であり)、好ましくは、実質的に精製された分画が、存在する全高分子種のうち対象種(例えば、抗CTLA4抗体)が少なくとも約50%を占める組成物であることを意味する。一般に、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全高分子種の約80%を超え、より好ましくは、約85%、90%、95%、および99%を超える割合を占める。最も好ましくは、本質的に均質となる(従来の検出方法で組成物中に夾雑種を検出することができなくなる)まで対象種を精製し、組成物は本質的に単一の高分子種からなる。
【0070】
本明細書において、「治療する」とは、患者が疾患の症状(すなわち、腫瘍の増殖および/または転移、あるいは免疫細胞の数および/または活性によって媒介される他の作用など)を経験する頻度を減らすことを意味する。その用語には、本発明の化合物または作用物質を投与して症状、合併症、または疾患の生化学的徴候の開始を予防しまたは遅延させること、症状を緩和すること、あるいは疾患、状態、または障害のさらなる発症を停止または阻害することが含まれる。治療は、(疾患の発症を予防しまたは遅延させ、あるいはその臨床的または不顕性の症状発現を予防する)予防的なものでもよく、あるいは疾患の症状発現後の治療的抑制または症状の緩和でもよい。
【0071】
「併用療法」は、免疫刺激性抗CTLA4抗体、好ましくはCP−675,206、および維持相を含んでもよい特定の治療法の一部である他の治療用作用物質の投与を包含し、これらの治療用作用物質の相互作用から有益な効果をもたらすことが意図される。併用の有益な効果には、それだけに限らないが、治療用作用物質の併用から生じる薬物動態的または薬力学的な相互作用がある。これらの治療用作用物質の併用投与は通常、定められた時間にわたって実施する(通常、選択した組合せに応じて分、時間、日または週単位)。「併用療法」は一般に、偶然にかつ任意に本発明の併用となった別々の単一治療法の一部である2種以上のこれらの治療用作用物質の投与を含まないものとされる。
【0072】
「併用療法」は、これらの治療用作用物質の順次投与、すなわち異なる時間での各治療用作用物質の投与、ならびにこれらの治療用作用物質、または少なくとも2つの治療用作用物質の実質的な同時投与を包含する。各治療用作用物質の順次投与または実質的な同時投与は、それだけに限らないが、経口経路、静脈内経路、筋内、皮下経路、および粘膜組織を介した直接吸収を含めた任意の適当な経路により実施することができる。治療用作用物質は、同じ経路により投与することもでき、あるいは異なる経路により投与することもできる。例えば、第1の治療用作用物質(例えば、化学療法剤)を経口投与することができ、第2の作用物質(例えば、抗CTLA4抗体)を静脈内投与することができる。さらに、選択した組合せの第1の治療用作用物質を静脈内注射により投与してもよく、一方、組合せの第2の治療用作用物質を経口投与してもよい。あるいは、例えば、静脈内または皮下注射により両方の治療用作用物質を投与してもよい。
【0073】
本明細書において、「順次」という用語は、別段の指定がない限り、規則的な順序または順番を特徴とすることを意味し、例えば、投与法が抗CTLA4抗体および化学療法剤の投与を含む場合、順次投与法は、化学療法剤の投与の前、それと実質的に同時の、またはその後の抗CTLA4抗体の投与を含んでよいが、どちらの作用物質も規則的な順序または順番で投与される。「別々の」という用語は、別段の指定がない限り、一方が他方と離れていることを意味する。「同時に」という用語は、別段の指定がない限り、同じときに起こりまたは行われること、すなわち、本発明の化合物が同じときに投与されることを意味する。「実質的に同時に」という用語は、化合物が互いに数分以内に(例えば、互いに10分以内に)投与されることを意味し、共同投与ならびに連続的投与を含むものとするが、投与が連続的である場合、それは短い時間(例えば、医師が2つの化合物を別々に投与するのにかかる時間)しか離れていない。本明細書において、同時投与および実質的な同時投与は同義的に使用される。順次投与は、抗CTLA4抗体および化学療法剤の時間的に分離した投与を指す。
【0074】
「併用療法」はまた、他の生物学的な有効成分(それだけに限らないが、第2の異なる抗腫瘍剤、樹状細胞ワクチンや他の腫瘍ワクチンなど)および非薬物療法(それだけに限らないが、手術や放射線治療など)とのさらなる併用における、上記に記載の治療用作用物質の投与をも包含し得る。併用療法が放射線治療をさらに含む場合、放射線治療は、治療用作用物質と放射線治療の併用の相互作用から有益な効果が実現される限り、任意の適切な時間に行うことができる。例えば、適当な場合には、有益な効果は、治療用作用物質の投与と放射線治療を、おそらく数日または数週間、時間的に切り離したときでも依然として実現されている。
【0075】
本明細書において、「アジュバント療法」という用語は、それだけに限らないが、放射線照射、化学療法、ホルモン療法などを含めた一次治療の後に行う治療を指す。アジュバント療法の目標は、患者の寛解または治癒の機会を増やし、患者の全体的な生存の利益を高め、再発のリスクを減らす助けとすることである。したがって、抗CTLA4抗体および治療用作用物質の組合せをアジュバント療法として投与する場合、その組合せを一次療法後に投与することができ、例えば、患者に手術、放射線照射および/または化学療法の治療法を行い、その後抗CTLA4抗体および治療用作用物質の組合せの治療コースを行うことが理解されるであろう。これに関して、抗CTLA4抗体および治療用作用物質の投与量は、アジュバント療法の目標に応じて、治療量または維持量とみなすことができる。「ネオアジュバント療法」という用語は、それだけに限らないが、手術、放射線照射、化学療法などを含めた一次治療の前に行う治療を指す。ネオアジュバント設定の際には、抗CTLA4抗体および治療用作用物質の投与量は治療量とみなされる。
【0076】
「第一選択療法」という用語は、状態または疾患について行われる第1の型の療法、あるいは特定の型の癌の治療について選択される第1の療法を指す。したがって必ず、「第二選択療法」という用語は、最初のまたは第一選択療法が成功しなかったときに行う治療を指し、「第三選択療法」とは最初の治療とそれに続く治療がどちらも成功しなかったときに行う治療または治療法を指すことになる。
【0077】
1.併用療法
A.癌
本明細書に記載のCTLA4抗体を使用して、多様な癌を治療することができる。特定の理論に拘泥するものではないが、治療用作用物質の投与は、免疫亢進性抗CTLA4抗体とともに投与するとき、相乗効果をもたらすことができる。特定の理論に拘泥するものではないが、抗腫瘍効果を媒介する作用物質は、腫瘍量の低下を媒介することができ、宿主の抗原−提示経路での腫瘍抗原の増大を媒介することができ、抗体および/または他の治療用作用物質が腫瘍によりうまく浸透することができるように炎症を低下させることができ、かつ/あるいは免疫抑制性の腫瘍因子の低下を媒介することができる。したがって、抗CTLA4抗体および少なくとも1つの治療用作用物質の併用は相乗的な治療効果を媒介し、それによって、それを必要とする患者にどちらかの化合物単独より大きな利益をもたらすことができる。
【0078】
治療することができる癌には、それだけに限らないが、ヒトの肉腫および癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、カポジ肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、赤芽球腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発性または続発性脳腫瘍、結腸癌腫、膵癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、小腸癌、肛門領域の癌、頭頚部癌、胃腸(胃、結腸直腸、および十二指腸)癌、食道癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮膚性または眼内黒色腫、子宮内膜癌、膣癌、卵管癌、外陰部癌、子宮頚部の癌、原発性または続発性のCNS腫瘍を含めた中枢神経系(CNS)の腫瘍、脊髄軸腫瘍、原発性CNSリンパ腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、腎細胞癌(RCC)、肝細胞癌、胆管癌腫、胆嚢癌、肝癌、腎癌、胃食道癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、陰茎癌、肺癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、甲状腺癌、副甲状腺癌、カルチノイド腫瘍、尿道癌、尿管癌、腎盂癌、内分泌系の癌、副腎癌、膵内分泌腫瘍(褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作用性腸管ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍やグルカゴノーマなど)、膀胱癌、上皮癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管腫瘍(血管腫、血管肉腫、血管芽腫や小葉毛細血管腫などの良性および悪性腫瘍を含む)、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、胆管癌、神経芽腫、網膜芽腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、リンパ性白血病、慢性骨髄白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ球性リンパ腫、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病リンパ腫、非ホジキン病リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、皮膚B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、軟部組織肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、神経膠芽腫、あるいは上記の癌の1つまたは複数の組合せがある。
【0079】
好ましい実施形態では、癌には、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、膵癌、乳癌および卵巣癌がある。
【0080】
様々な癌について様々な好ましい併用療法を本明細書において記載するが、本明細書に記載の特定の実施形態において、本発明は、これらのまたは他の任意の併用療法に限定されるものではない。
【0081】
1.非ホジキンリンパ腫(NHL)
一実施形態では、本発明は、少なくとも1つの治療用作用物質、好ましくはリツキシマブ(RITUXAN;Genentech、カリフォルニア州San Francisco)と併用する、NHL治療のためのCP−675,206の投与を含む。
【0082】
その組合せを投与して、低悪性度NHLまたは高悪性度NHLの患者を治療することができる。一実施形態では、NHLは低悪性度NHLであり、CP−675,206およびリツキシマブの併用が第一選択療法となる。さらなる実施形態では、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン(CHOP)ならびに/またはCHOP−R(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンとリツキシマブ)後に、第二選択療法としてその併用療法を行う。さらなる実施形態では、その組合せの後リツキシマブを単剤(SA)療法として投与する。リツキシマブおよびCP−675,206の併用によって、抗腫瘍細胞応答を増大および/または延長することができ、それによってNHLに罹患している患者に治療上の利益がもたらされる。
【0083】
一実施形態では、第二選択療法としてCP−675,206およびリツキシマブの組合せを投与して、CHOP−Rに不応性の高悪性度NHLを治療する。他の実施形態では、その治療がCHOP−Rに不応性の高悪性度NHLについての第二選択療法である場合、その方法はさらに、CP−675,206/リツキシマブの組合せを投与した後リツキシマブを単剤療法として投与するステップを含む。
【0084】
他の態様では、それだけに限らないが化学療法または骨髄移植を含めた他の治療の後、第二選択療法としてCP−675,206およびリツキシマブの組合せを患者に投与する。一態様では、骨髄除去大量化学療法および骨髄移植(BMT)の後CP−675,206、リツキシマブの組合せを投与する。他の態様では、その組合せを第一選択療法として投与した後、骨髄除去大量化学療法およびBMTを行う。患者の年齢および状態、疾患の病期などの様々な既知のファクターを考慮する、NHL治療の治療戦略の評価について当技術分野で周知の方法は、併用療法が高悪性度NHLの患者を有効に治療することが示唆されたときの決定に利用可能である。
【0085】
2.非小細胞肺癌(NSCLC)
一実施形態では、本発明は、NSCLCを治療する方法を含み、その方法は、治療を必要とする患者にCP−675,206および治療用作用物質を含む組合せを投与するステップを含む。一態様では、その作用物質は、それだけに限らないが、ゲフィチニブ(IRESSA)などの非免疫抑制性化学療法剤である。CP−675,206および治療用作用物質の組合せによって、とりわけ、化学療法剤の細胞傷害効果に伴って腫瘍抗原の放出が増大することに起因する、腫瘍に対する免疫応答を増大させることができる。したがって、当業者なら、本明細書で提供される開示に基づいて、細胞死および/または腫瘍抗原の放出を媒介する任意の治療用作用物質を抗CTLA4抗体とともに使用して、腫瘍に対する免疫応答を増大させることができ、それによって患者に治療上の利益がもたらされることを理解するであろう。さらに、当業者なら、本明細書で提供される教示を身につけた後、治療効果をさらに増強することができ、治療用作用物質が抗体の免疫亢進効果を低下させないことをさらに理解するであろう。ゲフィチニブは患者の免疫応答を低下させないことが知られている化学療法剤であるが、本発明は、これまたは任意の他の特定の治療用作用物質に限定されるものではない。むしろ、一実施形態では、本発明は、CP−675,206、およびNSCLC腫瘍に対する治療応答を媒介することができる治療用作用物質の投与を包含する。
【0086】
本発明の一実施形態では、治療は、CP−675,206、および白金に基づく化学療法を含む併用療法の実施を含む。一態様では、アジュバント療法として白金に基づく療法のコースを行った後、NSCLC患者にCP−675,206を投与する。すなわち、白金に基づく療法のコースを受け、疾患が応答した、または安定したままである患者にCP−675,206を投与する。一態様では、患者のNSCLCは、白金を含む治療法を約6回行った後に応答した、または安定したままである、IIIb期(浸出を伴う)またはIV期の疾患である。さらなる態様では、白金に基づく化学療法を最後に行ってから少なくとも約3週間後に、患者にCP−675,206を投与する。さらに他の態様では、白金に基づく化学療法を最後に行ってから約6週間以内にCP−675,206を投与する。他の態様では、白金に基づく化学療法を最後に行ってから少なくとも約3週間後であるが6週間以内にCP−675,206を投与する。本発明の一態様では、白金に基づく化学療法は、シスプラチン、カルボプラチン(PARAPLATIN)、エプタプラチン(eptaplatin)、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン(ELOXATIN、Sanofi)、ストレプトゾシン、サトラプラチン(JM−126)などの化合物から選択される白金に基づく化合物を含む。
【0087】
本発明の他の実施形態では、肺癌の治療は、ベバシズマブ(AVASTIN)およびCP−675,206の投与を含む。一態様では、肺癌は非小細胞肺癌および小細胞肺癌を含む。他の態様では、肺癌は小細胞肺癌を含む。
【0088】
他の態様では、癌はNSCLCであり、治療は、タキサンと併用するCP−675,206の投与を包含し、タキサンは、それだけに限らないが、ドセタキセル(TAXOTERE)、およびパクリタキセル(TAXOL)を含んでもよく、ゲムシタビン(GEMZAR)とさらに併用する。
【0089】
本発明のさらなる態様では、本発明は、NSCLCを治療する方法を包含し、その方法は、CP−675,206、タキサン(例えば、ドセタキセルおよびパクリタキセル)、および白金化合物の投与を含む。一態様では、NSCLCを治療する方法は、CP−675,206、タキサンおよび白金化合物の組合せを投与するステップを含む第一選択療法であり、タキサンはパクリタキセルであり、プラチンはカルボプラチンである(カルボ/パクリタキセル)。他の態様では、CP−675,206、パクリタキセルおよびカルボプラチンの組合せを同時に、または順次投与する。さらなる態様では、パクリタキセル/カルボプラチンの組合せを、CP−675,206の投与の前または後に投与する。すなわち、カルボ/パクリタキセル療法と併用して抗体を同時に投与し、またはカルボ/パクリタキセル療法の後にそれを投与する。カルボ/パクリタキセル療法の実施と抗体の投与との間隔は、周知の方法に基づいて当業者により容易に決定することができる。一態様では、癌は、局所進行性のIIIb期のNSCLCである。他の態様では、NSCLCは転移性のIV期のNSCLCである。他の態様では、CP−675,206−カルボプラチン−パクリタキセルの組合せをベバシズマブとともに投与する。他の態様では、CP−675,206−カルボプラチン−パクリタキセルの組合せをスニチニブ(SU11248)とともに投与する。さらなる態様では、CP−675,206−カルボプラチン−パクリタキセルの組合せをPF03512676(CpG−7909)とともに投与する。
【0090】
本発明の他の実施形態では、療法は、以前白金に基づく化学療法に失敗した後の局所進行性のIIIb期または転移性のIV期の患者のNSCLCの第二選択療法としてのドセタキセル(TAXOTERE)およびCP−675,206の投与である。一態様では、ドセタキセル療法と同時にCP−675,206を投与する。他の態様では、ドセタキセル療法の後にCP−675,206を投与する。さらに他の態様では、NSCLCは、以前白金に基づく化学療法に失敗した後の局所進行性のIIIb期または転移性のIV期の非小細胞肺癌を含む。
【0091】
さらに他の実施形態では、本発明は、NSCLCの治療を含み、その療法は、第二選択療法としてCP−675,206およびエルロチニブ(TARCEVA)の投与を含む。一態様では、エルロチニブと同時にCP−675,206を投与する。他の態様では、エルロチニブ療法の後にCP−675,206を投与する。
【0092】
さらなる実施形態では、本発明は、CP−675,206およびペメトレキセド(ALIMTA)の投与を含む、NSCLCの第二選択療法を含む。一態様では、ペメトレキセドと同時にCP−675,206を投与する。他の態様では、ペメトレキセド療法の後にCP−675,206を投与する。さらに他の態様では、NSCLCは局所進行性のIIIb期である。さらに他の態様では、NSCLCは、以前白金に基づく化学療法に失敗した後の転移性のIV期の非小細胞肺癌である。
【0093】
他の実施形態では、本発明は、以前白金に基づく化学療法および表皮成長因子受容体阻害に基づく療法に失敗した後の局所進行性のIIIb期または転移性のIV期のNSCLCの治療を含む。一態様では、単剤としてCP−675,206を投与する。他の態様では、治療用作用物質と併用してCP−675,206を投与する。
【0094】
3.結腸直腸癌(CRC)
一実施形態では、本発明は、結腸および/または直腸の癌を治療する方法を含む。一実施形態では、その方法は、オキサリプラチン(ELOXATIN)またはイリノテカン(CAMPTO)に不耐性のCRC患者の第一選択療法としてCP−675,206およびフルオロウラシル(5FU)を含む組合せを投与するステップを含む。他の実施形態では、その治療は、オキサリプラチンまたはイリノテカンに不耐性の患者の第一選択療法としてCP−675,206およびカペシタビン(XELODA)の組合せを投与するステップを含む。
【0095】
他の実施形態では、その療法は、CP−675,206およびFOLFOX(フルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチン)の投与を含む、結腸または直腸の転移癌を有する患者の第一選択治療を含む。一態様では、FOLFOX療法と同時にCP−675,206を投与する。他の態様では、FOLFOX療法の後にCP−675,206を投与する。
【0096】
他の態様では、その治療は、原発腫瘍の完全切除を受けているIII期結腸癌患者のアジュバント療法を含む。さらなる態様では、その療法は、CP−675,206およびFOLFOX(フルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチン)の投与を含む。一態様では、FOLFOX療法と同時にCP−675,206を投与する。他の態様では、FOLFOX療法の後にCP−675,206を投与する。
【0097】
他の実施形態では、その療法は、CP−675,206およびFOLFIRI(フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン)の投与を含む、転移CRC患者の第一選択治療を含む。一態様では、FOLFIRI療法と同時にCP−675,206を投与する。他の態様では、FOLFIRI療法の後にCP−675,206を投与する。
【0098】
本発明の他の実施形態では、その療法は、CP−675,206およびセツキシマブ(ERBITUX、ImClone)の投与を含む、CRCの治療を含む。一態様では、セツキシマブと同時にCP−675,206を投与する。他の態様では、セツキシマブの後にCP−675,206を投与する。
【0099】
他の実施形態では、本発明は、CRCを治療する方法を包含し、その方法は、アジュバント療法としてCP−675,206およびフルオロウラシルおよびカペシタビンの組合せを投与するステップを含む。腫瘍抗原の放出の増大を媒介することができる化学療法剤、およびCP−675,206の同時投与は、腫瘍に対する免疫応答の増大を媒介することができ、それによってそれに苦しむ患者に治療上の利益がもたらされる。
【0100】
4.白血病
一実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病(CML)を治療する方法を含む。一態様では、その方法は、CMLの第一選択療法としてCP−675,206およびメシル酸イマチニブ(GLEEVEC、Novartis)の組合せを投与するステップを含む。
【0101】
他の実施形態では、本発明は、慢性リンパ性白血病(CLL)を治療する方法を含む。一態様では、その治療は、第一選択療法としてのCP−675,206およびメシル酸イマチニブの投与を含む。
【0102】
5.膵癌
一実施形態では、本発明は、膵癌を治療する方法を含み、その方法は、CP−675,206およびゲムシタビン(GEMZAR)の組合せを投与するステップを含む。一態様では、その療法は、膵臓の局所進行性(切除不能なII期またはIII期)腺癌の患者の第一選択治療である。他の態様では、癌は膵臓の転移性(IV期)腺癌である。さらに他の態様では、CP−675,206と同時にゲムシタビンを投与する。さらなる態様では、ゲムシタビンの投与後にCP−675,206を投与する。
【0103】
本発明の一実施形態では、ゲムシタビンの少なくとも1回の治療コースの後にCP−675,206を投与する。一態様では、投与量約1000mg/mで週に1回、最大で7週間または毒性により投与を減らしまたは控えることが必要となるまでゲムシタビンを静脈内投与する。投与相の後休止期間を1週間とり、その間はゲムシタビンを投与しない。続いてのゲムシタビン投与サイクルは、週に1回連続3週間のi.v.注入、その後の休止期間1週間からなる。さらなる態様では、ゲムシタビンの全治療コース(すなわち、投与7週間および休止期間1週間)の後にCP−675,206を投与する。他の実施形態では、その後3週間毎にCP−675,206を投与する。さらに他の態様では、ゲムシタビン(例えば、投与3週間、その後休止1週間)およびCP−675,206(例えば、3週間毎)の併用を、疾患が悪化しまたは不耐性の毒性が生じるまで継続する。
【0104】
6.乳癌
一実施形態では、本発明は、局所進行性または三重受容体陰性の乳癌を治療する方法を含む。一態様では、その方法は、第一選択療法である。他の態様では、その療法は、CP−675,206およびタキサン(例えば、ドセタキセルおよびパクリタキセル)を投与するステップを含む。一態様では、CP−675,206、タキサンを同時に投与する。他の態様では、タキサンの投与後に、CP−675,206を投与する。
【0105】
他の実施形態では、その療法は、CP−675,206ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシンおよびタキサンの投与を含む、乳癌のアジュバント治療を含む。一態様では、その療法はアジュバント療法を含む。
【0106】
他の実施形態では、療法は、CP−675,206、およびタモキシフェン(NOVALDEX)、アナストラゾール(ARIMIDEX)、レトロゾール(FEMARA)、エキセメスタン(AROMASIN)またはフルベストラント(FASLODEX)、あるいはその組合せの投与を含む。一態様では、その療法は、転移性乳癌のアジュバント療法である。
【0107】
本発明の他の実施形態では、乳癌の療法は、CP−675,206およびトラスツズマブ(HERCEPTIN)の投与を含む。一態様では、抗体を同時に投与する。他の態様では、トラスツズマブを投与した後にCP−675,206を投与する。さらなる態様では、CP−675,206−トラスツズマブの併用療法は、転移性乳癌のアジュバント療法および第一選択療法を含む。
【0108】
さらに他の実施形態では、その療法は、CP−675,206およびベバシズマブを投与するステップを含む。一態様では、CP−675,206およびベバシズマブを同時に投与する。他の態様では、ベバシズマブの投与後にCP−675,206を投与する。
【0109】
本発明の一実施形態では、乳癌を治療する療法は、CP−675,206およびセツキシマブを投与するステップを含む。一態様では、CP−675,206およびセツキシマブを同時に投与する。他の態様では、セツキシマブの投与後にCP−675,206を投与する。
【0110】
本発明の他の実施形態では、乳癌を治療する療法は、CP−675,206およびアキシチニブを投与するステップを含む。一態様では、CP−675,206およびアキシチニブを同時に投与する。他の態様では、アキシチニブの投与後にCP−675,206を投与する。
【0111】
7.卵巣癌
一実施形態では、本発明は、卵巣の癌を治療する方法を含む。一実施形態では、療法は、CP−675,206およびカルボプラチンおよびパクリタキセルの投与を含む。一態様では、カルボプラチンおよびパクリタキセルと同時にCP−675,206を投与する。他の態様では、カルボプラチンおよびパクリタキセルの投与後にCP−675,206を投与する。さらに他の態様では、その治療は、卵巣の進行癌の第一選択治療である。
【0112】
本発明の他の実施形態では、療法は、パクリタキセルに基づく療法の後に悪化した患者(例えば、腫瘍の評価、CA−125の倍加した値、CTスキャンなどにより示唆される)の第二選択療法を含む。一態様では、療法は、単剤としてのCP−675,206の投与を含む。他の態様では、療法は、アルトレタミン、アナストロゾール、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、リポソームドキソルビシン、ドセタキセル、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、レトロゾール、メルファラン、経口エトポシド、オキサリプラチン、タモキシフェン、トポテカン、およびビノレルビン、ならびにその任意の組合せからなる群から選択される作用物質と併用するCP−675,206の投与を含む。
【0113】
8.胃癌
本発明の一実施形態では、癌は胃癌を含み、療法は、CP−675,206およびイリノテカンを投与するステップを含む。一態様では、CP−675,206およびイリノテカンを同時に投与する。他の態様では、イリノテカンの投与後にCP−675,206を投与する。
【0114】
他の実施形態では、治療は、CP−675,206、フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与を含む。一態様では、CP−675,206、フルオロウラシルおよびロイコボリンを同時に投与する。他の態様では、フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与後にCP−675,206を投与する。
【0115】
9.肝癌
本発明の一実施形態では、癌は肝癌を含み、療法は、CP−675,206、ならびにドキソルビシン、イホスファミドおよびビンクリスチンを投与するステップを含む。一態様では、CP−675,206、ならびにドキソルビシン、イホスファミドおよびビンクリスチンを同時に投与する。他の態様では、ドキソルビシン、イホスファミドおよびビンクリスチンの投与後にCP−675,206を投与する。
【0116】
他の実施形態では、癌は肝癌であり、療法は、CP−675,206、ドキソルビシン、およびビンクリスチンを投与するステップを含む。一態様では、CP−675,206、ドキソルビシン、およびビンクリスチンを同時に投与する。他の態様では、ドキソルビシンおよびビンクリスチンの投与後にCP−675,206を投与する。
【0117】
10.転移病変
本発明の一実施形態では、CP−675,206を投与して転移を治療し、その転移は、脳および/または骨への転移である。一態様では、癌が転移した原発腫瘍の部位とは無関係にCP−675,206を使用して、脳および骨の転移を治療する。
【0118】
一態様では、抗CTLA4抗体と、好ましくはCP−675,206とさらに組み合わせた外科的切除および/または放射線療法による除去の組合せを使用して、脳の転移を治療する。すなわち、直径約3cmより大きい複数の転移および/または病変が存在する場合、全脳放射線照射を行い、その後抗CTLA4抗体を投与することができる。さらなる態様では、放射線照射より先に抗体を投与する。さらなる態様では、抗体を少なくとも約3mg/kg、より好ましくは少なくとも約6mg/kg、さらに好ましくは少なくとも約10mg/kg、より好ましくは少なくとも約15mg/kg投与する。他の態様では、3週間毎に、より好ましくは4週間毎に、さらに好ましくは、3カ月毎に抗体を投与する。
【0119】
一実施形態では、脳の病変が約5個未満であり、すべての病変が最大直径で約3cm未満である場合、定位放射線手術(SRS)を行い、その後抗CTLA4抗体を投与する。一態様では、SRSの前に抗体を投与する。他の態様では、SRSの前後に抗体を投与する。
【0120】
他の実施形態では、手術、全脳放射線照射およびSRSを任意の順序で併用して脳の転移を治療することができ、その治療をさらに抗体療法と併用する。一態様では、放射線照射/手術/SRSの後に抗体療法を行う。あるいは、放射線照射/手術/SRSの前に抗体療法を行い、そのような療法の前後に行うこともできる。
【0121】
これは、当業者には理解されるであろうが、脳の転移が黒色腫では一般的であるからである。SRSは脳の転移の局所的制御を行うことができるが、全身性疾患の管理不良によりほとんどの患者が全身性転移で死亡し、かつ/またはCNSの再播種が起こる。したがって、一実施形態では、本発明は、局所的な脳の転移を管理し、CNSの再播種を防止し、全身性疾患を制御する併用療法を提供し、それによって、それを必要とする患者に治療上の利益がもたらされる。
【0122】
11.膀胱癌
一実施形態では、BCGと併用してCP−675,206を投与して膀胱癌を治療する。一態様では、CP−675,206およびBCGを同時に投与する。他の態様では、BCGの投与後にCP−675,206を投与する。
【0123】
他の実施形態では、膀胱癌の治療は、CP−675,206およびゲムシタビンおよびシスプラチンを投与するステップを含む。一態様では、CP−675,206、ゲムシタビンおよびシスプラチンを同時に投与する。他の態様では、ゲムシタビンおよびシスプラチンの投与後にCP−675,206を投与する。
【0124】
12.黒色腫
本発明は、黒色腫を治療するためのCP−675,206およびインターフェロンαの併用を包含する。一態様では、CP−675,206およびインターフェロンαを同時に投与する。他の態様では、インターフェロンαの投与後にCP−675,206を投与する。さらなる態様では、インターフェロンαを高投与量として投与する。
【0125】
13.多発性骨髄腫
本発明の一実施形態では、多発性骨髄腫の治療は、CP−675,206およびボルテゾミブの投与を含む。一態様では、CP−675,206およびボルテゾミブを同時に投与する。他の態様では、ボルテゾミブの投与後にCP−675,206を投与する。
【0126】
他の実施形態では、療法は、CP−675,206およびデキサメサゾンおよびサリドマイドの投与を含む。一態様では、CP−675,206、デキサメサゾンおよびサリドマイドを同時に投与する。他の態様では、デキサメサゾンおよびサリドマイドの投与後にCP−675,206を投与する。
【0127】
上記で論じた本発明の代替の実施形態では、CP−675,206以外の抗CTLA4抗体を本発明の方法で使用することができる。米国特許出願第09/472,087号、現在米国特許第6,682,736号として発行;国際出願PCT/US99/30895(WO00/37504として2000年6月29日に公開);米国特許出願第10/612,497号(米国特許出願公開第2004/0228858号として2004年11月18日に公開);米国特許出願第10/776,649号(米国特許出願公開第2004/0228861号として2004年11月18日に公開);国際出願PCT/US00/23356(WO01/14424として2001年3月1日に公開)(例えば、Medarex、ニュージャージー州PrincetonのMDX−010としても知られ、本明細書においてイピリムマブと呼ばれる抗体10D1);国際出願PCT/US99/28739(WO00/32231として2000年6月8日に公開);米国特許第5,811,097号、第5,855,887号、第6,051,227号および第6,207,156号;Linsleyらの米国特許第5,844,095号;国際出願PCT/US92/05202(WO93/00431として1993年1月7日に公開);米国特許出願第10/153,382号(米国特許出願公開第2003/0086930号として2003年5月8日に公開);米国特許出願第10/673,738号(米国特許出願公開第2005/0042223号として2005年2月24日に公開);米国特許出願第11/085,368号(米国特許出願公開第2005/0226875号として2005年10月13日に公開);米国特許出願第60/624,856号(2004年11月4日出願);米国特許出願第60/664,364号(2005年3月23日出願);米国特許出願第60/664,653号(2005年3月23日出願);米国特許出願第60/697,082号(2005年7月7日出願);米国特許出願第60/711,707(2005年8月26日出願)に記載の抗体を含めて、代替の抗体は本明細書に記載されている。より好ましくは、抗体は、米国特許第6,682,736号、およびWO01/14424に記載されている。さらに好ましくは、抗体は、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1(CP−675,206またはチシリムマブ)、11.6.1、11.7.1.、12.3.1.1、12.9.1.1、およびイピリムマブからなる群から選択される抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する抗体を含む。
【0128】
B.病原体
CTLA4遮断の免疫亢進効果のために、本明細書で提供される開示を身につけた当業者なら、本発明が、病原体が関係する様々な疾患、障害または状態を治療する標準的な治療法と併用する抗CTLA4抗体の投与を包含し、病原体に対する免疫応答が治療上の利益をもたらすことを理解するであろう。これには、それだけに限らないが、細菌性、ウイルス性、真菌性、寄生虫性、および他の病原性疾患がある。抗CTLA4抗体による遮断を含む感染性疾患の治療は、例えば、WO03/086459、2003年10月23日公開で論じられている。
【0129】
前記で論じた腫瘍を治療するための併用におけるCTLA4遮断の使用と同様に、抗CTLA4抗体による遮断を、標準的な治療法を含めたワクチンおよび他の治療用作用物質と組み合わせて使用して、病原体、またはそれに由来する毒素が関係する疾患、障害または状態を治療することができる。すなわち、以前の研究から、抗CTLA4抗体による遮断が感染性寄生虫の治療に有用である可能性があることが示されている(McCoyら、J.Exp.Med.186:183〜187頁(1997);Murphyら、J.Immunol.161:4153〜4160頁(1998))。この治療的手法が特に有用となる可能性がある病原体の例には、それだけに限らないが、HIV、肝炎(A、B、およびC型)、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、およびヘリコバクターピロリがある。
【0130】
本発明の方法によって治療可能なウイルスのいくつかの例には、肝炎(A、B、またはC型)、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV−1、HAV−6、HSV−II、およびCMV、エプスタインバー(Epstein Barr)ウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、エボラウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス(cornovirus)、呼吸器合胞体ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス、HTLVウイルス、デング熱ウイルス、乳頭腫ウイルス、モルスカムウイルス(molluscum virus)、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスがある。
【0131】
一実施形態では、本発明の方法によって治療可能な細菌感染には、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌およびコノコッカス(conococci)、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バシラス、ヘリコバクター、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒、炭疽、ペスト、レプトスピラ症、およびライム病細菌(例えば、ボレリアブルグドルフェリ)がある。
【0132】
他の実施形態では、本発明の方法に従って治療可能な真菌感染には、それだけに限らないが、カンジダ(アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど)、クリプトコッカスネオフォルマンス、アスペルギウス(フミガーツス、ニガーなど)、ケカビ属(ケカビ、ユミケカビ、クモノスカビ)、スポロトリクスシェンキィ、ブラストミセスデルマティディス、パラコクシジオイデスブラジリエンシス、コクシジオイデスイミティスおよびヒストプラズマカプスラーツムがある。
【0133】
さらに他の実施形態では、本発明の方法によって治療可能な寄生虫感染には、とりわけ、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、ネグレリアフォーレリ、アカントアメーバ種、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム種、ニューモシスティスカリニ、三日熱マラリア原虫、バベシアミクロチ、トリパノソーマブルーセイ、クルーズトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、トキソプラズマ原虫、ブラジル鉤虫がある。
【0134】
1.HIV/AIDS
CTLA4遮断がウイルス疾患の治療に有用である可能性があることが研究から示唆され、より具体的には、アカゲザルでの研究から、抗レトロウイルス療法(「ART」)と併用した抗CTLA4(すなわち、イピリムマブ)が抗ウイルス応答の増大と関係することが示された。Hryniewiczら、Blood 108:3834〜3842頁(2006)を参照されたい。より具体的には、CTLA4遮断によって、ART(ジダノシン、スタブジンおよびテノホビル[PMPA])も受けたSIVmac251感染マカクにおいてウイルス量が低下し、ウイルス特異的エフェクターT細胞が増大しただけでなく、免疫抑制性分子(例えば、トランスフォーミング成長因子β[TGF−β]およびインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ[IDO])のレベルも低下した。これらのデータから、抗ウイルス療法と併用した抗CTLA4抗体が、ヒトでのHIV感染の治療において治療上の利益をもたらすことができることが示唆される。
【0135】
本発明の一実施形態では、抗CTLA4抗体、具体的にはCP−675,206、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物および誘導体を、単独でまたは併用療法の一部として投与することができる。したがって、本発明の化合物に加えて、1つまたは複数のさらなる治療用作用物質の同時投与およびそれを含有する組成物を含む実施形態が本発明の範囲内に含まれる。
【0136】
しばしば併用療法と呼ばれるそのような多剤療法を、治療を必要とする患者またはそのような患者となる危険性がある者の中でのヒト免疫不全ウイルスHIVおよび関連する病原性レトロウイルスの感染および増殖の治療および予防で使用することができる。比較的短い期間内に任意の単独療法に耐性がある株へと進化するそのようなレトロウイルス病原体の能力は、文献において周知である。HIVについて推奨される治療は、高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)と呼ばれる併用薬物治療である。HAARTでは、3種以上のHIV薬物を併用する。したがって、本発明の治療方法および医薬組成物では、単独療法の形で本発明の化合物を使用することができるが、本明細書においてさらに詳細に説明するものなどの1つまたは複数のさらなる治療用作用物質と併用して抗CTLA4抗体を同時投与する併用療法の形で前記の方法および組成物を使用することもできる。
【0137】
抗CTLA4抗体と組み合わせて使用することができる治療用作用物質には、それだけに限らないが、HIVプロテアーゼ阻害剤(PI)として有用なもの、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、ヌクレオシド/ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、CCR5アンタゴニスト、gp120とCD4の相互作用を阻害する作用物質、標的細胞中へのHIVの侵入を阻害する他の作用物質(融合阻害剤など)、HIVインテグラーゼの阻害剤、RNアーゼH阻害剤、プレニル化阻害剤、HIVキャプシドタンパク質の産生に干渉することによって作用する成熟阻害剤、抗感染薬として有用な化合物、および下記に記載する他のものがある。
【0138】
本明細書で上記に記載した併用薬物治療が、同じまたは異なる作用機序を有する2種以上の化合物を含んでもよいことが当業者には理解されるであろう。したがって、ほんの一例として、併用は、本発明の化合物と、1つまたは複数のNRTI;1つまたは複数のNRTIおよびPI;1つまたは複数のNRTIおよび他のCCR5アンタゴニスト;PI;PIおよびNNRTI;NNRTIなどを含んでもよい。
【0139】
PIの例には、それだけに限らないが、アンプレナビル(141W94)、CGP−73547、CGP−61755、DMP−450(モゼナビル(mozenavir))、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル(インビラーゼ)、ロピナビル、TMC−126、アタナザビル、パリナビル、GS−3333、KN I−413、KNI−272、LG−71350、CGP−61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U−140690、ABT−378、DMP−450、AG−1776、MK−944、ベカナビル(becanavir)(以前はVX−478、GW640385として知られる)、インジナビル、チプラナビル、TMC−114、DPC−681、DPC−684、ホスアンプレナビルカルシウム(Lexiva)、WO03/053435で開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体、R−944、Ro−03−34649、VX−385、GS−224338、OPT−TL3、PL−100、PPL−100、SM−309515、AG−148、DG−35−VIII、DMP−850、GW−5950X、KNI−1039、L−756423、LB−71262、LP−130、RS−344、SE−063、UIC−94−003、Vb−19038、A−77003、BMS−182193、BMS−186318、SM−309515、JE−2147、GS−9005がある。
【0140】
NRTIの例には、それだけに限らないが、アバカビル、GS−840、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、β−フルオロ−ddA、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブシン、テノホビル(9−[9(R)−2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン;PMPA)、フマル酸テノホビルジソプロキシル(Viread;Gliead Sciences)、アムドキソビル(amdoxovir)(DAPD)、SPD−754、SPD−756、ラシビル(racivir)、リバーセット(DPC−817)、MIV−210(FLG)、β−L−Fd4C(ACH−126443)、MIV−310(アロブジン、FLT)、dOTC、DAPD、エンテカビル、GS−7340、エムトリシタビン(FTC)がある。
【0141】
NNRTIの例には、それだけに限らないが、エファビレンツ、HBY−097、ネビラピン、TMC−120(ダピビリン(dapivirine))、TMC−125、エタラビリン(etravirine)、デラビルジン、DPC−083、DPC−961、カプラビリン、リルピビリン(rilpivirine)、5−{[3,5−ジエチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}イソフタロニトリルあるいは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体;GW−678248、GW−695634、MIV−150、カラノライド、およびWO03/062238で開示されている三環系ピリミジノン誘導体がある。
【0142】
CCR5アンタゴニストの例には、それだけに限らないが、TAK−779、SC−351125、アンクリビロック(ancriviroc)(以前はSCH−Cとして知られる)、ビクリビロック(vicriviroc)(以前はSCH−Dとして知られる)、マラビロック、NCB−9471、CCR5mAb004、PRO−140、アプラビロック(GW−873140、Ono−4128、AK−602としても知られる)、AMD−887、CMPD−167、メチル1−エンド−{8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシレートあるいは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体、メチル3−エンド−{8−[(3S)−3−(アセトアミド)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシレートあるいは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体、エチル1−エンド−{8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシレートあるいは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体、およびN−{(1S)−3−[3−エンド−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル}アセトアミド)あるいは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体がある。
【0143】
一実施形態では、マラビロックと併用して、抗CTLA4抗体、好ましくはCP−675,206を投与する。他の実施形態では、抗CTLA4抗体/マラビロックの併用療法は、患者の細胞表面上で発現されているかどうか評価するステップを含む。さらに他の実施形態では、その療法は、HIVの補助受容体(すなわち、CXCR4またはCCR5)の向性を評価して、患者が、CCR5補助受容体、CXCR4補助受容体、またはその両方(二重/混合向性)を使用するHIVに感染しているかどうかを判定して、患者がマラビロック療法の候補であるかどうか判定するステップを含む。他の実施形態では、補助受容体向性アッセイはTROFILE(Monogram Biosciences,Inc.、カリフォルニア州San Francisco)である。これは、マラビロックを用いた治療が、CCR5によって媒介される細胞への侵入を阻害するからである。したがって、患者の細胞によるCCR5発現を評価し、かつ/またはウイルスの補助受容体向性を評価することにより、患者についての治療の選択が最適化される。
【0144】
侵入および融合阻害剤の例には、それだけに限らないが、BMS−806、BMS−488043、5−{(1S)−2−[(2R)−4−ベンゾイル−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エトキシ}−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドおよび4−{(1S)−2−[(2R)−4−ベンゾイル−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エトキシ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、エンヒュービルタイド(enfuvirtide)(T−20)、シヒュービルタイドSP−01A、T1249、PRO 542、AMD−3100、可溶性CD4、特開2003171381で開示されている化合物および特開2003119137で開示されている化合物がある。
【0145】
HIVインテグラーゼの阻害剤の例には、それだけに限らないが、L−000870810、GW−810781、WO03/062204で開示されている1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド誘導体、WO03/047564で開示されている化合物、WO03/049690で開示されている化合物、WO03/035076で開示されている5−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド誘導体、MK−0518(WO03016315で開示されている5−(1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−2−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド)、GS−9137(JTK−303)がある。
【0146】
プレニル化阻害剤の例には、それだけに限らないが、スタチンなどのHMG CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、アトロバスタチン)がある。
【0147】
成熟阻害剤の例には、3−O−(3’3’−ジメチルスクシニル)ベツリン酸(他にはPA−457として知られる)およびαHGAがある。
【0148】
II.投与法
投与法を調整して、最適な所望の応答をもたらすことができる。例えば、治療の状況の緊急性によって示される通りに、単回ボーラス投与を行うこともでき、いくつかに分割した投与を時間をかけて行うこともでき、あるいは投与量を比例的に増減することもできる。投与しやすく投与量が均一な単位剤形で非経口組成物を製剤すると特に有利となる。本明細書において、単位剤形とは、治療される哺乳動物対象に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体とともに所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形の指定は、(a)抗体の独特の特徴および実現される特定の治療的または予防的効果、ならびに(b)個体における感受性の治療用のそのような活性化合物を化合する技術に固有の制限によって決定され、それらに直接依存する。
【0149】
本発明に従って投与するチシリムマブの治療有効量の例示的非限定的範囲は、少なくとも約1mg/kgであり、少なくとも約5mg/kgであり、少なくとも約10mg/kgであり、約10mg/kgより大きく、または少なくとも約15mg/kgであり、例えば約1〜30mg/kgであり、または例えば約1〜25mg/kgであり、または例えば約1〜20mg/kgであり、または例えば約5〜20mg/kgであり、または例えば約10〜20mg/kgであり、または例えば約15〜20mg/kgであり、または例えば約15mg/kgである。緩和する状態の型および重症度によって投与値は様々でよく、単回または複数回の投与を含んでよいことに留意されたい。任意の特定の対象について、個々の必要性、および組成物の投与を行いまたは指示する者の職業的判断に従って具体的な投与法をその過程で調整すべきであり、本明細書で示した投与量の範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求に係る組成物の範囲または実施を限定するものではないことをさらに理解されたい。抗体の投与に適した投与法の決定は、関連分野において周知であり、本明細書で開示される教示を得た後に当業者によって包含されることが理解されるはずである。
【0150】
一実施形態では、適当な緩衝系中に約5〜20mg/mlの抗体を含む滅菌水溶液である静脈内製剤としてCP−675,206を投与する。
【0151】
一実施形態では、低投与量の投与について、投与の一部を抗体製剤の静脈内ボーラス投与によって行い、残りを注入によって行う。例えば、ボーラス投与として0.01mg/kgの抗体の静脈内注射を行うことができ、所定の抗体投与量の残りを静脈内注射によって投与することができる。他の実施形態では、低投与量全体を単回ボーラス注射として投与する。高投与量、例えば3mg/kgでは、ボーラス投与として抗体を投与しないが、全体量を注入によって投与する。例えば、約1時間半から約5時間にわたって所定の投与量の抗体を投与することができる。
【0152】
本発明は、抗CTLA4抗体および少なくとも1つの治療用作用物質の組合せの投与に関する。一実施形態では、抗体はCP−675,206である。本発明の代替の実施形態では、抗体は、それだけに限らないが、イピリムマブを含めた様々な抗CTLA4抗体から選択される。一態様では、抗体はイピリムマブであり、投与量は約3mg/kgである。他の態様では、イピリムマブの投与量は少なくとも約10mg/kgである。
【0153】
本発明の一実施形態では、抗体(例えば、CP−675,206、イピリムマブなど)を約3週間毎に、より好ましくは約4サイクル投与し、その後3カ月毎に投与する。この実施形態の一態様では、約10mg/kgで抗体を投与する。
【0154】
当業者なら、CP−675,206および治療用作用物質の組合せを同時に投与することもでき、あるいは抗体および治療用作用物質を異なる時間に投与することもできることを理解するであろう。例えば、一実施形態では、単回の注射および/または注入として抗体を投与し、抗体の投与の開始前、その間、またはその後に1日1回治療用作用物質(例えば、ゲムシタビン)を投与する。しかし、本発明は、治療用作用物質の任意の特定の投与量または投与法に限定されない。むしろ、抗体および治療用作用物質の投与について最適な投与量、経路または投与法は、周知の方法を使用して、関連分野の技術者により容易に決定することができる。
【0155】
例えば、抗体の単回投与または複数回投与を行うことができる。あるいは、少なくとも1回、あるいは少なくとも3、6または12回投与を行うこともできる。投与は、例えば、2週間毎に、3週間毎に、毎月、20日毎に、25日毎に、28日毎に、30日毎に、40日毎に、6週間毎に、50日毎に、2カ月毎に、70日毎に、80日毎に、3カ月毎に、6カ月毎にまたは毎年行うことができる。一態様では、抗体を3週間毎に1回、好ましくは4サイクル投与し、次いでその後3カ月毎に投与する。さらに、第2の治療用作用物質を、毎日、1日に数回または1回、毎週、隔週で、3週間毎に、4週間毎に、毎月、3カ月毎に、6カ月毎に、1年に1回、あるいは熟練した医師によって決定される、患者に治療上の利益をもたらす任意の他の期間で投与することができる。
【0156】
一態様では、CP−675,206を月に1回投与する。他の態様では、CP−675,206を3カ月毎に投与する。さらに他の態様では、イピリムマブを月に1回投与する。
【0157】
疾患が悪化し、または不耐性の毒性が生じ、または最大で連続12サイクル行うまでのいずれか時間が短いものまで抗体を投与することができる。抗体はまた、負荷投与量、その後低投与量の投与を含む投与法を使用して投与することもできる。少なくとも1回の反復コースの、より好ましくは数サイクルの抗体および治療用作用物質の投与を、腫瘍が再発し、以前に抗CTLA4抗体および他の治療用作用物質の組合せの投与に由来する利益を得ており、あるいは以前に抗体または治療用作用物質を併用して投与していない患者に行うことができる。
【0158】
一実施形態では、CP−675,206を含む単回の静脈内注射を、投与量約3mg/kgで28日毎に行う。他の実施形態では、投与量約3mg/kgで、好ましくは約6mg/kgで、より好ましくは約10mg/kgで、好ましくは約15mg/kgで、3週間毎に抗CTLA4抗体を患者に静脈内投与する。4回投与した後、次いで抗体を3カ月毎に投与する。
【0159】
本発明は、広範な作用物質と併用する、抗CTLA4抗体、好ましくはCP−675,206の投与を包含する。当業者なら、本明細書で提供される教示を身につけた後、作用物質について当技術分野で認められている任意の投与法を使用することができることを理解するであろう。本明細書に記載の化学療法剤および他の作用物質の投与法は、それだけに限らないが、「Cancer:Principles and Practice of Oncology」、第7版、DeVita、Hellman、およびRosenberg編、Lippincott,Williams & Wilkins、2004年、ならびに「Cancer Chemotherapy and Biotherapy Principles and Practice」、第4版、Chabner、Longo編、Lippincott,Williams & Wilkins、2005年を含めて、当技術分野で周知の専門書中に認めることができる。さらに、FDA承認薬物表示説明書に基づいて、本明細書で開示されている多数の作用物質の投与を行うことができる。そのような表示説明書は、健康科学部門(Department of Health and Sciences)、米国食品医薬品局、医薬品評価研究センターのウェブサイトから容易にかつ公的に入手可能であり、薬物名または有効成分に従って検索することができる。したがって、当業者なら、抗CTLA4抗体および治療用作用物質の投与を含む、様々な疾患についての併用療法で使用する投与法を理解するであろう。当技術分野で知られているように、いくつかのファクターの中で特に毒性、およびもしあれば治療有効性に基づいて投与量を調整することができる。したがって、多数の化学療法剤、および癌治療に関連する他の作用物質の投与法は、当技術分野で周知であり、本明細書に記載のものを含めて、多数の刊行物に記載されている。様々な化学療法剤についての例示的な投与法の表については、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれている、国際出願PCT/US03/12802(WO03/090686として2003年11月6日に公開)も参照されたい(例えば、72〜74頁)。
【0160】
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞の感受性を高め、またはその他の形で患者に治療上の利益を付与するために、抗体−治療用作用物質の組合せをアジュバント療法として投与することもでき、あるいは手術、放射線療法、または任意の他の治療前にネオアジュバント療法としてそれを患者に投与することもできる。
【0161】
さらに、いくつかの実施形態では、それだけに限らないが、以前の(複数の)療法が失敗した後など、第一選択療法として、あるいは第二選択または第三選択療法としてその組合せを投与することができる。あるいは、最初の治療の後に、第一選択療法と同時に、かつ/または療法中の任意の時点でその組合せを投与することもできる。したがって、抗CTLA4抗体および治療用作用物質の併用は、以前の療法が失敗した後、他の治療用作用物質(例えば、テモゾロマイド、ロイプロリド、パクリタキセル、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブなど)を使用する全身アジュバント療法が失敗した後に治療上の効果をもたらすことができる。したがって、本明細書で提供される開示に基づいて当業者には理解されるであろうが、本発明は、それだけに限らないが、異なる治療用作用物質(例えば、化学療法剤、抗体、免疫調節物質、サイトカインなど)を含めたさらなる療法と併用する、またはその後の抗CTLA4抗体および治療用作用物質の投与を包含する。
【0162】
III.抗CTLA4抗体
本発明は、CP−675,206に加えてCTLA4抗体を使用する代替の実施形態を包含する。一実施形態では、CTLA4抗体は重鎖を含み、Vのアミノ酸配列は、配列番号3、15および27に示すアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、CTLA4抗体のVは、配列番号9、21および33に示すアミノ酸配列を含む。より好ましくは、抗体のVおよびV領域は、それぞれ配列番号3(V 4.1.1)および配列番号9(V 4.1.1)に示すアミノ酸配列;それぞれ配列番号15(V 4.13.1)および配列番号21(V 4.13.1)に示すアミノ酸配列;それぞれ配列番号27(V 11.2.1)および配列番号33(V 11.2.1)に示すアミノ酸配列を含む。最も好ましくは、抗体は、抗体11.2.1(チシリムマブ)の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を含むCP−675,206である。
【0163】
さらに他の実施形態では、重鎖のアミノ酸配列は、配列番号1、13、および25に示す核酸配列を含む核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、軽鎖は、配列番号7、19および31に示す核酸配列を含む核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む。より好ましくは、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号1(重鎖 4.1.1)および配列番号7(軽鎖 4.1.1)に示す核酸配列;それぞれ配列番号13(重鎖 4.13.1)および配列番号19(軽鎖 4.13.1)に示す核酸配列;それぞれ配列番号25(重鎖 11.2.1)および配列番号31(軽鎖 11.2.1)に示す核酸配列を含む核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【0164】
さらに、抗体は、V3−30または3−33遺伝子に由来するヒトCDRアミノ酸配列、あるいはその中の保存的置換または体細胞突然変異を含む重鎖のアミノ酸配列を含んでもよい。V3−33遺伝子が抗体分子の重鎖可変領域のFR1からFR3をコードすることが理解されている。したがって、本発明は、3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1(CP−675,206)、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、2.9.1.1、イピリムマブ、およびDP−50からなる群から選択される抗体のFR1からFR3の配列と少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも91%、はるかに好ましくは少なくとも94%、さらに好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも97%、はるかに好ましくは少なくとも98%、さらに好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%の同一性を有する抗体を包含する。
【0165】
抗体は、A27またはO12遺伝子に由来するその軽鎖中のCDR領域をさらに含んでもよく、あるいは、3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1(CP−675,206)、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、2.9.1.1、イピリムマブからなる群から選択される抗体のCDR領域を含んでもよい。
【0166】
本発明の他の実施形態では、抗体は、CTLA4と、B7−1、B7−2、またはその両方との結合を阻害する。好ましくは、抗体は、IC50約100nM以下で、より好ましくは約10nM以下で、例えば約5nM以下で、さらに好ましくは約2nM以下で、またははるかに好ましくは、例えば1nM以下でB7−1との結合を阻害することができる。同様に、抗体は、IC50約100nM以下で、より好ましくは約10nM以下で、例えば、はるかに好ましくは約5nM以下で、さらに好ましくは約2nM以下で、またははるかに好ましくは1nM以下でB7−2との結合を阻害することができる。
【0167】
さらに、他の実施形態では、抗CTLA4抗体は、約10−8以上の、より好ましくは約10−9以上の、より好ましくは約10−10以上の、はるかに好ましくは約10−1以上のCTLA4に対する結合親和性を有する。
【0168】
抗CTLA4抗体は、4.1.1、6.1.1、11.2.1(CP−675,206)、4.13.1および4.14.3からなる群から選択される抗体の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗体と結合で競合する抗体を含む。さらに、抗CTLA4抗体は、抗体イピリムマブと結合で競合することができる。
【0169】
他の実施形態では、抗体は、好ましくは、抗体4.1.1、4.13.1、4.14.3、6.1.1、または11.2.1(CP−675,206)の重鎖および軽鎖の配列、可変重鎖および可変軽鎖の配列、ならびに/または重鎖および軽鎖CDR配列を有する抗体と交差競合する。例えば、抗体は、4.1.1、4.13.1、4.14.3、6.1.1、または11.2.1(CP−675,206)からなる群から選択される抗体の重鎖および軽鎖アミノ酸配列、可変配列ならびに/またはCDR配列を有する抗体が結合するエピトープと結合することができる。他の実施形態では、抗体は、MDX−D010の重鎖および軽鎖の配列、または抗原結合配列を有する抗体と交差競合する。
【0170】
他の実施形態では、3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1(CP−675,206)、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、および12.9.1.1からなる群から選択される抗体のCDR−1、CDR−2、およびCDR−3のアミノ酸配列を含む重鎖、ならびにCDR−1、CDR−2、およびCDR−3のアミノ酸配列を含む軽鎖、または他の非極性残基による非極性残基の置換、他の極性非荷電残基による極性荷電残基の置換、他の極性荷電残基による極性荷電残基の置換、および構造的に類似した残基の置換からなる群から選択される保存的変化;極性非荷電残基と極性荷電残基の置換および極性残基と非極性残基の置換からなる群から選択される非保存的置換;付加ならびに欠失からなる群から選択されるCDR配列からの変化を有する配列を含む抗CTLA4抗体を使用して本発明を実施する。
【0171】
本発明のさらなる実施形態では、抗体は、フレームワークまたはCDR領域中における生殖系列配列からの10、7、5、または3個未満のアミノ酸の変化を含む。他の実施形態では、抗体は、フレームワーク領域中における5個未満のアミノ酸の変化、およびCDR領域中における10個未満の変化を含む。好ましい一実施形態では、抗体は、フレームワーク領域中における3個未満のアミノ酸の変化、およびCDR領域中における7個未満の変化を含む。好ましい実施形態では、フレームワーク領域中における変化は保存的であり、CDR領域中における変化は体細胞突然変異である。
【0172】
他の実施形態では、抗体は、重鎖および軽鎖の全長配列にわたって、あるいは重鎖または軽鎖別々にわたって、抗体3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1(CP−675,206)、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、イピリムマブの配列と少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、はるかに好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも94%、好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%の配列(例えば、アミノ酸、核酸またはその両方)同一性または配列類似性を有する。はるかに好ましくは、抗体は、抗体3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1(CP−675,206)、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、イピリムマブから選択される抗体の重鎖および軽鎖にわたって、あるいは別々に重鎖または軽鎖と100%の配列同一性または配列類似性を有する。
【0173】
さらに他の実施形態では、抗体は、イピリムマブ(以前はMDX−010として知られる)のアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖の領域を有する。
【0174】
他の実施形態では、抗体は、重鎖および軽鎖の全長配列にわたって、あるいは重鎖または軽鎖別々にわたって、生殖系列VκA27、生殖系列VκO12、および(V3−33遺伝子座の対立遺伝子である)生殖系列DP50の配列と少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、はるかに好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも94%、より好ましくは少なくとも95%、はるかに好ましくは少なくとも99%の配列同一性または配列類似性を有する。はるかに好ましくは、抗体は、生殖系列DP50の重鎖配列にわたって、かつ/あるいは生殖系列A27、または生殖系列O12の軽鎖配列と100%の配列同一性または配列類似性を有する。
【0175】
一実施形態では、抗体は、重鎖および軽鎖の可変領域配列にわたって、あるいは重鎖または軽鎖の可変領域配列別々にわたって、抗体3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1(CP−675,206)、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、イピリムマブの配列と少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、はるかに好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも94%、好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%の配列(例えば、アミノ酸、核酸またはその両方)同一性または配列類似性を有する。はるかに好ましくは、抗体は、抗体3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1(CP−675,206)、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、イピリムマブから選択される抗体の重鎖および軽鎖の可変領域配列にわたって、あるいは別々に重鎖または軽鎖の配列と100%の配列同一性または配列類似性を有する。
【0176】
他の実施形態では、抗体は、重鎖可変領域配列にわたって(V3−33遺伝子座の対立遺伝子である)重鎖生殖系列DP50の重鎖可変配列と、あるいは生殖系列VκA27、または生殖系列VκO12の軽鎖可変配列と少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、はるかに好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも94%、より好ましくは少なくとも95%、はるかに好ましくは少なくとも99%の配列同一性または配列類似性を有する。はるかに好ましくは、抗体の重鎖可変配列は、生殖系列DP50の配列と、あるいは生殖系列A27、または生殖系列O12の軽鎖配列と100%の配列同一性または配列類似性を有する。
【0177】
本発明の一実施形態では、抗体は、抗体3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1(CP−675,206)、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、イピリムマブのFR1からFR4領域配列を有するFR1からFR4の重鎖、軽鎖、またはその両方の配列と少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、はるかに好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%の配列同一性または配列類似性を有する。はるかに好ましくは、抗体は、FR1からFR4の重鎖、軽鎖、またはその両方の配列にわたって、抗体3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、CP−675,206、およびイピリムマブと100%の配列同一性または配列類似性を有する。
【0178】
本発明の他の実施形態では、抗体は、生殖系列DP50のFR1からFR3領域配列を有するFR1からFR3の重鎖配列と少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、はるかに好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは約100%の配列同一性または配列類似性を有する。
【0179】
本発明のさらに他の実施形態では、抗体は、生殖系列VκA27、または生殖系列VκO12のFR1からFR4領域配列を有するFR1からFR4の軽鎖配列と少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、はるかに好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは約100%の配列同一性または配列類似性を有する。
【0180】
本発明の一実施形態では、抗体は、抗体3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1(CP−675,206)、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、イピリムマブの重鎖、軽鎖、またはその両方のCDR−1、CDR−2およびCDR−3配列と少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、はるかに好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%の配列同一性または配列類似性を有する。はるかに好ましくは、抗体は、重鎖、軽鎖、またはその両方のCDR−1、CDR−2およびCDR−3配列にわたって、抗体3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、CP−675,206、およびイピリムマブと100%の配列同一性または配列類似性を有する。
【0181】
本発明の他の実施形態では、抗体は、生殖系列DP50のCDR−1およびCDR−2配列を有する重鎖CDR−1およびCDR−2配列と少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、はるかに好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは約100%の配列同一性または配列類似性を有する。
【0182】
本発明のさらに他の実施形態では、抗体は、生殖系列VκA27、または生殖系列VκO12のCDR−1、CDR−2およびCDR−3配列を有する軽鎖CDR−1、CDR−2およびCDR−3配列と少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、はるかに好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは約100%の配列同一性または配列類似性を有する。
【0183】
本発明で使用できる抗体、およびそれを作製する方法の例は、とりわけ、米国特許出願第09/472,087号、現在米国特許第6,682,736号として発行;国際出願PCT/US00/23356(WO01/14424として2001年3月1日に公開)(例えば、Medarex、ニュージャージー州PrincetonのMDX−010としても知られる抗体イピリムマブ);国際出願PCT/US99/28739(WO00/32231として2000年6月8日に公開);米国特許第5,811,097号、第5,855,887号、第6,051,227号および第6,207,156号中に記載され、これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれている。これらの抗体に関するアミノ酸および核酸の配列についての情報を本明細書で提供するが、さらなる情報は、米国特許第6,682,736号、ならびにWO00/37504中に見つけることができ、その出願中に示される配列は、参照により本明細書に組み込まれている。
【0184】
様々な癌を治療するためのこれらの抗体の特定の使用は、米国特許出願公開第2003/0086930号として現在公開されている米国特許出願第10/153,382号中で論じられ、この出願は、その全体が本明細書に示されているかのように参照により組み込まれている。
【0185】
本発明の方法で有用なヒト抗CTLA4抗体の特徴は、例えば、米国特許第6,682,736号で広範に論じられ、それには、それだけに限らないが、抗体3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、CP−675,206およびイピリムマブなどの抗体のアミノ酸配列を有する抗体が含まれる。本発明はまた、上記で引用した出願および特許に記載のように、これらの抗体の重鎖および軽鎖のCDRのアミノ酸配列を含む抗体、ならびにCDR領域中における変化を含む抗体を使用する方法にも関する。本発明はまた、それらの抗体の重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗体にも関する。他の実施形態では、抗体は、抗体3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、CP−675,206およびイピリムマブの重鎖および軽鎖の全長、可変領域、またはCDRのアミノ酸配列を含む抗体から選択される。
【0186】
本明細書において前記に論じた抗CTLA4抗体が好ましい可能性があるが、当業者なら、本明細書で提供される開示に基づいて、本発明が多様な抗CTLA4抗体を包含し、これらの特定の抗体に限定されないことを理解するであろう。より具体的には、ヒト抗体が好ましいが、本発明はヒト抗体に限定されるものでは全くなく、むしろ、本発明は、種の由来とは無関係に有用な抗体を包含し、とりわけ、キメラ抗体、ヒト化抗体、および/または霊長類化抗体を含む。また、本明細書で例示される抗体は、トランスジェニック哺乳動物、例えば、ヒト免疫レパートリーを含むマウスを使用して得られたが、当業者なら、本明細書で提供される開示に基づいて、本発明が、この方法または他の任意の特定の方法によって作製された抗体に限定されないことを理解するであろう。その代わりに、本発明は、それだけに限らないが、当技術分野で知られている方法(例えば、ファージディスプレイライブラリーのスクリーニングなど)、または本発明の抗CTLA4抗体を作製するために将来開発される方法を含めた任意の方法によって作製された抗CTLA4抗体を含む。本明細書、ならびに、例えばHansonらの米国特許第6,682,736号、および米国特許出願公開第2002/0088014号で提供される広範な開示に基づいて、当業者は、本明細書で開示されている新規の方法を使用して、ホルモン治療用作用物質と併用する前立腺癌の治療に有用な抗体を容易に作製し同定することができる。
【0187】
本発明は、Hansonらの米国特許第6,682,736号で開示されているトランスジェニック非ヒト哺乳動物、すなわちXenoMouse(商標)(Abgenix,Inc.、カリフォルニア州Fremont)を使用して作製されるヒト抗体を包含する。
【0188】
「ヒト」抗体作製用の他のトランスジェニックマウス系は、「HuMAb−Mouse(商標)」(Medarex、ニュージャージー州Princeton)と呼ばれ、内因性μおよびκ鎖の遺伝子座を不活性化する標的突然変異と一緒に(Lonbergら、Nature 368:856〜859頁(1994)、および米国特許第5,770,429号)、再構成していないヒト重鎖(μおよびγ)およびκ軽鎖イムノグロブリン配列をコードするヒトイムノグロブリン遺伝子のミニ遺伝子座を含む。
【0189】
しかし、本発明は、それだけに限らないが、例えば、Tomizukaら、Proc Natl Acad Sci USA 97:722頁(2000);Kuroiwaら、Nature Biotechnol 18:1086頁(2000);Mikayamaらの米国特許出願公開第2004/0120948号に記載されているKirin TC Mouse(商標)(キリンビール株式会社、日本、東京);ならびに上記のHuMAb−Mouse(商標)(Medarex、ニュージャージー州Princeton)およびXenoMouse(商標)(Abgenix,Inc.、カリフォルニア州Fremont)などの任意のトランスジェニック哺乳動物を使用して作製されるヒト抗CTLA4抗体を使用する。したがって、本発明は、任意のトランスジェニック動物または他の非ヒト動物を使用して作製される抗CTLA4抗体の使用を包含する。
【0190】
他の実施形態では、本発明の方法で使用する抗体は、完全にヒトのものではなく、「ヒト化」したものである。具体的には、ネズミ抗体または他の種由来の抗体は、当技術分野で周知の技術を使用して「ヒト化」または「霊長類化」することができる。例えば、WinterおよびHarris、Immunol.Today 14:43〜46頁(1993)、Wrightら、Crit.Reviews in Immunol.12:125〜168頁(1992)、Cabillyらの米国特許第4,816,567号、ならびにMageおよびLamoyi、「Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications」、79〜97頁、Marcel Dekker,Inc.、ニューヨーク州New York(1987)を参照されたい。したがって、ヒト化キメラ抗体、任意の種に由来する抗CTLA4抗体(例えばCastermanおよびHamersの米国特許第5,759,808号および第6,765,087号に記載のラクダ科動物から得られた単鎖抗体を含む)、ならびに任意のヒト抗体を治療用作用物質と併用して、本明細書で開示されている新規の方法を実施することができる。
【0191】
本明細書で提供される開示に基づいて理解されるように、本発明で使用する抗体は、トランスジェニック非ヒト哺乳動物、およびそれに由来するハイブリドーマから得ることができるが、ハイブリドーマ以外の細胞系統中で発現させることもできる。
【0192】
発現用宿主として利用可能な哺乳動物細胞系統は当技術分野で周知であり、それには、それだけに限らないが、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、NS0、Sp2、HEK、HeLa細胞、仔ハムスター腎(BHK)細胞、サル腎細胞(COS)、およびヒト肝細胞癌細胞(例えば、Hep G2)を含めて、米国基準菌株保存機構(ATCC)から入手可能な多数の不死化細胞系統がある。細菌、酵母、昆虫、および植物細胞を含めて、非ヒト原核および真核細胞を使用することもできる。
【0193】
抗CTLA4抗体をコードする核酸分子、この核酸分子を含む発現ベクターを適切な哺乳動物、植物、細菌または酵母宿主細胞のトランスフェクションに使用することができる。形質転換は、宿主細胞中にポリヌクレオチドを導入する任意の既知の方法によるものでよい。哺乳動物細胞中に異種ポリヌクレオチドを導入する方法は当技術分野で周知であり、それには、デキストラン媒介トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン媒介トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソーム中への(複数の)ポリヌクレオチドの被包化、および核中へのDNAの直接マイクロインジェクションがある。さらに、核酸分子は、ウイルスベクターによって哺乳動物細胞中に導入することができる。植物細胞を形質転換する方法は、例えば、アグロバクテリウム媒介トランスフェクション、微粒子銃形質転換、直接注射、エレクトロポレーションおよびウイルス形質転換を含めて、当技術分野で周知である。細菌および酵母細胞を形質転換する方法も当技術分野で周知である。
【0194】
DNA微粒子銃を使用して発現系に発現ベクターを送達することもでき、プラスミドを顕微鏡的粒子、好ましくは金粒子上に沈殿させ、その粒子を標的細胞または発現系中へと発射する。DNA微粒子銃技術は当技術分野で周知であり、装置、例えば「遺伝子銃」が、細胞中(例えば、Helios Gene Gun、Bio−Rad Labs.、カリフォルニア州Hercules)および皮膚中(PMED Device、PowderMed Ltd.、英国Oxford)への微粒子の送達用に市販されている。
【0195】
それだけに限らないが、例えば、SambrookおよびRussell、「Molecular Cloning,A Laboratory Approach」、Cold Spring Harbor Press、ニューヨーク州Cold Spring Harbor(2001)、ならびにAusubelら、「Current Protocols in Molecular Biology」、John Wiley & Sons、ニューヨーク州(2002)に記載のものなど、当技術分野で周知であるように、様々な発現系を使用することができる。これらの発現系には、多数ある中でも特に、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)に基づく系がある。グルタミン合成酵素の発現系は、欧州特許第0216846B1号、第0256055B1号、および第0323997B1号、ならびに欧州特許出願第EP89303964号に関連して全部または一部論じられている。一実施形態では、使用する抗体は、NS0細胞中で、グルタミン合成酵素系(GS−NS0)を使用して作製する。他の実施形態では、抗体は、CHO細胞中で、DHFR系を使用して作製する。どちらの系も当技術分野で周知であり、とりわけ、Barnesら、Biotech & Bioengineering 73:261〜270頁(2001)、およびその中で引用されている参照文献中に記載されている。
【0196】
非ヒト型グリコシル化から生じる免疫原性、薬物動態、および/またはエフェクター機能の変化を防止するために、グリコシル化を排除する抗体CH2ドメインの部位特異的突然変異生成が好ましい可能性がある。さらに、酵素的方法(例えば、Thotakuraら、Meth.Enzymol.138:350頁(1987)を参照)および/または化学的方法(例えば、Hakimuddinら、Arch.Biochem.Biophys.259:52頁(1987)を参照)によって抗体を脱グリコシル化することができる。
【0197】
さらに、本発明は、グリコシル化パターンの変化を含む抗CTLA4抗体の使用を包含する。当業者なら、本明細書で提供される開示に基づいて、天然に存在する抗体と比較してさらなるグリコシル化部位を含み、含むグリコシル化部位が少なくなり、または異なるグリコシル化部位を含むように抗CTLA4抗体を修飾できることを理解するであろう。そのような修飾は、例えば、米国特許出願公開第2003/0207336号、および第2003/0157108号、ならびに国際特許公開WO01/81405および00/24893に記載されている。
【0198】
さらに、本発明は、存在する場合でも、抗体上に存在する糖型とは無関係な抗CTLA4抗体の使用を包含する。さらに、糖タンパク質上に存在する糖型を広範に再構築する方法は当技術分野で周知であり、それには、例えば、国際特許公開WO03/031464、WO98/58964、およびWO99/22764、ならびに米国特許出願公開第2004/0063911号、第2004/0132640号、第2004/0142856号、第2004/0072290号、およびUmanaらの米国特許第6,602,684号に記載のものがある。
【0199】
さらに、本発明は、それだけに限らないが、例えば、米国特許出願公開第2003/0207346号および第2004/0132640号、ならびに米国特許第4,640,835号、第4,496,689号、第4,301,144号、第4,670,417号、第4,791,192号、第4,179,337号で示される形での、様々な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンの1つとポリペプチドとの結合を含めて、当技術分野で知られている任意の共有結合的修飾および非共有結合的修飾を有する抗CTLA4抗体の使用を包含する。
【0200】
さらに、本発明は、例えば、ヒト血清アルブミンポリペプチドまたはその断片を含む抗CTLA4抗体、またはその抗原結合部分のキメラタンパク質の使用を包含する。キメラタンパク質が、例えばキメラタンパク質をコードするキメラ核酸のクローン化による組換え法を使用して作製されても、あるいは2つのペプチド部分の化学結合によって作製されても、当業者なら、本明細書で提供される教示を身につけた後、そのようなキメラタンパク質が当技術分野で周知であり、本発明の抗体に、それだけに限らないが、安定性や血清半減期の上昇などの望ましい生物学的特性を付与することができ、したがって、そのような分子が本明細書に含まれることを理解するであろう。
【0201】
本発明で使用するために生成される抗体は、特定の望ましいアイソタイプを最初に有する必要はない。むしろ、生成される抗体は、任意のアイソタイプを有してもよく、その後従来の技術を使用してそれにアイソタイプスイッチを行うことができる。この技術には、直接的な組換え技術(例えば、米国特許第4,816,397号を参照)、および細胞と細胞の融合技術(例えば、米国特許第5,916,771号を参照)がある。
【0202】
様々な治療上の使用のために、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、またはIgMへのアイソタイプスイッチを行うことによって本発明の抗体のエフェクター機能を変化させることができる。さらに、例えば二重特異性抗体、免疫毒素、または放射標識の使用を介して、細胞死滅についての補体への依存性を回避することができる。
【0203】
抗体4.1.1、4.13.1および11.2.1(CP−675,206)はIgG2抗体であり、抗体の可変領域の配列は、本明細書(図1〜3)、ならびに本明細書で参照されそれに組み込まれている出願および特許中で提供されているが、本明細書の他の箇所でより十分に論じるように、これらの抗体の全長配列、ならびに配列番号1〜36で示す配列を含み、アイソタイプとは無関係に、任意の定常領域をさらに含む任意の抗体の使用が本明細書に包含されることが理解される。同様に、イピリムマブの全長配列、またはイピリムマブの抗原結合部分をコードする配列を含むその任意の部分を含む任意の抗体を、本発明の方法に従って使用することができる。
【0204】
したがって、当業者なら、本明細書で提供される教示を身につけた後、本発明の抗CTLA4抗体−治療用作用物質の組合せが広範な抗CTLA4抗体を含み得ることを容易に理解するであろう。
【0205】
さらに、当業者なら、本発明で提供される開示に基づいて、本発明が単一抗体だけの投与に限定されず、むしろ、本発明が、治療用作用物質と併用する、少なくとも1つの抗CTLA4抗体、例えば4.1.1、4.13.1、または11.2.1(CP−675,206)の1つの投与を包含することを理解するであろう。さらに、抗CTLA4抗体の任意の組合せは、少なくとも1つの治療用作用物質と組み合わせることもでき、本発明は、任意のそのような組合せおよびその並べ替えを包含する。
【0206】
IV.治療用作用物質
本発明は、抗CTLA4抗体および少なくとも1つの治療用作用物質の併用に関し、それは、癌を治療するさらなる作用物質および/または治療様式、例えば、化学療法、手術、放射線療法、移植などとさらに併用することができる。すなわち、それだけに限らないが、成長因子阻害剤、生物学的応答修飾因子、アルキル化剤、挿入抗生物質、ビンカアルカロイド、免疫調節物質、タキサン、白金化合物、シグナル伝達阻害剤、それだけに限らないがラソフォキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節物質(SERM)や血管新生阻害剤などの周知の作用物質を用いてさらなる化学療法を患者に施すことができる。
【0207】
抗体とさらなる治療用作用物質の同時投与(併用療法)は、抗CTLA4抗体と1つまたは複数のさらなる治療用作用物質をどちらも含む医薬組成物の投与、および1つは抗CTLA4抗体を含み、その他はさらなる(複数の)治療用作用物質を含む2つ以上の別々の医薬組成物の投与を包含する。さらに、同時投与または併用(共同)療法は一般に抗体およびさらなる治療用作用物質を互いに同時に投与することを意味するが、それはまた、その治療の個々の構成成分を同時に、順次または別々に投与することをも包含する。さらに、抗体を静脈内投与し、抗癌剤を経口投与する(例えば、メシル酸イマチニブ、ゲムシタビン、カペシタビン、テモゾロマイドなど)場合、好ましくはその組合せを2つ別々の医薬組成物として投与することが理解される。
【0208】
治療用作用物質は数多くあり、例えば、多数ある中でも特に、そのすべてが参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第2004/0005318号、第2003/0086930号、第2002/0086014号、および国際公開WO03/086459に記載されている。そのような治療用作用物質には、それだけに限らないが、多数ある中でも特に、トポイソメラーゼI阻害剤;他の抗体(リツキシマブ、ベバシズマブ、トラスツズマブ、抗IGF1R抗体[例えば、CP−751,871]、抗CD40抗体[例えば、CP−870,893]など);それだけに限らないが、イマチニブ(GLEEVEC)、SU11248(SUTENT;スニチニブ)、SU12662、SU14813、BAY 43−9006、AG−013736(アキシチニブ)などの化学療法剤;トール様受容体アゴニスト(例えば、TLR−9アゴニスト;それだけに限らないが、PF03512676またはPROMUNEとも呼ばれるCPG−7909など)、および他の免疫調節物質、例えばインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤を含めた免疫調節物質;選択的エストロゲン受容体調節物質(SERM;例えば、ラソフォキシフェン);タキサン;ビンカアルカロイド;テモゾロマイド;血管新生阻害剤;EGFR阻害剤;VEGF阻害剤;erb2受容体阻害剤;抗増殖剤(例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、およびαvβ3阻害剤、αvβ5阻害剤、p53阻害剤など);免疫調節物質;生物学的応答調節物質;サイトカイン;腫瘍ワクチン;腫瘍特異的抗原;熱ショックタンパク質に基づく腫瘍ワクチン;樹状細胞療法および幹細胞療法;アルキル化剤;葉酸アンタゴニスト;ピリミジンアンタゴニスト;アントラサイクリン系抗生物質;白金化合物;免疫共刺激分子(例えば、CD4、CD25、PD−1、B7−H3、4−1BB、OX40、ICOS、CD30、HLA−DR、MHCII、およびLFA)、およびそれに対する抗体がある。
【0209】
一実施形態では、本発明の方法をさらに移植、例えば幹細胞移植と併用して、乳癌の患者に治療上の利益をもたらすことができる。幹細胞移植は、当技術分野で知られている方法に従って行うことができ、それは同種異系または自己の幹細胞移植でもよい。さらに、当業者なら、本明細書で提供される開示に基づいて、移植が、自己のまたはHLA適合供与者から得られたリンパ球の養子移入を包含することを理解するであろう。その方法が幹細胞移植を含む場合、哺乳動物の免疫系が移植から回復した後に、例えば、移植してから1〜12カ月後に、抗体−AI療法剤の組合せの初回投与を行うことができる。特定の実施形態では、移植してから1〜3カ月後、または1〜4カ月後に初回の投与を行う。移植の方法は、参照により本明細書に組み込まれているAppelbaum、「Harrison’s Principles of Internal Medicine」、第14章、Braunwaldら編、第15版、McGraw−Hill Professional(2001)を含めて、多数の専門書に記載されている。
【0210】
本明細書において前記で指摘したように、本発明の併用療法での使用に適した腫瘍の治療に現在利用可能な多数の化学療法剤が存在する。例えば、アルキル化剤は、DNAをアルキル化し、鎖がほどかれ複製することを制限する種類の薬物である。本発明の方法での使用に好ましいアルキル化剤はシクロホスファミド(CYTOXAN)である。一実施形態では、低用量シクロホスファミドとともにCP−675,206を投与する。特定の理論に拘泥するものではないが、これは、そのような投与量ではTregの除去を媒介する可能性があり、CTLA4遮断がTregに影響を及ぼさないように思われ、その結果これら2つの抗腫瘍機構が相乗的な治療効果をもたらす可能性があるからである。
【0211】
葉酸アンタゴニストは、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)と結合し、ピリミジン(チミジン)合成に干渉する。メトトレキセートおよびペメトレキセド(ALIMTA)は、本発明の方法での使用に適した葉酸アンタゴニストである。DHFRに加えて、ペメトレキセドも、チミジン合成に関与する2つの他の葉酸依存性酵素であるチミジン合成酵素およびグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼを阻害する。
【0212】
ピリミジンアンタゴニストは、ピリミジン合成に関与する酵素を阻害する。ピリミジン類似体として、それはまた、DNA分子中への組み込みで正常のヌクレオチドと競合することによってDNA生成にも干渉する。本発明の方法での使用に適したピリミジンアンタゴニストには、5−フルオロウラシル(5−FU);カペシタビン(XELODA)、in vivoで酵素により5−FUに転換される5’−デオキシ−5−フルオロウリジン(5’−FDUR)のプロドラッグ;およびゲムシタビン(GEMZAR)がある。
【0213】
アントラサイクリン系抗生物質は、DNA鎖間の挿入によってDNAがほどかれることを阻害する。アントラサイクリン系抗生物質には、塩酸ドキソルビシン(ADRIAMYCIN)、塩酸エピルビシン(ELLENCE、PHARMORUBICIN)、ダウノルビシン(CERUBIDINE、DAUNOXOME)、および塩酸イダルビシン(IDAMYCIN PFS、ZAVEDOS)がある。本発明での使用に好ましいアントラサイクリンには、ドキソルビシンおよびエピルビシンがある。
【0214】
白金化合物は、DNA鎖間の挿入およびDNA鎖内の挿入によってその抗腫瘍効果を発揮し、DNAがほどかれることを阻害する。本発明の方法で有用な白金化合物には、シスプラチン(PLATINOL)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、およびカルボプラチン(PARAPLATIN)がある。
【0215】
タキサンは、微小管の会合を促進し、その一方で、そのチューブリンへの分解を阻害し、それによって有糸分裂中に紡錘体を分解する細胞の能力を遮断する。それは、単剤療法として、また他の化学療法剤との併用で、多数の固形癌に対して有意な活性が示されている。本発明の併用療法の一実施形態は、IGF−1R抗体と組み合わせた1つまたは複数のタキサンの使用を含む。IGF−1R抗体と組み合わせた使用に適したタキサンには、ドセタキセル(TAXOTERE)およびパクリタキセル(TAXOL)がある。
【0216】
ドキソルビシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセルなどに耐性の細胞で活性である可能性があるタキサン誘導体には、XRP−9981(Sanofi Aventis)があり、それは本発明に包含される。
【0217】
ビンカアルカロイドは、タキサンのように「紡錘体毒物」であり、紡錘体を形成する微小管に作用する。それは、微小管の会合に干渉し、紡錘体が形成されないようにすることによって有糸分裂を阻害する。ビンカアルカロイドには、ビンデシン(ELDISINE)、硫酸ビンブラスチン(VELBAN)、硫酸ビンクリスチン(ONCOVIN)および酒石酸ビノレルビン(NAVELBINE)がある。本発明の方法での使用に好ましいビンカアルカロイドはビノレルビンである。
【0218】
BMS−247550(イキサベピロン)は、チューブリン重合および微小管安定化を促進し、それによって細胞がG2M期で停止し、腫瘍細胞のアポトーシスが誘導される。この作用物質は、タキサン耐性細胞に対して活性を示す。
【0219】
哺乳動物ラパマイシン標的(mTOR)と結合しそれを阻害するラパマイシンの類似体も有用であり、それには、とりわけ、CCI−779(テムシロリムス;Wyeth)およびRAD−001(エベロリムス、CERTICAN;Novartis)がある。
【0220】
カンプトセシン類似体は、DNAの複製および詰め込みに重要な酵素であるトポイソメラーゼIの阻害を介して作用する。トポイソメラーゼIのレベルは、正常組織中より腫瘍細胞中で高い。本発明の方法で有用なカンプトセシン類似体はイリノテカン(CAMPTOSAR)である。本発明の実施形態で有用なトポイソメラーゼI阻害剤には、9−アミノカンプトセシン、ベロテカン(belotecan)、BN−80915(Roche)、カンプトセシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、エドテカリン、エキサテカン(Daiichi)、ギマテカン(gimatecan)、10−ヒドロキシカンプトセシン、ルルトテカン(lurtotecan)、Orathecin(ルビテカン、Supergen)、SN−38、トポテカン、およびその組合せがある。
【0221】
カンプトセシン誘導体は、本発明の併用の実施形態で特に関心が高く、それには、カンプトセシン、10−ヒドロキシカンプトセシン、9−アミノカンプトセシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリン、トポテカンおよびその組合せがある。
【0222】
特に好ましいトポイソメラーゼI阻害剤はイリノテカン(CAMPTOSAR)である。
【0223】
本発明の併用の実施形態で有用なトポイソメラーゼII阻害剤には、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アンナマイシン(annamycin)、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミツルシン(elsamitrucin)、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン(galarubicin)、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン(nemorubicin)、ノバントロン(ミトキサントロン)、ピラルビシン、ピクサントロン(pixantrone)、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド(tafluposide)、バルルビシン、およびZinecard(デクスラゾキサン)がある。
【0224】
特に有用なトポイソメラーゼII阻害剤には、エピルビシン(Ellence)、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエトポシドがある。
【0225】
本発明の実施形態で使用することができるアルキル化剤には、それだけに限らないが、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、AMD−473、アルトレタミン、AP−5280、アパジコン(apaziquone)、ブロスタリシン(brostallicin)、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、KW−2170、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、およびシスプラチン、カルボプラチン(PARAPLATIN)、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン(ELOXATIN、Sanofi)、ストレプトゾシン、サトラプラチンなどの白金配位アルキル化化合物、ならびにその組合せがある。
【0226】
CTLA4抗体との、場合により1つまたは複数の他の作用物質との併用療法で使用することができる代謝拮抗物質には、それだけに限らないが、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤(メトトレキセートやNeuTrexin(グルクロン酸トリメトレキセート)など)、プリンアンタゴニスト(6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、6−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン(Clolar)、フルダラビン、ネララビンやラルチトレキセドなど)、ピリミジンアンタゴニスト(5−フルオロウラシル(5−FU)、ペメトレキセド二ナトリウム(Alimta、LY231514、MTA)、カペシタビン(Xeloda)、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン(Gemzar、Eli Lilly)、テガフール(UFT OrzelまたはUforal、テガフール、ギメスタット、およびオトスタット(otostat)のTS−1併用を含む)、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン(オクホスファート、リン酸塩、ステアリン酸塩、徐放型およびリポソーム型を含む)、エノシタビン、5−アザシチジン(Vidaza)、デシタビンやエチニルシチジンなど)およびエフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキセド(Thymitaq)、トリアピン(triapine)、トリメトレキセートや、例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸など欧州特許出願第239362号で開示されている好ましい代謝拮抗物質の1つなどの他の代謝拮抗物質、ならびにその組合せがある。
【0227】
他の実施形態では、抗癌剤は、AG−014699、ABT−472、INO−1001、KU−0687やGPI 18180などのポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ−1(PARP−1)阻害剤である。
【0228】
CTLA4抗体との、場合により1つまたは複数の他の作用物質との併用療法で使用することができる微小管阻害剤には、それだけに限らないが、ABI−007、アルベンダゾール、ベタブリン(Batabulin)、CPH−82、EPO 906(Novartis)、ディスコデルモライド(XAA−296)、ビンフニン(vinfunine)およびZD−6126(AstraZeneca)がある。
【0229】
CTLA4抗体との、場合により1つまたは複数の他の作用物質との併用療法で使用することができる抗生物質には、それだけに限らないが、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ネオカルチノスタチン(Zinostatin)、ペプロマイシンの挿入抗生物質およびその組合せなどがある。
【0230】
CP−675,206との併用療法で使用することができる植物由来抗腫瘍物質(紡錘体阻害剤としても知られる)には、それだけに限らないが、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン(NAVELBINE)、ドセタキセル(TAXOTERE)、オルタタキセル(Ortataxel)、パクリタキセル(DHA/パクリタキセル結合体であるTaxoprexinを含む)およびその組合せがある。
【0231】
白金配位化合物には、それだけに限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン(ELOXATIN)、サトラプラチン(JM−126)、およびその組合せがある。
【0232】
他の作用物質には、アリトレチノイン、l−アスパラギナーゼ、AVE−8062(Aventis)、カルシトリオール(ビタミンD誘導体)、カンホスファミド(Canfosfamide)(Telcyta、TLK−286)、Cotara(131I chTNT 1/b)、DMXAA(Antisoma)、エクシスリンド(exisulind)、イバンドロン酸、ミルテフォシン、NBI−3001(IL−4)、ペグアスパルガーゼ、RSR13(エファプロキシラール)、Targretin(ベキサロテン)、タザロテン(ビタミンA誘導体)、テスミリフェン(DPPE)、Theratope、トレチノイン、Trizaone(チラパザミン)、Xcytrin(モテキサフィンガドリニウム(motexafin gadolinium))およびXyotax(ポリグルタミン酸付加パクリタキセル)、ならびにその組合せがある。
【0233】
本発明の他の実施形態では、CP−675,206と組み合わせてスタチンを使用することができる。スタチン(HMG−CoAレダクターゼ阻害剤)は、アトロバスタチン(Lipitor、Pfizer Inc.)、プラバスタチン(Pravachol、Bristol−Myers Squibb)、ロバスタチン(Mevacor、Merck Inc.)、シンバスタチン(Zocor、Merck Inc.)、フルバスタチン(Lescol、Novartis)、セリバスタチン(Baycol、Bayer)、ロスバスタチン(Crestor、AstraZeneca)、ロバスタチンおよびナイアシン(Advicor、Kos Pharmaceuticals)、その誘導体および組合せからなる群から選択することができる。
【0234】
好ましい実施形態では、スタチンは、アトロバスタチンおよびロバスタチン、その誘導体および組合せからなる群から選択される。
【0235】
抗癌剤として有用な他の作用物質には、CADUET、Lipitorおよびトルセトラビブがある。
【0236】
本発明の特定の実施形態では、上記に記載の方法を、自己のまたは同種異系の腫瘍細胞を使用するワクチンを含めて、例えば、Rosenberg,S.、「Development of Cancer Vaccines」、ASCO Educational Book Spring:60〜62頁(2000);Logothetis,C.、ASCO Educational Book Spring:300〜302頁(2000);Khayat,D.、2000年、ASCO Educational Book Spring:414〜428頁;Foon,K.、2000年、ASCO Educational Book Spring:730〜738頁(Restifo,N.およびSznol,M.、1997年、Cancer:Principles and Practice of Oncology、3023〜3043頁、第5版、DeVita,V.ら編(1997)も参照)に記載の癌ワクチンと併用する。細胞ワクチンは、特に、腫瘍ワクチン接種で抗原提示の強力な活性化因子であるGM−CSFを発現するように腫瘍細胞を形質導入したときに有効であることが示されている(Dranoffら、(1993)Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.90(8):3539〜43頁)。
【0237】
今まで多数の腫瘍特異的抗原が同定されている。様々な腫瘍での遺伝子発現および大規模な遺伝子発現パターンの研究から、いわゆる腫瘍特異的抗原が定義されるに至った(Rosenberg,SA、Immunity 10:281〜287頁(1999))。多くの場合、この腫瘍特異的抗原は、腫瘍で、また腫瘍が発生した元の細胞で発現する分化抗原、例えば、メラニン形成細胞抗原gp100、MAGE抗原、Trp−2である。腫瘍抗原はまた、染色体のテロメアの合成に必要であり、85%を超えるヒト癌で発現するが、限られた数の体細胞組織でしか発現しないタンパク質テロメラーゼをも含み得る(Kim,Nら、Science 266:2011〜2013頁(1994))。これらの体細胞組織は、様々な手段によって免疫の攻撃から保護されている可能性がある。より重要なことに、これらの抗原の多くは、宿主中で認められる腫瘍特異的T細胞の標的となることが示される可能性があり、そのような腫瘍特異的抗原を抗CTLA4抗体と併用して、宿主中の抗腫瘍応答を刺激することにより癌を治療することができる。より具体的には、CTLA4阻害により、これらの、他の場合では非免疫原性であるタンパク質を免疫原性にすることができ、このことによって、それを発現する腫瘍細胞に対する免疫応答が媒介される。すなわち、これらのタンパク質は通常、免疫系によって自己抗原とみなされ、したがって、免疫寛容が生じるが、そのような寛容化は、抗CTLA4抗体によって克服することができる。
【0238】
腫瘍特異的抗原はまた、タンパク質の配列を変化させ、あるいは2つの関係のない配列間で融合タンパク質を(すなわち、CMLのフィラデルフィア染色体突然変異におけるbcr−abl)、またはB細胞腫瘍からイディオタイプを作り出す体細胞突然変異のために癌細胞中で発現する「新生抗原」である可能性もある。他の腫瘍ワクチンは、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBVおよびHCV)や、カポジヘルペス肉腫ウイルス(KHSV)など、ヒト癌に関係するウイルス由来のタンパク質を含み得る。腫瘍特異的抗原の供給源とは無関係に、それが腫瘍細胞によって発現される場合、抗原を抗CTLA4抗体と同時投与すると、腫瘍細胞を免疫の攻撃にさらすことができ、それによって治療効果がもたらされる。
【0239】
CTLA抗体投与と併せて使用することができる他の型の腫瘍特異的抗原は、腫瘍組織から単離される精製熱ショックタンパク質(HSP)である。この熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞由来のタンパク質の断片を含み、腫瘍免疫を誘発するための抗原提示細胞の送達に非常に有効である(Suot,RおよびSrivastava,P、Science 269:1585〜1588頁(1995);Tamura,Y.ら、Science 278:117〜120頁(1997))。したがって、腫瘍HSPと組み合わせた抗CTLA4抗体の投与は、腫瘍に対する免疫応答を媒介することによって重要な利益をもたらすことができる。HSPに基づく腫瘍ワクチン、およびそれを作製する方法には、とりわけ、例えばどちらもAntigenics(マサチューセッツ州Lexington)のONCOPHAGE(HSPPC−96)、およびAG−858(HSPPC−70)がある。
【0240】
抗CTLA4抗体と併用することができる他の治療用作用物質は、樹状細胞(DC)である。DCは強力な抗原提示細胞であり、それを使用して抗原特異的応答を刺激することができる。DCをex vivoで作製することができ、それに様々なタンパク質およびペプチド抗原、ならびに腫瘍細胞抽出物を導入することができる(Nestle,F.ら、Nature Medicine 4:328〜332頁(1998))。DCに腫瘍細胞抽出物を導入する場合、腫瘍抗原の正確な性質を明らかにする必要はなく、むしろ、DC細胞は腫瘍抽出物を処理し、MHCとの関連で(複数の)抗原を提示する。したがって、抗原の性質を解明する必要はなく、それを提示するDCの能力を利用することができる。DCを遺伝学的手段により形質導入して、同様に所望の腫瘍抗原を発現させることもできる。DCはまた、免疫感作の目的で腫瘍細胞と直接融合させることもできる(Kugler,A.ら、Nature Medicine 6:332〜336頁(2000))。腫瘍ワクチン接種の方法として、DC免疫感作を抗CTLA抗体と有効に併用して、より強力な抗腫瘍応答を媒介することができる。Ohら、Cancer Res.64:2610〜2618頁(2004)(TARPエピトープおよび乳癌);Kontaniら、Int J Molec Med 12:493〜502頁(2003)(MUC1ムシンを標的とする樹状細胞ワクチン);HolmbergおよびSandmaier、Expert Rev Vaccines 3:269〜277頁(2004)(乳癌または卵巣癌の免疫感作)も参照されたい。
【0241】
本明細書で開示されるデータによって示唆されるように、抗CTLA4抗体の同時投与によってワクチン特異的抗原に対する免疫応答を亢進することができる。したがって、本発明は、癌を治療する方法を含み、その方法は、治療有効量の抗CTLA4抗体および治療有効量の少なくとも1つの治療用作用物質を、それを必要とする患者に投与するステップを含み、その作用物質は、ワクチンおよび/または抗原、あるいは複数の抗原の組合せ、あるいは抗原を提示しかつ/またはサイトカイン、例えばGM−CSFを発現する細胞を含む。
【0242】
すなわち、有用なワクチンは、それだけに限らないが、乳癌関連抗原(例えば、HER−2/neu、マンマグロビン、前立腺癌および乳癌関連タンパク質[TARP]、MUC1、CEA、シアリル−Tnおよび他の炭水化物抗原)、他の腫瘍癌関連抗原(例えば、p53、テロメラーゼ)、11D10などの抗イディオタイプ抗体からなるもの、ならびにGM−CSFを含むワクチン(例えば、GVAX、Cell Genesys,Inc.、Lapuleucel−T[APC8024]およびSipuleucel−T[APC8015]、Dendreon Corp.;ならびにTVAX、Geron Corp.を参照)、DNAおよび細胞に基づくワクチン、樹状細胞ワクチン(BanchereauおよびPalucka、Nature Revs.Immunol.5:296〜306頁(2005)で総説されている)、組換えウイルス(例えば、ワクシニアウイルス)ワクチン、および熱ショックタンパク質(HSP)ワクチン(例えば、ビテスペン(vitespen)[ONCOPHAGE]、Antigenics Inc.)でよい。
【0243】
一実施形態では、本発明は、CP−675,206および腫瘍抗原の併用を包含する。腫瘍抗原または腫瘍関連抗原(TAA)には、例えば、癌−胚細胞(CG)抗原(MAGE、NY−ESO−1)、突然変異抗原(MUM−1、p53、CDK−4)、過剰発現自己抗原(p53、HER2/NEU)、ウイルス抗原(乳頭腫ウイルス、エプスタインバーウイルス由来)、非一次オープンリーディングフレームmRNA配列に由来する腫瘍タンパク質(NY−ESO1、LAGE1)、メランA、MART−1、MAGE−1、MAGE−3、BAGE、GAGE−1、GAGE−2、チロシナーゼ、gp100、gp75、HER−2/neu、c−erb−B2、CEA、PSA、MUC−1、CA−125、シアリル−Tn(STn)、STn−KLH(THERATOPE、Biomira Inc.)、TAG−72、KSA(17−1A)、PSMA、p53(点突然変異型および/または過剰発現型)、RAS(点突然変異型)、EGF−R、VEGF、GD2、GM2、GD3、抗Id、CD20、CD19、CD22、CD36、異常クラスII、B1、CD25 30(IL−2R)(抗TAC)、またはHPVがある。TAAは、例えば、Palenaら、Adv.Cancer Res.95:115〜145頁(2006)および当技術分野で認められている他の専門書で論じられ、抗腫瘍応答を増大または亢進するための非ヒト種由来のgp100、例えばマウスgp100の使用を含む。
【0244】
一実施形態では、TAAは、抗腫瘍免疫応答の発生または亢進に関連する可能性が高い少なくとも1つの特徴を含む。そのような特徴には、それだけに限らないが、優勢度、特異性、免疫原性、および細胞の生存または増殖での必要性があり得る。より具体的には、優勢度とは、抗原が特定の型の癌患者のほとんどで存在することを意味する。他の実施形態では、正常細胞による抗原の発現と比較して抗原を発現する癌細胞の型がより多いほど、優勢度はより望ましくなる。さらに他の実施形態では、TAAは、TAAの発現が、癌でない以外は同一の細胞上でのTAAの発現レベルと比較して癌細胞上で有意に大きく、より好ましくは、TAAが正常細胞上では検出可能な程度発現しないが、患者中の全部ではないがほとんどの癌細胞上で発現する点で癌細胞に特異的である。最も好ましくは、TAAは、腫瘍細胞に独特のものであり、正常細胞中では発現しない。
【0245】
さらに他の実施形態では、TAAは免疫原性であり、例えば、それは検出可能な免疫応答を腫瘍細胞に誘導する。より具体的には、応答の規模がより大きいほど、TAAはより好ましい。はるかに好ましくは、TAAは、細胞免疫応答を誘導、増大、および/または延長する。
【0246】
他の実施形態では、TAAは細胞の増殖または生存に不可欠である。すなわち、TAAは、生存、成長および/または増殖するために、腫瘍細胞に必要とされている。はるかに好ましくは、TAAは腫瘍細胞に不可欠であり、その結果、TAAの生物活性に影響を及ぼしまたはそれを阻害すると細胞の生存または増殖が防止または阻害される。はるかに好ましくは、TAAは不可欠であり、その結果、抗原の生物活性を阻害しまたは低下させると、抗原を発現しない腫瘍細胞変異体、または元のTAAに対する抗腫瘍免疫応答に影響されない突然変異抗原を発現する変異細胞の発生または選択が阻害される。すなわち、抗原に対する免疫応答を誘導すると、細胞の生存が防止または阻害され、その結果、免疫応答を回避する変異抗原が選択されなくなる。
【0247】
一実施形態では、腫瘍ワクチン(例えば、MART−1抗原)を使用して以前にワクチン接種した患者(例えば、黒色腫患者)にCP−675,206を投与し、それによって、ワクチンに対する免疫応答が誘導、亢進および/または延長され、それによって、患者に治療上の利益がもたらされる。一態様では、それだけに限らないが、多数のさらなる作用物質の中でも、化学療法剤、免疫調節剤(TLR−9アゴニスト)、免疫亢進性抗体(例えば、アゴニスト抗CD40抗体)などの少なくとも1つのさらなる治療用作用物質とともにCP−675,206を投与することができる。
【0248】
他の態様では、ワクチンは、抗体−治療用作用物質の組合せの投与の前、またはその後に投与され、化学療法が治療法の一部であるとき、ワクチンは、化学療法の前に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の抗体−治療用作用物質の組合せを、化学療法の前に投与することもできる。さらに他の実施形態では、治療を幹細胞移植と併用することができる。すなわち、抗体−化学療法剤の組合せを、幹細胞移植の前後に投与することができる。幹細胞移植の前後に、また特定の実施形態では、抗体と同時にワクチンを投与することもできる。
【0249】
当技術分野で知られている方法に従って幹細胞移植を行うことができる。いくつかのそのような方法は、参照により本明細書に組み込まれているAppelbaum、「Harrison’s Principles of Internal Medicine」、第14章、Braunwaldら編、第15版、McGraw−Hill Professional(2001)に記載されている。したがって、本発明の方法は、幹細胞移植を受けた哺乳動物の癌の治療に関し、その方法は、治療用作用物質と組み合わせて一定量のヒト抗CTLA4抗体を哺乳動物に投与するステップを含み、その組合せは、幹細胞移植とさらに組み合わせた癌の治療で有効である。
【0250】
その方法が幹細胞移植を含む場合、哺乳動物の免疫系が移植から回復した後に、例えば、移植してから1〜12カ月後に、抗体−治療用作用物質の組合せの初回投与を行うことができる。特定の実施形態では、移植してから1〜3カ月後、または1〜4カ月後に初回の投与を行う。患者は、幹細胞移植および(複数の)予備的治療を受けていてもよい。
【0251】
とりわけ、化学療法などの標準的な癌治療と抗CTLA4抗体を併用する場合、投与する化学療法剤の量を減らすことが可能である(Mokyr,M.ら、Cancer Research 58:5301〜5304頁(1998))。これは、抗CTLA4抗体および化学療法の併用が、ほとんどの化学療法用化合物の細胞傷害作用の結果生じる細胞死を媒介するからである。そのような細胞死から、抗原提示経路での腫瘍特異的抗原のレベルが増大する可能性が高く、抗CTLA4抗体は、それに対する免疫応答の増大を媒介する。抗CTLA4との相乗作用で腫瘍抗原の細胞死による放出を介して免疫応答を亢進させることができる他の併用療法は、多数ある中でも特に、放射線照射、手術、およびホルモン除去である。これらの各プロトコール、および本明細書において他の箇所に記載した他のプロトコールから、宿主中で腫瘍抗原の供給源が生じる。同様に、血管新生およびシグナル阻害剤も、血管新生またはシグナル伝達を阻害すると腫瘍細胞死を起こすことができ、それによって腫瘍抗原を宿主の抗原提示経路へと供給することができるため、抗CTLA4抗体と併用して腫瘍に対する免疫応答を増大させることができる。したがって、本明細書で開示される併用療法により、腫瘍特異的抗原の供給源を増大することができ、それによって腫瘍に対する免疫応答が増大し、それによって、患者に治療上の利益がもたらされる。
【0252】
本発明は、前記に示した通り、抗CTLA4抗体、およびEGFR(表皮成長因子受容体)応答(例えば、EGFR抗体、EGF抗体、およびEGFR阻害剤である分子)を阻害することができる作用物質;VEGF(血管内皮成長因子)阻害剤(例えば、VEGF受容体およびVEGFを阻害することができる分子);erbB2受容体(HER2)阻害剤(例えば、erbB2受容体と結合することができる低分子または抗体であり、例示的な抗体には、トラスツズマブおよびHERダイマー化阻害剤(HDI)であるペルツズマブがある)などの少なくとも1つのシグナル伝達阻害剤の併用を包含する。
【0253】
EGFR阻害剤は、例えば、国際特許公開WO95/19970、WO98/14451、WO98/02434、および米国特許第5,747,498号に記載され、そのような物質を本明細書に記載のように本発明で使用することができる。EGFR阻害作用物質には、それだけに限らないが、モノクローナル抗体C225、抗EGFRの22Mab(ImClone Systems Inc.、ニューヨーク州New York)、およびABX−EGF(Abgenix Inc.、カリフォルニア州remont)、化合物ZD−1839(AstraZeneca)、BIBX−1382(Boehringer Ingelheim)、MDX−447(Medarex,Inc.、ニュージャージー州Annandale)、およびOLX−103(Merck & Co.、ニュージャージー州Whitehouse Station)、TP−38(IVAX)、EGFR融合タンパク質、EGFワクチン、抗EGFRイムノリポソーム(Hermes Biosciences Inc.)、VRCTC−310(Ventech Research)およびEGF融合毒素(Seragen Inc.、マサチューセッツ州Hopkinton)がある。これらおよび他のEGFR阻害作用物質を抗CTLA4抗体と組み合わせて本発明で使用して、様々な癌を治療することができる。
【0254】
表皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ(TK)の阻害を対象とする化合物は、本発明の方法で有用な比較的新しい種類の抗腫瘍薬に相当する。多数のヒト癌がEGFRファミリーの構成要素を細胞表面上に発現する。リガンドがEGFRと結合したとき、それは細胞応答のカスケードを引き起こし、そのカスケードにより細胞分裂が増大し、そのカスケードは、血管新生、転移の広がり、およびアポトーシスの阻害を含めた癌の発生および進行の他の側面に影響を及ぼす。EGFR−TK阻害剤は、EGFRファミリーの構成要素(EGFR(HER1またはErbB−1としても知られる)、HER2/neu(ErbB−2としても知られる)、HER3(ErbB−3としても知られる)、またはHER4(ErbB−4としても知られる))の1つを選択的に標的とするものでもよく、あるいはそれらの2つ以上を標的とするものでもよい。本発明での使用に適したEGFR−TK阻害剤には、ゲフィチニブ(IRESSA)、エルロチニブ(TARCEVA)、CI−1033(Pfizer)、GW2016(GlaxoSmithKline)、EKB−569(Wyeth)、PKI−166(Novartis)、CP−724,714(Pfizer)、CI−1033(カネルチニブ(canertinib)、Pfizer Inc)、およびBIBX−1382(Boeringer−Ingelheim)がある。さらなるEGFR−TK阻害剤は、米国特許第6,890,924号に記載されている。
【0255】
VEGF阻害剤、例えば、SU−5416、SU−6668、SU−11248、SU−12662、SU−14813(Sugen/Pfizer)、ならびにAG−013736(Pfizer)およびCP−547,632(Pfizer、ニューヨーク州)を、抗CTLA4抗体と組み合わせて使用することもできる。VEGF阻害剤は、例えば、国際特許出願PCT/IB99/00797(1999年5月3日に出願)、国際特許公開WO95/21613;WO97/22596(1997年6月26日に公開);WO97/32856(1997年9月12日に公開);WO98/02437およびWO98/02438(どちらも1998年1月22日に公開);WO98/50356;WO98/54093(1998年12月3日に公開);WO99/10349(1999年3月4日に公開);WO99/16755(1999年4月8日に公開);WO99/24440;WO99/61422;米国特許第5,792,783号、第5,834,504号;第5,883,113号;第5,886,020号;第6,177,401号;第6,235,764号;第6,316,429号;第6,395,734号;第6,492,383号;第6,534,524号;および第6,653,308号に記載されている。本発明で有用な特定のVEGF阻害剤の他の例は、バンデタニブ(Zactima)、ソラフェニブ(Bayer/Onyx)、AEE788(Novartis)、AZD−2171、VEGF Trap(Regeneron/Aventis)、バタリニブ(vatalinib)(PTK−787、ZK−222584としても知られる;Novartis/Schering AG、米国特許第6,258,812号に記載)、MACUGEN(ペガプタニブ八ナトリウム、NX−1838、EYE−001;Pfizer Inc./Gilead/Eyetech)、IM862(Cytran Inc.、ワシントン州Kirkland);ネオバスタット(Aeterna)、IMC−1C11 ImClone抗体、ベバシズマブ(AVASTIN、Genentech,Inc.、カリフォルニア州San Francisco);セツキシマブ(ERBITUX、ImClone);ならびにRibozyme(コロラド州Boulder)およびChiron(カリフォルニア州Emeryville)の、VEGF1を産生するmRNAを切断する合成リボザイムANGIOZYMEである。
【0256】
GW−282974、GW−572016(ラパチニブ)(Glaxo Wellcome plc)などのErbB2受容体阻害剤、ならびにモノクローナル抗体AR−209(Aronex Pharmaceuticals Inc.、テキサス州Woodlands)、マパツムマブ(HGS−ETR1、Human Genome Sciences,Inc.(TRAIL受容体1のアゴニスト))、トラスツズマブ(HERCEPTIN;Genentech,Inc.、カリフォルニア州San Francisco)、ペルツズマブ(OMNITARG;2C4;Genentech,HER2ダイマー化阻害剤(HDI));TAK−165(Takeda)、GW−572016(ラパチニブ、GlaxoSmithKline)、ペリチニブ(pelitinib)(EKB−569、Wyeth)、BMS−599626、PKI−166(Novartis)、dHER2(HER2ワクチン、CorixaおよびGlaxoSmithKline)、Osidem(IDM−1)、APC8024(HER2ワクチン、Dendreon)、抗HER2/neu二重特異性抗体(Decof Cancer Center)、B7.her2.IgG3(Agensys)、AS HER2(Research Institute for Rad Biology & Medicine)、三官能二重特異性抗体(Munich大学)、mAB AR−209(Aronex Pharmaceuticals Inc)、および2B−1(Chiron)を、抗CTLA4抗体と組み合わせて、有効な併用療法を提供することができる。他のerbB2受容体阻害剤は、例えば、国際特許公開WO95/19970(1995年7月27日に公開);WO97/13760(1997年4月17日に公開);WO98/02434(1998年1月22日に公開);WO98/02437(1998年1月22日に公開);WO99/35132(1999年7月15日に公開);WO99/35146(1999年7月15日に公開);米国特許第5,587,458号、および第5,877,305号に記載されている。本発明で有用なErbB2受容体阻害剤はまた、EP1029853(2000年8月23日に公開)および国際特許公開WO00/44728(2000年8月3日に公開)にも記載されている。本発明で有用なErbB2受容体阻害剤はまた、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第6,465,449号、および第6,284,764号、ならびに国際出願WO2001/98277にも記載されている。前述のPCT出願、米国特許、および米国仮出願に記載のerbB2受容体阻害剤の化合物および物質、ならびにerbB2受容体を阻害する他の化合物および物質を、本発明に従って、併用療法で抗CTLA4抗体とともに使用することができる。
【0257】
スチレン誘導体など、様々な他の化合物が、チロシンキナーゼ阻害特性を有することも示され、いくつかのチロシンキナーゼ阻害剤がerbB2受容体阻害剤として同定されている。他のerbB2阻害剤は、欧州特許公開EP566,226A1(1993年10月20日に公開)、EP602,851A1(1994年6月22日に出願)、EP635,507A1(1995年1月25日に公開)、EP635,498A1(1995年1月25日に公開)、およびEP520,722A1(1992年12月30日に公開)に記載されている。これらの公開は、特定の二環式誘導体、具体的にはそのチロシンキナーゼ阻害特性から生じる抗癌特性を有するキナゾリン誘導体に言及するものである。WO92/20642(1992年11月26日に公開)はまた、異常な細胞増殖を阻害する際に有用なチロシンキナーゼ阻害剤である特定のビスモノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に言及するものである。WO96/16960(1996年6月6日に公開)、WO96/09294(1996年3月6日に公開)、WO97/30034(1997年8月21日に公開)、WO98/02434(1998年1月22日に公開)、WO98/02437(1998年1月22日に公開)、およびWO98/02438(1998年1月22日に公開)はまた、同じ目的で有用なチロシンキナーゼ阻害剤である置換二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及するものである。抗癌性化合物に言及する他の特許出願は、国際特許出願WO00/44728(2000年8月3日に公開)、EP1029853A1(2000年8月23日に公開)、およびWO01/98277(2001年12月12日に公開)であり、これらはすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【0258】
BAY 43−9006(Onyx Pharmaceuticals)は、RAF/MEK/ERKシグナル伝達経路とVEGFR−2/PDGFR−βシグナル伝達カスケードの両方の阻害剤である。RAFキナーゼは、RAS経路中の酵素であり、RAS遺伝子中の突然変異は、膵癌の90%、結腸癌の50%および小細胞肺癌(NSCLC)の約30%を含めて、すべてのヒト癌の約20%と関係し、特定のRAFキナーゼのBRAFは、黒色腫およびいくつかの結腸直腸癌(CRC)および他の固形癌の約3分の2で突然変異していることが示されている。さらに、VEGFRおよびPDGFR−βは、血管新生で重要な役割を果たし、したがってそれらを阻害すると血管新生が低下する。したがって、本発明は、癌を治療するための抗CTLA4抗体およびBAY 43−9006を含む組合せの投与を包含する。
【0259】
PDGFR阻害剤には、それだけに限らないが、その内容全体がすべての目的で組み込まれている、国際特許公開WO01/40217、2001年6月7日に公開、および国際特許公開WO2004/020431、2004年3月11日に公開で開示されているものがある。
【0260】
好ましいPDGFR阻害剤には、PfizerのCP−673,451およびCP−868,596、ならびに薬学的に許容できるその塩がある。
【0261】
TIE−2阻害剤には、国際特許公開WO02/044156、2002年6月6日に公開、WO03/066601、2003年8月14日に公開、WO03/074515、2003年9月12日に公開、WO03/022852、2003年3月20日に公開およびWO01/37835、2001年5月31日に公開に記載されているようなGW−697465Aを含めたGlaxoSmithKlineのベンズイミダゾールおよびピリジンがある。他のTIE−2阻害剤には、国際特許公開WO09/611269、1996年4月18日に公開に記載されているものなどのRegeneronの生物製剤、AmgenのAMG−386、国際特許公開WO09/955335、WO09/917770、WO00/075139、WO00/027822、WO00/017203およびWO00/017202に記載のA−422885やBSF−466895などのAbbottのピロロピリミジンがある。
【0262】
抗CTLA4抗体と組み合わせた血管新生阻害剤の使用は、本明細書の他の箇所で以前に論じている。さらに、血管新生阻害剤には、それだけに限らないが、VEGFに対するヒト化抗体であるベバシズマブ(AVASTIN)がある。ベバシズマブは、5FUと組み合わせて使用することができ、結腸または直腸の転移癌の患者の第一選択治療として指示される。血管新生因子またはその受容体を直接標的とする作用物質は、自己分泌型の受容体シグナル伝達を妨害することにより、受容体応答性の血液悪性腫瘍での活性が高いことが展望される。ベバシズマブは、循環VEGFを持続的に中和し、骨髄異形成症候群(MDS)、リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、および固形癌の治療に有用である可能性がある。したがって、CRCおよび他の悪性腫瘍を治療するための、5FUおよびさらなる化学療法剤とさらに併用する抗CTLA4抗体およびベバシズマブの併用療法は、本発明によって包含される。
【0263】
本発明の他の実施形態では、抗血管新生作用物質は、エンザスタウリン、ミドスタウリン、ペリホシン、スタウロスポリン誘導体(RO 318425、RO317549、RO318830やRO 318220(Roche)など)、テプレノン(Selbex)やUCN−01(Kyowa Hakko)などのタンパク質キナーゼCβである。
【0264】
受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKI)は、血管新生受容体シグナル伝達の合成低分子阻害剤の種類に相当する。血液悪性腫瘍での臨床試験に入る最初の受容体アンタゴニストはSU5416(Sugen)であり、それは、リガンドが誘導するVEGFR−1およびVEGFR−2受容体ならびにc−Kitの自己リン酸化を障害する。SU5416は、白血病細胞系統でVEGFが誘導するクローン原性の応答を阻害し、AML患者由来の骨髄芽球のアポトーシスを促進する。SU11248(スニチニブ)、SU12662、SU14813(Pfizer Inc.)、バタラニブ(PTK787/ZK222584としても知られる;Novartis)、およびAG−013736(Pfizer)を含めて、他のRTKIを抗CTLA4抗体と組み合わせて使用して、AMLおよび他の受容体応答性の血液悪性腫瘍を治療することができる。CP−675,206は、RTKIの中でもスニチニブ(SU11248)と併用することができる。したがって、本発明は、抗CTLA4抗体と、例えばSU−11248、SU−12662、SU−14813、AG−013736、ならびに当技術分野で周知であり、または将来開発される他の血管新生およびシグナル伝達阻害剤を含めた少なくとも1つの抗血管新生剤および/またはシグナル伝達阻害剤の併用を包含する。
【0265】
前記に示したように、本発明の併用療法は、それだけに限らないが、さらなるCTLA4抗体、異なるCTLA4抗体、およびCTLA4を遮断することもできる他の作用物質;ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、およびαvβ3抗体VITAXINなどのαvβ3阻害剤、αvβ5阻害剤、p53阻害剤などの抗増殖剤など、抗腫瘍免疫応答を亢進することができる他の作用物質を含めて、異常な細胞増殖または癌を治療する際に有用な他の作用物質とともに使用することができる。
【0266】
本発明の抗体を他の免疫調節剤と組み合わせて投与する場合、免疫調節剤は、例えば、CD40リガンドや抗CD40アゴニスト抗体などの樹状細胞活性化因子、ならびに抗原提示のエンハンサー、T細胞向性のエンハンサー、TGF−β(トランスフォーミング成長因子β)やIL−10などの腫瘍関連免疫抑制因子の阻害剤からなる群から選択することができる。好ましい抗CD40アゴニスト抗体は、それだけに限らないが、抗体3.1.1、3.1.1.H−A78T、3.1.1H−A78T−V88A−V97A、3.1.1L−L4M−L83V、3.1.1H−A78T−V88A−V97A/3.1.1L−L4M−L83V、7.1.2、10.8.3、15.1.1、21.2.1、21.4.1、22.1.1、22.1.1H−C109A、23.5.1、23.25.1、23.28.1、23.28.1H−D16E、23.29.1、および24.2.1の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗体を含めて、国際特許出願PCT/US02/36107、2002年11月8日に出願、現在国際特許公開WO03/040170として公開、および米国特許出願第10/292,088号、2002年11月8日に出願、現在米国特許公開第2003/0211100号として公開で開示されている抗体を包含する。
【0267】
本治療法はまた、IGF−1R(インスリン様成長因子1受容体)と結合することにより腫瘍の増殖を阻害する抗体または他のリガンドと併用することもできる。本発明で使用することができる特定のIGF−1R抗体には、国際特許出願PCT/US01/51113、2001年12月20日に出願、国際特許公開WO02/053596として公開、および国際特許出願PCT/IB2004/002555、2004年8月3日に出願、国際特許公開WO2005/016967として公開に記載されているものがある。好ましい抗IGFR−1R抗体は、例えば、抗体2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗体を包含する。
【0268】
IGF−1Rを介するシグナル伝達を阻害するリガンドはまた、とりわけ、IGF−1シグナル伝達を阻害する成長ホルモン類似体であるソマバート(PEGVISOMANT)を含めた低分子および他のリガンドをも包含する。PEGVISOMANTをポリエチレングリコールと結合し、それを使用して、特に、先端巨大症を治療することができる。PEGVISOMANTを抗CTLA4抗体と同時投与して、その併用が腫瘍の増殖を阻害できるという点で癌を治療することができる。したがって、PEGVISOMANTは、抗IGF−1R抗体と同様に、本明細書で開示されているように抗CTLA4抗体と組み合わせて使用して癌を治療することができる。
【0269】
さらなる例示的な治療用および/または予防用抗体には、それだけに限らないが、ヒト化抗呼吸器合胞体ウイルス(RSV)モノクローナル抗体であるSYNAGIS(MedImmune、メリーランド州);キメラ抗TNFαモノクローナル抗体であるREMICADE(インフリキシマブ)(Centocor、ペンシルバニア州);抗糖タンパク質IIb/IIIa受容体であるREOPRO(アブシキシマブ)(Centocor);ヒト化CD25モノクローナル抗体であるZENAPAX(ダクリズマブ)(Roche Pharmaceuticals、スイス);AVASTIN(ベバシズマブ);マツズマブ(Merck AG)、ニモツズマブ、パニツムマブ、EGFR阻害抗体(Amgen/Abgenix);ERBITUX(セツキシマブ)がある。他の例は、ヒト化抗CD18 F(ab’)(Genentech);ヒト化抗CD18 F(ab’)であるCDP860(Celltech、英国);CD4と融合した抗HIV gp120抗体であるPRO542(Progenics/Genzyme Transgenics);ヒト抗B型肝炎ウイルス抗体であるOSTAVIR(Protein Design Lab/Novartis);ヒト化抗CMV IgG1抗体であるPROTOVIR(Protein Design Lab/Novartis);ネズミ抗TNF−α F(ab’)であるMAK−195(SEGARD)(Knoll Pharma/BASF);抗CD14抗体であるIC14(ICOS Pharm);ヒト化抗VEGF IgG1抗体(Genentech);ネズミ抗CA125抗体であるOVAREX(Altarex);ネズミ抗17−IA細胞表面抗原IgG2a抗体であるPANOREX(Glaxo SmithKline/Centocor);ネズミ5抗イディオタイプ(GD3エピトープ)IgG抗体であるBEC2(ImClone System);キメラ抗EGFR IgG抗体であるIMC−C225(ImClone System);ヒト化αVβ3インテグリン抗体であるVITAXIN(Applied Molecular Evolution/MedImmune);ヒト化抗CD52 IgG1抗体であるCampath 1H/LDP−03(Leukosite);ヒト化抗CD33 IgG抗体であるSmart M195(Protein Design Lab/Kanebo);キメラ抗CD20 IgG1抗体であるリツキシマブ(RITUXAN)(Biogen IDEC/Genentech、Roche/Zettyaku);BEXXAR(131−I−トシツモマブ);ベリムマブ(LymphoStat−B);HuMax−CD20(HuMax、Genmab);R 1594(Roche/Genentech);TRU−015(Trubion Pharmaceuticals);オクレリズマブ(ocrelizumab)(PRO 70769);ヒト化抗CD22 IgG抗体であるLYMPHOCIDE(Immunomedics);ヒト化抗HLA抗体であるSmart ID10(Protein Design Lab);放射標識ネズミ抗HLA診断用試薬抗体であるONCOLYM(Lym−1)(Techniclone);ヒト抗IL8抗体であるABX−IL8(Abgenix);ヒト化IgG1抗体である抗CD11a(Genentech/Xoma);ヒト化抗ICAM3抗体であるICM3(ICOS Pharm);霊長類化抗CD80抗体であるIDEC−114(IDEC Pharm/Mitsubishi);キメラCD40抗体のSGN14(Seattle Genetics);ヒト化抗CD40抗体のSGN40(Seattle Genetics);アンタゴニストCD40抗体のCHIR−12.12(Chiron);ISF−154(Ad−CD154、Tragen);トラリズマブ(toralizumab);ABI−793(Novartis);ヒト化CD40L抗体であるIDEC−131(IDEC/Eisai);霊長類化抗CD4抗体であるIDEC−151(IDEC);霊長類化抗CD23抗体であるIDEC−152(IDEC/Seikagaku);ヒト化抗CD3 IgGであるSMART抗CD3(Protein Design Lab);ヒト化抗補体因子5(C5)抗体である5G1.1(Alexion Pharm);ヒト抗TNF−α抗体であるアダリムマブ(HUMIRA、CAT/Abbott);ヒト化抗TNF−αのFab断片であるCDP870(Celltech);ヒト抗CD4 IgG抗体であるMDX−CD4(Medarex/Eisai/Genmab);ヒト化抗TNF−α IgG4抗体であるCDP571(Celltech);ヒト化抗α4β7抗体であるLDP−02(LeukoSite/Genentech);ヒト化抗CD4 IgG抗体であるOrthoClone OKT4A(Ortho Biotech);ヒト化抗CD40L IgG抗体であるANTOVA(Biogen);ヒト化抗VLA−4 IgG抗体であるANTEGREN(Elan);ヒトCD64(FcγR)抗体30であるMDX−33(Medarex/Centeon);ヒト化抗IL−5 IgG4抗体であるSCH55700(Celltech/Schering);それぞれヒト化抗IL−5およびIL−4抗体であるSB−240563およびSB−240683(SmithKline Beecham);ヒト化抗IgE IgG1抗体であるrhuMab−E25(Genentech/Norvartis/Tanox Biosystems);ネズミ抗CD−147 IgM抗体であるABX−CBL(Abgenix);ラット抗CD2 IgG抗体であるBTI−322(Medimmune/Bio Transplants);ネズミ抗CD3 IgG2a抗体であるOrthoclone/OKT3(Ortho Biotech);キメラ抗CD25 IgG1抗体であるSIMULECT(Novartis Pharm);ヒト化抗β2−インテグリンIgG抗体であるLDP−01(LeukoSite);ネズミ抗CD18F(ab’)であるAnti−LFA−1(Pasteur−Merieux/Immunotech);ヒト抗TGF−β2抗体であるCAT−152(Cambridge Ab Tech);およびキメラ抗第VII因子抗体であるCORSEVIN M(Centocor)である。上記に列挙した免疫活性剤、ならびに任意の他の免疫活性剤は、その免疫活性剤の供給業者により推奨される治療法を含めて、当業者に知られている任意の治療法に従って投与することができる。
【0270】
他の実施形態では、CP−675,206と組み合わせて使用する作用物質は、肝細胞成長因子受容体(HGFRまたはc−MET)アンタゴニストである。
【0271】
本発明の他の実施形態では、CP−675,206またはイピリムマブをMAdCAMに対する抗体とともに投与して癌を治療する。
【0272】
抗体または他の免疫活性剤をコードするヌクレオチド配列は、当業者にとって入手可能な任意の情報から(すなわち、Genbank、文献から、または通常のクローンにより)得ることができる。特定の抗体またはそのエピトープ結合断片あるいは他の免疫活性剤をコードする核酸を含むクローンは入手できないが、抗体分子またはそのエピトープ結合断片あるいは他の免疫活性剤の配列は既知である場合、イムノグロブリンまたは他の免疫活性剤をコードする核酸は、化学合成することもでき、あるいは、例えば配列の3’および5’末端とハイブリダイズ可能な合成プライマーを使用するPCR増幅を含めた任意の方法によって、または特定の遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを使用してクローン化して、例えば抗体をコードするcDNAライブラリーからcDNAクローンを同定することによって、適切な供給源(例えば、抗体cDNAライブラリー、あるいは抗体を発現する選択されたハイブリドーマ細胞など抗体を発現する任意の組織または細胞から作製したcDNAライブラリーまたはそれから単離された核酸、好ましくはポリA+RNA)から得ることができる。
【0273】
抗CTLA4抗体、ならびにそれとともに投与する任意の他の第2抗体はまた、例えば、インターロイキン(例えば、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−15、IL−18)、インターフェロン(例えば、IFNα、IFNβ、IFNγ)、腫瘍壊死因子(例えば、TNFα、TNFβ)、G−CSF、GM−CSF、TGF−β、SLC、内皮単球活性化タンパク質−2(EMAP2)、MIP−3α、MIP−3βなどのサイトカインまたはHLA−B7などのMHC遺伝子とともに投与することもできる。
【0274】
一実施形態では、CTLA4遮断をIL−15またはそのアゴニスト投与と同時に行って、免疫応答を増大、誘導、または延長する。これは、CTLA4遮断によって、移植された島細胞の拒絶が誘導され、一方、IL−15/IL−15R過程の阻害によって、CD8+T細胞の活性化が阻害され、それによって免疫寛容が増大し移植片拒絶が防止されることが研究から示されたからである。すなわち、抗CTLA4による遮断により移植片が拒絶されるが、IL−15の遮断は反対の効果を有していた。Ferrari−Lacrazら、Transplantation 82:1510〜1517頁(2006)を参照されたい。したがって、免疫寛容の低下が所望される場合、例えば、患者における抗腫瘍免疫応答の誘導が所望される場合、IL−15またはIL−15/IL−15Rのアゴニストと組み合わせてCTLA4アンタゴニストを同時投与すると、治療的抗腫瘍応答を亢進することができ、どちらかの作用物質単独より大きな免疫応答をもたらすことができ、より好ましくは、各作用物質を合わせた相加効果より大きな相乗効果をもたらすことができる。したがって、本発明の一実施形態では、免疫応答を誘導、増大および/または延長する、抗CTLA4抗体およびIL−15/IL−15Rシグナル伝達経路のアゴニスト(例えば、とりわけ、IL−15、アゴニスト抗IL−15抗体、アゴニスト抗IL−15R抗体)を含む併用療法が提供される。
【0275】
さらなる例示的なサイトカインには、それだけに限らないが、TNF−α関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、TNF−α関連活性化誘導サイトカイン(TRANCE)、TNF−α関連アポトーシス弱誘導因子(TWEAK)、CD40リガンド(CD40L)、LT−α、LT−β、OX40L、FasL、CD27L、CD30L、4−1BBL、APRIL、LIGHT、TL1、TNFSF16、TNFSF17、およびAITR−Lを含めたTNFファミリーの他の構成要素、またはその機能的部分がある。TNFファミリーの一般的な総説については、例えば、Kwonら、Curr.Opin.Immunol.11:340〜345頁(1999)を参照されたい。
【0276】
一実施形態では、CP−675,206との併用療法で使用することができるインターフェロンおよび多数の他の免疫亢進作用物質には、それだけに限らないが、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、インターフェロンγ−1b(Actimmune)、またはインターフェロンγ−n1、PEGイントロンA、およびその組合せがある。他の作用物質には、インターロイキン2アゴニスト(アルデスロイキン、BAY−50−4798、Ceplene(二塩酸ヒスタミン)、EMD−273063、MVA−HPV−IL2、HVA−Muc−1−IL2、インターロイキン2、テセロイキンおよびVirulizinなど)、Ampligen、Canvaxin、CeaVac(CEA)、デニロイキン、フィルグラスチム、Gastrimmune(G17DT)、ゲムツズマブオゾガマイシン、Glutoxim(BAM−002)、GMKワクチン(Progenics)、Hsp90阻害剤(StressgenのHspE7、AG−858、KOS−953、MVJ−1−1やSTA−4783など)、イミキモド、クレスチン(ポリサッカリドK)、レンチナン、Melacine(Corixa)、MelVax(ミツモマブ(mitumomab))、モルグラモスチム、Oncophage(HSPPC−96)、OncoVAX(OncoVAX−CLおよびOncoVAX−Prを含む)、オレゴボマブ、サルグラモスチム、シゾフィラン、タソネルミン、TheraCys、サイマルファシン、ペムツモマブ(pemtumomab)(Y−muHMFG1)、ピシバニール、Provenge(Dendreon)、ウベニメクス、WF−10(Immunokine)、Z−100(ZeriaのAncer−20)、レナリドマイド(REVIMID、Celegene)、サロミド(サリドマイド)、およびその組合せがある。
【0277】
本発明は、抗CTLA4抗体、またはそのような抗体の組合せと、それだけに限らないが、CD4、CD25などを含めた少なくとも1つのT細胞共刺激分子(本明細書で「costim」とも呼ばれる)の同時投与を含む。さらに、共刺激分子には、例えば、PD−1、B7−H3、OX40、ICOS、CD30、HLA−DR、MHCII、およびLFA、またはそれらに対するアゴニスト抗体がある。これらおよび他のcostimは当技術分野で周知であり、Schwartzら、Nature 410:604〜608頁(2001);Schwartzら、Nature Immunol.3:427〜434頁(2002);およびZhangら、Immunity 20:337〜347頁(2004)に記載のように十分に特徴付けられている。
【0278】
本発明の代替の一実施形態では、CP−675,206またはイピリムマブをヒト4−1BBに対する抗体とともに投与して癌を治療する。適切な抗4−1BB抗体は、例えば、国際出願PCT/US2004/033587(WO2005/035584として2005年4月21日に公開)に記載されている。そのような抗体の1つは、BMS66513である。
【0279】
本発明の他の実施形態では、CP−675,206またはイピリムマブをヒト粘膜アドレッシン細胞接着分子(MAdCAM)に対する抗体とともに投与して癌を治療する。適切な抗MAdCAM抗体は、例えば、国際出願PCT/US2005/000370(WO2005/067620として2005年7月28日に公開)に記載されている。好ましくは、抗MAdCAM抗体は、抗体1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、および9.8.2の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体である。
【0280】
抗CTLA4および免疫刺激性化合物を併用すると抗腫瘍免疫応答が増大することに加えて、特定の免疫抑制性分子が抗腫瘍応答を阻害または低下できることが理解されるであろう。したがって、本発明の他の実施形態では、抗CTLA抗体を免疫抑制性分子の阻害剤と併用して投与する。そのような免疫抑制性分子には、それだけに限らないが、とりわけ、IDO、TGF−β、PD−1がある。したがって、抗CTLA4による遮断および他の免疫調節経路の阻害の併用は本発明に包含され、それによって、抗CTLA4による遮断によってもたらされる抗腫瘍応答がさらに亢進される。
【0281】
本明細書に記載の治療法は、MMP−2(マトリックスメタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックスメタロプロテイナーゼ9)阻害剤やCOX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤などの抗血管新生剤と併用することができ、それらを本発明の方法で抗体と併せて使用することができる。有用なCOX−II阻害剤の例には、CELEBREX(セレコキシブ)、パレコキシブ、デラコキシブ、ABT−963、COX−189(ルミラコキシブ)、BMS347070、RS57067、NS−398、Bextra(バルデコキシブ)、Vioxx(ロフェコキシブ)、SD−8381、4−メチル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピロール、2−(4−エトキシフェニル)−4−メチル−1−(4−スルファモイルフェニル)−1H−ピロール、T−614、JTE−522、S−2474、SVT−2016、CT−3、SC−58125およびArcoxia(エトリコキシブ)がある。さらに、COX−II阻害剤は、その内容全体がすべての目的で組み込まれている米国特許出願第10/801,446号および第10/801,429号で開示されている。
【0282】
一実施形態では、作用物質は、その内容全体がすべての目的で参照により組み込まれている米国特許第5,466,823号で開示されているセレコキシブである。他の実施形態では、作用物質は、その内容全体がすべての目的で参照により組み込まれている米国特許第5,521,207号で開示されているデラコキシブである。
【0283】
CP−675,206と併せて使用する他の有用な抗血管新生性阻害剤には、プロスタグランジンを作り出す酵素(シクロオキシゲナーゼIおよびII)を非選択的に阻害し、その結果プロスタグランジンのレベルを低下させるアスピリンおよび非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)がある。そのような作用物質には、それだけに限らないが、Aposyn(エクシスリンド)、サルサレート(Amigesic)、ジフルニサル(Dolobid)、イブプロフェン(Motrin)、ケトプロフェン(Orudis)、ナブメトン(Relafen)、ピロキシカム(Feldene)、ナプロキセン(Aleve、Naprosyn)、ジクロフェナク(Voltaren)、インドメタシン(Indocin)、スリンダック(Clinoril)、トルメチン(Tolectin)、エトドラク(Lodine)、ケトロラック(Toradol)、オキサプロジン(Daypro)、およびその組合せがある。
【0284】
好ましい非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤には、イブプロフェン(Motrin)、ニュープリン、ナプロキセン(Aleve)、インドメタシン(Indocin)、ナブメトン(Relafen)、およびその組合せがある。
【0285】
他の抗血管新生性化合物には、アシトレチン、アンギオスタチン、アピリジン(aplidine)、シレングチド(cilengtide)、COL−3、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、Panzem(2−メトキシエストラジオール)、PF03446962(ALK−1阻害剤)、レビマスタット(rebimastat)、レボマブ(removab)、Revlimid、スクワラミン、サリドマイド、ウクライン、Vitaxin(α−v/β−3インテグリン)、およびゾレドロン酸がある。
【0286】
有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は、国際特許公開WO96/33172;WO96/27583;WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、欧州特許出願第780386号(1997年6月25日に公開)、第97304971号(1997年7月8日に出願)、第99308617号(1999年10月29日に出願)、第606046号(1994年7月13日に公開)、第931788号(1999年7月28日に公開)、第99302232号(1999年3月25日に出願)、国際出願PCT/IB98/01113(1998年7月21日に出願)、英国特許出願第9912961号(1999年6月3日に出願)、米国仮特許出願第60/148,464号(1999年8月12日に出願)、ならびに米国特許第5,863,949号および第5,861,510号に記載されている。
【0287】
好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性が小さい、またはないものである。より好ましい阻害剤は、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(すなわち、MMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12、およびMMP−13)と比べてMMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害するものである。
【0288】
本発明で有用なMMP阻害剤のいくつかの特定の例は、AG−3340、RO 32−3555、RS 13−0830、ABT−510(Abbott)、ABT 518(Abbott)、Apratastat(Amgen)、AZD 8955(AstraZeneca)、Neovostat(AE−941)、COL 3(CollaGenex Pharmaceuticals)、ドキシサイクリンハイクレート、MPC 2130(Myriad)、PCK 3145(Procyon)、および下記のリストに列挙した化合物:
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(R)3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−endo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
(R)3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
ならびに前記の化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【0289】
他の実施形態では、作用物質はシグナル伝達阻害剤である。そのような阻害剤には、低分子、抗体、およびアンチセンス分子が含まれ、それは、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を包含する。より具体的には、シグナル伝達阻害剤には、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、EGF阻害剤、ErbB−1(EGFR)、ErbB−2、汎性erb、IGF1R阻害剤、MEK、c−Kit阻害剤、FLT−3阻害剤、K−Ras阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、JAK阻害剤、STAT阻害剤、Rafキナーゼ阻害剤、Akt阻害剤、mTOR阻害剤、P70S6キナーゼ阻害剤およびWNT経路の阻害剤、ならびにいわゆる多標的キナーゼ阻害剤がある。
【0290】
他の実施形態では、シグナル伝達阻害剤は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤には、米国特許第6,194,438号、2002年2月27日に発行;米国特許第6,258,824号、2001年7月10日に発行;米国特許第6,586,447号、2003年7月1日に発行;米国特許第6,071,935号、2000年6月6日に発行;および米国特許第6,150,377号、2000年11月21日に発行で開示されその特許請求に係る化合物がある。他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤には、AZD−3409(AstraZeneca)、BMS−214662(Bristol−Myers Squibb)、ロナファルニブ(Lonafarnib)(Sarasar)およびRPR−115135(Sanofi−Aventis)がある。上記の各特許出願および仮特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【0291】
他の実施形態では、シグナル伝達阻害剤はGARF阻害剤である。好ましいGARF阻害剤(グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ阻害剤)には、PfizerのAG−2037(ペリトレキソール(pelitrexol))および薬学的に許容できるその塩がある。本発明の実施で有用なGARF阻害剤は、すべての目的でその全体が組み込まれている米国特許第5,608,082号で開示されている。
【0292】
他の実施形態では、シグナル伝達阻害剤はMEK阻害剤である。MEK阻害剤には、PfizerのMEK1/2阻害剤PD325901、Array BiopharmのMEK阻害剤ARRY−142886、およびその組合せがある。
【0293】
他の実施形態では、抗癌性シグナル伝達阻害剤はmTOR阻害剤である。mTOR阻害剤には、エベロリムス(RAD001、Novartis)、ゾタロリムス、テムシロリムス(CCI−779、Wyeth)、AP 23573(Ariad)、AP23675、Ap23841、TAFA 93、ラパマイシン(シロリムス)、およびその組合せがある。
【0294】
他の実施形態では、抗癌性シグナル伝達阻害剤は、VX−680およびその誘導体(Vertex)、R 763およびその誘導体(Rigel)や、ZM 447439およびAZD 1152(AstraZeneca)などのAurora2阻害剤、またはXL844(Exilixis)などのチェックポイントキナーゼ1/2阻害剤である。
【0295】
他の実施形態では、抗癌性シグナル伝達阻害剤は、API−2、ペリホシンやRX−0201などのAkt(タンパク質キナーゼB)阻害剤である。
【0296】
さらに、他の標的抗癌作用物質には、ソラフェニブ(BAY−43−9006、Bayer/Onyx)、GV−1002、ISIS−2503、LE−AONおよびGI−4000、BMS 184476、CCI 779、DTIC、ISIS 2503、ONYX 015、ならびにフラボピリドールがある。
【0297】
本発明はまた、CP−675,206と、CDK2阻害剤ABT−751(Abbott)、AZD−5438(AstraZeneca)、アルボシジブ(フラボピリドール、Aventis)、BMS−387,032(SNS 032、Bristol Myers)、EM−1421(Erimos)、インジスラム(Esai)、セリシクリブ(Cyclacel)、BIO 112(Onc Bio)、UCN−01(Kyowa Hakko)、およびAT7519(Astex Therapeutics)ならびにPfizerの多標的CDK阻害剤のPD0332991およびAG24322などの細胞周期阻害剤とを含む方法にも関する。
【0298】
本発明はまた、トランスジェニックBリンパ球免疫療法(Cosmo Bioscience)、GRN 163L(Geron)、GV1001(Pharmexa)、RO 254020(およびその誘導体)やジアザフィロン酸などのテロメラーゼ阻害剤とともに行うCP−675,206の使用にも関する。
【0299】
本発明はまた、それだけに限らないが、トレミフェン、ラロキシフェンを含めた抗エストロゲン、フィナステリドなどの抗アンドロゲン、ミフェプリストン、ABARELIX(Praecis)、TRELSTAR、ATAMESTANE(Biomed−777)、ATRASENTAN(Xinlay)、Bosentan、ドキセルカルシフェロール、およびその組合せなどのホルモン、抗ホルモン、抗アンドロゲン治療用作用物質とともに行うCP−675,206の使用にも関する。
【0300】
本発明はまた、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA、Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)、デプシペプチド(FR901228またはFK228)、G2M−777、MS−275、酪酸ピバロイルオキシメチルやPXD−101などのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤などの遺伝子サイレンシング作用物質または遺伝子活性化作用物質とともに行うCP−675,206の使用をも意図するものである。
【0301】
本発明はまた、ADVEXIN(ING 201)、TNFerade(GeneVec、放射線療法に反応してTNFαを発現する化合物)、RB94(Baylor医科大学)などの遺伝子治療用作用物質とともに行うCP−675,206の使用をも意図するものである。
【0302】
本発明はまた、Onconase(ランピルナーゼ)などのリボヌクレアーゼとともに行うCP−675,206の使用をも意図するものである。
【0303】
本発明はまた、bcl−2アンチセンス阻害剤Genasense(Oblimersen、Genta)などのアンチセンスオリゴヌクレオチドと一緒のCP−675,206をも意図するものである。
【0304】
本発明はまた、PS−341(MLN−341)やVELCADE(ボルテゾミブ)などのプロテアソーム作用薬と一緒のCP−675,206をも意図するものである。
【0305】
本発明はまた、コンブレタスタチンA4P(Oxigene)などの抗血管作用物質と一緒のCP−675,206をも意図するものである。
【0306】
本発明はまた、DNA結合剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤および微小管阻害剤を含めた旧来の細胞傷害作用物質とCP−675,206の併用をも意図するものである。
【0307】
本発明の実施形態では、癌を治療するための化学療法剤を投与している患者に抗CTLA4抗体を投与する。そのような化学療法剤は当技術分野で知られ、その化学療法剤には、それだけに限らないが、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン、エトポシド、カンプトセシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、5−フルオロウラシル、ドセタキセルやパクリタキセルなどのタキサン、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、カルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソ尿素、L−アスパラギナーゼ、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、サイトキサン、エトポシド、BCNU、ビンカアルカロイド、白金化合物、マイトマイシン、ゲムシタビン、ヘキサメチルメラミン、テムシロリムス(CCI−779);ラパチニブ(GW 572016);RAD−001(エベロリムス);XRP−9881;イキサベピロン(BMS−247550);ペルツズマブ(OMNITARG、2C4);トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC)、ハービマイシンA、ゲニステイン、エルブスタチン、およびラベンダスチンAがある。
【0308】
他の実施形態では、適切な化学療法剤には、それだけに限らないが、当技術分野で知られている作用物質が多数ある中でも特に、アルキル化剤:ナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル);ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU));スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン、トレオスルファン);トリアゼン(例えば、ダカルバジン);白金含有化合物(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、オキサリプラチン);植物アルカロイド:ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン);タキソイド(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル);DNAトポイソメラーゼ阻害剤:エピポドフィリン(epipodophyllin)(例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、9−アミノカンプトセシン、カンプトセシン、クリスナトール);マイトマイシン(例えば、マイトマイシンC、代謝拮抗物質);葉酸代謝拮抗薬;DHFR阻害剤(例えば、メトトレキセート、トリメトレキセート);IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR);リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、ヒドロキシ尿素、デフェロキサミン);ピリミジン類似体:ウラシル類似体(例えば、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド);シトシン類似体(例えば、シタラビン(ara C)、シトシンアラビノシド、フルダラビン);プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン);DNA代謝拮抗物質(例えば、3−HP、2’−デオキシ−5−フルオロウリジン、5−HP、α−TGDR、グリシン酸アフィジコリン、ara−C、5−アザ−2’−デオキシシチジン、β−TGDR、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マセベシンII、ピラゾロイミダゾール);ホルモン療法薬:受容体アンタゴニスト:抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール);アロマターゼ阻害剤(例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール);GnRHアンタゴニスト(例えば、アバレリクス、ヒストレリン);選択的エストロゲン受容体調節物質(SERM)(例えば、ラソフォキシフェン);LH−RHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、酢酸ロイプロリド);抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、メゲストロール、シプロテロン);レチノイド/デルトイド:シスレチノイン酸;ビタミンA誘導体(例えば、全トランスレチノイン酸(ATRA−IV));ビタミンD3類似体(例えば、EB 1089、CB 1093、KH 1060);光線力学療法薬(例えば、ベルトポルフィン(BPD−MA)、フタロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシ−ヒポクレリンA(demethoxy−hypocrellin A)(2BA−2−DMHA));サイトカイン、例えば、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−15、IL−18、IFNα、IFNβ、IFNγ、TNFα、TNFβ、G−CSF、GM−CSF、TGF−β、SLC、EMAP2、MIP−3α、MIP−3β、HLA−B7、TNFファミリーの他の構成要素(例えば、TRAIL、TRANCE、TWEAK、CD40L、LT−α、LT−β、OX40L、CD40L、FasL、CD27L、CD30L、4−1BBL、APRIL、LIGHT、TL1、TNFSF16、TNFSF17、およびAITR−L、またはその機能的部分);血管新生阻害剤:アンギオスタチン(プラスミノーゲン断片)、抗血管新生性アンチトロンビンIII、アンギオザイム(angiozyme)、ABT−627、Bay 12−9566、ベネフィン、ベバシズマブ、BMS−275291、軟骨由来阻害剤(CDI)、CAI、CD59補体断片、CEP−7055、Col 3、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン(コラーゲンXVIII断片)、フィブロネクチン断片、Gro−β、ハロフジノン、ヘパリナーゼ、ヘパリンヘキササッカリド断片、HMV833、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)、IM−862、インターフェロンα/β/γ、インターフェロン誘導性タンパク質(IP−10)、インターロイキン−12、Kringle5(プラスミノーゲン断片)、マリマスタット、メタロプロテイナーゼ阻害剤(TIMP)、2−メトキシエストラジオール、MMI 270(CGS 27023A)、MoAbのIMC−1C11、ネオバスタット(Aeterna)、NM−3、パンゼム、PI−88、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第4因子(PF4)、プリノマスタット、プロラクチン16kD断片、プロリファリン(proliferin)関連タンパク質(PRP)、PTK 787/ZK 222594、レチノイド、ソリマスタット(solimastat)、スクワラミン、SS 3304、SU 5416、SU6668、SU11248、SU12662、SU14813、BAY 43−9006、AG−013736、テトラヒドロコルチゾール−S、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、トロンボスポンジン−1(TSP−1)、TNP−470、トランスフォーミング成長因子−β(TGF−b)、バスキュロスタチン(vasculostatin)、バソスタチン(カルレティキュリン断片)、ZD6126、ZD 6474、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)、ビスホスホネート;抗有糸分裂剤(例えば、アロコルヒチン(allocolchicine)、ハリコンドリンB、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドルスタチン10(dolstatin 10)、マイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン(thiocolchicine)、トリチルシステイン);他の作用物質:イソプレニル化阻害剤;ドーパミン作動性神経毒素(例えば、1−メチル−4−フェニルピリジニウムイオン);細胞周期阻害剤(例えば、スタウロスポリン);アクチノマイシン(例えば、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン);ブレオマイシン(例えば、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン);アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン);mTOR阻害剤(例えば、テムシロリムス、エベロリムス);MDR阻害剤(例えば、ベラパミル);Ca2+ATPアーゼ阻害剤(例えば、カプシガルジン);トール様受容体アゴニスト(例えば、PF03512676またはPROMUNEとも呼ばれるCPG−7909;Coley Pharm;Krieg、1998年、「Applied Oligonucleotide Technology」、431〜448頁、C.A.SteinおよびA.M.Krieg(編)、John Wiley and Sons,Inc.、ニューヨーク州New Yorkに総説がある);共刺激分子(例えば、CD4、CD25、PD−1、B7−H3、4−1BB、OX40、ICOS、CD30、HLA−DR、MHCII、およびLFA、ならびにそれに対するアゴニスト抗体)がある。
【0309】
本発明の方法で使用することができるさらなる抗癌剤には、それだけに限らないが、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アムボマイシン(ambomycin);酢酸アメタントロン;アミフォスチン三水和物;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;三酸化ヒ素;アスパラギナーゼ;アスペルリン(asperlin);アザシチジン;アゼテパ(azetepa);アゾトマイシン(azotomycin);カルメットゲラン桿菌;バチマスタット;ベンゾデパ;ベバシズマブ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ビスナフィドジメシレート;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ボルテゾミブ;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カペシタビン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン(carubicin hydrochloride);カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン(cirolemycin);シスプラチン;クロラムブシル;クラドリビン;クロドロネート;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダルベポエチン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デクスラゾキサン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジコン;ジエチルスチルベストロール;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン(duazomycin);ファルモルビシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン(elsamitrucin);エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール(erbulozole);エルロチニブ;エリスロポエチン;塩酸エソルビシン(esorubicin hydrochloride);エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン(etoprine);エベロリムス;エキセメスタン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルガストリウム(filgastrim)(G−CSF);フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルドロコルチゾン;フルオロウラシル;フルオキシメステロン;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;フルベストラント;ゲフィチニブ;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ゲムツズマブ;ゴセレリン;ヒドロキシ尿素;イブリツモマブチウキセタン;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;イマチニブ;インターロイキンII(組換えインターロイキンII、またはrIL2を含む);インターフェロンα−2a;インターフェロンα−2b;インターフェロンα−n1;インターフェロンα−n3;インターフェロンβ−1a;インターフェロンγ−1b;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;イキサベピロン;ケトコナゾール;酢酸ランレオチド;ラパチニブ;レトロゾール;ロイコボリン;酢酸ロイプロリド;レバミゾール;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;メドロキシプロゲステロン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メスナ;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン(mitocarcin);ミトクロミン(mitocromin);マイトジリン;ミトマルシン(mitomalcin);マイトマイシン;ミトスパー(mitosper);ミトタン;塩酸ミトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オクトレオチド;オルマプラチン;オキサリプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;パミドロネート;ペグアスパルガーゼ;PEG−L−アスパルガーゼ;PEG−フィルグラスチム;ペリオマイシン(peliomycin);ペンタムスチン(pentamustine);ペントスタチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ペルツズマブ;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィマー;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン(prednimustine);ペメトレキセド;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン(pyrazofurin);ラルチトレキセド;リボプリン;リツキシマブ;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;ソマバート(PEGVISOMANT);スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;スニチニブ;ストレプトゾシン;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テモゾロミド;テムシロリムス;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;サリドマイド;チアミプリン(thiamiprine);チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トポテカン;クエン酸トレミフェン;トラスツズマブ;トレチノイン;酢酸トレストロン(trestolone acetate);リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;トポテカン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビンエピジン(vinepidine sulfate);硫酸ビングリシネート(vinglycinate sulfate);硫酸ビンロイロシン(vinleurosine sulfate);酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン(vinrosidine sulfate);硫酸ビンゾリジン(vinzolidine sulfate);ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾレドロネート;塩酸ゾルビシン(zorubicin hydrochloride)がある。
【0310】
使用することができる他の抗癌薬には、それだけに限らないが、20−エピ−1,25ジヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール(adecypenol);アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス(amidox);アミフォスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレライド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背方化形態形成タンパク質−1;抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィジコリン;アポトーシス遺伝子調節物質;アポトーシス制御物質;アプリン酸;ara−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン(asulacrine);アタメスタン;アトリムチン;アキシナスタチン1(axinastatin 1);アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン(azatoxin);アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール(balanol);バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン(benzochlorin);ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;β−アレチン(beta−alethine);ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA(bistratene A);ビゼレシン;ブレフレート(breflate);ブロプリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトセシン誘導体;カナリア痘IL−2;カペシタビン;カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロリン;クロロキノサリンスルホンアミド;シカプロスト;シスポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA(collismycin A);コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン816(crambescidin 816);クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;キュラシンA;シクロペンタンセラキノン(cyclopentanthraquinone);シクロプラタム(cycloplatam);シペマイシン(cypemycin);シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ(dacliximab);デシタビン;デヒドロダイデムニンB(dehydrodidemnin B);デスロレリン;デキサメサゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアゾコン;ダイデムニンB;ダイドックス(didox);ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;9−ジヒドロタキソール;ジオキサマイシン(dioxamycin);ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin hydrochloride);ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム(hepsulfam);ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリジン;イバンドロン酸;イダルビジン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫賦活ペプチド;インスリン様成長因子−1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;4−イポメアノール;イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾール(isobengazole);イソホモハリコンドリンB(isohomohalicondrin B);イラセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF(kahalalide F);ラメラリン−Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン(leptolstatin);レトロゾール;白血病阻害因子;白血球αインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロリレン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性ジサッカリドペプチド;親油性白金化合物;リソクリンアミド7(lissoclinamide 7);ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキゾール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルルトテカン(lurtotecan);ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン(lysofylline);溶解ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン(merbarone);メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテフォシン;ミリモスチム;不整合二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;メトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポニン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム(myobacterium)細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;複数腫瘍抑制遺伝子1に基づく療法;マスタード抗癌剤;マイカペルオキシドB(mycaperoxide B);マイコバクテリウム(mycobacterial)細胞壁抽出物;ミリアポロン(myriaporone);N−アセチルジナリン;N−置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン(nemorubicin);ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン(nisamycin);一酸化窒素調節物質;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);O6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン(okicenone);オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン(oracin);経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサラロン;オキサリプラチン;オキザウノマイシン(oxaunomycin);パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン(palauamine);パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン(parabactin);パゼリプチン;ペグアスパルガーゼ;ペルデシン;多硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA(placetin A);プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金複合体;白金化合物;白金−トリアミン複合体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビスアクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫調節物質;タンパク質キナーゼC阻害剤;タンパク質キナーゼC阻害剤;ミクロアルガル(microalgal);タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオチドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル酸化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;エチドロン酸レニウムRe186;リゾキシン;リボザイム;RIIレチンアミド;ログレチミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメクス;ルビジノンB1(rubiginone B1);ルボキシル(ruboxyl);サフィンゴール;サイントピン(saintopin);SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣物質;セムスチン;老化由来阻害因子1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達調節物質;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート(sodium borocaptate);酢酸フェニルナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクワラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド(stipiamide);ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン(sulfinosine);超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワンソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;タガフール;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン(tetrazomine);タリブラスチン(thaliblastine);チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣物質;チマルファシン;サイモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン(topsentin);トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チロホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;泌尿生殖洞由来増殖阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子治療;ベラレソール;ベラミン(veramine);ベルジン(verdin);ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタクシン;ボロゾール;ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスチマラマーがある。
【0311】
他の特定の実施形態では、癌を治療するための放射線療法を受けている対象に抗CTLA4抗体および第2の治療用作用物質を含む組合せを投与する。放射線治療では、放射線は、γ線でもよく、あるいはX線でもよい。この方法は、外部ビーム放射線療法、放射性同位体(I−125、パラジウム、イリジウム)の間質内植え込み、ストロンチウム−89などの放射性同位体、胸部放射線療法、腹腔内P−32放射線療法、および/または全腹部および骨盤部放射線療法などの放射線療法を含む癌の治療を包含する。好ましい実施形態では、外部ビーム放射線または遠隔療法として放射線治療を行い、離れた供給源から放射線を当てる。種々の好ましい実施形態では、内部療法または近接照射療法として放射線治療を行い、放射活性供給源を癌細胞または腫瘍塊に近い体内に入れる。癌を治療するためのよく知られている放射線療法の方法に従って放射線療法を行うことができる。放射線療法の線量および照射法は、当業者により容易に決定することができ、それは、疾患の病期、および当技術分野で周知の他のファクターを基礎とする。放射線療法の一般的な全体像については、Hellman、「Principles of Cancer Management:Radiation Therapy」、第16章、DeVitaら編、第6版、2001年、J.B.Lippencott Company、Philadelphiaを参照されたい。
【0312】
抗体と少なくとも1つの治療用作用物質の同時投与(併用療法)は、抗CTLA4抗体と1つまたは複数の治療用作用物質をどちらも含む医薬組成物の投与、および1つは抗CTLA4抗体を含み、その他は(複数の)治療用作用物質を含む2つ以上の別々の医薬組成物の投与を包含する。さらに、同時投与または併用(共同)療法は一般に抗体およびさらなる治療用作用物質を互いに同時に投与することを意味するが、それはまた、その治療の個々の構成成分を同時に、順次または別々に投与することをも包含する。さらに、抗体を静脈内投与し、治療用作用物質を経口投与する(例えば、エキセメスタン)場合、好ましくはその組合せを2つ別々の医薬組成物として投与することが理解される。
【0313】
本発明はまた、抗体および第1の治療用作用物質に加えて、これらの構成成分のうち1つまたは複数と同時に、あるいはその前および/または後に順次他の治療用作用物質を投与することをも包含する。そのような治療用作用物質には、癌ワクチン、抗血管作用物質、抗増殖剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、免疫調節剤、サイトカイン、およびそれだけに限らないが、鎮痛薬、鎮吐薬、止瀉薬やステロイドなどの対症療法をもたらす緩和剤がある。好ましい鎮吐薬には、塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、およびメトクロプラミドがある。好ましい止瀉薬には、ジフェノキシレートおよびアトロピン(LOMOTIL)、ロペラミド(IMMODIUM)、オクトレオチド(SANDOSTATIN)、オルサラジン(DIPENTUM)、およびメサラミン(ASACOL)がある。好ましいステロイドには、非吸収性ステロイドのブデソニド(ENTOCORT)、全身投与用ステロイドであるデキサメサゾン(DECADRON)およびプレドニゾン(METICORTEN)がある。
【0314】
各投与は、その持続時間において急速投与から持続灌流まで様々でよい。結果として、本発明の目的では、その組合せは、構成成分の物理的な結合によって得られるものに排他的に限定されず、別々に投与することができるものもあり、その投与は同時でもよく、あるいは一定期間間隔を空けてもよい。本発明に従った組成物は、好ましくは、非経口投与することができる組成物である。しかし、この組成物は、限局した局所療法の場合には経口投与してもよく、あるいは腹腔内投与してもよい。
【0315】
当業者には理解されるであろうが、抗CTLA4抗体と組み合わせて使用する治療用作用物質の選択、およびその使用のタイミングは、治療する癌の型および病期によって部分的に決定される。
【0316】
本発明の方法は、第一選択療法としても第二選択療法としても使用に適する。早期癌と進行(転移)癌両方の治療が本発明の範囲内にある。
【0317】
V.医薬組成物
本発明は、治療用作用物質、例えば、化学療法剤、他の抗体、免疫刺激作用物質、シグナル伝達阻害剤、血管新生阻害剤と一緒に、有効成分として本発明のヒト抗CTLA4抗体を含む医薬組成物の調製および使用を包含し、好ましくは、治療用作用物質は化学療法剤である。そのような医薬組成物は、対象への投与に適した形で、少なくとも1つの有効成分の組合せとして各有効成分だけ(例えば、有効量の抗CTLA4、有効量の治療用作用物質)からなるものでもよく、あるいは、医薬組成物は、有効成分、および1つまたは複数の薬学的に許容できる担体、1つまたは複数のさらなる(有効および/または非有効)成分、あるいはこれらのいくつかの組合せを含んでもよい。
【0318】
一実施形態では、抗体を水溶液で非経口(例えば、静脈内)投与し、一方、治療用作用物質(例えば、化学療法剤、シグナル伝達阻害剤、免疫調節剤、血管新生阻害剤など)を丸剤/カプセル剤の形で経口投与する。しかし、当業者なら、本明細書で提供される開示に基づいて、本発明がこのまたは任意の他の製剤、投与量、投与経路などに限定されないことを理解するであろう。むしろ、本発明は、それだけに限らないが、異なる製剤で異なる投与経路を介して各作用物質を別々に投与すること、ならびに、多数ある中でも特に静脈内に投与される水性組成物として単一の組成物で抗体および治療用作用物質を投与すること(例えば、治療用作用物質が、他の抗体、サイトカイン、costimなどのタンパク質である場合)を含めた、治療用作用物質と併用して抗体を投与する任意の製剤または方法を包含する。したがって、下記の論述では、任意の治療用作用物質と併用する任意の抗CTLA4抗体の投与を含む本発明の方法を実施するための様々な製剤について記載するが、本発明は、これらの製剤に限定されず、本発明の方法での使用について本明細書で提供される教示を身につけた後当業者によって容易に決定することができる任意の製剤を含む。
【0319】
特定の実施形態では、抗体は、(双性イオン形を含めて)中性の形で存在してもよく、あるいは正または負に帯電した種として存在してもよい。いくつかの実施形態では、抗体は、対イオンと複合体を形成させて、薬学的に許容できる塩にすることができる。
【0320】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、1つまたは複数の抗体および1つまたは複数の対イオンを含む複合体を指し、対イオンは、薬学的に許容できる無機および有機の酸および塩基に由来する。
【0321】
薬学的に許容できる無機塩基には、金属イオンがある。より好ましい金属イオンには、それだけに限らないが、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および生理学的に許容できる他の金属イオンがある。無機塩基に由来する塩には、その通常の原子価における、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、コバルト、ニッケル、モリブデン、バナジウム、マンガン、クロム、セレン、スズ、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ルビジウム、ナトリウムおよび亜鉛がある。
【0322】
本発明の抗体の薬学的に許容できる酸付加塩は、それだけに限らないが、ギ酸、酢酸、アセトアミド安息香酸、アジピン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、プロピオン酸、安息香酸、樟脳酸、炭酸、シクラミン酸、デヒドロコール酸、マロン酸、エデト酸、エチル硫酸、フェンジゾ酸(fendizoic)、メタリン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、タンニン酸、クエン酸、硝酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、葉酸、フマル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、ヒドロコール酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リシン酸、イソクエン酸、トリフルオロ酢酸、パモ酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、オロト酸、シュウ酸、オキサロ酢酸、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、アミノサリチル酸、ケイ酸、p−ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(embonic)、スルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、アンモニウム酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、ナフタレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、硫酸モノメチルエステル、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、グリシン酸、グリシルグリシン酸、グルタミン酸、カコジル酸、ジアミノヘキサン酸、樟脳スルホン酸、グルコン酸、チオシアン酸、オキソグルタル酸、ピリドキサル5−リン酸、クロロフェノキシ酢酸、ウンデカン酸、N−アセチル−L−アスパラギン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸を含めた酸から調製することができる。
【0323】
薬学的に許容できる有機塩基には、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジベンジルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、プロカイン、環状アミン、第四アンモニウムカチオン、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クレミゾール、2−エチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタンジアミン、ブチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペラジン、エチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イミダゾール、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピリジン、ピリドキシン、ネオジミウム、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルアミン、タウリン、コール酸塩、6−アミノ−2−メチル−2−ヘプタノール、2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオール、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、ストロンチウム、トリシン、ヒドラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸、ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−トリス(ヒドロキシメチル)メタン、N−(2−アセトアミド)−2−アミノエタンスルホン酸、1,4−ピペラジンジエタンスルホン酸、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸、1,3−ビス[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]プロパン、4−モルホリンプロパンスルホン酸、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸、2−[(2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ]エタンスルホン酸、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸、4−(N−モルホリノ)ブタンスルホン酸、3−(N,N−ビス[2−ヒドロキシエチル]アミノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸、2−ヒドロキシ−3−[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]−1−プロパンスルホン酸、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、ピペラジン−1,4−ビス(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)二水和物、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンプロパンスルホン酸、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)グリシン、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(4−ブタンスルホン酸)、N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]−3−アミノプロパンスルホン酸、N−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−4−アミノブタンスルホン酸、N−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸、2−(シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、3−(シクロヘキシルアミノ)−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホン酸、3−(シクロヘキシルアミノ)−1−プロパンスルホン酸、N−(2−アセトアミド)イミノ二酢酸、4−(シクロヘキシルアミノ)−1−ブタンスルホン酸、N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]グリシン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、ならびにトロメタモールがある。
【0324】
本発明の方法で使用する抗CTLA4抗体は、対象への投与に適した医薬組成物中に組み込むことができる。通常、医薬組成物は、抗体および薬学的に許容できる担体を含む。本明細書において、「薬学的に許容できる担体」は、生理学的に適合する任意のかつすべての溶媒、分散媒、被覆、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容できる担体の例には、1つまたは複数の水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、ならびにその組合せがある。多数の場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトールなどのポリアルコール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。湿潤剤または乳化剤、保存剤または緩衝剤などの少量の補助物質などの薬学的に許容できる物質は、抗体または抗体の部分の貯蔵寿命または有効性を亢進する。
【0325】
本発明で使用する抗体および治療用作用物質は、様々な形態のものでよい。これには、例えば、液剤(例えば、注射可能かつ注入可能な液剤)、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、粉末剤、リポソームおよび坐剤などの液体、半固体、および固体の剤形がある。好ましい形態は、治療用作用物質、意図される投与形態、および治療への適用によって決まる。通常好ましい組成物は、他の抗体を用いたヒトの受動的免疫感作に使用するものに類似した組成物など、注射可能なまたは注入可能な溶剤の形態である。好ましい投与形態は、非経口(例えば、静脈内、経皮、腹腔内、筋内)投与である。好ましい実施形態では、静脈内注入または注射によって抗体を投与する。他の好ましい実施形態では、筋内または経皮注射によって抗体を投与する。
【0326】
治療用組成物は通常、製造および貯蔵の条件下で無菌的かつ安定でなければならない。組成物は、溶剤、マイクロエマルジョン剤、分散剤、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の規則正しい構造として製剤することができる。注射可能な滅菌溶剤は、必要に応じて上記に列挙した成分の1つまたはその組合せを含む適当な溶媒中に必要量の抗体を入れ、その後濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散剤は、基礎となる分散媒、および上記に列挙したものから必要な他の成分を含む滅菌媒体中に活性な化合物を入れることによって調製する。注射可能な滅菌溶剤調製用の滅菌粉末剤の場合では、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその溶液から有効成分+任意のさらなる所望の成分の粉末が得られる真空乾燥および凍結乾燥である。溶剤の適当な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆の使用、分散剤の場合では必要な粒子サイズの維持、および界面活性物質の使用によって維持することができる。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。
【0327】
抗体は、それだけに限らないが、経口、非経口、粘膜、吸入、局所、口腔内、経鼻、および直腸投与を含めて、当技術分野で知られている様々な方法によって投与することができる。治療への適用の多くでは、好ましい投与経路/形態は経皮、筋内、静脈内または注入投与である。必要に応じて、無針注射を使用することができる。当業者には理解されるであろうが、投与経路および/または形態は、所望の結果に応じて様々となる。
【0328】
特定の実施形態では、植込錠、経皮貼布、およびマイクロカプセル化送達系を含めた制御放出製剤など、急速な放出から化合物を保護する担体とともに抗体を調製することができる。酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製する多数の方法が特許化され、または当業者に一般に知られている。例えば、「Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems」、J.R.Robinson編、Marcel Dekker,Inc.、New York(1978)を参照されたい。
【0329】
抗体、サイトカインなどを含めた生体分子の経皮送達は、皮膚中にミクロンサイズの一時的な輸送経路を作り出す微小針を含み、その経路を介して大きな分子を輸送することができる。例えば、Banga、「Therapeutic peptides and proteins:Formulation,processing and delivery systems」、第2版、Taylor & Francis(編)、2006年;Martantoら、J.Controlled Release 112:357〜361頁(2006)を参照されたい。一実施形態では、微小針は、ケイ素、金属またはポリマーから構成されるものを含む。他の実施形態では、皮膚中で溶解するマルトース微小針を使用して、抗CTLA4抗体、抗CD40、抗IGF−1R抗体、リツキシマブ、トラスツズマブ、IL−15などを含めた本発明の組成物を投与することができる。
【0330】
さらに他の実施形態では、タンパク質、好ましくは抗CTLA4抗体(例えば、CP−675,206、イピリムマブなど)をコードする核酸を含めた核酸、またはODNを、微粒子銃を使用して経皮送達して、抗原提示細胞(例えば、樹状細胞)および/または制御性T細胞(例えば、リンパ節中でのTreg)が存在する微小環境中での抗体の発現またはODNの送達をもたらすことができる。抗CTLA4抗体をコードする核酸を含み、かつ/あるいはODNまたは対象とするタンパク質をコードする核酸を含む金微粒子を、例えば、「遺伝子銃」(PMED Device、例えば、モデルND−10、PowderMed Ltd.、英国Oxford)を使用して、皮膚を介して発射する。例えば、米国特許第6,194,389号、第6,168,587号、第5,478,744号を参照されたい。一実施形態では、抗体をコードする核酸を含む微粒子およびODNを含む微粒子、またはその両方を含む微粒子がどちらも経皮送達されるように、合成オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)トール様受容体9アゴニスト(例えば、PF03512676)を、微粒子銃を使用して投与することができる。他の実施形態では、核酸をトランスフェクトしたAPC中でTAAが発現し、APCによってTAAが提示されるように、TAA(例えば、gp100、チロシナーゼ、MAGE、MART−1、NY−ESO−1など)をコードする核酸を、微粒子銃を使用して経皮送達することができる。さらに他の実施形態では、抗原(例えば、TAA)、抗体(抗CTLA4、抗CD40、抗CD20、抗HER2など)、サイトカイン(例えば、とりわけGM−CSF、IL−15、TNFα)、ODN(例えば、PF03512676)、共刺激分子(例えば、PD−1、OX40、4−1BBなど)などの様々な組合せを、微粒子銃を使用して送達して、患者における抗腫瘍応答を誘導、亢進または延長することができる。
【0331】
投与法を調整して、最適な所望の応答をもたらすことができる。例えば、治療の状況の緊急性によって示される通りに、単回ボーラス投与を行うこともでき、いくつかに分割した投与を時間をかけて行うこともでき、あるいは投与量を比例的に増減することもできる。投与しやすく投与量が均一な単位剤形で非経口組成物を製剤すると特に有利となる。本明細書において、単位剤形とは、治療される哺乳動物対象に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体とともに所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形の指定は、(a)抗体の独特の特徴および実現される特定の治療的または予防的効果、ならびに(b)個体における感受性の治療用のそのような活性化合物を化合する技術に固有の制限によって決定され、それらに直接依存する。
【0332】
緩和する状態の型および重症度によって投与値は様々でよく、単回または複数回の投与を含んでよいことに留意されたい。任意の特定の対象について、個々の必要性、および組成物の投与を行いまたは指示する者の職業的判断に従って具体的な投与法をその過程で調整すべきであり、本明細書で示した投与量の範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求に係る組成物の範囲または実施を限定するものではないことをさらに理解されたい。
【0333】
一実施形態では、pHが約5.0〜約6.5であり、抗体を約1mg/ml〜約200mg/ml、ヒステジン緩衝液を約1mMから約100mM、ポリソルベート80を約0.01mg/ml〜約10mg/ml、トレハロースを約100mM〜約400mM、EDTA二ナトリウム二水和物を約0.01mM〜約1.0mM含む滅菌水溶液である製剤で抗体を投与する。例示的な製剤は、それだけに限らないが、PCT/US2006/007551、2006年3月2日に出願、現在WO2006/096488として2006年9月14日に公開、およびPCT/US2006/007555、2006年3月2日に出願、現在WO2006/096491として2006年9月14日に公開に記載のような製剤を包含する。
【0334】
他の実施形態では、pH約5〜6で、酢酸ナトリウム、ポリソルベート80、および塩化ナトリウムとともに抗体を5mg/ml、より好ましくは約10mg/ml、さらに好ましくは約15mg/ml、はるかに好ましくは約20mg/ml含む滅菌水溶液である静脈内製剤で抗体を投与する。好ましくは、静脈内製剤は、pH5.5で、20mMの酢酸ナトリウム、0.2mg/mlのポリソルベート80、140mMの塩化ナトリウムとともに抗体を5または10mg/ml含む滅菌水溶液である。さらに、抗CTLA4抗体を含む溶液は、多数の化合物の中でも特に、ヒスチジン、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリシン、ポリ(エチレン)グリコール、EDTA、メチオニン、およびその任意の組合せ、ならびに関連分野で知られている多数の他の化合物を含んでよい。
【0335】
本発明の組成物は、キレート化剤に加えて、薬学的に許容できる抗酸化剤をさらに含んでもよい。適切な抗酸化剤には、それだけに限らないが、メチオニン、チオ硫酸ナトリウム、カタラーゼ、および白金がある。例えば、組成物は、濃度が1mM〜約100mM、具体的には約27mMであるメチオニンを含んでよい。
【0336】
一実施形態では、投与の一部を抗体製剤の静脈内ボーラス投与によって行い、残りを注入によって行う。例えば、ボーラス投与として0.01mg/kgの抗体の静脈内注射を行うことができ、所定の抗体投与量の残りを静脈内注射によって投与することができる。例えば、1時間半から2時間、または5時間にわたって所定の投与量の抗体を投与することができる。
【0337】
治療用作用物質に関して、その作用物質が例えば低分子である場合、それは、当技術分野で周知のように、生理学的に許容できるカチオンまたはアニオンと結合したものなど、生理学的に許容できるエステルまたは塩の形態で医薬組成物中に存在し得る。
【0338】
本明細書に記載の医薬化合物の製剤は、薬学の分野で知られ、または今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、有効成分を担体あるいは1つまたは複数の他の付帯成分と会合させ、次いで、必要でありまたは望ましい場合、その産物を成形または包装して、所望の単回または複数回の投与単位にするステップを含む。
【0339】
本発明の方法で有用な医薬組成物は、経口、直腸、経膣、非経口、局所、肺、鼻内、口腔内、眼、または他の投与経路に適した製剤として調製、包装、または販売することができる。他の意図された製剤には、発射型(projected)ナノ粒子、リポソーム製剤、有効成分を含む再封入赤血球、および免疫学に基づく製剤がある。
【0340】
本発明の医薬組成物は、単回単位投与量として、または複数の単回単位投与量として大量に調製、包装、または販売することができる。本明細書において、「単位投与量」とは、所定の量の有効成分を含む医薬組成物の別個の量である。有効成分の量は一般に、対象に投与する有効成分の投与量、または、例えばそのような投与量の2分の1や3分の1など、そのような投与量の好都合な一部と同じである。
【0341】
本発明の医薬組成物中での有効成分、薬学的に許容できる担体、および任意のさらなる成分の相対量は、治療する対象の本質、サイズおよび状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて様々となる。一例として、組成物は、0.1%〜100%(w/w)の有効成分を含んでよい。
【0342】
有効成分に加えて、本発明の医薬組成物はさらに、1つまたは複数のさらなる薬学的に活性な作用物質を含んでよい。好ましい意図されたさらなる作用物質には、鎮吐薬、止瀉薬、化学療法剤、サイトカインなどがある。
【0343】
従来の技術を使用して、本発明の医薬組成物の制御または持続放出製剤を作製することができる。
【0344】
経口投与に適した本発明の医薬組成物の製剤は、それだけに限らないが、錠剤、硬または軟カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、またはロゼンジ剤を含めて、それぞれが所定の量の有効成分を含む別個の固体投与単位の形態で調製、包装、または販売することができる。経口投与に適した他の製剤には、それだけに限らないが、粉末または顆粒製剤、水性または油性懸濁剤、水性または油性溶剤、あるいはエマルジョン剤がある。
【0345】
本明細書において、「油性の」液体は、炭素含有液体分子を含み、水より低い極性を示すものである。
【0346】
有効成分を含む錠剤は、例えば、有効成分を、場合により1つまたは複数のさらなる成分とともに圧縮または成型することによって作製することができる。圧縮錠剤は、適切な装置中で、場合により1つまたは複数の結合剤、潤滑剤、添加剤、表面活性剤、および分散剤と混合して、粉末または顆粒製剤などの自由流動型の有効成分を圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、適切な装置中で、有効成分、薬学的に許容できる担体、および混合物を湿らせるのに少なくとも十分な液体の混合物を成型することによって作製することができる。
【0347】
錠剤の製造で使用する、薬学的に許容できる添加剤には、それだけに限らないが、不活性希釈剤、顆粒化剤および崩壊剤、結合剤、および潤滑剤がある。既知の分散剤には、それだけに限らないが、ジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムがある。既知の表面活性剤には、それだけに限らないが、ラウリル硫酸ナトリウムがある。既知の希釈剤には、それだけに限らないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸ナトリウムがある。既知の顆粒化剤および崩壊剤には、それだけに限らないが、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸がある。既知の結合剤には、それだけに限らないが、ゼラチン、アカシア、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースがある。既知の潤滑剤には、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ケイ酸、および滑石がある。
【0348】
錠剤は被覆しなくてもよく、あるいは、錠剤は対象の胃腸管中で崩壊を遅延させる既知の方法を使用して被覆することもでき、それによって有効成分の持続的な放出および吸収がもたらされる。一例として、モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンなどの物質を使用して錠剤を被覆することができる。さらなる一例として、米国特許第4,256,108号、第4,160,452号、および第4,265,874号に記載の方法を使用して錠剤を被覆して、浸透圧制御放出錠剤を形成することができる。錠剤はさらに、薬学的に洗練され風味のよい製剤にするために、甘味剤、着香料、着色剤、保存剤、またはこれらのいくつかの組合せを含んでよい。
【0349】
ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して、有効成分を含む硬カプセル剤を作製することができる。そのような硬カプセル剤は、有効成分を含み、さらに、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやカオリンなどの不活性固体希釈剤を含めて、さらなる成分を含んでもよい。
【0350】
ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して、有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤を作製することができる。そのような軟カプセル剤は、水、または落花生油、液体パラフィンやオリーブ油などの油性媒体と混合することができる有効成分を含む。
【0351】
経口投与に適した本発明の医薬組成物の液体製剤は、液体の形で、あるいは使用前に水または他の適切な媒体で溶くことを意図した乾燥品の形で調製、包装および販売することができる。
【0352】
水性または油性媒体中で有効成分を懸濁させる従来の方法を使用して液体懸濁剤を調製することができる。水性媒体には、例えば、水および等張食塩水がある。油性媒体には、例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、落花生油、オリーブ油、ゴマ油やヤシ油などの植物油、分留植物油、および液体パラフィンなどの鉱物油がある。液体懸濁剤はさらに、それだけに限らないが、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑薬、保存剤、緩衝剤、塩、香料、着色剤、および甘味剤を含めて、1つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。油性懸濁剤はさらに増粘剤を含んでもよい。既知の懸濁化剤には、それだけに限らないが、ソルビトールシロップ、硬化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体がある。既知の分散剤または湿潤剤には、それだけに限らないが、レシチンなどの天然に存在するリン脂質、脂肪酸と、長鎖脂肪族アルコールと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルと、または脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとアルキレンオキシドの縮合物(例えば、それぞれポリオキシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)がある。既知の乳化剤には、それだけに限らないが、レシチンおよびアカシアがある。既知の保存剤には、それだけに限らないが、メチル、エチル、またはn−プロピル−パラ−ヒドロキシベンゾエート、アスコルビン酸、およびソルビン酸がある。既知の甘味剤には、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、およびサッカリンがある。既知の油性懸濁剤用増粘剤には、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコールがある。
【0353】
液体懸濁剤と実質的に同じ方法で水性または油性溶媒に溶かした有効成分の液剤を調製することができ、その主な違いは、有効成分を溶媒中に懸濁させるのではなく溶解することである。本発明の医薬組成物の液剤は、液体懸濁剤に関して記載した各構成成分を含んでよく、懸濁化剤が必ずしも溶媒中の有効成分を溶解する助けとならないことが理解される。水性溶媒には、例えば、水および等張食塩水がある。油性溶媒には、例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、落花生油、オリーブ油、ゴマ油やヤシ油などの植物油、分留植物油、および液体パラフィンなどの鉱物油がある。
【0354】
本発明の医薬製剤の粉末および顆粒製剤は、既知の方法を使用して調製することができる。そのような製剤を対象に直接投与することができ、それを使用して、例えば錠剤を形成し、カプセル剤を充填し、あるいはそれに水性または油性媒体を添加することにより水性または油性の懸濁剤または液剤を調製することもできる。これらの各製剤はさらに、1つまたは複数の分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および保存剤を含んでよい。充填剤および甘味剤、着香料、または着色剤などのさらなる添加剤をこれらの製剤中に含めることもできる。
【0355】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョン剤または油中水型エマルジョン剤の形で調製、包装、または販売することもできる。その油相は、オリーブ油や落花生油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの組合せでもよい。そのような組成物はさらに、アカシアゴムやトラガカントゴムなどの天然に存在するゴムなどの乳化剤、ダイズまたはレシチンリン脂質などの天然に存在するリン脂質、ソルビタンモノオレエートなど脂肪酸およびヘキシトール無水物の組合せに由来するエステルまたは部分エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどそのような部分エステルとエチレンオキシドの縮合物を1つまたは複数含んでよい。これらのエマルジョン剤はまた、例えば、甘味剤または着香料を含めたさらなる成分を含んでもよい。
【0356】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した製剤で調製、包装、または販売することができる。そのような組成物は、例えば、坐剤、保持型浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄用の液剤の形態でよい。
【0357】
通常の室温(すなわち、約20℃)では固体であり対象の直腸温(すなわち、健常者で約37℃)では液体である、薬学的に許容できる無刺激性の添加剤と有効成分を混合することによって、坐剤を作製することができる。薬学的に許容できる適切な添加剤には、それだけに限らないが、カカオバター、ポリエチレングリコール、および種々のグリセリドがある。坐剤はさらに、それだけに限らないが、抗酸化剤および保存剤を含めた種々のさらなる成分を含んでもよい。
【0358】
保持型浣腸製剤あるいは直腸または結腸洗浄用の液剤は、有効成分を薬学的に許容できる液体担体と混合することによって作製することができる。当技術分野で周知のように、浣腸製剤は、対象の直腸の解剖学的構造に適合した送達装置を使用して投与することができ、その装置内に包装することができる。浣腸製剤はさらに、それだけに限らないが、抗酸化剤および保存剤を含めた種々のさらなる成分を含んでもよい。
【0359】
本発明の医薬組成物は、経膣投与に適した製剤で調製、包装、または販売することができる。そのような組成物は、例えば、坐剤、タンポンなどの浸透性または被覆性膣挿入物質、圧注製剤、あるいは膣洗浄用のゲル剤またはクリーム剤または液剤の形態でよい。
【0360】
化学組成物を物質に浸透させ、またはその組成物で物質を被覆する方法は当技術分野で知られ、その方法には、それだけに限らないが、化学組成物を表面上に沈着させまたは結合する方法、物質(すなわち、生理学的に分解可能な物質など)を合成する間に物質の構造中に化学組成物を組み込む方法、およびその後の乾燥を含むまたは含まない、水性または油性の液剤または懸濁剤を吸収性物質中に吸収させる方法がある。
【0361】
圧注製剤または膣洗浄用の液剤は、有効成分を薬学的に許容できる液体担体と混合することによって作製することができる。当技術分野で周知のように、圧注製剤は、対象の膣の解剖学的構造に適合した送達装置を使用して投与することができ、その装置内に包装することができる。圧注製剤はさらに、それだけに限らないが、抗酸化剤、抗生物質、抗真菌剤、および保存剤を含めた種々のさらなる成分を含んでもよい。
【0362】
本明細書において、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織を物理的に裂き、その組織の裂け目を介して医薬組成物を投与することを特徴とする任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与には、それだけに限らないが、組成物の注射、外科的切開を介した組成物の適用、組織を貫通する非外科的創傷を介した組成物の適用などによる医薬組成物の投与が含まれる。具体的には、非経口投与は、それだけに限らないが、経皮、腹腔内、筋内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術を含むことを意図するものである。
【0363】
非経口投与に適した医薬組成物の製剤は、滅菌水や滅菌等張食塩水などの薬学的に許容できる担体と混合した有効成分を含む。そのような製剤は、ボーラス投与または持続投与に適した形で調製、包装、または販売することができる。注射可能な製剤は、アンプルや、保存剤を含む複数投与量の容器などの単位剤形で調製、包装、または販売することができる。非経口投与用の製剤には、それだけに限らないが、懸濁剤、液剤、油性または水性溶媒中のエマルジョン剤、ペースト剤、および下記で論じる植え込み可能な持続放出用製剤または生体分解性製剤がある。そのような製剤はさらに、それだけに限らないが、懸濁化剤、安定化剤、または分散剤を含めた1つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。非経口投与用の製剤の一実施形態では、有効成分は、適切な媒体(例えば、発熱物質を含まない滅菌水)で溶いた後、溶いた組成物を非経口投与するための乾燥させた(すなわち粉末または顆粒)形で提供される。
【0364】
本発明の組成物は、当技術分野で知られている様々な方法によって投与することができる。投与経路および/または形態は、所望の結果に応じて様々となる。植込錠、経皮貼布、およびマイクロカプセル化送達系を含めた制御放出製剤など、急速な放出から化合物を保護する担体とともに活性化合物を調製することができる。酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製する多数の方法が特許化され、または当業者に一般に知られている。そのような製剤を調製する多数の方法は、例えば、「Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems」、J.R.Robinson編、Marcel Dekker,Inc.、New York(1978)に記載されている。医薬組成物は、好ましくはGMP条件下で製造する。
【0365】
医薬組成物は、水性または油性の注射可能な滅菌懸濁剤または液剤の形で調製、包装、または販売することができる。この懸濁剤または液剤は、既知の技術に従って製剤することができ、有効成分に加えて、本明細書に記載の分散剤、湿潤剤や懸濁化剤などのさらなる成分を含んでよい。そのような注射可能な滅菌製剤は、例えば水や1,3−ブタンジオールなどの非経口投与で許容できる非毒性の希釈剤または溶媒を使用して調製することができる。他の許容できる希釈剤および溶媒には、それだけに限らないが、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノまたはジグリセリドなどの不揮発性油がある。非経口投与できる他の有用な製剤には、微結晶の形で、リポソーム製剤中に、または生体分解性ポリマー系の構成成分として有効成分を含むものがある。持続放出または植え込み用の組成物は、エマルジョン、イオン交換樹脂、難溶性ポリマーや難溶性の塩などの薬学的に許容できるポリマーまたは疎水性物質を含んでよい。
【0366】
局所投与に適した製剤には、それだけに限らないが、擦剤、ローション剤や、クリーム剤、軟膏剤やペースト剤などの水中油型または油中水型エマルジョン剤、液剤または懸濁剤などの液体または半流動体の製剤がある。局所投与できる製剤は、例えば、約1%〜約10%(w/w)の有効成分を含んでよいが、有効成分の濃度は、溶媒中での溶解性の限界と同程度に高くてよい。局所投与用の製剤はさらに、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。
【0367】
本発明の医薬組成物は、口腔を介する肺投与に適した製剤として調製、包装、または販売することができる。そのような製剤は、有効成分を含み、直径が約0.5〜約7nmであり、好ましくは約1〜約6nmである乾燥粒子を含んでよい。そのような組成物は、好都合には、噴射剤の流れをそれに向けて粉末を分散することができる乾燥粉末貯蔵器を含む装置を使用する、または密閉容器内で低沸点噴射剤中に溶解しまたは懸濁させる有効成分を含む自己噴射性溶媒/粉末調合容器を使用する投与用の乾燥粉末の形態である。好ましくは、そのような粉末は、重量単位で少なくとも98%が直径0.5nmより大きく、粒子数単位で少なくとも95%が直径7nm未満である粒子を含む。より好ましくは、重量単位で少なくとも95%の粒子が直径1nmより大きく、粒子数単位で少なくとも90%の粒子が直径6nm未満である。乾燥粉末組成物は、好ましくは、糖などの固体の細粉希釈剤を含み、好都合には、単位剤形で提供される。
【0368】
低沸点噴射剤は一般に、大気圧で沸点が65°Fである液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は、組成物の50〜99.9%(w/w)を占めてよく、有効成分は、組成物の0.1〜20%(w/w)を占めてよい。噴射剤はさらに、液体の非イオン性または固体のアニオン性界面活性物質や固体の希釈剤(好ましくは粒子サイズが有効成分を含む粒子と同程度である)などのさらなる成分を含んでもよい。
【0369】
肺送達用に製剤される本発明の医薬組成物はまた、液剤または懸濁剤の液滴の形で有効成分を提供するものでもよい。そのような組成物は、無菌的でもよく、有効成分を含む水性または希釈アルコール性の溶剤または懸濁剤として調製、包装、または販売することができ、好都合には、任意の噴霧または霧化装置を使用して投与することができる。そのような製剤はさらに、それだけに限らないが、サッカリンナトリウムなどの着香料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、またはメチルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤を含めた1つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。この投与経路で提供される液滴は、好ましくは、平均直径が約0.1〜約200nmである。
【0370】
肺送達に有用な本明細書に記載の製剤はまた、本発明の医薬組成物の鼻内送達にも有用である。
【0371】
鼻内投与に適した他の製剤は、有効成分を含み、約0.2〜500μmの平均粒子を有する粗末である。そのような製剤は、鼻吸入を行う方法で、すなわち鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻道を介する急速吸入によって投与する。
【0372】
経鼻投与に適した製剤は、例えば、最低で約0.1%(w/w)から最高で100%(w/w)までの有効成分を含んでよく、さらに、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。
【0373】
本発明の医薬組成物は、口腔投与に適した製剤として調製、包装、または販売することができる。そのような製剤は、例えば、従来の方法を使用して作製される錠剤またはロゼンジ剤の形態でよく、例えば、0.1%〜20%(w/w)の有効成分を含んでよく、そのバランスは、口内で溶解可能なまたは分解可能な組成物を含み、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。あるいは、口腔投与に適した製剤は、有効成分を含む粉末あるいはエアロゾル化または霧化した溶剤または懸濁剤を含んでもよい。そのような粉末化、またはエアロゾル化製剤は、分散するとき、好ましくは平均粒子または液滴サイズが約0.1〜約200nmであり、さらに、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。
【0374】
本発明の医薬組成物は、眼への投与に適した製剤として調製、包装、または販売することができる。そのような製剤は、例えば、水性または油性の液体担体中に有効成分の液剤または懸濁剤を例えば0.1〜1.0%(w/w)含む点眼剤の形態でもよい。そのような点眼剤はさらに、緩衝剤、塩、あるいは本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる他の成分を含んでもよい。眼に投与できる他の有用な製剤には、微結晶の形でまたはリポソーム製剤中に有効成分を含むものがある。
【0375】
本明細書において、「さらなる成分」には、それだけに限らないが、添加剤;表面活性剤;分散剤;不活性希釈剤;顆粒化剤および崩壊剤;結合剤;潤滑剤;甘味剤;着香料;着色剤;保存剤;ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物;水性の媒体および溶媒;油性の媒体および溶媒;懸濁化剤;分散剤または湿潤剤;乳化剤;粘滑薬;緩衝剤;塩;増粘剤;充填剤;乳化剤;抗酸化剤;抗生物質;抗真菌剤;安定化剤;ならびに薬学的に許容できるポリマーまたは疎水性物質の1つまたは複数が含まれる。本発明の医薬組成物中に含めることができる他の「さらなる成分」は当技術分野で知られ、例えば、参照により本明細書に組み込まれている「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Genaro編、Mack Publishing Co.、ペンシルバニア州Easton(1985)に記載されている。
【0376】
本発明の一実施形態では、CP−675,206を含む組成物は、20mMヒスチジン緩衝液、pH5.5、84mg/mlのトレハロース二水和物、0.2mg/mlのポリソルベート80、および0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム水和物を含む滅菌溶液を含む。一態様では、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明なガラス製バイアルにCP−675,206を詰める。他の態様では、バイアルは、約20mg/mlのCP−675,206を含み、公称上1バイアル当たり400mg充填する。
【0377】
本発明の抗CTLA4/治療用作用物質の有効成分の組合せを動物に、好ましくはヒトに投与することができる。各有効成分の正確な投与量は、それだけに限らないが、動物の種類、治療する疾患状態の型、動物の齢数および投与経路を含む任意の数のファクターに応じて様々となる。
【0378】
1日に数回の頻度で抗CTLA4抗体を動物に投与することもでき、あるいは、1日に1回、1週間に1回、2週間に1回、1カ月に1回などのより少ない頻度で、または数カ月に1回や、さらには1年に1回以下などのさらに少ない頻度でそれを投与することもできる。投与の頻度は、当業者には容易に明らかとなり、それだけに限らないが、治療する疾患の型および重症度、動物の種類および齢数など、任意の数のファクターによって決まる。
【0379】
1日に数回の頻度で治療用作用物質を、好ましくは化学療法剤を動物に投与することもでき、あるいは、1日に1回、1週間に1回、2週間に1回、1カ月に1回などのより少ない頻度で、または数カ月に1回や、さらには1年に1回以下などのさらに少ない頻度でそれを投与することもできる。投与の頻度は、当業者には容易に明らかとなり、それだけに限らないが、治療する疾患の型および重症度、動物の種類および齢数など、任意の数のファクターによって決まる。
【0380】
別々に、異なる日にまたは1日のうちで異なる時間に投与することも、同時にまたは同じ日に投与することもできるという点で、抗体および治療用作用物質を同時投与することができる。したがって、同時投与は、2つの作用物質の投与が、他方の不在下におけるどちらかの作用物質の投与より検出可能な程度大きい治療上の利益を患者にもたらすような、抗体および治療用作用物質の投与の任意の一時的な併用を包含する。
【0381】
本発明の抗体−治療用作用物質の組合せを、多数の他の化合物(多数ある中で特に、他の抗ホルモン療法剤、サイトカイン、化学療法および/または抗ウイルス薬)と同時投与することができる。あるいは、抗体−治療用作用物質の併用、またはその任意の並べ替えの1時間、1日、1週間、1カ月、またはさらにそれ以上前に(複数の)化合物を投与することもできる。さらに、好ましくは放射線照射、幹細胞移植、または任意の治療用作用物質(例えば、サイトカイン、化学療法用化合物など)の投与、あるいはその任意の並べ替えを行ってから1時間、1日、1週間、またはさらにそれ以上後に(複数の)化合物を投与することができる。頻度および治療法は、当業者には容易に明らかとなり、それだけに限らないが、治療する疾患の型および重症度、動物の齢数および健康状態、投与する1つまたは複数の化合物の本質、種々の化合物の投与経路など、任意の数のファクターによって決まる。
【0382】
VI.キット
本発明は、アプリケーター、および本発明の方法を実施するためのその組合せの使用について記載する説明書と一緒に、本発明の治療有効量のヒト抗CTLA4抗体および治療有効量の治療用作用物質を含む様々なキットを含む。例示的なキットを下記に記載するが、他の有用なキットの内容は、本開示に照らして当業者には明らかとなるであろう。これらの各キットは、本発明の範囲内に含まれる。
【0383】
本発明は、それを必要とする患者における乳癌治療用のキットを含む。そのキットは、本発明のヒト抗CTLA4抗体および少なくとも1つの治療用作用物質を含む。阻害剤は、それだけに限らないが、多数ある中で特に、化学療法剤、抗体、サイトカイン、ワクチン、免疫調節物質を包含する。キットはさらに、それだけに限らないが、シリンジを含めた、キットの構成成分を患者に投与するためのアプリケーターを含む。さらに、キットは、患者の乳癌を治療するためのキットの使用について適切な情報を示す説明書を含む。
【0384】
より好ましくは、キットは、抗体4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1(CP−675,206)、11.6.1、11.7.1.、12.3.1.1、12.9.1.1、およびイピリムマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗体から選択される少なくとも1つの抗CTLA4抗体を含み、さらに好ましくは、抗体は、抗体4.13.1、11.2.1(CP−675,206)、およびイピリムマブ(MDX−010)の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗体である。好ましくは、抗体は、11.2.1(CP−675,206)の重鎖および軽鎖配列を有する抗体である。さらに好ましくは、抗CTLA4抗体は、CP−675,206またはイピリムマブである。最も好ましくは、抗体はCP−675,206である。
【0385】
キットは、癌を治療するためのさらなる治療用作用物質を任意の数含み得る。そのような作用物質は前記で示され、それには、多数ある中で特に、化学療法用化合物、癌ワクチン、シグナル伝達阻害剤、異常な細胞増殖または癌を治療する際に有用な作用物質、IGF−1Rと結合することにより腫瘍の増殖を阻害する抗体または他のリガンド、およびサイトカインがある。
【0386】
本発明はまた、癌の治療に有効な量(例えば、10mg/kgより多く少なくとも15mg/kgである量、または15mg/kg)のヒト抗CTLA4抗体、および治療有効量の第2の治療用作用物質を含む製造品(例えば、i.v.投与に適合する剤形)にも関する。特定の実施形態では、製造品は、ヒト抗CTLA4抗体、治療用作用物質、ならびに癌治療に使用する表示および/または説明書を含む1つまたは複数の容器を含む。
【0387】
一実施形態では、治療用作用物質は、とりわけ、ホルモン療法剤、タキサン、熱ショックタンパク質、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法剤(例えば、ロイプロリド)、化学療法用化合物、ビンカアルカロイド、白金化合物、癌ワクチン、腫瘍特異的抗原、血管新生阻害剤、シグナル伝達阻害剤、異常な細胞増殖または癌を治療する際に有用な作用物質、IGF−1Rと結合することにより腫瘍の増殖を阻害する抗体または他のリガンド、およびサイトカインから選択される少なくとも1つの作用物質である。
【0388】
キットは、癌を治療するためのさらなる治療用作用物質を任意の数含み得る。そのような作用物質は前記で示され、それには、多数ある中で特に、化学療法用化合物、癌ワクチン、シグナル伝達阻害剤、異常な細胞増殖または癌を治療する際に有用な作用物質、IGF−1Rと結合することにより腫瘍の増殖を阻害する抗体または他のリガンド、およびサイトカイン、および緩和ケア用薬剤(例えば、止瀉薬、鎮吐薬など)がある。
【0389】
本発明の他の実施形態では、キットは乳癌治療用である。キットは、抗CTLA4抗体およびタキサンを含む。一態様では、タキサンはドセタキセルまたはパクリタキセルである。他の態様では、治療は、局所進行性または転移性三重受容体陰性の乳癌患者を治療する第一選択療法である。
【0390】
一実施形態では、キットは卵巣癌治療用である。一態様では、キットは抗CTLA4抗体および治療用作用物質を含み、治療用作用物質はパクリタキセルである。他の態様では、キットはさらにカルボプラチンを含む。さらに他の態様では、キットは、卵巣の進行癌の第一選択治療用である。他の態様では、キットは以前のパクリタキセルに基づく療法後に悪化した患者の第二選択治療用である。
【0391】
本発明の実施形態では、キットは、非小細胞肺癌治療用である。一実施形態では、キットは、抗CTLA4抗体および化学療法剤を含み、治療用作用物質は、プラチン(例えば、カルボプラチン(PARAPLATIN)、パクリタキセル(TAXOL))、ドセタキセル(TAXOTERE)、スニチニブ(SU11248)、エルロチニブ(TARCEVA)、ベバシズマブ(AVASTIN)、ペメトレキセド(ALIMTA)、およびPF03512676(CpG−7909)からなる群から選択される。
【0392】
一実施形態では、キットは局所進行性のIIIb期または転移性のIV期のNSCLCの第一選択治療用であり、キットは抗CTLA4抗体およびプラチンを含む。他の実施形態では、キットはカルボプラチンおよびパクリタキセルを含む。他の実施形態では、キットは抗体およびベバシズマブを含む。さらなる実施形態では、キットは抗体およびPF03512676を含む。本発明の他の実施形態では、キットは抗体およびスニチニブを含む。
【0393】
一実施形態では、キットは、白金に基づく療法に失敗した後の局所進行性のIIIb期または転移性のIV期のNSCLCの第二選択治療用である。一実施形態では、キットは抗CTLA4抗体およびドセタキセルを含む。他の実施形態では、キットは抗体およびエルロチニブを含む。さらに他の実施形態では、キットは抗体およびペメトレキセドを含む。さらに他の実施形態では、キットは抗CTLA4抗体を含む。
【0394】
本発明の他の実施形態では、キットは、局所進行性のIIIb期または転移性のIV期のNSCLCの第三選択治療用である。キットは有効量の抗CTLA4抗体を含む。一態様では、キットは以前に白金に基づく化学療法およびEGFR阻害に基づく療法に失敗した後の癌治療用である。
【0395】
一実施形態では、キットは、膵癌治療用である。キットは抗CTLA4抗体および治療用作用物質を含み、作用物質はゲムシタビンである。一態様では、治療は、膵臓の局所進行性であり切除不能なII期またはIII期、あるいは転移性のIV期腺癌の第一選択療法である。
【0396】
一実施形態では、キットは、黒色腫治療用であり、有効量の抗CTLA4抗体および有効量のIFNαを含む。一態様では、治療は、II/III期の黒色腫のアジュバント療法である。
【0397】
本発明の実施形態では、キットは、結腸直腸癌治療用である。一態様では、キットは、有効量の抗CTLA4抗体およびそれぞれ有効量のフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチン(FOLFOX)を含む。他の態様では、キットは、有効量の抗CTLA4抗体、フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン(FOLFIRI)を含む。一態様では、治療は転移CRCの第一選択療法である。他の態様では、治療は原発腫瘍の切除を受けた患者におけるIII期結腸癌のアジュバント療法である。
【0398】
他の実施形態では、キットはCRC治療用であり、有効量の抗CTLA4抗体および有効量のカペシタビン(XELODA)を含む。一態様では、治療は、オキサリプラチン(ELOXATIN)またはイリノテカン(CAMPTOSAR)を含む療法に不耐性である患者の第一選択療法である。
【0399】
下記の実験的な実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、例示の目的で提供するに過ぎず、別段の指定がない限り限定的なものではない。したがって、本発明は、下記の実施例に限定されるものと絶対にみなすべきでなく、むしろ、本明細書で提供される教示の結果明らかとなる任意のかつすべての変更形態を包含するものとみなすべきである。
【実施例1】
【0400】
低悪性度非ホジキンリンパ腫の第一選択治療でリツキシマブと併用するCP−675,206
低悪性度非ホジキンリンパ腫患者を、CP−675,206およびリツキシマブで治療する。低悪性度非ホジキンリンパ腫(NHL)は、増殖の遅い型のリンパ腫であり、Working Formulation分類で以前は低悪性度およびいくつかの種類の中程悪性度NHLと呼ばれていたものを包含する。二次元で正確に測定することができ、そのサイズが従来のCTスキャンで≧2cm×1cmであり、またはらせんCTスキャンで≧1cm×1cmである少なくとも1つの病変を有する非ホジキンリンパ腫(NHL)に、確立されているプロトコールに従って標準的なリツキシマブ(RITUXAN)抗体療法を行う。
【0401】
さらに患者に、投与量約3mg/kgでCP−675,206のIV注入(100mL/時間)を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。28日後にCP−675,206の投与量を漸増して、すなわち、6mg/kg、10mg/kgおよび15mg/kgで治療を反復し、その後28日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で12サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約10mg/kgで3週間毎に4サイクル、その後は3カ月毎にCP−675,206を投与する。
【0402】
約375mg/mで1週間に1回静脈内注入によりリツキシマブを投与し、その投与を約4回または8回行う。より好ましくは、化学療法の各サイクルの1日目にリツキシマブを投与する。
【0403】
好ましくは、どちらかの抗体を注入する少なくとも30分前に抗ヒスタミン剤(H1)の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【0404】
コホート当たり対象3〜6名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が21日間観察され、その後の対象が14日間観察されるまで開始しなくてよい。
【0405】
リツキシマブおよび抗CTLA4抗体は、定められた通りに、順次または同時に、1回または反復して投与する。
【0406】
リツキシマブおよび抗CTLA4抗体での併用治療の後、併用療法について上記で記載したように、単剤(SA)療法として抗CTLA4抗体を投与する。
【0407】
CP−675,206は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な20mlガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、20mMヒスチジン緩衝液、PH5.5、84mg/mlのトレハロース二水和物、0.2mg/mlのポリソルベート80、および0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、20mg/ml(公称上1バイアル当たり400mg充填)のCP−675,206を含む。
【0408】
すべての患者について、米国東海岸癌臨床試験グループの一般状態(ECOG PS)、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。1日目に身体検査(眼科的評価および自己免疫の徴候を含む)を行う。血液検査パネル(ヘマトクリット、RBC計数、WBC計数、白血球分画)、化学検査(アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、GGT、LDH、マグネシウム、リン、ランダムグルコース(random glucose)、ナトリウム、尿素、尿酸)、尿検査(血液、タンパク質)、他の検査(活性化部分トロンボプラスチン時間[APTT]、プロトロンビン時間(PT)、自己抗体パネル、C反応性タンパク質、TSH、T3、T4、アミラーゼ、リパーゼ、血清C3、C4、血清Igレベル)用の試料を得る。
【0409】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体(HAHA)価を決定し、投与前に薬物動態(PK)分析用標本を得る。
【0410】
下記の評価項目を測定する:PKパラメーター、HAHA、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例2】
【0411】
高悪性度非ホジキンリンパ腫の第二選択治療でリツキシマブと併用するCP−675,206
二次元で正確に測定することができ、そのサイズが従来のCTスキャンで≧2cm×1cmであり、またはらせんCTスキャンで≧1cm×1cmである少なくとも1つの病変を有する高悪性度かつCHOP−Rに不応性のNHLに罹患している患者に、確立されているプロトコールに従って標準的なリツキシマブ抗体療法を行う。
【0412】
さらに患者に、投与量約3mg/kgで本明細書に記載のCP−675,206のIV注入(100mL/時間)を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。28日後に抗CTLA4抗体の投与量を漸増して、すなわち、6mg/kg、10mg/kgおよび15mg/kgで治療を反復し、その後28日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で12サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約10mg/kgで3週間毎に4サイクル、その後は3カ月毎にCP−675,206を投与する。当技術分野で認められている投与法に従って、患者にリツキシマブを投与する。
【0413】
好ましくは、抗CTLA4を注入する少なくとも30分前に抗ヒスタミン剤(H1)の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【0414】
コホート当たり対象3〜6名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が21日間観察され、その後の対象が14日間観察されるまで開始しなくてよい。
【0415】
リツキシマブ(RITUXAN)および抗CTLA4抗体は、定められた通りに、順次または同時に、1回または反復して投与する。
【0416】
RITUXANおよび抗CTLA4抗体での併用治療の後、上記で記載したように抗CTLA4抗体を投与する。
【0417】
CP−675,206は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な20mlガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、20mMヒスチジン緩衝液、PH5.5、84mg/mlのトレハロース二水和物、0.2mg/mlのポリソルベート80、および0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、20mg/ml(公称上1バイアル当たり400mg充填)のCP−675,206を含む。
【0418】
すべての患者について、ECOGの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。1日目に身体検査(眼科的評価および自己免疫の徴候を含む)を行う。血液検査パネル(ヘマトクリット、RBC計数、WBC計数、白血球分画)、化学検査(アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、GGT、LDH、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸)、尿検査(血液、タンパク質)、他の検査(活性化部分トロンボプラスチン時間[APTT]、プロトロンビン時間(PT)、自己抗体パネル、C反応性タンパク質、TSH、T3、T4、アミラーゼ、リパーゼ、血清C3、C4、血清Igレベル)用の試料を得る。
【0419】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体(HAHA)価を決定し、投与前に薬物動態(PK)分析用標本を得る。
【0420】
下記の評価項目を測定する:PKパラメーター、HAHA、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例3】
【0421】
結腸直腸癌のアジュバント治療または第一選択治療で5−フルオロウラシルまたはカペシタビンと併用するCP−675,206
二次元で正確に測定することができ、そのサイズが従来のCTスキャンで≧2cm×1cmであり、またはらせんCTスキャンで≧1cm×1cmである少なくとも1つの病変を有する結腸直腸癌(CRC)に罹患し、オキサリプラチン(ELOXATIN)またはイリノテカン(CAMPTOSAR)に不耐性の患者に、確立されているプロトコールに従って、5FU(フルオロウラシル)またはXELODA(カペシタビン)を使用する標準的な化学療法を行う。
【0422】
さらに患者に、投与量約3mg/kgで本明細書に記載のCP−675,206のIV注入(100mL/時間)を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。28日後に抗CTLA4抗体の投与量を漸増して、すなわち、6mg/kg、10mg/kgおよび15mg/kgで治療を反復し、その後28日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で12サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約10mg/kgで3週間毎に4サイクル、その後は3カ月毎にCP−675,206を投与する。
【0423】
好ましくは、抗CTLA4を注入する少なくとも30分前に抗ヒスタミン剤(H1)の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【0424】
コホート当たり対象3〜6名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が21日間観察され、その後の対象が14日間観察されるまで開始しなくてよい。
【0425】
第二選択療法用のカペシタビンまたはアジュバント療法用の5−フルオロウラシルは、定められた通りに、CP−675,206とともに順次またはそれと同時に、1回または反復して投与する。カペシタビンおよびフルオロウラシルは、周知のプロトコール、例えば、各化合物のFDA承認表示で開示されているものに従って投与する。
【0426】
CP−675,206は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な20mlガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、20mMヒスチジン緩衝液、PH5.5、84mg/mlのトレハロース二水和物、0.2mg/mlのポリソルベート80、および0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、20mg/ml(公称上1バイアル当たり400mg充填)のCP−675,206を含む。
【0427】
すべての患者について、ECOGの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。1日目に身体検査(眼科的評価および自己免疫の徴候を含む)を行う。血液検査パネル(ヘマトクリット、RBC計数、WBC計数、白血球分画)、化学検査(アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、GGT、LDH、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸)、尿検査(血液、タンパク質)、他の検査(活性化部分トロンボプラスチン時間[APTT]、プロトロンビン時間(PT)、自己抗体パネル、C反応性タンパク質、TSH、T3、T4、アミラーゼ、リパーゼ、血清C3、C4、血清Igレベル)用の試料を得る。
【0428】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体(HAHA)価を決定し、投与前に薬物動態(PK)分析用標本を得る。
【0429】
下記の評価項目を測定する:PKパラメーター、HAHA、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例4】
【0430】
結腸直腸癌のアジュバント治療または第一選択治療でFOLFOXと併用するCP−675,206
手術/放射線療法後、二次元で正確に測定することができ、そのサイズが従来のCTスキャンで≧2cm×1cmであり、またはらせんCTスキャンで≧1cm×1cmである少なくとも1つの病変を有する結腸直腸癌(CRC)に罹患している患者に、確立されているプロトコールに従って、FOLFOX(フルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチン)を使用する標準的な化学療法を行う。
【0431】
さらに患者に、投与量約3mg/kgで本明細書に記載の抗CTLA4抗体のIV注入(100mL/時間)を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。28日後に抗CTLA4抗体の投与量を漸増して、すなわち、6mg/kg、10mg/kgおよび15mg/kgで治療を反復し、その後28日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で12サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約10mg/kgで3週間毎に4サイクル、その後は3カ月毎にCP−675,206を投与する。
【0432】
標準的なプロトコールに従って、FOLFOXまたはFOLFIRI療法を行う。簡潔に述べると、FOLFOX4では、各化学療法サイクルは、1日目における85mg/mオキサリプラチン(ELOXATIN、Sanofi)の2時間注入、その後の1日目および2日目における200mg/mロイコボリンの2時間注入、その後の1日目および2日目における400mg/mフルオロウラシルのボーラス投与、次いで連続2日間にかけて投与する600mg/mフルオロウラシルの22時間注入を含む(De Gramont計画とも呼ばれる)。化学療法を2週間毎に反復する。
【0433】
例示的な投与法では、FOLFIRIは、1日目における180mg/mイリノテカンの90分注入、1日目における400mg/mフォリン酸(ロイコボリン)の2時間注入、1日目におけるロイコボリン後の400〜500mg/mフルオロウラシルのIVボーラス投与、1日目から開始するその後の46時間にかけての連続i.v.投与による2400〜3000mg/mフルオロウラシル投与として投与する。この化学療法サイクルを2週間毎に反復する。
【0434】
好ましくは、抗CTLA4を注入する少なくとも30分前に抗ヒスタミン剤(H1)の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【0435】
コホート当たり対象3〜6名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が21日間観察され、その後の対象が14日間観察されるまで開始しなくてよい。
【0436】
FOLFOX療法は、定められた通りに、抗CTLA4抗体とともに順次またはそれと同時に、1回または反復して行う。
【0437】
CP−675,206は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な20mlガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、20mMヒスチジン緩衝液、PH5.5、84mg/mlのトレハロース二水和物、0.2mg/mlのポリソルベート80、および0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、20mg/ml(公称上1バイアル当たり400mg充填)のCP−675,206を含む。
【0438】
すべての患者について、ECOGの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。1日目に身体検査(眼科的評価および自己免疫の徴候を含む)を行う。血液検査パネル(ヘマトクリット、RBC計数、WBC計数、白血球分画)、化学検査(アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、GGT、LDH、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸)、尿検査(血液、タンパク質)、他の検査(活性化部分トロンボプラスチン時間[APTT]、プロトロンビン時間(PT)、自己抗体パネル、C反応性タンパク質、TSH、T3、T4、アミラーゼ、リパーゼ、血清C3、C4、血清Igレベル)用の試料を得る。
【0439】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体(HAHA)価を決定し、投与前に薬物動態(PK)分析用標本を得る。
【0440】
下記の評価項目を測定する:PKパラメーター、HAHA、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例5】
【0441】
膵癌治療用のCP−675,206およびゲムシタビン
手術/放射線療法後、もしあれば、二次元で正確に測定することができ、そのサイズが従来のCTスキャンで≧2cm×1cmであり、またはらせんCTスキャンで≧1cm×1cmである少なくとも1つの病変を有する膵癌に罹患している患者に、確立されているプロトコールに従って、ゲムシタビン(例えば、GEMZAR)を含む標準的な化学療法を行う。
【0442】
さらに患者に、少なくとも約10mg/kg、好ましくは約15mg/kgの投与量で本明細書に記載の抗CTLA4抗体のIV注入を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。所望の場合には、28日後に抗CTLA4抗体の投与量を漸増して治療を反復し、その後28日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で12サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約10mg/kgで3週間毎に4サイクル、その後は3カ月毎にCP−675,206を投与する。
【0443】
標準的なプロトコールに従ってゲムシタビンを投与する。より具体的には、投与量1000mg/mで30分にわたる静脈内注入を1週間に1回、最大7週間(または毒性のために投与量を減らしまたは投与を止めることが必要となるまで)行い、その後1週間治療を休止することによってゲムシタビン(GEMZAR、Lilly)を投与する。その後のサイクルは、各4週間のうち、1週間に1回、3週間連続の注入からなるべきである。最初のゲムシタビンのサイクル(7週間の治療および1週間の休止)後にCP−675,206を投与し、その後3週間毎に1回投与する。
【0444】
好ましくは、抗CTLA4を注入する少なくとも30分前に抗ヒスタミン剤(H1)の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【0445】
適当な場合には、コホート当たり対象3〜6名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して抗体の投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が21日間観察され、その後の対象が14日間観察されるまで開始しなくてよい。
【0446】
CP−675,206は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な20mlガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、20mMヒスチジン緩衝液、PH5.5、84mg/mlのトレハロース二水和物、0.2mg/mlのポリソルベート80、および0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、20mg/ml(公称上1バイアル当たり400mg充填)のCP−675,206を含む。
【0447】
すべての患者について、ECOGの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。1日目に身体検査(眼科的評価および自己免疫の徴候を含む)を行う。血液検査パネル(ヘマトクリット、RBC計数、WBC計数、白血球分画)、化学検査(アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、GGT、LDH、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸)、尿検査(血液、タンパク質)、他の検査(活性化部分トロンボプラスチン時間[APTT]、プロトロンビン時間(PT)、自己抗体パネル、C反応性タンパク質、TSH、T3、T4、アミラーゼ、リパーゼ、血清C3、C4、血清Igレベル)用の試料を得る。
【0448】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体(HAHA)価を決定し、投与前に薬物動態(PK)分析用標本を得る。
【0449】
下記の評価項目を測定する:PKパラメーター、HAHA、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例6】
【0450】
慢性骨髄性白血病の第一選択療法でメシル酸イマチニブと併用するCP−675,206
慢性骨髄性白血病(CML)患者に、確立されているプロトコールに従って、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC)を使用する標準的な化学療法を行う。
【0451】
さらに患者に、投与量約3mg/kgで本明細書に記載の抗CTLA4抗体のIV注入(100mL/時間)を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。28日後に抗CTLA4抗体の投与量を漸増して、すなわち、6mg/kg、10mg/kgおよび15mg/kgで治療を反復し、その後28日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で12サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約10mg/kgで3週間毎に4サイクル、その後は3カ月毎にCP−675,206を投与する。
【0452】
慢性期CML患者には約400mg/日で、加速期または急性転化期にある成人患者には600mg/日でメシル酸イマチニブ(GLEEVEC、Novartis)を毎日投与する。イマチニブ治療は、疾患の悪化または許容できない毒性が認められない限り継続してもよい。
【0453】
好ましくは、抗CTLA4を注入する少なくとも30分前に抗ヒスタミン剤(H1)の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【0454】
コホート当たり対象3〜6名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が21日間観察され、その後の対象が14日間観察されるまで開始しなくてよい。
【0455】
メシル酸イマチニブは、定められた通りに、抗CTLA4抗体とともに順次またはそれと同時に、1回または反復して投与する。
【0456】
CP−675,206は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な20mlガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、20mMヒスチジン緩衝液、PH5.5、84mg/mlのトレハロース二水和物、0.2mg/mlのポリソルベート80、および0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、20mg/ml(公称上1バイアル当たり400mg充填)のCP−675,206を含む。
【0457】
すべての患者について、ECOGの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。1日目に身体検査(眼科的評価および自己免疫の徴候を含む)を行う。血液検査パネル(ヘマトクリット、RBC計数、WBC計数、白血球分画)、化学検査(アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、GGT、LDH、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸)、尿検査(血液、タンパク質)、他の検査(活性化部分トロンボプラスチン時間[APTT]、プロトロンビン時間(PT)、自己抗体パネル、C反応性タンパク質、TSH、T3、T4、アミラーゼ、リパーゼ、血清C3、C4、血清Igレベル)用の試料を得る。
【0458】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体(HAHA)価を決定し、投与前に薬物動態(PK)分析用標本を得る。
【0459】
下記の評価項目を測定する:PKパラメーター、HAHA、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例7】
【0460】
慢性リンパ性白血病の第一選択療法でメシル酸イマチニブ(GLEEVEC)と併用するCP−675,206
慢性リンパ性白血病(CLL)患者に、確立されているプロトコールに従って、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC)を使用する標準的な化学療法を行う。
【0461】
さらに患者に、投与量約3mg/kgで本明細書に記載の抗CTLA4抗体のIV注入(100mL/時間)を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。28日後に抗CTLA4抗体の投与量を漸増して、すなわち、6mg/kg、10mg/kgおよび15mg/kgで治療を反復し、その後28日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で12サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約10mg/kgで3週間毎に4サイクル、その後は3カ月毎にCP−675,206を投与する。約400mg/日または600mg/日でメシル酸イマチニブ(GLEEVEC、Novartis)を毎日投与し、疾患の悪化または許容できない毒性が認められない限りそれを継続してもよい。
【0462】
好ましくは、抗CTLA4を注入する少なくとも30分前に抗ヒスタミン剤(H1)の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【0463】
コホート当たり対象3〜6名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が21日間観察され、その後の対象が14日間観察されるまで開始しなくてよい。
【0464】
GLEEVECは、定められた通りに、抗CTLA4抗体とともに順次またはそれと同時に、1回または反復して投与する。
【0465】
CP−675,206は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な20mlガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、20mMヒスチジン緩衝液、PH5.5、84mg/mlのトレハロース二水和物、0.2mg/mlのポリソルベート80、および0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、20mg/ml(公称上1バイアル当たり400mg充填)のCP−675,206を含む。
【0466】
すべての患者について、ECOGの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。1日目に身体検査(眼科的評価および自己免疫の徴候を含む)を行う。血液検査パネル(ヘマトクリット、RBC計数、WBC計数、白血球分画)、化学検査(アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、GGT、LDH、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸)、尿検査(血液、タンパク質)、他の検査(活性化部分トロンボプラスチン時間[APTT]、プロトロンビン時間(PT)、自己抗体パネル、C反応性タンパク質、TSH、T3、T4、アミラーゼ、リパーゼ、血清C3、C4、血清Igレベル)用の試料を得る。
【0467】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体(HAHA)価を決定し、投与前に薬物動態(PK)分析用標本を得る。
【0468】
下記の評価項目を測定する:PKパラメーター、HAHA、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例8】
【0469】
進行性卵巣癌の第一選択療法でカルボプラチンおよびパクリタキセルと併用するCP−675,206
卵巣の進行癌に罹患している患者に、確立されているプロトコールに従って、カルボプラチンおよびパクリタキセルを使用する標準的な化学療法を行う。
【0470】
さらに患者に、投与量約3mg/kgで本明細書に記載の抗CTLA4抗体のIV注入(100mL/時間)を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。28日後に抗CTLA4抗体の投与量を漸増して、すなわち、6mg/kg、10mg/kgおよび15mg/kgで治療を反復し、その後28日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で12サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約10mg/kgで3週間毎に4サイクル、その後は3カ月毎にCP−675,206を投与する。
【0471】
例示的な投与法では、3週間毎に175mg/mで90分にわたるi.v.注入によりパクリタキセルを投与し、その後30〜60分にわたってカルボプラチン(時間−血中濃度曲線下面積[AUC]が5)をi.v.投与する。
【0472】
好ましくは、抗CTLA4を注入する少なくとも30分前に抗ヒスタミン剤(H1)の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【0473】
コホート当たり対象3〜6名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が21日間観察され、その後の対象が14日間観察されるまで開始しなくてよい。
【0474】
カルボプラチンおよびパクリタキセルの組合せは、定められた通りに、抗CTLA4抗体とともに順次またはそれと同時に、1回または反復して投与する。
【0475】
CP−675,206は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な20mlガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、20mMヒスチジン緩衝液、PH5.5、84mg/mlのトレハロース二水和物、0.2mg/mlのポリソルベート80、および0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、20mg/ml(公称上1バイアル当たり400mg充填)のCP−675,206を含む。
【0476】
すべての患者について、ECOGの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。1日目に身体検査(眼科的評価および自己免疫の徴候を含む)を行う。血液検査パネル(ヘマトクリット、RBC計数、WBC計数、白血球分画)、化学検査(アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、GGT、LDH、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸)、尿検査(血液、タンパク質)、他の検査(活性化部分トロンボプラスチン時間[APTT]、プロトロンビン時間(PT)、自己抗体パネル、C反応性タンパク質、TSH、T3、T4、アミラーゼ、リパーゼ、血清C3、C4、血清Igレベル)用の試料を得る。
【0477】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体(HAHA)価を決定し、投与前に薬物動態(PK)分析用標本を得る。
【0478】
下記の評価項目を測定する:PKパラメーター、HAHA、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例9】
【0479】
非小細胞肺癌の第一選択療法で、カルボプラチンおよびパクリタキセルおよびベバシズマブ、PF03512676、またはスニチニブと併用するCP−675,206
局所進行性のIIIb期、または転移性のIV期のNSCLCに罹患している患者に、確立されているプロトコールに従って、カルボプラチンおよびパクリタキセルを使用する標準的な化学療法を行う。
【0480】
さらに患者に、投与量約15mg/kgで本明細書に記載の抗CTLA4抗体のIV注入(100mL/時間)を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。28日後に治療を反復し、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合にはそれを約12サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約10mg/kgで3週間毎に4サイクル、その後は3カ月毎にCP−675,206を投与する。
【0481】
さらに患者に、確立されているプロトコールに従って、ベバシズマブ(AVASTIN)、PF03512676、またはスニチニブを投与する。ベバシズマブは、約5mg/kgでi.v.注入により、疾患の悪化が検出されるまで14日毎に投与することができる。スニチニブは、1日1回50mgの経口投与として、4週間の治療、その後2週間の休止の予定で投与することができる。スニチニブは、食事した状態で投与してもよく、あるいは絶食状態で投与してもよい。個々の安全性および忍容性に基づいて変化量12.5mgの投与量の増減が推奨される。例示的なカルボプラチンおよびパクリタキセルの投与法は、上記で示した通りである。
【0482】
好ましくは、抗CTLA4を注入する少なくとも30分前に抗ヒスタミン剤(H1)の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【0483】
カルボプラチンおよびパクリタキセルの組合せは、定められた通りに、抗CTLA4抗体とともに順次またはそれと同時に、1回または反復して投与する。同様に、ベバシズマブ、スニチニブ、またはPF03512676も、指示通りに、抗CTLA4−カルボプラチン−パクリタキセルとともに順次またはそれと同時に、1回または反復して投与する。
【0484】
CP−675,206は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な20mlガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、20mMヒスチジン緩衝液、PH5.5、84mg/mlのトレハロース二水和物、0.2mg/mlのポリソルベート80、および0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、20mg/ml(公称上1バイアル当たり400mg充填)のCP−675,206を含む。
【0485】
すべての患者について、ECOGの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。1日目に身体検査(眼科的評価および自己免疫の徴候を含む)を行う。血液検査パネル(ヘマトクリット、RBC計数、WBC計数、白血球分画)、化学検査(アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、GGT、LDH、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸)、尿検査(血液、タンパク質)、他の検査(活性化部分トロンボプラスチン時間[APTT]、プロトロンビン時間(PT)、自己抗体パネル、C反応性タンパク質、TSH、T3、T4、アミラーゼ、リパーゼ、血清C3、C4、血清Igレベル)用の試料を得る。
【0486】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体(HAHA)価を決定し、投与前に薬物動態(PK)分析用標本を得る。
【0487】
下記の評価項目を測定する:PKパラメーター、HAHA、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例10】
【0488】
非小細胞肺癌の第二選択療法で、ドセタキセル、エルロチニブまたはペメトレキセドと併用するCP−675,206
局所進行性のIIIb期、または転移性のIV期のNSCLCに罹患し、以前白金に基づく化学療法に失敗している患者に、確立されているプロトコールに従って、ドセタキセル(TAXOTERE)、エルロチニブ(TARCEVA)、またはペメトレキセド(ALIMTA)の1つを使用する標準的な化学療法を行う。
【0489】
さらに患者に、投与量約15mg/kgで本明細書に記載の抗CTLA4抗体のIV注入(100mL/時間)を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。28日後に治療を反復し、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合にはそれを約12サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約10mg/kgで3週間毎に4サイクル、その後は3カ月毎にCP−675,206を投与する。
【0490】
ドセタキセル(TAXOTERE、Sanofi−Aventis)は、約75mg/mで、1時間にわたるi.v.注入により3週間毎に投与する。エルロチニブ(TARCEVA、OSI Pharms.)は、食物摂取から少なくとも1時間または2時間後に行う1日1回約150mgの投与として投与する。治療は、疾患の悪化または許容できない毒性が生じるまで継続すべきである。ペメトレキセド(ALIMTA、Lilly)は、投与量約500mg/mで、10分間にわたるi.v.注入として、21日の各サイクルの1日目に投与する。
【0491】
好ましくは、抗CTLA4を注入する少なくとも30分前に抗ヒスタミン剤(H1)の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【0492】
ドセタキセル、エルロチニブまたはペメトレキセドは、定められた通りに、抗CTLA4抗体とともに順次またはそれと同時に、1回または反復して投与する。
【0493】
CP−675,206は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な20mlガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、20mMヒスチジン緩衝液、PH5.5、84mg/mlのトレハロース二水和物、0.2mg/mlのポリソルベート80、および0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、20mg/ml(公称上1バイアル当たり400mg充填)のCP−675,206を含む。
【0494】
すべての患者について、ECOGの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。1日目に身体検査(眼科的評価および自己免疫の徴候を含む)を行う。血液検査パネル(ヘマトクリット、RBC計数、WBC計数、白血球分画)、化学検査(アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、GGT、LDH、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸)、尿検査(血液、タンパク質)、他の検査(活性化部分トロンボプラスチン時間[APTT]、プロトロンビン時間(PT)、自己抗体パネル、C反応性タンパク質、TSH、T3、T4、アミラーゼ、リパーゼ、血清C3、C4、血清Igレベル)用の試料を得る。
【0495】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体(HAHA)価を決定し、投与前に薬物動態(PK)分析用標本を得る。
【0496】
下記の評価項目を測定する:PKパラメーター、HAHA、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例11】
【0497】
非小細胞肺癌の治療で白金に基づく化学療法と併用するCP−675,206
局所進行性のIIIb期(浸出を伴う)、または転移性のIV期のNSCLCに罹患し、以前白金に基づく化学療法の第一選択療法に応答したが、その後安定したままである患者に、第一選択の白金に基づく療法の失敗後少なくとも約3週間経ってからであるが約6週間を超えない間にCP−675,206を投与する。
【0498】
さらに患者に、投与量約15mg/kgで本明細書に記載の抗CTLA4抗体のIV注入(100mL/時間)を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。28日後に治療を反復し、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合にはそれを約12サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約10mg/kgで3週間毎に4サイクル、その後は3カ月毎にCP−675,206を投与する。
【0499】
好ましくは、抗CTLA4を注入する少なくとも30分前に抗ヒスタミン剤(H1)の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【0500】
ドセタキセル、エルロチニブまたはペメトレキセドは、定められた通りに、抗CTLA4抗体とともに順次またはそれと同時に、1回または反復して投与する。
【0501】
CP−675,206は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な20mlガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、20mMヒスチジン緩衝液、PH5.5、84mg/mlのトレハロース二水和物、0.2mg/mlのポリソルベート80、および0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、20mg/ml(公称上1バイアル当たり400mg充填)のCP−675,206を含む。
【0502】
すべての患者について、ECOGの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。1日目に身体検査(眼科的評価および自己免疫の徴候を含む)を行う。血液検査パネル(ヘマトクリット、RBC計数、WBC計数、白血球分画)、化学検査(アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、GGT、LDH、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸)、尿検査(血液、タンパク質)、他の検査(活性化部分トロンボプラスチン時間[APTT]、プロトロンビン時間(PT)、自己抗体パネル、C反応性タンパク質、TSH、T3、T4、アミラーゼ、リパーゼ、血清C3、C4、血清Igレベル)用の試料を得る。
【0503】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体(HAHA)価を決定し、投与前に薬物動態(PK)分析用標本を得る。
【0504】
下記の評価項目を測定する:PKパラメーター、HAHA、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例12】
【0505】
抗CTLA4抗体によるCTLA4遮断に関連する下痢の自然経過
免疫活性化から生じる下痢は、CTLA4遮断に関連付けられてきた。例えば、イピリムマブ(MDX−010)を投与しているIV期の黒色腫患者では、幾名かの患者が第3/4度の自己免疫性全腸炎および重度の下痢を発症した(Attiaら、2005年)。固形癌患者(n=39)に投与量最大15mg/kgでCP−675,206を単回投与した第I相試験では、第3度の3例を含めて9例の下痢が報告された(Ribasら、2005年)。大規模な第I/II相試験において、CP−675,206を投与している患者での下痢の発生率および重症度を評価した。
【0506】
ECOG PS≦1であるIII期(切除不能)またはIV期の黒色腫患者でCP−675,206の非盲検第I/II相試験を行った。第II相の投与で治療された患者で下痢を評価した:第I相では10mg/kg、1カ月に1回(Q1M)(n=22)、あるいは第II相では10mg/kg Q1M(n=44)または15mg/kg、3カ月毎に1回(Q3M)(n=45)。
【0507】
第I相での10mg/kg Q1M(10Q1M)で中央値3.5回(範囲、1〜18回)、第II相での10mg/kg Q1Mで3回(範囲、1〜26回)、および15mg/kg Q3M(15Q3M)で1回(範囲、1〜9回)の投与が、投与のコンプライアンスが100%の状態で行われた。患者111名のうち43名(39%)で治療に関連する下痢が報告され、第3度の下痢は患者14名(13%)で起こった。1名の患者は第4度の結腸炎となり、結腸切除が行われた。各投与群で(すべての度数の)下痢が同様の頻度で起こった。しかし、治療に関連する第3度の下痢は、第I相での10mg/kg Q1Mで治療した患者の18%、および第II相での10mg/kg Q1Mで治療した患者の14%と比較して、15mg/kg Q3Mで治療した患者では8%で起こった。客観的に奏効した患者9名の間で、8名が下痢を経験した(そのうち3名が第3度であった)。大部分の症例(65%)が軽度から中等度の重症度であり、発症までの期間の中央値は51日(範囲、1〜583日)で回復までの期間は8日(範囲、1〜182日)であった。重度の下痢が報告された患者のうち半数を超える者がステロイドで治療された。
【0508】
CP−675,206に伴う下痢は、主として軽度から中等度の重症度であり、一時的かつ管理可能なものであった。さらに、15mg/kg Q3Mが10mg/kg Q1Mより忍容性が高い可能性がある。
【実施例13】
【0509】
第I/II相試験における抗CTLA4モノクローナル抗体CP−675,206で治療した転移性黒色腫患者の生存期間
CP−675,206は、転移性黒色腫患者において臨床上の活性を示した。上記の単回投与の第I相試験において、客観的な腫瘍応答が認められなかった患者でも生存期間の延長が観察された。
【0510】
IIIc期(切除不能)またはIV期の再発性転移性黒色腫であると組織学的に確認され、ECOG PS≦1である患者(N=119)で複数投与の第I/II相試験を行った。その試験は、第I相非盲検複数投与試験(3、6、および10mg/kg)およびHLA−A2.1+患者の第I相の拡張コホート(10mg/kg、1カ月に1回[10Q1M])、その後の2種の投与法からなる第II相非盲検試験:10mg/kg Q1Mおよび15mg/kg、3カ月毎(15Q3M)からなるものであった。主要評価項目は、第I相では安全性、拡張コホートでは免疫モニタリング、第II相では応答であった。生存期間を副次的評価項目として分析した。
【0511】
第I相試験では、全生存期間中央値のカプランマイヤー概算値はすべての投与群併せて17.6カ月であった(n=28)。第II相試験では、生存期間中央値は、10mg/kg治療群で10.3カ月、15mg/kg治療群で11.0カ月であった。患者に奏効が認められたかどうかとは無関係に、歴史的な生存期間中央値の7カ月と比較して、生存期間の結果は良好なものであった。
【0512】
【表1】


【0513】
CP−675,206の複数投与試験に参加した患者は、歴史的対照で予想されるより長い生存期間を示した。
【実施例14】
【0514】
進行性黒色腫患者での第II相臨床試験におけるCP−675,206抗CTLA4モノクローナル抗体の投与量および投与計画の比較
2段階、2治療群の第II相試験を行って、CP−675,206の中心的な臨床試験に最適な投与法を評価した。
【0515】
選択基準を満たす患者は、悪化中のまたは以前の治療後に悪化した測定可能な黒色腫(IIIc期またはIV期)に罹患し、ECOG PS≦1であった。第1段階では、1治療群当たり18名の患者を、10mg/kg、1カ月に1回(10Q1M)、または15mg/kg、3カ月毎(15Q3M)へと無作為化した。どちらかの治療群で3名以上の患者が完全奏効(CR)または部分寛解(PR)となった場合、さらに25名の患者をその治療群に入れた。主要評価項目は腫瘍への奏効(OR)であり、副次的評価項目は安全性および生存期間であった。
【0516】
患者89名が少なくとも1回の投与を受け(44名が10Q1M、45名が15Q3M)、どちらの試験群も第2段階に移った。患者の96%がIV期の疾患に罹患し、57%でLDHが上昇していた。年齢、性別、病期、またはベースラインのLDHレベルにおいて試験群間で有意差は認められなかった。10Q1Mで中央値3回(範囲、1〜26回)、および15Q3Mで1回(範囲、1〜9回)の投与が、コンプライアンスが100%の状態で行われた。投与の遅延が10Q1Mで治療した患者の30%で、15Q3Mで治療した患者の16%で起こった。10Q1Mで2名の患者、15Q3Mで5名の患者が12カ月を超えて試験を継続した。
【0517】
下記の毒性により10Q1Mで6名の患者の試験を中断した:3名は下痢/結腸炎(患者1名は結腸切除を要した)による;1名はグレブス病の眼障害による;1名は膵炎による;1名は過敏反応による。15Q3Mで2名の患者の試験を中断した:1名は結腸炎および膵炎、他の1名は下痢による(P=0.14)。毒性による死亡は認められなかった。15Q3Mの投与は、第3または4度の有害事象(AE)の低発生率と関連し、すなわち、10Q1Mでの41%と比較して31%であった;P=0.42。
【0518】
試験責任医師の評価による応答は、皮膚、リンパ節(LN)、骨、肝、肺、および副腎での応答を含めて、10Q1MでCR1名およびPR3名、15Q3MでCR1名およびPR2名であった。10Q1MでのPR患者1名だけ再発したが、残りの患者の応答は継続した(18+〜28+カ月)。生存期間中央値は、10Q1Mで10.3カ月、15Q3Mで11.0カ月(P=NS)であった。
【0519】
同等の抗腫瘍効果および10mg/kg、1カ月毎(10Q1M)と比較して実現性および安全性が高い傾向に基づいて、15mg/kg、3カ月毎(15Q3M)の投与法をさらなる臨床試験に選択した。
【実施例15】
【0520】
アカゲザルの免疫感作の併用における抗ウイルス力価の増大
ワクチンおよび抗CTLA4抗体の投与を含む併用療法は、抗ウイルス免疫応答の増大をもたらした。
【0521】
FLUZONEサブビリオン1998〜99年式(NDC49281−362−11インフルエンザウイルスワクチン、3価AおよびB型;Aventis Pasteur Inc.(Connaught Labs.、Pasteur MerieuxおよびPasteur Merieux Connaughtを含む))でアカゲザルを免疫感作した。1998〜99年式ワクチンは、3種の株:A/Beijing/262/95(H1N1)、A/Sydney/5/97(H3N2)、およびB/Harbin/07/94(B/Beijing/184/93様の株)に由来する赤血球凝集素A(HA)を含むものであった。0日目(0週目)にFLUZONEでサルを筋内(IM)免疫感作し、4週後(4週目)に再度免疫感作した。抗体を下記の予定に従って投与した:第1群は、0週目に抗CTLA4抗体CP−642,570(5mg/kg)を静脈内(IV)投与した;第2群は、0週目に無関係な対照抗体(抗KLH抗体;5mg/kg、IV)を投与した;第3群は、0週目にFLUZONEでIM免疫感作し、4週目にFLUZONEで再度IM免疫感作し、4週目に抗CTLA4抗体(5mg/kg、IV)を投与した;第4群は、0週目にFLUZONEでIM免疫感作し、4週目にFLUZONEで再度IM免疫感作し、4週目に無関係な対照抗体(抗KLH抗体、5mg/kg、IV)を投与した;第5群は、0週目にFLUZONEでIM免疫感作し、4週目にFLUZONEで再度IM免疫感作したが、抗体を投与しなかった。FLUZONEで最初に免疫感作した後8週間動物を経過観察した。
【0522】
投与した抗CTLA4抗体は、CP−642,570と称する(本明細書において抗体4.1.1とも呼ばれる)ヒト抗ヒトCTLA4であった。
【0523】
抗CTLA4を投与してから1時間後および24時間後、その後は2週間毎に血清を収集した。下記のパラメーターを評価した:抗CTLA4血清レベル、FLUZONEに対するIgG力価、ネオプテリンのレベル、および2−5アデニル酸合成酵素のレベル。
【0524】
抗CTLA4抗体の血漿レベルから曝露が確認され、すなわち、血漿レベルは1時間で約75μg/ml、24時間で40〜50μg/mlであり、大部分では2週間までに検出できなくなった(図4)。第3群の動物1匹で抗体のレベルが検出できなかったが、これはおそらく、注射の失敗または管の取替えに起因するものである。
【0525】
免疫活性化の様々なマーカーについて動物を評価した。ネオプテリンレベルは不定であった(図5)。すなわち、免疫感作および治療後2週間で値の最初の急激な上昇が抗CTLA4群で検出された。免疫感作後4週間で基底レベルに下落し、第3群および第4群を含めて群間で差が認められなかった。
【0526】
全血を入手し、細胞ペレットを収集し、2−5アデニル酸合成酵素についてアッセイを行った。第1群および第2群を比較した(図6)。データは、対照群と比較して、抗CTLA4群(第1群)で検出可能な上昇が認められたことを示唆するものである。
【0527】
第2の免疫感作時に抗CTLA4で治療した動物において、6週目で抗FLUZONE IgGレベルの上昇が検出された(第3群)(図7)。抗FLUZONE力価に対する影響は他のどの動物群にも認められなかった。プレブリード(−1週目)(+)、0週目(白三角)、2週目(黒三角)、4週目(白四角)、6週目(影付き丸)、および8週目(白丸)について個々の各動物の抗FLUZONE IgG力価を図8に示す。データの点は、試験群、すなわち第1、2、3、4、および5群に従ってグループ化している。箱で示した値は、同じ試料の反復した力価を示す。
【0528】
図9に、アカゲザルにおける6週目での抗FLUZONE血清IgG力価を示す。個々の動物の結果は、試験群に従ってグループ化し、その結果から、(4週目に抗CTLA4抗体を投与した)第3群の動物が他の動物と比較して抗FLUZONE IgG(flu−IgG)力価の上昇を示したことが示唆される。1匹の動物がflu−IgG力価の上昇を示したが、(血漿レベルアッセイによる)抗CTLA4の曝露は確認できなかった。抗flu抗体力価のいくらかの急激な上昇が対照群で認められたが、その力価は大きさとしては小さかった。
【0529】
まとめると、flu−IgGおよび2−5アデニル酸合成酵素の上昇が抗CTLA4抗体を投与した動物で認められ、このことから、ウイルス感染患者に投与した抗CTLA4抗体が、ウイルス抗原、またはその一部分で免疫感作した患者に対して、かつ/または抗ウイルス治療と併用したときに、治療上の利益を亢進することが示唆される。
【0530】
本明細書で引用したそれぞれおよびすべての特許、特許出願、および公開の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【0531】
特定の実施形態を参照して本発明を開示してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、他の当業者が本発明の他の実施形態および変更形態を考え出すことができることは明らかである。添付した特許請求の範囲は、そのような実施形態および同等の変更形態をすべて含むと解釈されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【0532】
【図1】抗CTLA4抗体4.1.1のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す、図1A〜1Dを含む図である。図1Aは、4.1.1重鎖の完全長ヌクレオチド配列(配列番号1)を示す。図1Bは、4.1.1重鎖の完全長アミノ酸配列(配列番号2)、および大括弧「[]」の間に示す4.1.1重鎖可変領域のアミノ酸配列(配列番号3)を示す。各4.1.1重鎖CDRのアミノ酸配列を下線で示す。CDR配列は下記の通りである:CDR1:GFTFSSHGMH(配列番号4);CDR2:VIWYDGRNKYYADSV(配列番号5);およびCDR3:GGHFGPFDY(配列番号6)。図1Cは、4.1.1軽鎖のヌクレオチド配列(配列番号7)を示す。図1Dは、完全長4.1.1軽鎖のアミノ酸配列(配列番号8)、および大括弧「[]」の間に示す可変領域(配列番号9)を示す。各CDRのアミノ酸配列は下記の通りに示される:CDR1:RASQSISSSFLA(配列番号10);CDR2:GASSRAT(配列番号11);およびCDR3:QQYGTSPWT(配列番号12)。
【図2】抗CTLA4抗体4.13.1のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す、図2A〜2Dを含む図である。図2Aは、4.13.1重鎖の完全長ヌクレオチド配列(配列番号13)を示す。図2Bは、4.13.1重鎖の完全長アミノ酸配列(配列番号14)、および大括弧「[]」の間に示す4.13.1重鎖可変領域のアミノ酸配列(配列番号15)を示す。各4.13.1重鎖CDRのアミノ酸配列を下線で示す。CDR配列は下記の通りである:CDR1:GFTFSSHGIH(配列番号16);CDR2:VIWYDGRNKDYADSV(配列番号12);およびCDR3:VAPLGPLDY(配列番号18)。図2Cは、4.13.1軽鎖のヌクレオチド配列(配列番号19)を示す。図2Dは、完全長4.13.1軽鎖のアミノ酸配列(配列番号20)、および大括弧「[]」の間に示す可変領域(配列番号21)を示す。各CDRのアミノ酸配列は下記の通りに示される:CDR1:RASQSVSSYLA(配列番号22);CDR2:GASSRAT(配列番号23);およびCDR3:QQYGRSPFT(配列番号24)。
【図3】抗CTLA4抗体CP−675,206のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す、図3A〜3Dを含む図である。図3Aは、CP−675,206重鎖の完全長ヌクレオチド配列(配列番号25)を示す。図3Bは、CP−675,206重鎖の完全長アミノ酸配列(配列番号26)、および大括弧「[]」の間に示すCP−675,206重鎖可変領域のアミノ酸配列(配列番号27)を示す。各CP−675,206重鎖CDRのアミノ酸配列を下線で示す。CDR配列は下記の通りである:CDR1:GFTFSSYGMH(配列番号28);CDR2:VIWYDGSNKYYADSV(配列番号29);およびCDR3:DPRGATLYYYYYGMDV(配列番号30)。図3Cは、CP−675,206軽鎖のヌクレオチド配列(配列番号31)を示す。図3Dは、完全長CP−675,206軽鎖のアミノ酸配列(配列番号32)、および大括弧「[]」の間に示す可変領域(配列番号33)を示す。各CDRのアミノ酸配列は下記の通りに示される:CDR1:RASQSINSYLD(配列番号34);CDR2:AASSLQS(配列番号35);およびCDR3:QQYYSTPFT(配列番号36)。
【図4】抗CTLA4抗体に曝露した後のアカゲザルの血漿血清レベルを示すグラフである。すべてのアカゲザルに、0週目に、また4週目に再度インフルエンザワクチンFLUZONEを筋内(IM)投与した。FLUZONEに加えて、第1群の動物(動物番号1(黒丸)、2(黒四角)、および3(黒三角))は、0週目に5mg/kg、静脈内(IV)で抗CTLA4抗体4.1.1(CP−642,570とも呼ばれる)の単回投与を受けた。第3群の動物(動物番号4(白丸)、5(白四角)、6(白三角)、および7(「x」の印))は、0週目に5mg/kg、IVで無関係なヒト抗体(抗KLH抗体)の単回投与を受けた。
【図5】0週目および4週目にFLUZONEでIM免疫感作し、0週目に5mg/kg、IVで抗CTLA4抗体4.1.1を投与したアカゲザルにおける、免疫活性を暗示させるマーカーであるネオプテリンの血清レベルを示す図である。動物番号AG40(黒菱形)、番号AK80(黒四角)および番号AM90(黒三角)は第1群であり、0日目に抗CTLA4抗体およびFLUZONE、その後0週目にFLUZONEをそれに投与した。動物番号AK76(x)、番号AM84(*)、および番号BC13(白丸)は、対照の第2群であり、0週目および4週目にFLUZONEをそれに投与し、プロトコールの0週目に5mg/kg、IVで無関係なヒト抗体(抗KLH抗体)も投与した。
【図6】0および4週目にFLUZONEでIM免疫感作し、0週目に抗CTLA4抗体4.1.1をさらに投与(5mg/kg、IV)したアカゲザルの血液から単離した白血球ペレット中の2−5アデニル酸合成酵素のレベルを示すグラフである。それぞれ第1群(0および4週目にFLUZONE IM、ならびに0週目に抗CTLA4抗体)および第2群(0および4週目にFLUZONE IM、ならびに0週目に無関係な抗体(抗KLH、5mg/kg、IV)投与)の各動物から、2週目(薄い灰色の影付きの棒)、4週目(濃い灰色の影付きの棒)および6週目(影の付いていない棒)に末梢血細胞を得た。値が4000pmol/dlを超えた場合は、値を各棒中に示す。細胞をペレットにし、各動物から得られたペレット中の2−5アデニル酸合成酵素のレベルを評価した。
【図7】抗CTLA4抗体を投与したアカゲザルにおけるIgG抗FLUZONE力価を示すグラフである。第1群(白三角;0および4週目にFLUZONEを投与、0週目に抗CTLA4抗体を投与)、第2群(白四角;0および4週目にFLUZONEを投与、0週目に無関係なヒト抗KLH抗体を投与)、第3群(黒丸;0および4週目にFLUZONEを投与、4週目に抗CTLA4抗体を投与)、第4群(白丸;0および4週目にFLUZONEを投与、4週目に無関係なヒト抗KLH抗体を投与)および第5群(黒三角;0および4週目にFLUZONEを投与したが抗体を投与しなかった)の動物について血清抗FLUZONE IgG力価を評価した。FLUZONEはIM投与し、抗体は5mg/kgでIV投与した。FLUZONEで免疫感作する1週間前(−1週目、「プレブリード」とも呼ばれる)に、次いで0週目、2週目、4週目、6週目および8週目に抗FLUZONE IgG力価を評価した。第3群(0および4週目にFLUZONEで免疫感作、4週目に抗CTLA4抗体を投与)の動物が、他の群の動物と比較して抗FLUZONE IgG血清力価の上昇を示した。
【図8】0および4週目にFLUZONEで免疫感作し、0週目に抗CTLA4抗体を投与したアカゲザル(第1群)、0および4週目にFLUZONEで免疫感作し、0週目に無関係な抗体を投与したアカゲザル(第2群)、0および4週目にFLUZONEで免疫感作し、4週目に抗CTLA4抗体を投与したアカゲザル(第3群)、0および4週目にFLUZONEで免疫感作し、0週目に無関係な抗体を投与したアカゲザル(第4群)、ならびに0および4週目にFLUZONEで免疫感作したアカゲザル(第5群)における抗FLUZONE IgG血清力価を示すグラフである。データの点は、動物群で分離され、個々の各動物の力価は、下記のデータの点:プレブリード(−1週目;+)、0週目(白三角)、2週目(黒三角)、4週目(白四角)、6週目(黒丸)、および8週目(白丸)について各群内にある。
【図9】0および4週目にFLUZONEで免疫感作したアカゲザル(第1〜5群)における6週目の抗FLUZONE IgG抗体力価を示す棒グラフである。第1群の動物は、0週目に抗CTLA4の投与(5mg/kg、IV)を受けた。第2群の動物は、0週目に無関係な抗体である抗KLHの投与(5mg/kg、IV)を受けた。第3群の動物は、4週目に抗CTLA4の投与(5mg/kg、IV)を受けた。第4群の動物は、4週目に無関係な抗体である抗KLHの投与(5mg/kg、IV)を受けた。第5群の動物は、0および4週目にFLUZONEでの免疫感作だけを受けた。
【出願人】 【識別番号】397067152
【氏名又は名称】ファイザー・プロダクツ・インク
【出願日】 平成19年4月4日(2007.4.4)
【代理人】 【識別番号】100096666
【弁理士】
【氏名又は名称】室伏 良信
【公開番号】 特開2007−277242(P2007−277242A)
【公開日】 平成19年10月25日(2007.10.25)
【出願番号】 特願2007−98711(P2007−98711)