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【発明の名称】 開存性向上シート及びその製造方法
【発明者】 【氏名】中山 泰秀

【氏名】根本 泰
【要約】 【課題】外科処理した部位の生体皮下組織に、処置部位を被覆するようにそのまま留置し、縫合するように使用される開存性向上シートを提供する。

【解決手段】エオシン化ゼラチン等の可視光架橋物質と、ハイドロゲンドナーと、アルガトロバン、スタチン及びタクロリムスから選択される少なくとも１種とを含む水溶液を面状に展延し、可視光を照射することにより光架橋・不溶化することを特徴とする開存性向上シートの製造方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（Ａ）の化合物と、
ハイドロゲンドナーと、
ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、ミゾリンビン、メトトレキサート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、シクロスポリン、サイクロフォスファミド、ロペンザリット、アクタリット、サラゾサルファプリジン、タクロリムス、アルテプラーゼ、ナサルプラーゼ、ワルファリンカリウム、シロスタゾール、プレタール、塩酸チクロピジン、ウロキナーゼ、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、チキソナーゼ、ベラプロストナトリウム、アスピリン、ヘパリン、アルガトロバン及びスタチンから選択される少なくとも１種と、
を含む水溶液を面状に展延し、可視光を照射することにより光架橋・不溶化することを特徴とする開存性向上シートの製造方法。
（Ａ）キサンテン系色素で修飾した、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ガゼイン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリシドール、ポリグリシドールの側鎖エステル化体、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種。
【請求項２】
請求項１において、面状に展延する水溶液の厚みは１００μｍ〜５ｍｍであることを特徴とする開存性向上シートの製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２において、前記水溶液を展延後に乾燥し、その後、前記可視光を照射することを特徴とする開存性向上シートの製造方法。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において、ハイドロゲンドナーがチオール、アルコール、還元糖、ポリフェノール又は１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物であることを特徴とする開存性向上シートの製造方法。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、キサンテン系色素がエオシンであることを特徴とする開存性向上シートの製造方法。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、（Ａ）がゼラチンであることを特徴とする開存性向上シートの製造方法。
【請求項７】
請求項６において、ゼラチンが１分子中に１個〜１０個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とする開存性向上シートの製造方法。
【請求項８】
請求項７において、ゼラチンが１分子中に２個〜６個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とする開存性向上シートの製造方法。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項の製造方法により製造された開存性向上シート。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓バイパス手術や動脈瘤のクリップ閉塞術などの術後に用いられる開存性向上シートの製造方法と、この方法により製造された開存性向上シートに関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓バイパス術や動脈瘤のクリップ閉塞術などの術後には、バオパスで接続した血管が閉塞するのを防止するために、すなわち開存性向上のために、短期的にはヘパリン化処理、中長期的には内科的にワルファリンカリウムなどの血栓抑制剤などを投与している。
【０００３】
内科的な全身療法は、開存性を向上させるためにヘパリン化処理などを中心に行われるが、出血傾向のある患者への適用が困難であることや、時に、多臓器出血などの重篤な副作用も問題となる。
【０００４】
中長期的にフォローアップする血栓溶解剤などは、患者の退院後にも継続され、抜歯などの治療が禁忌となったりし、弊害が多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、外科処理した生体組織を被覆するようにそのまま留置し、縫合するように使用される開存性向上シートを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明（請求項１）の開存性向上シートの製造方法は、下記（Ａ）の化合物と、ハイドロゲンドナーと、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、ミゾリンビン、メトトレキサート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、シクロスポリン、サイクロフォスファミド、ロペンザリット、アクタリット、サラゾサルファプリジン、タクロリムス、アルテプラーゼ、ナサルプラーゼ、ワルファリンカリウム、シロスタゾール、プレタール、塩酸チクロピジン、ウロキナーゼ、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、チキソナーゼ、ベラプロストナトリウム、アスピリン、ヘパリン、アルガトロバン及びスタチンから選択される少なくとも１種と、を含む水溶液を面状に展延し、可視光を照射することにより光架橋・不溶化することを特徴とするものである。
（Ａ）キサンテン系色素で修飾した、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ガゼイン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリシドール、ポリグリシドールの側鎖エステル化体、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種。
【０００７】
請求項２の開存性向上シートの製造方法は、請求項１において、面状に展延する水溶液の厚みは１００μｍ〜５ｍｍであることを特徴とするものである。
【０００８】
請求項３の開存性向上シートの製造方法は、請求項１又は２において、前記水溶液を展延後に乾燥し、その後、前記可視光を照射することを特徴とするものである。
【０００９】
請求項４の開存性向上シートの製造方法は、請求項１ないし３のいずれか１項において、ハイドロゲンドナーがチオール、アルコール、還元糖、ポリフェノール又は１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物であることを特徴とするものである。
【００１０】
請求項５の開存性向上シートの製造方法は、請求項１ないし４のいずれか１項において、キサンテン系色素がエオシンであることを特徴とするものである。
【００１１】
請求項６の開存性向上シートの製造方法は、請求項１ないし５のいずれか１項において、（Ａ）がゼラチンであることを特徴とするものである。
【００１２】
請求項７の開存性向上シートの製造方法は、請求項６において、ゼラチンが１分子中に１個〜１０個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とするものである。
【００１３】
請求項８の開存性向上シートの製造方法は、請求項７において、ゼラチンが１分子中に２個〜６個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とするものである。
【００１４】
請求項９の開存性向上シートは、請求項１ないし８のいずれか１項の製造方法により製造されたものである。
【発明の効果】
【００１５】
ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、ミゾリンビン、メトトレキサート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、シクロスポリン、サイクロフォスファミド、ロペンザリット、アクタリット、サラゾサルファプリジン及びタクロリムスなどの免疫抑制剤は、血管壁の平滑筋細胞の過剰増殖を抑制して、血管内膜が肥厚するのを抑制する効果を有する。
【００１６】
アルテプラーゼ、ナサルプラーゼ、ワルファリンカリウム、シロスタゾール、プレタール、塩酸チクロピジン、ウロキナーゼ、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、チキソナーゼ、ベラプロストナトリウム、アスピリン、ヘパリン、アルガトロバンなどの抗凝固剤は血栓発生の抑制又は血栓の溶解効果を有する。
【００１７】
スタチンは肝臓でのＬＤＬ生合成酵素阻害という意味合いではなく、局部的な抗炎症作用により内膜肥厚の抑制するものである。
【００１８】
本発明の開存性向上シート及びその製造方法にあっては、キサンテン系色素で修飾された、生分解性の水溶性高分子化合物を、ハイドロゲンドナーの存在下で可視光照射することにより、架橋不溶化することができる。この水溶液にはミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、ミゾリンビン、メトトレキサート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、シクロスポリン、サイクロフォスファミド、ロペンザリット、アクタリット、サラゾサルファプリジン、タクロリムス、アルテプラーゼ、ナサルプラーゼ、ワルファリンカリウム、シロスタゾール、プレタール、塩酸チクロピジン、ウロキナーゼ、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、チキソナーゼ、ベラプロストナトリウム、アスピリン、ヘパリン、アルガトロバン及びスタチンを含有させてあるため、このアルガトロバン等がゲルシートに含有されるようになる。このアルガトロバン等はゲルシートから直接拡散放出される。ゲル基材である高分子化合物は生分解して徐々に生体へ吸収される。
【００１９】
本発明では、このように高分子化合物の水溶液を展延して光架橋するようにしており、作成に有機溶媒を一切使用しない。従って、ゲル中に有機溶媒は残留しない。
【００２０】
作成された開存性向上シートを構成するゲルには柔軟性があり、外科処理した心臓壁などの生体組織を被覆するようにそのまま留置され、縫合することができる。留置されたゲル状のシートは、柔軟であるから、生体組織を極端に圧迫することはない。
【００２１】
このゲル状シートは、可視光で架橋して作成されるため、有害な分解物が生成する危険性が少なく、光に弱い薬剤の活性が損なわれない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【００２３】
本発明では、可視光の照射によりラジカルを発生してゲル化する物質として、前記（Ａ）の物質を用いる。
【００２４】
この（Ａ）の化合物におけるキサンテン系色素としてはエオシンが好適であり、上記（Ａ）の物質としてはエオシン化ゼラチンが好適である。このエオシン化ゼラチンについては後に記述する。
【００２５】
ゼラチンをキサンテン系色素で修飾する場合、ゼラチン１分子に対するキサンテン系色素分子の導入数は１０個以下が好ましく、特に２〜６個であることが好ましい。この導入数が１０よりも多いと、ゼラチンが水へ難溶となり、最終的には開存性向上シートが硬くなる。
【００２６】
本発明では、ラジカルのカウンターであるプロトン供与体として、ハイドロゲンドナーを用いる。このハイドロゲンドナーとしては、チオール、アルコール、還元糖、ポリフェノール、１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物などが好適であり、特に１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物が好適である。
【００２７】
本発明では、上記水溶液に、さらにアルガトロバン、スタチン及びタクロリムスの少なくとも１種（以下、アルガトロバン等ということがある。）を含有させる。
【００２８】
（Ａ）の物質の水溶液中の濃度は０．１〜５０重量％程度が好ましい。
【００２９】
水溶液中における場合の上記（Ａ）、ハイドロゲンドナー、アルガトロバン等の割合は、（Ａ）１重量部に対してハイドロゲンドナーが０．０１〜１５０重量部、アルガトロバン等が０．０１〜１５０重量部であることが好ましい。
【００３０】
この水溶液を好ましくは厚み１００μｍ〜５ｍｍ程度となるように面状に展延し、可視光を照射することにより光架橋し不溶化し、開存性向上シートとする。
【００３１】
展延は、水溶液を成形型上又は成形型内に流し込んだり流し出したりするようにして行われてもよく、刷毛やヘラなどによって成形型に塗布して行ってもよい。成形型の成形面は平面であってもよく、曲面であってもよい。スリット状の開口を有したノズルから幕（カーテン）状に流し出すようにしてシート状に展延してもよい。
【００３２】
この展延の後、乾燥を行ってもよい。成形面が曲面の場合は、乾燥を行う方が望ましい。成形面の少なくとも一部が曲面である成形型を用いると、臓器の曲面におおむね合致するように湾曲したシートを成形することができる。
【００３３】
次に、本発明において用いるのに好適なエオシン化ゼラチンについて説明する。
【００３４】
ここでゼラチンは、分子量５千〜１０万、アミノ基約１０〜１００個／１分子程度の通常のゼラチンで良い。
【００３５】
エオシン化ゼラチンは、下記反応に従ってゼラチンの側鎖にエオシンを導入することにより調製される。
【００３６】
【化１】


【００３７】
ゼラチン分子へのエオシンの導入数は、例えば、エオシン化ゼラチンの水溶液の吸光度をエオシンの最大吸収波長５２２ｎｍにおいて測定し、エオシンのモル吸光係数（ε＝９４７５５）を基に算出可能であり、ゼラチン１分子に対して１〜１０個、特に２〜５個程度が好ましい。このエオシン等の感光基を有する化合物の導入数が少ないとゲル化率が低下し、また必要以上に多くてもゼラチン固有の柔軟性が損なわれる可能性があると共に、水へ難溶性となったり、生分解性が損なわれてしまう可能性がある。
【００３８】
このエオシン化ゼラチンは、粘稠性の液体状である。これを例えば濃度１〜１０重量％の水溶液とした場合には、３００〜３０，０００ｌｘ程度、特に３００〜１５，０００ｌｘ程度の比較的低照度で、生体に対して影響の低い可視光を０．１〜３０分程度照射してゲル状に硬化させることができる。
【実施例】
【００３９】
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明をより具体的に説明する。
【００４０】
実施例１
［エオシン化ゼラチンの合成］
ゼラチン（分子量９５，０００、アミノ基量約３７個／分子）に、水溶性カルボジイミドであるＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）の存在下、下記反応でゼラチンの側鎖のアミノ基にエオシンを結合させることにより、ゼラチン１分子当たりエオシン約５個を導入してエオシン化ゼラチンを合成した。
【００４１】
【化２】


【００４２】
［キサンテン系色素で修飾した高分子、ハイドロゲンドナー及びアルガトロバンを含む溶液の調製］
合成したエオシン化ゼラチンを終濃度１０重量％、１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリエチレンテトラミンを終濃度１．２重量％、アルガトロバンを終濃度５重量％なるように溶解混合し、キサンテン系色素で修飾した高分子化合物、ハイドロゲンドナー及びアルガトロバンを含む溶液とした。
【００４３】
［開存性向上シートの作成］
放射線滅菌済みのシャーレへ厚み２００μｍとなるように、上記溶液を流し込むことにより展延し、トクソーパワーライト（トクヤマ製、ハロゲンランプ、波長４００ｎｍ〜５２０ｎｍ）にて照射強度２００ｍＷ／ｃｍ２となるように可視光を２０分間照射して不溶化させた。架橋後はエオシン由来の赤色の弾力のある柔軟なシートが得られた。
【００４４】
このシートを生食へ浸漬し、経時的にアルガトロバンの検出を行うと浸漬から約５日間アルガトロバンが放出されることが確認された。
【００４５】
［開存性向上の評価］
２匹のマウスの腹部大動脈を２０ｍｍ長さ剥離切開摘出し、お互いに交換して宿主血管と縫合し、作成したシートを移植部位を覆うように被せて縫合した。３日後に血管造影を行うと、狭窄部位もなく、開存していることが確認された。
【出願人】 【識別番号】５９１１０８８８０
【氏名又は名称】国立循環器病センター総長
【識別番号】０００００５２７８
【氏名又は名称】株式会社ブリヂストン
【出願日】 平成１７年５月３１日（２００５．５．３１）
【代理人】 【識別番号】１０００８６９１１
【弁理士】
【氏名又は名称】重野 剛
【公開番号】 特開２００６−３３５６５８（Ｐ２００６−３３５６５８Ａ）
【公開日】 平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【出願番号】 特願２００５−１５９３８１（Ｐ２００５−１５９３８１）