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【発明の名称】 プラスチック製容器入りシスプラチン製剤
【発明者】 【氏名】井上 冨士夫

【氏名】泉 雅満

【氏名】岡本 英志
【要約】 【課題】取扱が容易で、取扱時に作業者の皮膚が組織障害を受ける危険を確実に回避して安全に使用でき、保存安定性に優れ失活、劣化の少ないプラスチック製容器入りシスプラチン製剤を提供。

【解決手段】シスプラチン注射液を易酸素透過性プラスチック製容器に収容したことを特徴とするプラスチック製容器入りシスプラチン製剤。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シスプラチン注射液を易酸素透過性プラスチック製容器に収容したことを特徴とするプラスチック製容器入りシスプラチン製剤。
【請求項２】
易酸素透過性プラスチック製容器が、酸素透過係数0.005×10-17〜255×10-17m2/Pa・secのものである請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
易酸素透過性プラスチック製容器が、酸素透過係数0.5×10-17〜94×10-17m2/Pa・secのものである請求項1に記載の製剤。
【請求項４】
シスプラチン注射液が、100〜500mLの量で容器に収容される請求項1に記載の製剤。
【請求項５】
シスプラチン注射液が、pH5.5-6.5である請求項1に記載の製剤。
【請求項６】
易酸素透過性プラスチック製容器が、更に酸素バリア性を有する遮光性包装材により包装され、該包装材とプラスチック製容器との空間部に無菌空気または無菌酸素が充填されるか、または該包装材とプラスチック製容器との空間部に無塵空気または無塵酸素が充填されてなる請求項1に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はプラスチック製容器入りシスプラチン製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より制癌剤のひとつであるシスプラチンは、これを安全、安定に保存し、光、酸素、熱などによる分解、失活を防止するために、専らガラスバイアルなどの密閉容器に充填されてきた。
【０００３】
しかしながら、ガラス容器は破損し易く、重く、廃棄処分にも苦労する欠点がある。加えて、ガラス容器に収容された注射用制癌剤は、(1)液剤形態の場合は、その用時に希釈液にて希釈して実用されており、また(2)固剤形態の場合は、当該制癌剤を収容した容器中に希釈液を注入して制癌剤を溶解させた後に、溶解液を抜き取り点滴液に加えて実用されており、これらの希釈操作乃至抜き取り操作の際に、誤って調製液が作業者の皮膚などに付着したり、作業者が液滴、飛沫を吸引すると、頭痛などの有害作用が生じたり、シスプラチンの細胞毒性によって組織障害などの他の障害が生じる危険が多分にある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、従来技術に見られる欠点を悉く解消して、取扱が容易で、しかも取扱時に作業者に有害作用、組織障害などを与える危険を確実に回避して、安全に使用できるシスプラチン製剤を提供することにある。
【０００５】
また、本発明の他の目的は、保存安定性に優れ、長期に亘ってシスプラチンの失活を防止することができるシスプラチン製剤を提供することにある。
【０００６】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、シスプラチン注射液を易酸素透過性プラスチック製容器に収容するときには、上記目的に合致する新しい製剤製品が提供できることを見出した。本発明はこの知見を基礎として完成されたものである。
【０００７】
【問題点を解決するための手段】
本発明は、下記項1.-6に記載の要旨の発明を提供する。
【０００８】
項1. シスプラチン注射液を易酸素透過性プラスチック製容器に収容したことを特徴とするプラスチック製容器入りシスプラチン製剤。
【０００９】
項2. 易酸素透過性プラスチック製容器が、酸素透過係数0.005×10-17〜255×10-17m2/Pa・secのものである項1に記載の製剤。
【００１０】
項3. 易酸素透過性プラスチック製容器が、酸素透過係数0.5×10-17〜94×10-17m2/Pa・secのものである項1に記載の製剤。
【００１１】
項4. シスプラチン注射液が、100〜500mLの量で容器に収容される項1に記載の製剤。
【００１２】
項5. シスプラチン注射液が、pH5.5-6.5である項1に記載の製剤。
【００１３】
項6. 易酸素透過性プラスチック製容器が、更に酸素バリア性を有する遮光性包装材により包装され、該包装材とプラスチック製容器との空間部に無菌空気または無菌酸素が充填されるか、または該包装材とプラスチック製容器との空間部に無塵空気または無塵酸素が充填されてなる項1に記載の製剤。
【００１４】
本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤は、前記各項に記載の構成を採用したことに基づいて、特に 易酸素透過性プラスチック製容器の利用に基づいて、該容器が破損しにくく、取扱も容易であると共に、製剤の実用時に医療従事者がシスプラチンに曝露される危険を確実に回避でき、しかも驚くべきことに、有効成分であるシスプラチンの失活を確実に防止して、長期に亘る保存ができるという優れた安定性を有する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤について詳述する。
【００１６】
本発明においてプラスチック製容器に収容されるシスプラチン注射液は、有効成分としてのシスプラチンを適当な希釈剤で希釈して得られるものであり、それ自体従来より制癌剤としてよく知られている。ここで利用される希釈剤もまた、シスプラチンを溶解乃至希釈できる各種のものから適宜選択することができる。その代表例としては、生理食塩水、塩化ナトリウム水溶液、ブドウ糖液などを例示することができる。シスプラチン注射液におけるシスプラチンの濃度(シスプラチンを希釈剤で希釈後の濃度)は、特に限定されず、一般には0.01mg/mL〜1.0mg/mL程度の範囲、好ましくは0.01mg/mL〜0.1mg/mL程度の範囲から選ばれるのが適当である。
【００１７】
シスプラチンを希釈剤で希釈した液(シスプラチン注射液)の利用は、次のような利点をもたらす。即ち、シスプラチンは、これを注射投与する場合、予め患者の体表面積当たりの投与量が計算され、この量を通常比較的大容量の希釈液にて希釈後に投与される。その理由は、シスプラチンは、腎毒性などの副作用が認められるため、多量の希釈液で希釈してその排泄を促す必要を要するからである。本発明におけるシスプラチンを希釈剤で希釈した液の利用は、シスプラチンの排泄の面で好ましいものである。また最近、上記副作用を抑制するためにシスプラチンの低容量を長時間を要して患者に投与する、所謂、低容量化学療法が実施されつつある。本発明におけるシスプラチンを希釈剤で希釈した液は、このような低容量化学療法の実施にも適したものである。
【００１８】
尚、シスプラチン注射液には、更に、例えばpH調整剤成分としてのグリシン、アルギニンなどのアミノ酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウムなどの酸乃至アルカリを適宜配合することができる。また、浸透圧調節のために、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどの無機塩類およびマンニトールなどの糖類を添加することもできる。その他、制癌剤分野で添加配合できることの知られている各種の添加剤、例えばブドウ糖などを加えることもできる。
【００１９】
本発明において、易酸素透過性プラスチック製容器としては、従来より医療分野で用いられている各種のものをいずれも使用できる。該容器はプラスチック製ボトルであってもよく、またプラスチック製バッグであってもよい。
【００２０】
ここで「易酸素透過性」とは、次の方法で測定した酸素透過係数が0.005×10-17〜255×10-17m2/Pa・sec、好ましくは0.5×10-17〜94×10-17m2/Pa・secの範囲であることをいう。即ち、測定したいプラスチック製容器内部を充分に窒素置換して密栓した後、空気を入れた所定温度（50℃）の恒温槽内に静置し、一定期間（2週間）経過後、容器内気体を採取し、ガスクロマトグラフィーによってその気体組成を分析し、次式に従い容器の酸素透過係数を算出する。
【００２１】
酸素透過係数P(m2/Pa・sec)=(X1-X0)・V・l / [Xair-√(X12+Xo2)/2]・P0・A・t
X0：試験前容器内酸素組成比
X1：試験後容器内酸素組成比
Xair：空気中の酸素組成比(0.21)
V：容器内容積(m3)
l：容器壁厚み(m)
A：容器内表面積(m2)
t：時間(sec)
P0：全圧（大気圧：1.013×105Pa）
本発明易酸素透過性プラスチック容器は常法に従って製造することができ、また市販のものを利用することもできる。これらの内ではプラスチック製バッグが好ましい。好ましいプラスチック製バッグは、例えば代表的には、ポリオレフィン製フィルムを常法に従って周縁シールして袋状に成形する方法によって製造することかできる。ここで用いられるフィルムは、通常厚さ150-450μm程度であるのが好ましい。
【００２２】
プラスチック製容器の材質は、上記方法に従うバッグにおけるポリオレフィン、例えばポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリプロピレンなどに限らず、上記各ポリマーを適当な比率で配合あるいはラミネートして得られるポリマー乃至そのフィルムなどであってもよい。特に、該プラスチック製バッグの材質は、高密度、低密度または線状低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリスチレンなどの熱融着可能な熱可塑性ポリマーであるのが好ましい。
【００２３】
また、バッグは上記ポリオレフィンの単層フィルム、ラミネートフィルムなどの他にも、例えばこれらのポリオレフィンの外側に更に適当な樹脂層を形成させた多層フィルムからなっていてもよい。ここで適当な樹脂層を形成する樹脂としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリエチレンナフタレート(PEN)、ポリアクリロニトリル、ポリアミド(ナイロン)、ポリカーボネート、ポリフッ化エチレン(テフロン)、環状オレフィンコポリマー、ポリスチレンなどが挙げられる。これらの樹脂のうちには、一般に熱融着が困難なものもあるが、それらを用いて熱融着させてバッグ形態に成形する場合には、最内層にポリオレフィンを配した多層フィルムとすればよい。上記多層フィルムの具体例としては、内外層がポリエチレンで中間層がポリプロピレン＋ポリスチレンである3層フィルム、内外層がポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィンで、中間層が環状オレフィンコポリマーである3層フィルムなどを挙げることができる。ここで環状オレフィンコポリマーとしては、エチレン・テトラシクロドデセンコポリマーなどの市販品を用いることができる。
【００２４】
プラスチック製容器の形状、大きさなどは、これに前述したシスプラチン注射液が収容できる限り、特に制限はなく、任意に決定できる。一般には、長方形、円筒形などの形状がよく用いられる。
【００２５】
プラスチック製容器に収容されるシスプラチン注射液の量は、一般的に約50mL程度から3L程度の範囲、好ましくは100-500mL程度の範囲とする。
【００２６】
尚、シスプラチン注射液は通常生体に点滴投与されるものであり、このことを考慮すると、その投与時に生体にあまりに苦痛を与えないpHに調整されるのが好ましい。特に、500mL程度を越える多量の投与は、生体に苦痛を与えるおそれがあるため、そのような多量の制癌剤溶液を調製できる本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤の場合は、上記シスプラチン注射液のpHを5.5-6.5の範囲に調整するのが望ましい。500mL程度を越えない少量の投与に適した本発明製品の場合、溶液pHを特に上記範囲に調整する必要はない。
【００２７】
本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤は、常法に従って、易酸素透過性プラスチック製容器に、シスプラチン注射液を注入し、容器を密閉（密栓）することにより調製できる。
【００２８】
本発明易酸素透過性プラスチック製容器入りシスプラチン製剤は、前記で調製された製剤を、酸素バリア性を有する遮光性包装材にて包装し、且つ該容器と包装材との空間部に無菌空気または無菌酸素を充填して製品形態とすることもできる。また、上記容器と包装材との空間部に無塵空気または無塵酸素を充填して製品形態とすることもできる。本発明は、このような包装製品形態の製品をも提供するものである。ここで、酸素バリア性とは実質的に酸素を透過しない性質をいう。該酸素バリア性を有する遮光性包装材としては、従来より知られている各種のものでよい。具体的には、例えばアルミ箔、アルミニウム蒸着フィルムを用いたラミネートフィルムなどを挙げることができる。該遮光性包装材の素材は、また上記アルミ箔、アルミニウム蒸着フィルムなどのアルミ素材とエチレンビニルアルコール共重合体とを組み合わせたものであってもよい。また、シリカ蒸着フィルム、エチレンビニルアルコール共重合体などの酸素バリアー性を有する素材と、ビタミン注射薬に用いられているような遮光印刷フィルムとを組み合わせたものも、遮光性包装材として用いることができる。特に安価で使用に適した遮光性包装材としては、直鎖状ポリエチレンを最内層とし、その外側にアルミ箔をドライラミネートし、更にその外側（最外層）にポリエチレンテレフタレートを利用した3層フィルム（厚さ約40μm以上）を例示することができる。
【００２９】
包装材の形状、大きさなどは、プラスチック容器を収容包装できることを前提として特に制限されるものではない。一般には、プラスチック容器の約1.2-3倍容量程度の大きさであるのが望ましい。
【００３０】
包装材は、シスプラチン注射液の使用時に、該包装材を取り外すことなく注射液の投与などが可能なように、上部に吊り下げ用穴を形成するためのミシン目を入れておくこともできる。
【００３１】
容器と包装材との空間部に無菌空気または無菌酸素或いは無塵空気または無塵酸素を充填する方法は、常法に従うことができる。
【００３２】
プラスチック製バッグを利用した本発明シスプラチン製剤製品の好ましい一実施態様を添付図面(図1)に示す。この態様では、シスプラチン注射液1を封入したプラスチック製バッグ2を、無菌酸素3と共に、包装袋4で包装した形態を有している。この構成によって、本発明所期の効果を奏し得る。
【００３３】
更に、本発明易酸素透過性プラスチック製容器入りシスプラチン製剤は、前述した酸素バリア性を有する遮光性包装材にて包装した形態の代りに、例えばプラスチック製容器の外側（表裏面）に、前述したアルミ素材などを利用した遮光フィルムをヒートシールや適当な接着剤を利用して貼り合わせた形態であってもよく、本発明はこのような遮光フィルムで被覆した製品形態の製品をも提供する。尚、遮光フィルムによるプラスチック製容器の被覆は、プラスチック製容器のシスプラチン注射液収容部分が少なくとも覆われればよく、プラスチック容器の全面を覆う必要はない。好ましい被覆の例としては、例えば前記図1に示される形態のバッグ2を例にとれば、そのシスプラチン注射液1を収容した部分の外側全面或いは該部分とポート部分とを含めた部分の外側全面とすることができる。
【００３４】
本発明易酸素透過性プラスチック製容器入りシスプラチン製剤の製造において、シスプラチン注射液の容器内への充填、滅菌、包装材による包装などは、公知の通常の方法、例えば公知のプラスチック容器入りアミノ酸輸液などにおけるそれらとそれぞれ同様にして実施することができる。
【００３５】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明プラスチック容器入り制癌剤の実施例を挙げる。
【００３６】
【実施例１】
シスプラチン10mgおよび日局塩化ナトリウム180mgに、日局注射用水18mLを加えて両者を溶解した。その後、更に日局注射用水を加えて全量を20mLとした。このものに、別に調製した日局生理食塩液80mLを加えて全量100mLのシスプラチン注射液を調製した。
【００３７】
上記で調製したシスプラチン注射液を0.2μmメンブランフィルターで濾過すると同時に、濾液を図1に示す如きポリエチレン製プラスチックバッグ(厚み：約260μm、酸素透過係数：50×10-17m2/Pa・sec)に充填、封入して、本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤を得た。この製造直後の容器内シスプラチン注射液のpHは5.85であった。
【００３８】
得られた容器入り製剤を、40℃、75%RHの保存条件で6ヶ月間保存し、経時的に（1, 3および6ヶ月後）、容器内液の外観およびpHを観察および測定した。
【００３９】
結果を下記表1に示す。
【００４０】
【表１】


【００４１】
表1に示される結果から、本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤は、シスプラチンの失活防止を含めて、優れた保存安定性を有することが明らかである。
【００４２】
【実施例２】
シスプラチン50mgおよび日局塩化ナトリウム900mgに、日局注射用水90mLを加えて両者を溶解した。その後、更に日局注射用水を加えて全量を100mLとした。このものに、別途調製した日局生理食塩液400mLを加えて、全量500mLのシスプラチン注射液を調製した。
【００４３】
該液を0.2μmメンブランフィルターで濾過すると同時に、図1に示す如きポリエチレン製のプラスチックバッグ(厚み：約260μm、酸素透過係数：50×10-17m2/Pa・sec)に充填、封入して、本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤を得た。この製造直後の容器内シスプラチン注射液のpHは5.90であった。
【００４４】
かくして調製された本発明容器入り製剤を、最内層が直鎖状ポリエチレン(厚み：50μm)、第2層がアルミ箔(厚み：15μm)、最外層がポリエチレンテレフタレート(厚み：50μm)の3層遮光性アルミラミネート製袋中に無塵酸素と共に封入して、包装製品形態の本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤を得た。
【００４５】
得られた製剤(包装製品形態)を、60℃、75%RHの保存条件で4週間保存し、経時的に（1, 2および4週間後）、容器内液の外観およびpHを、前記実施例1と同様に観察および測定した。結果を下記表2に示す。
【００４６】
【表２】


【００４７】
表2に示される結果から、本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤は、保存安定性に優れていることが明らかである。
【００４８】
【実施例３】
実施例1と同様にしてシスプラチン注射液を0.2μmメンブランフィルターで濾過すると同時に、図1に示す如きポリエチレン製プラスチックバッグ(厚み：約260μm、酸素透過係数：50×10-17m2/Pa・sec)に充填、封入して、本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤を得た。
【００４９】
次いで、得られた容器入り製剤のシスプラチン注射液収容部分の外側（表裏面）に、最内層が直鎖状ポリエチレン(厚み：50μm)、第2層がアルミ箔(厚み：15μm)、最外層がポリエチレンテレフタレート(厚み：50μm)の3層遮光性アルミラミネートをヒートシールして、遮光フィルムで被覆した製品形態の本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤を得た。
【００５０】
このものの保存安定性を実施例1と同様にして調べた結果、前記表1とほぼ同様の結果が得られた。
【００５１】
【実施例４】
実施例1と同様にしてシスプラチン注射液を0.2μmメンブランフィルターで濾過すると同時に、図1に示す如きポリエチレン製プラスチックバッグ(厚み：約260μm、酸素透過係数：50×10-17m2/Pa・sec)に充填、封入して、本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤を得た。
【００５２】
次いで、得られた容器入り製剤のシスプラチン注射液収容部分とポート部分とを含む外側(表裏面)に、最内層が直鎖状ポリエチレン(厚み：50μm)、第2層がアルミ箔(厚み：15μm)、最外層がポリエチレンテレフタレート(厚み：50μm)の3層遮光性アルミラミネートをヒートシールして、遮光フィルムで被覆した製品形態の本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤を得た。
【００５３】
このものの保存安定性を実施例1と同様にして調べた結果、前記表1とほぼ同様の結果が得られた。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明プラスチック製容器入りシスプラチン製剤の一実施態様を示す概略図である。
【符号の説明】
1 シスプラチン注射液
2 プラスチック製バッグ
3 酸素
4 包装袋
【出願人】 【識別番号】０００１４９４３５
【氏名又は名称】株式会社大塚製薬工場
【出願日】 平成１５年６月２０日（２００３．６．２０）
【代理人】 【識別番号】１０００６５２１５
【弁理士】
【氏名又は名称】三枝 英二

【識別番号】１０００７６５１０
【弁理士】
【氏名又は名称】掛樋 悠路

【識別番号】１０００８６４２７
【弁理士】
【氏名又は名称】小原 健志

【識別番号】１０００９９９８８
【弁理士】
【氏名又は名称】斎藤 健治

【識別番号】１００１０５８２１
【弁理士】
【氏名又は名称】藤井 淳

【識別番号】１０００９９９１１
【弁理士】
【氏名又は名称】関 仁士

【識別番号】１００１０８０８４
【弁理士】
【氏名又は名称】中野 睦子
【公開番号】 特開２００６−３４２０５８（Ｐ２００６−３４２０５８Ａ）
【公開日】 平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願番号】 特願２００３−１７５９１１（Ｐ２００３−１７５９１１）