| 【発明の名称】 |
ＥＰ４アゴニストを含有する神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤 |
| 【発明者】 |
【氏名】丸山 隆幸
【住所又は居所】大阪府三島郡島本町桜井三丁目１番１号 小野薬品工業株式会社
|
| 【要約】 |
【課題】副作用のない安全な神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤の開発が切望されている。
【解決手段】ＥＰ４アゴニストは、興奮性アミノ酸誘発神経細胞死保護作用を有するので、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症または脳卒中等）の予防、治療および／または進展抑制、または神経細胞保護に有用である。また、ＥＰ４アゴニストを用いれば、神経変性疾患に伴う種々の症状（例えば、振戦、固縮、無動、寡動、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、うつ、記憶障害、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害、しびれおよび麻痺等）の改善にも有用である。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＰ４アゴニストを含有してなる神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤。
【請求項２】
神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症または脳卒中である請求項１記載の剤。
【請求項３】
振戦、固縮、無動、寡動、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、うつ、記憶障害、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害、しびれおよび麻痺から選択される１以上の神経変性疾患の症状を改善することを特徴とする請求項１記載の剤。
【請求項４】
ＥＰ４アゴニストを含有してなる興奮性アミノ酸誘発神経細胞死保護剤。
【請求項５】
ＥＰ４アゴニストとドーパミン受容体作動薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、ＣＯＭＴ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、βアミロイド蛋白凝集阻害作用薬、βセクレターゼ阻害薬、脳機能賦活薬、抗酸化薬、抗血栓薬およびアストロサイト機能改善薬から選択される１種以上の薬とを組み合わせてなる請求項１記載の剤。
【請求項６】
ＥＰ４アゴニストが、一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
【化２】
（基中、Ｔは、酸素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアシルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ基またはＣ１〜６アシルオキシ基を表し、Ｕは、酸素原子または硫黄原子を表し、ＸおよびＹは、それぞれ独立してメチレン基、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表し、ただし、ＸおよびＹは同時に酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表さない。）を表し、Ａは主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｄは、保護されていてもよい酸性基を表し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、
【化３】
は、一重結合または二重結合を表し、ただし、同時に連続して二重結合を表さず、
【化４】
は、α−配置またはβ−配置またはそれらの任意の割合の混合物を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項１または４記載の剤。
【請求項７】
ＥＰ４アゴニストが、一般式（ＩＡ）
【化５】
［式中、
【化６】
は、(1)一重結合または(2)二重結合を表し、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)ハロゲン原子を表し、ＴＡは、(1)酸素原子または(2)硫黄原子を表し、ＸＡは、(1)−ＣＨ２−基、(2)−Ｏ−基、または(3)−Ｓ−基を表し、ＡＡは、Ａ１ＡまたはＡ２Ａを表し、Ａ１Ａは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、Ａ２Ａは−Ｇ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａ−基を表し、Ｇ１Ａは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、Ｇ２Ａは(1)−ＹＡ−基、(2)−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、(3)−ＹＡ−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、(4)−（ｒｉｎｇ１Ａ）−ＹＡ−基、または(5)−ＹＡ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基を表し、ＹＡは、(1)−Ｓ−基、(2)−ＳＯ−基、(3)−ＳＯ２−基、(4)−Ｏ−基、または(5)−ＮＲ１Ａ−基を表し、Ｒ１Ａは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、Ｇ３Ａは(1)単結合、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(4)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、ＤＡは、Ｄ１ＡまたはＤ２Ａを表し、Ｄ１Ａは(1)−ＣＯＯＨ基、(2)−ＣＯＯＲ２Ａ基、(3)テトラゾール−５−イル基、または(4)ＣＯＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ４Ａ基を表し、Ｒ２Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表し、Ｒ３Ａは、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ４Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基または(2)フェニル基を表し、Ｄ２Ａは(1)−ＣＨ２ＯＨ基、(2)−ＣＨ２ＯＲ５Ａ基、(3)水酸基、(4)−ＯＲ５Ａ基、(5)ホルミル基、(6)−ＣＯＮＲ６ＡＲ７Ａ基、(7)−ＣＯＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ８Ａ基、(8)−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)ｍＡ−ＯＨ基、(9)−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)ｍＡ−Ｈ基、(10)−ＣＯＯＲ９Ａ基、(11)−ＯＣＯ−Ｒ１０Ａ基、(12)−ＣＯＯ−Ｚ１Ａ−Ｚ２Ａ−Ｚ３Ａ基、(13)
【化７】
を表し、Ｒ５ＡはＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ８Ａはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ９Ａは、(1)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表し、Ｒ１０Ａは、(1)フェニル基または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、「ｍＡ」は、１または２を表し、Ｚ１Ａは、(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、Ｚ２Ａは、(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲ１１Ａ−基、(5)−ＮＲ１２ＡＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ−基、(9)−ＳＯ２−基、(10)−ＮＲ１３Ａ−基、(11)−ＮＲ１４ＡＣＯＮＲ１５Ａ−基、(12)−ＮＲ１６ＡＣＯＯ−基、(13)−ＯＣＯＮＲ１７Ａ−基、または(14)−ＯＣＯＯ−基を表し、Ｚ３Ａは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)ｒｉｎｇ２Ａ、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ１８Ａ−基、またはｒｉｎｇ２Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１５アルキル基を表し、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、ＥＡは、Ｅ１ＡまたはＥ２Ａを表し、Ｅ１Ａは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、または(2)ｒｉｎｇ３Ａを表し、Ｅ２Ａは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、(2)ｒｉｎｇ４Ａ、または(3)ｒｉｎｇ５Ａを表し、ｒｉｎｇ１Ａ、およびｒｉｎｇ５Ａは、１〜３個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ３Ａは１〜２個のＲ２１Ａで置換されてもよく、Ｅ２Ａによって表されるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ２１ＡまたはＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ４Ａは必ず１個のＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって表すヘテロ環、またはｒｉｎｇ２ＡはＲ２３Ａで置換されてもよく、Ｒ２１Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基、(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(6)フェニル基を表し、Ｒ２２Ａは、(1)Ｃ２〜１０アルケニル基、(2)Ｃ２〜１０アルキニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(4)水酸基、(5)−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基、(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(7)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(8)−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)ｒｉｎｇ６Ａ、(10)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａ、(11)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(13)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(14)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(15)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(16)−ＣＯＯＲ２６Ａ基、または(17)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表し、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５ＡおよびＲ２６Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２３Ａは、(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、または(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ２７Ａ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２７Ａは、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｒｉｎｇ１Ａ、ｒｉｎｇ２Ａ、ｒｉｎｇ５Ａ、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、ｒｉｎｇ３Ａおよびｒｉｎｇ４Ａは、(1)チエニル基、(2)フェニル基、または(3)フリル基を表し、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは１〜３個のＲ２８Ａで置換されてもよく、Ｒ２８Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表す。
ただし、(1)ＴＡが酸素原子であり、かつＸＡが−ＣＨ２−基であり、かつＡＡがＡ１Ａを表し、かつＤＡがＤ１Ａを表すとき、ＥＡはＥ２Ａを表し、(2)ｒｉｎｇ５ＡはＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表さず、(3)ｒｉｎｇ６Ａがフェニル基を表すとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ２８Ａで置換されているものとする。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項６記載の剤。
【請求項８】
ＥＰ４アゴニストが、一般式（ＩＢ）
【化８】
［式中、Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ＢＲ７Ｂ基（基中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、Ｒ２Ｂは、酸素原子、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ８Ｂ基（基中、Ｒ８Ｂは、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表す。）を表し、Ｒ３Ｂは、水素またはヒドロキシを表し、Ｒ４ａＢおよびＲ４ｂＢは、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ５Ｂは、以下の基で置換されているフェニル基を表す：
ｉ）１〜３個の(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(b)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(c)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(d)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(e)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(f)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(g)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(i)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(j)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(k)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(l)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(m)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または(n)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii）(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(b)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(c)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、(d)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、(e)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(f)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(g)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
iii）(a)ハロアルキル、または(b)ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または、
iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
【化９】
は、一重結合または二重結合を表すが、同時に連続して二重結合を表さず、ただし、Ｒ２ＢがＯ−ＣＯＲ８Ｂ基である場合、８−９位は二重結合を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項６記載の剤。
【請求項９】
ＥＰ４アゴニストが（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；４−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエート；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；｛［３−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝スルファニル）プロピル］スルファニル｝酢酸；および２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸から選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項６記載の剤。
【請求項１０】
ＥＰ４アゴニストが、（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項９記載の剤。
【請求項１１】
ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制方法。
【請求項１２】
神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤を製造するための、ＥＰ４アゴニストの使用。
【請求項１３】
ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における興奮性アミノ酸誘発神経細胞死保護方法。
|
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なＥＰ４アゴニストを含有する神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤、または神経細胞保護剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患は系統的な神経細胞の変性、脱落に基づく病態であり、数多くの難病、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、脊髄小脳変性症等が知られている。
【０００３】
神経変性疾患の原因である神経変性死のメカニズムには多くの分子群が複雑に関与し、それらの発現、機能異常が生じているものと予想される。しかしながら、その分子病態については解明されたものはほとんどなく、有効な治療方法も確立されていない。
【０００４】
神経変性疾患の症状としては、それぞれの病気により異なるが、軽微なものから重篤なものまで様々であり、代表的なものとしては、例えば、振戦、固縮、無動、寡動、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、うつ、記憶障害、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害、しびれまたは麻痺等が挙げられる。
【０００５】
一方、ＰＧＥ２レセプターのサブタイプであるＥＰ２レセプターが神経保護作用に関与することが知られている（非特許文献１）。
【０００６】
しかしながら、ＰＧＥ２レセプターのサブタイプであるＥＰ４に選択的に結合するＥＰ４アゴニストが神経変性疾患治療薬として有用であること、さらに、ＥＰ４アゴニストが興奮性アミノ酸誘発の神経細胞死に対する保護作用を有することは、全く知られていない。
【０００７】
【非特許文献１】ニューロバイオロジー・オブ・デジーズ（Nurobiology of Disease），第２４巻，１号，２５７−２６８頁，２００４年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
アルツハイマー病やパーキンソン病等に代表される神経変性疾患は、神経細胞の欠落を来たす重大な疾患であるにも拘らず、効果的な疾患の治療法は未だ見いだされていない。
【０００９】
このような神経変性疾患の治療における問題点から、医療現場では副作用のない安全な神経変性疾患の予防および／または治療剤の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意検討した結果、驚くべきことに、（１）ＥＰ４アゴニストが神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤として有用であること、（２）ＥＰ４アゴニストが興奮性アミノ酸誘発の神経細胞死に対する保護作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、
［１］ＥＰ４アゴニストを含有してなる神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤、
［２］神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症または脳卒中である前記１記載の剤、
［３］振戦、固縮、無動、寡動、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、うつ、記憶障害、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害、しびれおよび麻痺から選択される１以上の神経変性疾患の症状を改善することを特徴とする前記１記載の剤、
［４］ＥＰ４アゴニストを含有してなる興奮性アミノ酸誘発神経細胞死保護剤、
［５］ＥＰ４アゴニストとドーパミン受容体作動薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、ＣＯＭＴ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、βアミロイド蛋白凝集阻害作用薬、βセクレターゼ阻害薬、脳機能賦活薬、抗酸化薬、抗血栓薬およびアストロサイト機能改善薬から選択される１種以上の薬とを組み合わせてなる前記１記載の剤、
［６］ＥＰ４アゴニストが、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、
【００１４】
【化２】
【００１５】
（基中、Ｔは、酸素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアシルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ基またはＣ１〜６アシルオキシ基を表し、Ｕは、酸素原子または硫黄原子を表し、ＸおよびＹは、それぞれ独立してメチレン基、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表し、ただし、ＸおよびＹは同時に酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表さない。）を表し、Ａは主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｄは、保護されていてもよい酸性基を表し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、
【００１６】
【化３】
【００１７】
は、一重結合または二重結合を表し、ただし、同時に連続して二重結合を表さず、
【００１８】
【化４】
【００１９】
は、α−配置またはβ−配置またはそれらの任意の割合の混合物を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記１または４記載の剤、
［７］ＥＰ４アゴニストが、一般式（ＩＡ）
【００２０】
【化５】
【００２１】
［式中、
【００２２】
【化６】
【００２３】
は、(1)一重結合または(2)二重結合を表し、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)ハロゲン原子を表し、ＴＡは、(1)酸素原子または(2)硫黄原子を表し、ＸＡは、(1)−ＣＨ２−基、(2)−Ｏ−基、または(3)−Ｓ−基を表し、ＡＡは、Ａ１ＡまたはＡ２Ａを表し、Ａ１Ａは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、Ａ２Ａは−Ｇ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａ−基を表し、Ｇ１Ａは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、Ｇ２Ａは(1)−ＹＡ−基、(2)−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、(3)−ＹＡ−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、(4)−（ｒｉｎｇ１Ａ）−ＹＡ−基、または(5)−ＹＡ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基を表し、ＹＡは、(1)−Ｓ−基、(2)−ＳＯ−基、(3)−ＳＯ２−基、(4)−Ｏ−基、または(5)−ＮＲ１Ａ−基を表し、Ｒ１Ａは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、Ｇ３Ａは(1)単結合、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(4)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、ＤＡは、Ｄ１ＡまたはＤ２Ａを表し、Ｄ１Ａは(1)−ＣＯＯＨ基、(2)−ＣＯＯＲ２Ａ基、(3)テトラゾール−５−イル基、または(4)ＣＯＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ４Ａ基を表し、Ｒ２Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表し、Ｒ３Ａは、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ４Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基または(2)フェニル基を表し、Ｄ２Ａは(1)−ＣＨ２ＯＨ基、(2)−ＣＨ２ＯＲ５Ａ基、(3)水酸基、(4)−ＯＲ５Ａ基、(5)ホルミル基、(6)−ＣＯＮＲ６ＡＲ７Ａ基、(7)−ＣＯＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ８Ａ基、(8)−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)ｍＡ−ＯＨ基、(9)−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)ｍＡ−Ｈ基、(10)−ＣＯＯＲ９Ａ基、(11)−ＯＣＯ−Ｒ１０Ａ基、(12)−ＣＯＯ−Ｚ１Ａ−Ｚ２Ａ−Ｚ３Ａ基、(13)
【００２４】
【化７】
【００２５】
を表し、Ｒ５ＡはＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ８Ａはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ９Ａは、(1)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表し、Ｒ１０Ａは、(1)フェニル基または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、「ｍＡ」は、１または２を表し、Ｚ１Ａは、(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、Ｚ２Ａは、(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲ１１Ａ−基、(5)−ＮＲ１２ＡＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ−基、(9)−ＳＯ２−基、(10)−ＮＲ１３Ａ−基、(11)−ＮＲ１４ＡＣＯＮＲ１５Ａ−基、(12)−ＮＲ１６ＡＣＯＯ−基、(13)−ＯＣＯＮＲ１７Ａ−基、または(14)−ＯＣＯＯ−基を表し、Ｚ３Ａは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)ｒｉｎｇ２Ａ、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ１８Ａ−基、またはｒｉｎｇ２Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１５アルキル基を表し、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、ＥＡは、Ｅ１ＡまたはＥ２Ａを表し、Ｅ１Ａは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、または(2)ｒｉｎｇ３Ａを表し、Ｅ２Ａは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、(2)ｒｉｎｇ４Ａ、または(3)ｒｉｎｇ５Ａを表し、ｒｉｎｇ１Ａ、およびｒｉｎｇ５Ａは、１〜３個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ３Ａは１〜２個のＲ２１Ａで置換されてもよく、Ｅ２Ａによって表されるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ２１ＡまたはＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ４Ａは必ず１個のＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって表すヘテロ環、またはｒｉｎｇ２ＡはＲ２３Ａで置換されてもよく、Ｒ２１Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基、(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(6)フェニル基を表し、Ｒ２２Ａは、(1)Ｃ２〜１０アルケニル基、(2)Ｃ２〜１０アルキニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(4)水酸基、(5)−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基、(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(7)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(8)−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)ｒｉｎｇ６Ａ、(10)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａ、(11)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(13)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(14)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(15)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(16)−ＣＯＯＲ２６Ａ基、または(17)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表し、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５ＡおよびＲ２６Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２３Ａは、(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、または(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ２７Ａ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２７Ａは、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｒｉｎｇ１Ａ、ｒｉｎｇ２Ａ、ｒｉｎｇ５Ａ、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、ｒｉｎｇ３Ａおよびｒｉｎｇ４Ａは、(1)チエニル基、(2)フェニル基、または(3)フリル基を表し、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは１〜３個のＲ２８Ａで置換されてもよく、Ｒ２８Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表す。
ただし、(1)ＴＡが酸素原子であり、かつＸＡが−ＣＨ２−基であり、かつＡＡがＡ１Ａを表し、かつＤＡがＤ１Ａを表すとき、ＥＡはＥ２Ａを表し、(2)ｒｉｎｇ５ＡはＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表さず、(3)ｒｉｎｇ６Ａがフェニル基を表すとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ２８Ａで置換されているものとする。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記６記載の剤、
［８］ＥＰ４アゴニストが、一般式（ＩＢ）
【００２６】
【化８】
【００２７】
［式中、Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ＢＲ７Ｂ基（基中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、Ｒ２Ｂは、酸素原子、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ８Ｂ基（基中、Ｒ８Ｂは、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表す。）を表し、Ｒ３Ｂは、水素またはヒドロキシを表し、Ｒ４ａＢおよびＲ４ｂＢは、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ５Ｂは、以下の基で置換されているフェニル基を表す：
ｉ）１〜３個の(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(b)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(c)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(d)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(e)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(f)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(g)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(i)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(j)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(k)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(l)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(m)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または(n)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii）(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(b)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(c)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、(d)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、(e)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(f)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(g)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
iii）(a)ハロアルキル、または(b)ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または、
iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
【００２８】
【化９】
【００２９】
は、一重結合または二重結合を表すが、同時に連続して二重結合を表さず、ただし、Ｒ２ＢがＯ−ＣＯＲ８Ｂ基である場合、８−９位は二重結合を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記６記載の剤、
［９］ＥＰ４アゴニストが（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；４−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエート；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；｛［３−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝スルファニル）プロピル］スルファニル｝酢酸；および２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸から選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記６記載の剤、
［１０］ＥＰ４アゴニストが、（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記９記載の剤、
［１１］ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制方法、
［１２］神経変性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤を製造するための、ＥＰ４アゴニストの使用、
［１３］ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における興奮性アミノ酸誘発神経細胞死保護方法等に関する。
【００３０】
本明細書中、Ｒ４によって表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環が挙げられる。該炭素環としては、例えばＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環等が挙げられる。Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環には、Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４.４］ノナン、スピロ［４.５］デカン、スピロ［５.５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。このうち、Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族炭素環としては、例えば、ベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。該複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環には、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。スピロ結合した二環式複素環としては、例えば、アザスピロ［４.４］ノナン、アザスピロ［４.５］デカン、アザスピロ［５.５］ウンデカン環等が挙げられる。架橋した二環式複素環としては、例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。このうち、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ４によって表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、例えば（ａ）置換基を有していてもよいアルキル基、（ｂ）置換基を有していてもよいアルケニル基、（ｃ）置換基を有していてもよいアルキニル基、（ｄ）置換基を有していてもよい炭素環基、（ｅ）置換基を有していてもよい複素環基、（ｆ）置換基を有していてもよい水酸基、（ｇ）置換基を有していてもよいチオール基、（ｈ）置換基を有していてもよいアミノ基、（ｉ）置換基を有していてもよいカルバモイル基、（ｊ）置換基を有していてもよいスルファモイル基、（ｋ）カルボキシル基、（ｌ）アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基等）、（ｍ）スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、（ｎ）スルフィノ基（−ＳＯ２Ｈ）、（ｏ）ホスホノ基（−ＰＯ（ＯＨ）２）、（ｐ）ニトロ基、（ｑ）オキソ基、（ｒ）チオキソ基、（ｓ）シアノ基、（ｔ）アミジノ基、（ｕ）イミノ基、（ｖ）−Ｂ（ＯＨ）２基、（ｗ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（ｘ）アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１〜６アルキルスルフィニル基等）、（ｙ）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６〜１０アリールスルフィニル基等）、（ｚ）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜６アルキルスルホニル基等）、（ａａ）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０アリールスルホニル基等）、（ｂｂ）アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜１０アルカノイル基、例えばベンゾイル等のＣ６〜１０アリールカルボニル基等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
【００３２】
置換基としての「置換基を有していてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基等の直鎖状または分枝状のＣ１〜１５アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては水酸基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜１０アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デカニルオキシ等）、Ｃ１〜６アシルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等）Ｃ１〜１０アルキルカルボニルオキシ基（例えばアセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、炭素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。）、複素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表す。）、ハロゲン原子（前記したものと同じ意味を表す。）、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基（例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等）、−Ｏ−炭素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。）、および−Ｏ−複素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表す。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。
【００３３】
置換基としての「置換基を有していてもよいアルケニル基」における「アルケニル基」としては、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニル、デカジエニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル基等の直鎖状または分枝状のＣ２〜１５アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基としては、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。
【００３４】
置換基としての「置換基を有していてもよいアルキニル基」における「アルキニル基」としては、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、ノナジイニル、デシニル、デカジイニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル基等の直鎖状または分枝状のＣ２〜１５アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基としては、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。
【００３５】
置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。ここで炭素環の置換基としては、例えば、直鎖状または分枝状のＣ１〜１５アルキル基（前記「置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基と同じ意味を表す。）、直鎖状または分枝状Ｃ２〜１５アルケニル基（前記「置換基を有していてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基と同じ意味を表す。）、直鎖状または分枝状Ｃ２〜１５アルキニル基（前記「置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基と同じ意味を表す。）、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、チオール基、Ｃ１〜６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ等）、ハロゲン原子（前記したものと同じ意味を表す。）、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
【００３６】
置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表す。ここで複素環の置換基としては前記した「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表す。
【００３７】
置換基としての「置換基を有していてもよい水酸基」、「置換基を有していてもよいチオール基」および「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば（i）置換基を有していてもよいアルキル基（前記したものと同じ意味を表す。）、（ii）置換基を有していてもよいアルケニル基（前記したものと同じ意味を表す。）、（iii）置換基を有していてもよいアルキニル基（前記したものと同じ意味を表す。）、（iv）置換基を有していてもよい炭素環基（前記したものと同じ意味を表す。）、（v）置換基を有していてもよい複素環基（前記したものと同じ意味を表す。）、（vi）アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等のＣ１〜６アルカノイル基またはそれらの異性体基またはベンゾイル等のＣ６〜１０芳香族炭素環カルボニル等）、（vii）置換基を有していてもよいカルバモイル基（後記したものと同じ意味を表す。）、（viii）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜６アルキルスルホニル基等）、（ix）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０アリールスルホニル基等）等が挙げられる。
【００３８】
置換基としての「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（tert−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル等）、Ｎ−フェニルカルバモイル等のＮ−モノ−Ｃ６〜１０アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル等のＮ−ジ−Ｃ６〜１０アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ６〜１０アリール−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル等）等が挙げられる。
【００３９】
置換基としての「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−イソブチルスルファモイル、Ｎ−（tert−ブチル）スルファモイル、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイル等）、Ｎ−フェニルスルファモイル等のＮ−モノ−Ｃ６〜１０アリールスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル等のＮ−ジ−Ｃ６〜１０アリールスルファモイル、Ｎ−Ｃ６〜１０アリール−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルスルファモイル等）等が挙げられる。
【００４０】
本明細書中、Ｒ４によって表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアルキニル基等を表し、ここでの「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」または「置換基を有していてもよいアルキニル基」は、前記した環状基中の置換基において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」または「置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表す。
【００４１】
本明細書中、Ｒ１によって表される「Ｃ１〜６アルキルオキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中、Ｒ１によって表される「Ｃ１〜６アシルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。
【００４３】
本明細書中、Ｒ２またはＲ３によって表される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。
【００４４】
本明細書中、Ｔによって表される「ハロゲン原子」とは、前記と同じ意味を表す。
【００４５】
本明細書中、Ｔによって表される「置換基を有していてもよいアシルオキシ基」における「アシルオキシ基」としては、例えばアセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ピバロイルオキシ等のＣ１〜１０アルカノイルオキシ基等が挙げられる。Ｔによって表される「置換基を有していてもよいアシルオキシ基」における「置換基」としては、前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。
【００４６】
本明細書中、ＸおよびＹによって表される「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換基」としては、「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」を表し、ここでの「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」は、Ｒ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。
【００４７】
本明細書中、Ａによって表される「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」とは、原子が１〜８個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，４−フェニレンの原子数を４個、１，３−フェニレンの原子数を３個として数える。「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン基、Ｃ２〜８アルキニレン基、環状基等が挙げられ、これらの炭素原子は、構造的に可能な位置に、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、カルボニル基、チオカルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基に１〜５個置き換わっていてもよい。Ｃ１〜８アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基等が挙げられる。Ｃ２〜８アルケニレン基としては、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン基等が挙げられる。Ｃ２〜８アルキニレン基としては、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン基等が挙げられる。「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」が表す「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよいアルキル基」における「置換基」と同じ意味を表す。これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜１０個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個置換していてもよい。
【００４８】
本明細書中、Ｄによって表される「保護されていてもよい酸性基」とは「保護基」によって保護された「酸性基」を表し、「酸性基」としては、例えば、(a)水酸基、(b)ホルミル基（−ＣＨＯ）、(c)アルコキシ基、(d)カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、(e)スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、(f)スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２または−ＮＲ１０１ＳＯ３Ｈ（Ｒ１０１は水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基（前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。）を表す。））、(g)ホスホノ基（−ＰＯ（ＯＨ）２）、(h)フェノール（−Ｃ６Ｈ４ＯＨ）、(i)−ＣＯＮＲ１０１ＳＯ３Ｈ（Ｒ１０１は前記と同じ意味を表す。）、(j)アミド（−ＣＯＮＨ２）または(k)脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸を表す。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質のことを示す。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例えば
【００４９】
【化１０】
【００５０】
等が挙げられる。好ましい「酸性基」としてはカルボキシル基または水酸基が挙げられる。さらに好ましくは、カルボキシル基が挙げられる。Ｄによって表される「保護されていてもよい酸性基」における「保護基」としては、(a)置換基を有していてもよいアルキル基（前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。）、(b)置換基を有していてもよい環状基（前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。）、(c)置換基を有していてもよいアミノ基（前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアミノ基」と同じ意味を表す。）、(d)アミノ酸、(e)置換基を有していてもよいアシル基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよいアシル基」における「アシル基」としては、前記したＲ４において定義した「アシル基」と同じ意味を表し、「置換基を有していてもよいアシル基」における「置換基」としては、前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。ここでの「アミノ酸」としては、天然アミノ酸または非天然アミノ酸のアミノ酸残基を意味し、その天然アミノ酸または異常アミノ酸とは、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、シスタチオニン、シスチン、ホモセリン、イソロイシン、ランチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、サルコシン、チロニン等が挙げられる。また、このアミノ酸にアミノ基を含む場合、そのアミノ基が前記したアミノ基の置換基によって置換されたものも含まれる。
【００５１】
本発明におけるＥＰ４アゴニストとしては、現在までに知られているものまたは今後見出されるものが含まれる。現在までに知られているＥＰ４アゴニストとしては、例えば、以下の（Ａ）〜（Ｗ）に記載された化合物等が挙げられる。
【００５２】
（Ａ）国際公開第０３／００９８７２号パンフレットには、以下の一般式（ＩＡ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＡ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／００９８７２号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＡ）
【００５３】
【化１１】
【００５４】
［式中、
【００５５】
【化１２】
【００５６】
は、(1)一重結合または(2)二重結合を表し、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)ハロゲン原子を表し、ＴＡは、(1)酸素原子または(2)硫黄原子を表し、ＸＡは、(1)−ＣＨ２−基、(2)−Ｏ−基、または(3)−Ｓ−基を表し、ＡＡは、Ａ１ＡまたはＡ２Ａを表し、Ａ１Ａは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、Ａ２Ａは−Ｇ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａ−基を表し、Ｇ１Ａは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、Ｇ２Ａは(1)−ＹＡ−基、(2)−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、(3)−ＹＡ−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、(4)−（ｒｉｎｇ１Ａ）−ＹＡ−基、または(5)−ＹＡ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基を表し、ＹＡは、(1)−Ｓ−基、(2)−ＳＯ−基、(3)−ＳＯ２−基、(4)−Ｏ−基、または(5)−ＮＲ１Ａ−基を表し、Ｒ１Ａは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、Ｇ３Ａは(1)単結合、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(4)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、ＤＡは、Ｄ１ＡまたはＤ２Ａを表し、Ｄ１Ａは(1)−ＣＯＯＨ基、(2)−ＣＯＯＲ２Ａ基、(3)テトラゾール−５−イル基、または(4)ＣＯＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ４Ａ基を表し、Ｒ２Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表し、Ｒ３Ａは、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ４Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基または(2)フェニル基を表し、Ｄ２Ａは(1)−ＣＨ２ＯＨ基、(2)−ＣＨ２ＯＲ５Ａ基、(3)水酸基、(4)−ＯＲ５Ａ基、(5)ホルミル基、(6)−ＣＯＮＲ６ＡＲ７Ａ基、(7)−ＣＯＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ８Ａ基、(8)−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)ｍＡ−ＯＨ基、(9)−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)ｍＡ−Ｈ基、(10)−ＣＯＯＲ９Ａ基、(11)−ＯＣＯ−Ｒ１０Ａ基、(12)−ＣＯＯ−Ｚ１Ａ−Ｚ２Ａ−Ｚ３Ａ基、(13)
【００５７】
【化１３】
【００５８】
を表し、Ｒ５ＡはＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ８Ａはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ９Ａは、(1)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表し、Ｒ１０Ａは、(1)フェニル基または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、「ｍＡ」は、１または２を表し、Ｚ１Ａは、(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、Ｚ２Ａは、(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲ１１Ａ−基、(5)−ＮＲ１２ＡＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ−基、(9)−ＳＯ２−基、(10)−ＮＲ１３Ａ−基、(11)−ＮＲ１４ＡＣＯＮＲ１５Ａ−基、(12)−ＮＲ１６ＡＣＯＯ−基、(13)−ＯＣＯＮＲ１７Ａ−基、または(14)−ＯＣＯＯ−基を表し、Ｚ３Ａは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)ｒｉｎｇ２Ａ、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ１８Ａ−基、またはｒｉｎｇ２Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１５アルキル基を表し、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、ＥＡは、Ｅ１ＡまたはＥ２Ａを表し、Ｅ１Ａは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、または(2)ｒｉｎｇ３Ａを表し、Ｅ２Ａは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、(2)ｒｉｎｇ４Ａ、または(3)ｒｉｎｇ５Ａを表し、ｒｉｎｇ１Ａ、およびｒｉｎｇ５Ａは、１〜３個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ３Ａは１〜２個のＲ２１Ａで置換されてもよく、Ｅ２Ａによって表されるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ２１ＡまたはＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ４Ａは必ず１個のＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって表すヘテロ環、またはｒｉｎｇ２ＡはＲ２３Ａで置換されてもよく、Ｒ２１Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基、(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(6)フェニル基を表し、Ｒ２２Ａは、(1)Ｃ２〜１０アルケニル基、(2)Ｃ２〜１０アルキニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(4)水酸基、(5)−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基、(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(7)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(8)−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)ｒｉｎｇ６Ａ、(10)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａ、(11)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(13)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(14)ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(15)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(16)−ＣＯＯＲ２６Ａ基、または(17)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表し、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５ＡおよびＲ２６Ａはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２３Ａは、(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、または(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ２７Ａ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２７Ａは、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｒｉｎｇ１Ａ、ｒｉｎｇ２Ａ、ｒｉｎｇ５Ａ、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、ｒｉｎｇ３Ａおよびｒｉｎｇ４Ａは、(1)チエニル基、(2)フェニル基、または(3)フリル基を表し、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは１〜３個のＲ２８Ａで置換されてもよく、Ｒ２８Ａは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表す。
ただし、
(1)ＴＡが酸素原子であり、かつＸＡが−ＣＨ２−基であり、かつＡＡがＡ１Ａを表し、かつＤＡがＤ１Ａを表すとき、ＥＡはＥ２Ａを表し、(2)ｒｉｎｇ５ＡはＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表さず、(3)ｒｉｎｇ６Ａがフェニル基を表すとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ２８Ａで置換されているものとする。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００５９】
（Ｂ）国際公開第００／００３９８０号パンフレットには、以下の一般式（ＩＢ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＢ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第００／００３９８０号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＢ）
【００６０】
【化１４】
【００６１】
［式中、Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ＢＲ７Ｂ基（基中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、Ｒ２Ｂは、酸素原子、ハロゲン原子またはＯ−ＣＯＲ８Ｂ基（基中、Ｒ８Ｂは、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表す。）を表し、Ｒ３Ｂは、水素原子またはヒドロキシを表し、Ｒ４ａＢおよびＲ４ｂＢは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ５Ｂは、以下のｉ）〜iv）で置換されているフェニル基を表す：
ｉ）１〜３個の(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(b)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(c)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(d)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(e)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(f)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(g)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(i)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(j)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(k)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(l)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(m)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または(n)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii）(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(b)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(c)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、(d)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、(e)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(f)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(g)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、
iii）(a)ハロアルキル、または(b)ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または、
iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
【００６２】
【化１５】
【００６３】
は、一重結合または二重結合を表し、ただし、同時に連続して二重結合を表さず、Ｒ２ＢがＯ−ＣＯＲ８Ｂ基である場合、８−９位は二重結合を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００６４】
（Ｃ）欧州特許出願公開第８５５３８９号明細書には、以下の一般式（ＩＣ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＣ）で示される化合物の各基の定義は、欧州特許出願公開第８５５３８９号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＣ）
【００６５】
【化１６】
【００６６】
［式中、Ｒ１Ｃは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシまたはＮＲ６ＣＲ７Ｃ（式中、Ｒ６ＣおよびＲ７Ｃは独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。）で示される基を表し、
Ｒ２Ｃは水素原子または水酸基を表し、
Ｒ３Ｃは（ｉ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニル基、（ii）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキル基、（iii）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキル基で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニル基（ただし、Ｒ２Ｃが水素原子である場合、（ｉ）および（iii）のアルキル、アルケニル、アルキニル基は一つの水酸基で置換されていてもよい。）を表し、
【００６７】
【化１７】
【００６８】
は二重結合または一重結合であることを表す。ただし、平衡化合物である８−エピ体を含む。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００６９】
（Ｄ）欧州特許出願公開第９８５６６３号明細書には、以下の一般式（ＩＤ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＤ）で示される化合物の各基の定義は、欧州特許出願公開第９８５６６３号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＤ）
【００７０】
【化１８】
【００７１】
［式中、Ｒ１Ｄは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＮＲ６ＤＲ７Ｄ（式中、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄは独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）で示される基を表し；
Ｒ２Ｄは水素原子またはヒドロキシを表し；
Ｒ３Ｄは単結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
Ｒ４Ｄは、
（i）１〜３個のＣ１〜６アルキルオキシまたはハロゲン原子で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、
（ii）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ、
（iii）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ、
（iv）１〜３個の以下の(1)〜(40)で置換されているフェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ：(1)Ｃ１〜６アルキル、(2)Ｃ２〜６アルケニル、(3)Ｃ２〜６アルキニル、(4)Ｃ１〜６アルキルオキシ、(5)Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(6)Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、(7)Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(8)１〜３個のヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、(10)Ｃ１〜６アルキルチオ、(11)Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、(12)Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、(13)Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、(14)Ｃ１〜６アルキルスルフォニル、(15)ハロゲン原子、(16)トリハロメチル、(17)シアノ、(18)ニトロ、(19)アミノ、(20)ヒドロキシ、(21)Ｃ３〜７シクロアルキル、(22)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、(23)Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、(24)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(25)フェニル、(26)フェニルオキシ、(27)フェニル−Ｃ１〜６アルキル、(28)フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、(29)フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、(30)フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(31)フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、(32)フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、(33)フリル、(34)フリルオキシ、(35)フリル−Ｃ１〜６アルキル、(36)フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(37)チエニル、(38)チエニルオキシ、(39)チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または(40)チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン原子、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシで置換されていてもよい。）；または
（ｖ）１〜３個の以下の基で置換されているフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ：(1)Ｃ１〜６アルキル、(2)Ｃ２〜６アルケニル、(3)Ｃ２〜６アルキニル、(4)Ｃ１〜６アルキルオキシ、(5)Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(6)Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、(7)Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(8)１〜３個のヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、(10)Ｃ１〜６アルキルチオ、(11)Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、(12)Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、(13)Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、(14)Ｃ１〜６アルキルスルフォニル、(15)ハロゲン原子、(16)トリハロメチル、(17)シアノ、(18)ニトロ、(19)アミノ、(20)ヒドロキシ、(21)Ｃ３〜７シクロアルキル、(22)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、(23)Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、(24)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(25)フェニル、(26)フェニルオキシ、(27)フェニル−Ｃ１〜６アルキル、(28)フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、(29)フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、(30)フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(31)フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、(32)フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、(33)フリル、(34)フリルオキシ、(35)フリル−Ｃ１〜６アルキル、(36)フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、(37)チエニル、(38)チエニルオキシ、(39)チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または(40)チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン原子、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシで置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ５Ｄは水素原子またはＣ１〜６アルキルを表し；
【００７２】
【化１９】
【００７３】
は、二重結合または一重結合を表す。
【００７４】
ただし、Ｒ２Ｄが水素原子であるとき、Ｒ３Ｄが表すＣ１〜６アルキレンは１個のヒドロキシで置換されていてもよい。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００７５】
（Ｅ）国際公開第００／０１５６０８号パンフレットには、以下の一般式（ＩＥ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＥ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第００／０１５６０８号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＥ）
【００７６】
【化２０】
【００７７】
［式中、ＡＥは、Ｃ２〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ１〜４アルキレン−フェニレン、またはＣ２〜４アルケニレン−フェニレンを表し、
Ｒ１Ｅは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、または式ＮＲ６ＥＲ７Ｅ（式中、Ｒ６ＥおよびＲ７Ｅは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ２Ｅは、酸素原子、ハロゲン原子またはＲ８Ｅ−ＣＯＯ−（式中、Ｒ８Ｅは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＨＯＯＣ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１〜４アルキル、ＨＯＯＣ−Ｃ２〜４アルケニル、またはＣ１〜４アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ２〜４アルケニルを表す。）で示される基を表し、
Ｒ３Ｅは、水素原子またはヒドロキシを表し、
Ｒ４Ｅは、Ｃ１〜４アルキレンを表し、
Ｒ５Ｅは、以下のｉ）〜ｉｖ）基で置換されているフェニル基を表す：
i）１〜３個の(1)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(2)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(3)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(4)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(5)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(6)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(7)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(8)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(9)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(10)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(11)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(12)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(13)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキルまたは(14)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii）(1)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(2)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(3)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、(4)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、(5)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(6)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(7)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシまたは(8)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、
iii）(1)ハロ−Ｃ１〜４アルキルまたは(2)ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または
iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
【００７８】
【化２１】
【００７９】
は、一重結合または二重結合を表すが、同時に連続して二重結合を表さない。
ただし、Ｒ２ＥがＲ８Ｅ−ＣＯＯ−で示される基である場合、Ｒ１Ｅは、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＨＯ−Ｃ１〜６アルキルオキシを表し、８−９位は二重結合を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００８０】
（Ｆ）国際公開第０１／１４９６６１号パンフレットには、以下の一般式（ＩＦ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＦ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０１／１４９６６１号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＦ）
【００８１】
【化２２】
【００８２】
［式中、--ＡＦ-- は、何も存在ないか、またはメチレンまたはエチレンを表し、
Ｒ１Ｆは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルカノイル、またはフェニル−Ｃ２〜６アルカノイルを表し、
Ｒ２Ｆは、酸素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ３Ｆは、水素原子またはヒドロキシを表し、
Ｒ４ａＦよびＲ４ｂＦは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ５Ｆは、以下のｉ）〜ｉｖ）基で置換されているフェニル基を表す：
i)１〜３個の(1)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(2)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(3)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(4)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(5)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(6)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(7)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(8)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(9)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(10)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(11)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(12)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(13)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または(14)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii) (1)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(2)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(3)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、(4)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、(5)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(6)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(7)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または(8)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、
iii)ハロアルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または
iv)Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
【００８３】
【化２３】
【００８４】
は、一重結合または二重結合を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００８５】
（Ｇ）国際公開第０１／１６６５１８号パンフレットには、以下の一般式（ＩＧ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＧ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０１／１６６５１８号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＧ）
【００８６】
【化２４】
【００８７】
［式中、ＡＧはＣ２〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ１〜４アルキレン−フェニレン、またはＣ２〜４アルケニレン−フェニレンを表し、
Ｒ１Ｇは水素原子、Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルカノイル、フェニル−Ｃ２〜６アルカノイルを表し、
Ｒ２Ｇは酸素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ３Ｇは水素原子または水酸基を表し、
Ｒ４ＧはＣ１〜４アルキレンを表し、
Ｒ５Ｇは以下のｉ）〜ｉｖ）基で置換されているフェニル基を表す：
i)１〜３個の(1)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(2)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(3)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(4)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(5)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(6)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(7)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(8)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(9)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(10)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(11)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(12)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(13)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または(14)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii) (1)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(2)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(3)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基、(4)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、(5)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(6)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(7)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基、または(8)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、
iii)(1)ハロＣ１〜４アルキル、または(2)ヒドロキシＣ１〜４アルキル、または
iv)Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基；
【００８８】
【化２５】
【００８９】
は、一重結合または二重結合を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００９０】
（Ｈ）国際公開第０４／０６５３６５号パンフレットには、以下の一般式（ＩＨ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＨ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０４／０６５３６５号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＨ）
【００９１】
【化２６】
【００９２】
［式中、
【００９３】
【化２７】
【００９４】
は一重結合または二重結合を表し、
【００９５】
【化２８】
【００９６】
はα配置、β配置またはそれらの任意の比の混合物であることを表し、ＤＨは−ＣＯＯＲ１Ｈまたはテトラゾリル基を表し、Ｒ１Ｈは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、ＧＨは環ＡＨまたはＣ１〜４アルキレン基を表し、環ＡＨは
【００９７】
【化２９】
【００９８】
（式中、Ｒ２Ｈはハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アルコキシ基を表し、ｐＨは０または１〜４の整数を表し、ｐＨが２以上のときそれぞれのＲ２Ｈは同じでも異なっていてもよい。）を表し、ＹＨは結合手または−Ｓ−を表し、ＴＨは酸素原子または硫黄原子を表し、ＸＨは−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、環ＢＨは置換基を有していてもよいＣ３〜７シクロアルキル基、
【００９９】
【化３０】
【０１００】
（式中、Ｒ３Ｈは(1)ハロゲン原子、(2)１〜５個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、(3)１〜５個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基、(4)Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜４アルキル基、(5)フェニル基、または(6)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環を表し、Ｒ３Ｈ中の(5)フェニル基または(6)ヘテロ環は、１〜３個の(a)ハロゲン原子、(b)Ｃ１〜４アルキル基、(c)Ｃ１〜４アルコキシ基および／または(d)ニトロ基で置換されていてもよく、ｑＨは０または１〜５の整数を表し、ｑＨが２以上のときそれぞれのＲ３Ｈは同じでも異なっていてもよい。）を表し、ｎＨは１〜４の整数を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１０１】
（Ｊ）国際公開第０２／２４６４７号パンフレットには、以下の一般式（ＩＪ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＪ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０２／２４６４７号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＪ）
【０１０２】
【化３１】
【０１０３】
［式中、Ｒ１Ｊは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル基またはＮＨＣＯ−フェニル基を表し、ＡＪ環はベンゼン環またはチオフェン環を表し、ふたつのＲ２Ｊは同時に水素原子またはフッ素原子を表し、
【０１０４】
【化３２】
【０１０５】
は一重結合または二重結合を表す。
ただし、Ｒ２Ｊがフッ素原子を表すとき、ＡＪ環はベンゼン環のみを表すものとする。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１０６】
（Ｋ）国際公開第０２／０４２２６８号パンフレットには、以下の一般式（ＩＫ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＫ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０２／０４２２６８号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＫ）
【０１０７】
【化３３】
【０１０８】
［式中、点線は、結合または無結合を表し、
ＸＫは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
ＺＫは−（ＣＨ２）３−、チエニル、チアゾリルまたはフェニル基を表し、ただし、ＸＫがＯの場合は、ＺＫはフェニル基であり、
ＱＫは、カルボキシル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはテトラゾリル基を表し、
Ｒ２Ｋは−ＡｒＫまたは−Ａｒ１Ｋ−ＶＫ−Ａｒ２Ｋを表し、
ＶＫは結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を表し、
ＡｒＫは、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５〜８員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基または酸素原子、硫黄原子、窒素原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５または６員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基の２つが縮合してなる二環式環状基を表し、ここで、一部または全部飽和した環状基または二環式環状基は、炭素上に１または２個のオキソ基または硫黄原子上に１または２個のオキソ基を有していてもよく、
Ａｒ１ＫおよびＡｒ２Ｋは、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５〜８員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基を表し、ここで、一部または全部飽和した環状基は、炭素上に１または２個のオキソ基または硫黄原子上に１または２個のオキソ基を有していてもよく、
該ＡｒＫは、単環の場合は一つの環上、二環式の場合は、一つの環または両方の環上に、以下の(1)〜(29)から選ばれる基によって、３個までの置換基によって、炭素または窒素上に置換基を有していてもよく；(1)ヒドロキシ、(2)ハロゲン原子、(3)カルボキシル、(4)Ｃ１〜７アルコキシ、(5)Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、(6)Ｃ１〜７アルキル、(7)Ｃ２〜７アルケニル、(8)Ｃ３〜７シクロアルキル、(9)Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、(10)Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、(11)ホルミル、(12)Ｃ１〜８アルカノイル、(13)Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、(14)Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、(15)Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、(16)ヒドロキシスルホニル、(17)アミノカルボニルアミノまたはＣ１〜４アルキルで置換したモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−、またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−アミノカルボニルアミノ、(18)スルホンアミド、(19)Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、(20)アミノ、(21)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、(22)カルバモイル、(23)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、(24)シアノ、(25)チオール、(26)Ｃ１〜６アルキルチオ、(27)Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、(28)Ｃ１〜４アルキルスルホニル、(29)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニル、該ＡｒＫの定義中のアルキルおよびアルコキシ置換基は、フッ素原子によって３個まで置換してもよく、
該Ａｒ１ＫおよびＡｒ２Ｋは、以下の(1)〜(29)から選ばれる基によって、３個までの置換基によって、炭素または窒素上に置換基を有していてもよく；(1)ヒドロキシ、(2)ハロゲン原子、(3)カルボキシル、(4)Ｃ１〜７アルコキシ、(5)Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、(6)Ｃ１〜７アルキル、(7)Ｃ２〜７アルケニル、(8)Ｃ３〜７シクロアルキル、(9)Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、(10)Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、(11)ホルミル、(12)Ｃ１〜８アルカノイル、(13)Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、(14)Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、(15)Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、(16)ヒドロキシスルホニル、(17)アミノカルボニルアミノまたはＣ１〜４アルキルで置換したモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−、またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−アミノカルボニルアミノ、(18)スルホンアミド、(19)Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、(20)アミノ、(21)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、(22)カルバモイル、(23)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、(24)シアノ、(25)チオール、(26)Ｃ１〜６アルキルチオ、(27)Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、(28)Ｃ１〜４アルキルスルホニル、(29)モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニル、該Ａｒ１ＫおよびＡｒ２Ｋの定義中のアルキルおよびアルコキシ置換基は、フッ素原子によって３個まで置換してもよく、
ただし、
(a)ＸＫが−（ＣＨ２）−を表し、かつＺＫが−（ＣＨ２）３−を表す場合、Ｒ２Ｋは、チエニル、フェニルまたは塩素、フッ素、フェニル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはＣ１〜４アルキルによってモノ置換したフェニルを表さず、
(b)ＸＫが−（ＣＨ２）−を表し、ＺＫが−（ＣＨ２）３−を表し、かつＱＫがカルボキシルまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルを表す場合、Ｒ２Ｋは、(i)Ｃ５〜７シクロアルキルまたは(ii)フェニル、チエニルまたはフリル、ここでのそれぞれは、(1)ハロゲン原子または(2)１またはそれ以上のハロゲン原子またはＣ１〜４アルコキシによって置換してもよいＣ１〜３アルキルから選択される置換基によってモノ置換またはジ置換してもよい環を表さない。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１０９】
（Ｌ）国際公開第０３／００８３７７号パンフレットには、以下の一般式（ＩＬ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＬ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／００８３７７号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＬ）
【０１１０】
【化３４】
【０１１１】
［式中、ＡＬは、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＢＬは単結合、アリールまたはヘテロアリールを表し、
ＺＬは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’Ｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＬＲ’’Ｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２Ｒ’Ｌ、−ＰＲ’Ｌ（Ｏ）（ＯＲ’Ｌ）、−ＰＯ（ＯＲ’Ｌ）２またはテトラゾール−５−イル（基中、Ｒ’ＬおよびＲ’’Ｌは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）を表し、
ｍＬは、１、２、３、４、５または６を表し、
Ｒ１Ｌは、ＢＬがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ３Ｌ、Ｒ４Ｌ、Ｒ５ＬおよびＲ６Ｌが同時に水素原子を表さない場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールを表し、またはＢＬが単結合であり、Ｒ３Ｌ、Ｒ４Ｌ、Ｒ５ＬおよびＲ６Ｌは同時に水素原子を表す場合、ヘテロ環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールを表し、
Ｒ２Ｌは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニルまたはＣ１〜６アルキニルを表し、
Ｒ３Ｌ、Ｒ４Ｌ、Ｒ５ＬおよびＲ６Ｌはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ３ＬとＲ４Ｌ、Ｒ５ＬとＲ６ＬまたはＲ３ＬとＲ５Ｌは結合する原子と一緒になってＣ３〜７アルキル環を形成してもよい。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１１２】
（Ｍ）国際公開第０３／０３５０６４号パンフレットには、以下の一般式（ＩＭ）で示される化合物がＥＰ４に結合することが記載されている。なお、一般式（ＩＭ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／０３５０６４号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＭ）
【０１１３】
【化３５】
【０１１４】
［式中、Ｒ４Ｍは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよい炭素環アリールまたは置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環を表し、
ＥＭは、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいアルコキシまたは置換基を有していてもよいアルキルチオ表し、
ｏＭおよびｐＭはそれぞれ独立して、０、１または２を表し、ｏＭおよびｐＭの和は少なくとも１であり、
ＦＭは、−（ＣＨ２）ｎＭを表し（基中、ｎＭは１〜６の整数を表す。）、
ＧＭは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい炭素環アリールまたは置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環を表し、
ＬＭは、（ＣＨ２）ｎ’Ｍを表し（基中、ｎ’Ｍは０〜３の整数を表す。）、
ＭＭは、ＣＯＸＭ、ＳＯ２ＸＭ（基中、ＸＭは、ＯＲ’ＭまたはＮＨＲ’Ｍを表し、Ｒ’ＭはＨまたは置換基を有していてもよいアルキルを表す。）、置換基を有していてもよいテトラゾール、ＮＯ２、ＮＨＳＯ２ＲＭまたはＮＨＣ（Ｏ）ＲＭを表し（基中、ＲＭはＨ、置換基を有していてもよいアルキルを表す。）、
ＤＭは、（ＣＨ２）ｎ’’Ｍを表し（基中、ｎ’’Ｍは０〜２の整数を表す。）、
ＱＭは、（ＣＨ２）ｎ’’’Ｍ（基中、ｎ’’’Ｍは０または１を表す。）、−ＣＨ＝ＣＨ−または置換基を有していてもよい炭素環アリール、好ましくは置換基を有していてもよいフェニルを表し、
ＵＭおよびＶＭはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環アリールまたは置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環を表す。
ただし、ＧＭがＣＨ２、ｎ’Ｍが３、ＥＭが水素原子でｐＭが２、Ｒ４Ｍが水素原子でｏＭが２、ｎ’’Ｍが２、ｎ’’’Ｍが０、ＶＭがアルキルである化合物を除く。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１１５】
（Ｎ）国際公開第０３／０５３９２３号パンフレットには、以下の一般式（ＩＮ）で示される化合物がＥＰ４に結合することが記載されている。なお、一般式（ＩＮ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／０５３９２３号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＮ）
【０１１６】
【化３６】
【０１１７】
［式中、Ｒ１Ｎは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環アリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式環状基、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロ脂環式環状基アルキルを表し、
ＧＮはオキソ、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシレート、置換基を有していてもよいアルキルカルボキシレートエステルを表し、
ＰＮは、０〜４の整数を表し、
ＹＮは、Ｃ＝Ｃの二重結合を０または１含んでいてもよい（ＣＲ２ＮＲ３Ｎ）ｑＮを表し（基中、ｑＮは、１〜６の整数を表し、Ｒ２ＮおよびＲ３Ｎはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルコキシを表す。）、
ＵＮおよびＵ１Ｎはそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよいアルキルを表し、
ＡＮは、Ｏ、Ｓ、（ＣＲ２ＮＲ３Ｎ）ｑ’Ｎを表し（基中、ｑ’Ｎは、１〜６の整数を表す。）、
ＢＮは、（ＣＲ２ＮＲ３Ｎ）ｎＮまたは単結合を表し、
ＡＮおよびＢＮは一緒になって、置換基を有していてもよい１，２−ビニレンまたはエチニレンを形成し、
ＶＮは、（ＣＲ２ＮＲ３Ｎ）ｍＮ、置換基を有していてもよい二価アリール、または置換基を有していてもよい二価ヘテロアリールを表し、
ＬＮはＣ（Ｏ）ＺＮを表し、
ＺＮは、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ４ＮＲ５Ｎ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル、置換基を有していてもよい炭素環アリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアリールアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルを表し、
ｎＮは、０〜３の整数を表し、
ｍＮは、１〜６の整数を表し、
Ｒ４ＮおよびＲ５Ｎはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環アリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアリールアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルを表すか、
Ｒ４ＮおよびＲ５Ｎが一緒になって、ヘテロシクロアルキルを表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１１８】
（Ｐ）国際公開第０３／１０３６６４号パンフレットには、以下の一般式（ＩＰ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＰ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／１０３６６４号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＰ）
【０１１９】
【化３７】
【０１２０】
［式中、ＸＰは、単結合、酸素原子または硫黄原子を表し、
ＹＰは＝Ｏまたは−ＯＨを表し、
Ｒ１Ｐは、ヒドロキシ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＰＣＯ２Ｒ６Ｐ、（ＣＨ２）ｎＰＳＯ３Ｒ６Ｐ、−ＣＦ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨＮＨＳＯ２Ｒ２Ｐ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ６Ｐ、−ＰＯ（ＯＨ）２、ＣＯＮＨＰＯ２Ｒ６Ｐ、ＣＯＮＨＲ８Ｐ、Ｃ１〜４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＰＮＲ６ＰＲ７Ｐ、ヒドロキシメチルケトンまたは−（ＣＨ２）ｎＰヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、酸性な水素原子を含んでいてもよく、ＲａＰによって１〜３個置換されたまたは置換していないものであり、
Ｒ２Ｐは、水素原子、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ３ＰおよびＲ４Ｐはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５Ｐは、（ＣＨ２）ｍＰＣ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｍＰＣ５〜１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＰＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｍＰＣ３〜１０シクロアルキルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはＲａＰによって１〜３個置換されたまたは置換していないものであり、
Ｒ６ＰおよびＲ７Ｐは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ８Ｐは水素原子またはスルホニルを表し、
ＺＰは（Ｃ（ＲｂＰ）２）ｎＰ、
【０１２１】
【化３８】
【０１２２】
ＲｂＰは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
ＲａＰはＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはハロゲン原子を表し、
【０１２３】
【化３９】
【０１２４】
は、二重結合または一重結合を表し、
ｐＰは１〜３を表し、
ｎＰは０〜４を表し、
ｍＰは０〜８を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１２５】
（Ｑ）国際公開第０３／００７９４１号パンフレットには、以下の一般式（ＩＱ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＱ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／００７９４１号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＱ）
【０１２６】
【化４０】
【０１２７】
［式中、ＱＱは、ＣＨ２、酸素原子を表し、
ＢＱは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−を表し、ただし、ＢＱが−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−の場合、ＱＱは、ＣＨ２であり、
ＸＱは、−ＮＲａＱ−（ＲａＱは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルを表す。）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または単結合を表し、ただし、ＸＱが単結合の場合、ＱＱは酸素原子であり、
ＪＱは、−（ＣＲｂＱＲｃＱ）ｎＱ−（基中、ｎＱは１〜４の整数を表し、ＲｂＱおよびＲｃＱは、両方が水素原子か、ＲｂＱおよびＲｃＱの１つまたは２つが低級アルキルで残りが水素原子を表すか、ＲｂＱおよびＲｃＱが同一炭素に結合する場合、Ｃ２〜５ポリメチレンを形成する）または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＡＱは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、
ＺＱは、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’Ｑ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＱＲ’’Ｑ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２Ｒ’Ｑ、−Ｐ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｏ）（ＯＲ’Ｑ）、−ＰＯ（ＯＲ’Ｑ）２またはテトラゾール−５−イル（基中、Ｒ’ＱおよびＲ’’Ｑは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）を表し、
ｎＱは１、２、３または４を表し、
Ｒ１Ｑは−（ＣＨ２）ｐＱＲ７Ｑまたは−（ＣＨ２）ｑＱＯＲ８Ｑ（基中、Ｒ７ＱおよびＲ８Ｑはそれぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールを表し、ｐＱおよびｑＱはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５を表す。）を表し、
Ｒ２Ｑは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニルを表し、
Ｒ３Ｑ、Ｒ４Ｑ、Ｒ５ＱおよびＲ６Ｑはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１２８】
（Ｒ）国際公開第０３／０７４４８３号パンフレットには、以下の一般式（ＩＲ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＲ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／０７４４８３号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＲ）
【０１２９】
【化４１】
【０１３０】
［式中、ＴＲは、(1)酸素原子、または(2)硫黄原子を表し、
ＸＲは、(1)−ＣＨ２−基、(2)−Ｏ−基、または(3)−Ｓ−基を表し、
ＡＲはＡ１ＲまたはＡ２Ｒを表し、
Ａ１Ｒは、(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、
Ａ２Ｒは−Ｇ１Ｒ−Ｇ２Ｒ−Ｇ３Ｒ−基を表し、
Ｇ１Ｒは、(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、
Ｇ２Ｒは、(1)−ＹＲ−基、(2)−環１Ｒ−基、(3)−ＹＲ−環１Ｒ−基、(4)−環１Ｒ−ＹＲ−基、または(5)−ＹＲ−Ｃ１〜４アルキレン−環１Ｒ−基を表し、
ＹＲは、(1)−Ｓ−基、(2)−ＳＯ−基、(3)−ＳＯ２−基、(4)−Ｏ−基、または(5)−ＮＲ１Ｒ−基を表し、
Ｒ１Ｒは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｇ３Ｒは、(1)単結合、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(4)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、
ＤＲは、Ｄ１ＲまたはＤ２Ｒを表し、
Ｄ１Ｒは、(1)−ＣＯＯＨ基、(2)−ＣＯＯＲ２Ｒ基、(3)テトラゾール−５−イル基、または(4)−ＣＯＮＲ３ＲＳＯ２Ｒ４Ｒ基を表し、
Ｒ２Ｒは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表し、
Ｒ３Ｒは、(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ４Ｒは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、または(2)フェニル基を表し、
Ｄ２Ｒは、(1)−ＣＨ２ＯＨ基、(2)−ＣＨ２ＯＲ５Ｒ基、(3)水酸基、(4)−ＯＲ５Ｒ基、(5)ホルミル基、(6)−ＣＯＮＲ６ＲＲ７Ｒ基、(7)−ＣＯＮＲ６ＲＳＯ２Ｒ８Ｒ基、(8)−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍＲ−ＯＨ基、(9)−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍＲ−Ｈ基、(10)−ＣＯＯＲ９Ｒ基、(11)−ＯＣＯ−Ｒ１０Ｒ基、(12)−ＣＯＯ−Ｚ１Ｒ−Ｚ２Ｒ−Ｚ３Ｒ基、または
(13)
【０１３１】
【化４２】
【０１３２】
を表し、
Ｒ５ＲはＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ６ＲおよびＲ７Ｒは、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ８Ｒはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ９Ｒは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたビフェニル基を表し、
Ｒ１０Ｒは、(1)フェニル基、または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
ｍＲは１または２を表し、
Ｚ１Ｒは、(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、
Ｚ２Ｒは、(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲＺ１Ｒ−基、(5)−ＮＲＺ２ＲＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ２−基、(9)−ＳＯ２−ＮＲＺ２Ｒ−基、(10)−ＮＲＺ２ＲＳＯ２−基、(11)−ＮＲＺ３Ｒ−基、(12)−ＮＲＺ４ＲＣＯＮＲＺ５Ｒ−基、(13)−ＮＲＺ６ＲＣＯＯ−基、(14)−ＯＣＯＮＲＺ７Ｒ−基、または(15)−ＯＣＯＯ−基を表し、
Ｚ３Ｒは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)環ＺＲ、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲＺ８Ｒ−基、または環ＺＲで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
環ＺＲは、(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、
ＲＺ１Ｒ、ＲＺ２Ｒ、ＲＺ３Ｒ、ＲＺ４Ｒ、ＲＺ５Ｒ、ＲＺ６Ｒ、ＲＺ７Ｒ、およびＲＺ８Ｒは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜１５アルキル基を表し、
ＲＺ１ＲとＺ３Ｒ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環飽和ヘテロ環を表してもよく、上記ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、
環ＺＲ、およびＲＺ１ＲとＺ３Ｒが結合している窒素原子と一緒になって表される単環飽和ヘテロ環は、下記(1)〜(4)から選択される、１〜３個の基で置換されてもよく；
(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲＺ９Ｒ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；
ＲＺ９Ｒは水素原子、またはＣ１〜１０アルキル基を表し、
ＥＲは、Ｅ１ＲまたはＥ２Ｒを表し、
Ｅ１Ｒは
【０１３３】
【化４３】
【０１３４】
を表し、
Ｒ１１Ｒは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(3)Ｃ３〜８シクロアルキル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(4)環２Ｒで置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(5)−Ｗ１Ｒ−Ｗ２Ｒ−環２Ｒで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｗ１Ｒは、(1)−Ｏ−基、(2)−Ｓ−基、(3)−ＳＯ−基、(4)−ＳＯ２−基、(5)−ＮＲ１１−１Ｒ−基、(6)カルボニル基、(7)−ＮＲ１１−１ＲＳＯ２−基、(8)カルボニルアミノ基、または(9)アミノカルボニル基を表し、
Ｒ１１−１Ｒは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｗ２Ｒは、(1)単結合、または(2)Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、または水酸基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｅ２Ｒは、(1)Ｕ１Ｒ−Ｕ２Ｒ−Ｕ３Ｒ基、または(2)環４Ｒ基を表し、
Ｕ１Ｒは、(1)Ｃ１〜４アルキレン基、(2)Ｃ２〜４アルケニレン基、(3)Ｃ２〜４アルキニレン基、(4)−環３Ｒ−基、(5)Ｃ１〜４アルキレン基−環３Ｒ−基、(6)Ｃ２〜４アルケニレン基−環３Ｒ−基、または(7)Ｃ２〜４アルキニレン基−環３Ｒ−基を表し、
Ｕ２Ｒは、(1)単結合、(2)−ＣＨ２−基、(3)−ＣＨＯＨ−基、(4)−Ｏ−基、(5)−Ｓ−基、(6)−ＳＯ−基、(7)−ＳＯ２−基、(8)−ＮＲ１２Ｒ−基、(9)カルボニル基、(10)−ＮＲ１２ＲＳＯ２−基、(11)カルボニルアミノ基、または(12)アミノカルボニル基を表し、
Ｒ１２Ｒは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｕ３Ｒは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびＮＲ１３ＲＲ１４Ｒ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および−ＮＲ１３ＲＲ１４Ｒ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および−ＮＲ１３ＲＲ１４Ｒ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル基、(4)環４Ｒ基で置換されているＣ１〜８アルキル基、または(5)環４Ｒ基を表し、
Ｒ１３ＲおよびＲ１４Ｒは、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
環１Ｒ、環２Ｒ、環３Ｒ、または環４Ｒは、１〜５個のＲＲで置換されていてもよく、
ＲＲは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)ニトロ基、(9)−ＮＲ１５ＲＲ１６Ｒ基、(10)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(11)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(13)−ＮＲ１５ＲＲ１６Ｒ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(14)環５Ｒ基、(15)−Ｏ−環５Ｒ基、(16)環５Ｒ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(17)環５Ｒ基で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(18)環５Ｒ基で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(19)環５Ｒ基で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(20)−Ｏ−環５Ｒ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(21)ＣＯＯＲ１７Ｒ基、(22)１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(23)ホルミル基、(24)ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(25)Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｒ１５Ｒ、Ｒ１６Ｒ、およびＲ１７Ｒは、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
環５Ｒは、下記(1)〜(9)から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；
環１Ｒ、環２Ｒ、環３Ｒ、環４Ｒ、および環５Ｒは、それぞれ独立して
(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表す。
ただし、
１）ＥＲがＥ２Ｒを表し、Ｅ２ＲがＵ１Ｒ−Ｕ２Ｒ−Ｕ３Ｒ基を表し、かつＵ１ＲがＣ２アルキレン基またはＣ２ア� | |