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【発明の名称】 ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）補助療法
【発明者】 【氏名】ジョン エル． ブライアント
【要約】 【課題】非転移性の高リスクの乳癌を有するヒト被験体におけるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の補助療法の方法を提供する。

【解決手段】ＨＥＲＣＥＰＴＩＮの臨床研究において得られる結果における補助療法の方法であって、該方法は、非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する有効量の抗体と少なくとも１種の化学療法剤とを投与して、該被験体における無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を伸長させる工程、を包含し、該ＤＦＳまたは該ＯＳを、処置開始の約２年間後〜５年間後に評価する、方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
補助療法の方法であって、該方法は、
非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する有効量の抗体と少なくとも１種の化学療法剤とを投与して、該被験体における無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を伸長させる工程
を包含し、該ＤＦＳまたは該ＯＳを、処置開始の約２年間後〜５年間後に評価する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記抗体は、ＨＥＲ２に対するトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））の結合をブロックする、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記抗体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を含む、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記化学療法剤は、タキソイド、ビンカ、白金化合物、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン、エトポシド、チオテパ、シクロホスファミド、メトトレキサート、リポソームドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、カペシタビン、およびゲンシタビンからなる群より選択される、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記パクリタキセルと前記抗体とを、アントラサイクリンおよびシクロホスファミドの投与後に投与する、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記抗体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を含む、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記抗体と化学療法との投与は、被験体集団において３年目の疾患再発を、化学療法単独で処置した被験体と比較して約５０％減少させる、方法。
【請求項１０】
請求項７に記載の方法であって、前記パクリタキセルと前記抗体との投与は、被験体集団において３年目の疾患再発を、該抗体を用いずにパクリタキセルで処置した被験体と比較して約５０％減少させる、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記被験体は、高い癌再発リスクを有する、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記被験体は、約５０歳未満である、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記被験体は、直径２ｃｍを超える腫瘍を有する、方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、前記癌は、リンパ節陽性癌である、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記被験体は、４〜９個の浸潤されたリンパ節を有する、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記被験体は、１０個以上の浸潤されたリンパ節を有する、方法。
【請求項１７】
請求項１１に記載の方法であって、前記被験体は、エストロゲンレセプター（ＥＲ）陰性である、方法。
【請求項１８】
請求項１１に記載の方法であって、前記被験体は、プロゲステロンレセプター（ＰＧ）陰性である、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法であって、前記抗体は、インタクトな裸の抗体である、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の方法であって、前記ＤＦＳまたは前記ＯＳを、処置開始の４年後に評価する、方法。
【請求項２１】
非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体の集団において非転移性乳癌を治癒する方法であって、該方法は、
根治手術の後の該被験体集団に対して、有効量のトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））およびタキソイドを投与する工程；ならびに
約４年間後に該被験体集団を評価して、疾患再発が該集団のうちの少なくとも約８０％において生じていないことを確認する工程；
を包含する、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記集団は、３０００人以上のヒト被験体を含む、方法。
【請求項２３】
非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体集団において疾患の再発を減少する方法であって、該方法は、
有効量のトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））およびタキソイドを該被験体に対して、根治手術の後に投与する工程、
を包含し、約３年目における疾患再発は、タキソイド単独で処置した被験体と比較して少なくとも約５０％減少される、方法。
【請求項２４】
補助療法の方法であって、該方法は、
非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する抗体と少なくとも１種の化学療法剤とを、治療標準である化学療法と比較して無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を伸長させるに有効な量で投与する工程
を包含し、該ＤＦＳまたは該ＯＳを、処置開始の少なくとも約３年間、１年間当たり少なくとも１回評価し、該ＤＦＳは、該患者が生存したままであり少なくとも１年間癌の再発がない場合に伸長し、該ＯＳは、処置開始から少なくとも１年間生存したままである場合に伸長する、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、該抗体は、ＨＥＲ２に対するトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））の結合をブロックする、方法。
【請求項２６】
請求項２４に記載の方法であって、前記抗体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を含む、方法。
【請求項２７】
請求項２４に記載の方法であって、前記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、前記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、方法。
【請求項２９】
請求項２４に記載の方法であって、前記抗体および化学療法剤の投与は、被験体集団において３年目における疾患再発を、該化学療法剤単独で処置した被験体と比較して約５０％減少させる、方法。
【請求項３０】
根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性を有すると同定された非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体を指示する方法であって、該ヒト被験体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と少なくとも１種の化学療法剤とでの処置を受容する治療標準である化学療法によってのみ処置されている、方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
【請求項３２】
請求項３０に記載の方法であって、前記被験体を、指示される通りに処置する、方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、前記処置は、少なくとも６ヶ月間継続する、方法。
【請求項３４】
根治手術後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するための宣伝方法であって、該方法は、
（ａ）トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と組み合わせた化学療法剤；または
（ｂ）化学療法剤と組み合わせた、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体；
を宣伝する工程；
を包含する、方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、前記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
【請求項３６】
請求項３４に記載の方法であって、前記宣伝は、前記化学療法剤または前記抗体の商業的処方物が付随する包装挿入物による、方法。
【請求項３７】
請求項３４に記載の方法であって、前記宣伝は、医師または健康管理供給者への文書による伝達または口頭での伝達による、方法。
【請求項３８】
請求項３４に記載の方法であって、前記宣伝の後に、前記化学療法剤と前記抗体との組み合わせを用いて前記被験体を処置することを行う、方法。
【請求項３９】
ビジネス方法であって、該方法は、
トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するための化学療法剤を販売して、該被験体の癌再発可能性を減少するかまたは該被験体の生存可能性を増加する工程；
を包含する、方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、前記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
【請求項４１】
請求項３９に記載の方法であって、前記販売の後に、前記化学療法剤と前記抗体との組み合わせを用いて前記被験体を処置することを行う、方法。
【請求項４２】
ビジネス方法であって、該方法は、
化学療法剤と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するためのトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体を販売して、該被験体の癌再発可能性を減少するかまたは該被験体の生存可能性を増加する工程；
を包含する、方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、前記販売の後に、前記化学療法剤と前記抗体との組み合わせを用いて前記被験体を処置することを行う、方法。
【請求項４４】
補助療法の方法であって、該方法は、
非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する抗体を、単一薬剤として、無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を伸長させるに有効な量で投与する工程；
を包含し、該ＤＦＳまたは該ＯＳを、該抗体の初期投与後の少なくとも約１年目に確認する、方法。
【請求項４５】
補助療法のための組成物であって、該組成物は、
非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体において、根治手術の後に、無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を伸長させるに有効な量の、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する抗体と、少なくとも１種の化学療法剤とを、含み、該ＤＦＳまたは該ＯＳは、該処置開始の約２年後〜約５年後に評価される、組成物。
【請求項４６】
請求項４５に記載の組成物であって、前記抗体は、ＨＥＲ２に対するトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））の結合をブロックする、組成物。
【請求項４７】
請求項４５に記載の組成物であって、前記抗体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を含む、組成物。
【請求項４８】
請求項４５に記載の組成物であって、前記化学療法剤は、タキソイド、ビンカ、白金化合物、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン、エトポシド、チオテパ、シクロホスファミド、メトトレキサート、リポソームドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、カペシタビン、およびゲンシタビンからなる群より選択される、組成物。
【請求項４９】
請求項４８に記載の組成物であって、前記化学療法剤は、タキソイドである、組成物。
【請求項５０】
請求項４９に記載の組成物であって、前記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、組成物。
【請求項５１】
請求項５０に記載の組成物であって、前記パクリタキセルと前記抗体とは、アントラサイクリンおよびシクロホスファミドの投与後に投与されるように処方されている、組成物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の組成物であって、前記抗体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を含む、組成物。
【請求項５３】
請求項４５に記載の組成物であって、前記抗体と化学療法との投与は、被験体集団において３年目の疾患再発を、化学療法単独で処置した被験体と比較して約５０％減少させる、組成物。
【請求項５４】
請求項５１に記載の組成物であって、前記パクリタキセルと前記抗体との投与は、被験体集団において３年目の疾患再発を、該抗体を用いずにパクリタキセルで処置した被験体と比較して約５０％減少させる、組成物。
【請求項５５】
請求項４５に記載の組成物であって、前記被験体は、高い癌再発リスクを有する、組成物。
【請求項５６】
請求項５５に記載の組成物であって、前記被験体は、約５０歳未満である、組成物。
【請求項５７】
請求項５５に記載の組成物であって、前記被験体は、直径２ｃｍを超える腫瘍を有する、組成物。
【請求項５８】
請求項５５に記載の組成物であって、前記癌は、リンパ節陽性癌である、組成物。
【請求項５９】
請求項５８に記載の組成物であって、前記被験体は、４〜９個の浸潤されたリンパ節を有する、組成物。
【請求項６０】
請求項５９に記載の組成物であって、前記被験体は、１０個以上の浸潤されたリンパ節を有する、組成物。
【請求項６１】
請求項５５に記載の組成物であって、前記被験体は、エストロゲンレセプター（ＥＲ）陰性である、組成物。
【請求項６２】
請求項５５に記載の組成物であって、前記被験体は、プロゲステロンレセプター（ＰＧ）陰性である、組成物。
【請求項６３】
請求項４５に記載の組成物であって、前記抗体は、インタクトな裸の抗体である、組成物。
【請求項６４】
請求項４５に記載の組成物であって、前記ＤＦＳまたは前記ＯＳを、処置開始の４年後に評価する、組成物。
【請求項６５】
根治手術を行った、非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体の集団において非転移性乳癌を治癒するための組成物であって、該組成物は、
有効量のトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））およびタキソイド
を含む、組成物。
【請求項６６】
請求項６５に記載の組成物であって、前記集団は、３０００人以上のヒト被験体を含む、組成物。
【請求項６７】
根治手術を行った、非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体集団において疾患の再発を減少するための組成物であって、該組成物は、
有効量のトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））およびタキソイド
を含む、組成物。
【請求項６８】
補助療法のための組成物であって、該組成物は、
根治手術の後の、非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体の治療標準である化学療法と比較して無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を伸長させるに有効な量で、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する抗体と少なくとも１種の化学療法剤とを含み、
該ＤＦＳまたは該ＯＳは、処置開始の少なくとも約３年間、１年間当たり少なくとも１回評価され、該ＤＦＳは、該患者が生存したままであり少なくとも１年間癌の再発がない場合に伸長し、該ＯＳは、処置開始から少なくとも１年間生存したままである場合に伸長する、組成物。
【請求項６９】
請求項６８に記載の組成物であって、該抗体は、ＨＥＲ２に対するトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））の結合をブロックする、組成物。
【請求項７０】
請求項６８に記載の組成物であって、前記抗体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を含む、組成物。
【請求項７１】
請求項６８に記載の組成物であって、前記化学療法剤は、タキソイドである、組成物。
【請求項７２】
請求項７１に記載の組成物であって、前記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、組成物。
【請求項７３】
請求項６８に記載の組成物であって、前記抗体および化学療法剤の投与は、被験体集団において３年目における疾患再発を、該化学療法剤単独で処置した被験体と比較して約５０％減少させる、組成物。
【請求項７４】
根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性を有すると同定されかつ治療標準である化学療法によってのみ処置されている非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体を指示するための、コンピュータにより実施される方法であって、該ヒト被験体に、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と少なくとも１種の化学療法剤とでの処置を受容するように、指示手段によって指示する工程、を包含する、方法。
【請求項７５】
請求項７４に記載の方法であって、前記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
【請求項７６】
請求項７４に記載の方法であって、前記被験体を、指示される通りに処置する、方法。
【請求項７７】
請求項７６に記載の方法であって、前記処置は、少なくとも６ヶ月間継続する、方法。
【請求項７８】
化学療法剤を宣伝するための、コンピュータにより実施される方法であって、該方法は、
根治手術後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体におけるＨＥＲ２陽性非転移性乳癌の処置を、宣伝手段によって宣伝する工程、
を包含し、該処置は、
（ａ）トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と組み合わせた化学療法剤；または
（ｂ）化学療法剤と組み合わせた、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体；
を包含する、方法。
【請求項７９】
請求項７８に記載の方法であって、前記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
【請求項８０】
請求項７８に記載の方法であって、前記宣伝は、前記化学療法剤または前記抗体の商業的処方物が付随する包装挿入物による、方法。
【請求項８１】
請求項７８に記載の方法であって、前記宣伝は、医師または健康管理供給者への文書による伝達または口頭での伝達による、方法。
【請求項８２】
請求項７８に記載の方法であって、前記宣伝の後に、前記化学療法剤と前記抗体との組み合わせを用いて前記被験体を処置することを行う、方法。
【請求項８３】
化学療法剤を開発するための、コンピュータにより実施される方法であって、該方法は、
トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するための化学療法剤を、販売手段によって販売して、該被験体の癌再発可能性を減少するかまたは該被験体の生存可能性を増加する工程；
を包含する、方法。
【請求項８４】
請求項８３に記載の方法であって、前記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
【請求項８５】
請求項８３に記載の方法であって、前記販売する工程の後に、前記化学療法剤と前記抗体との組み合わせを用いて前記被験体を処置することを行う、方法。
【請求項８６】
化学療法剤を開発するための、コンピュータにより実施される方法であって、該方法は、
化学療法剤と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するためのトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体を、販売手段によって販売して、該被験体の癌再発可能性を減少するかまたは該被験体の生存可能性を増加する工程；
を包含する、方法。
【請求項８７】
請求項８６に記載の方法であって、前記販売する工程の後に、前記化学療法剤と前記抗体との組み合わせを用いて前記被験体を処置することを行う、方法。
【請求項８８】
補助療法のための組成物であって、該組成物は、
非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体において、根治手術の後に、無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を伸長させるに有効な量の、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する抗体を、単一薬剤中に含み、該ＤＦＳまたは該ＯＳは、該抗体の投与開始の少なくとも約１年間後に評価される、組成物。
【請求項８９】
請求項７４〜８７のうちのいずれか１項に記載の方法を、コンピュータにおいて実施するためのコンピュータプログラム。
【請求項９０】
コンピュータ読出し可能な記憶媒体であって、該媒体は、該媒体中に記録されたプログラムを有し、該プログラムは、請求項７４〜８７に記載の方法をコンピュータに実施させる、媒体。
【請求項９１】
請求項７４〜８７のうちのいずれか１項に記載の方法をコンピュータにおいて実施するためのコンピュータプログラムを含む、通信媒体。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を使用する非転移性乳癌の補助療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（ＨＥＲレセプターおよびＨＥＲレセプターに対する抗体）
レセプターチロシンキナーゼのＨＥＲファミリーは、細胞の増殖、分化および生存の重要なメディエーターである。これらのレセプターファミリーは、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１、またはＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２またはｐ１８５ｎｅｕ）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）およびＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４またはｔｙｒｏ２）を含む、４つの異なるメンバーを包含する。
【０００３】
ＥＧＦＲ（これは、ｅｒｂＢ１遺伝子によってコードされる）は、ヒト悪性疾患（ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）において原因として影響を与えている。特に、ＥＧＦＲの増大した発現が、乳癌、膀胱癌、肺癌、頭部の癌、頸部の癌および胃癌、ならびに多形膠芽腫において観察された。増大したＥＧＦＲレセプター発現は、しばしば、ＥＧＦＲリガンドの増大した生成、オートクライン刺激経路によるレセプター活性化を生じる同じ腫瘍細胞によるトランスホーミング増殖因子α（ＴＧＦ−α）と関連する。ＢａｓｅｌｇａおよびＭｅｎｄｅｌｓｏｈｎ Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．６４：１２７−１５４（１９９４）。ＥＧＦＲまたはそのリガンド、ＴＧＦ−αおよびＥＧＦに対するモノクローナル抗体は、このような悪性疾患の処置における治療剤として評価されてきた。例えば、ＢａｓｅｌｇａおよびＭｅｎｄｅｌｓｏｈｎ．，前出；Ｍａｓｕｉら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４４：１００２−１００７（１９８４）；ならびにＷｕら．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：１８９７−１９０５（１９９５）を参照のこと。
【０００４】
ＨＥＲファミリーの第２のメンバーであるｐ１８５ｎｅｕは、もともと、化学的に処置したラットの神経芽腫からの形質転換遺伝子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｅｎｅ）の生成物として同定された。ｎｅｕ原癌遺伝子の活性化された形態は、コードされたタンパク質の膜貫通領域における点変異（バリンからグルタミン酸へ）から生じる。ｎｅｕのヒトホモログの増幅は、乳癌および卵巣癌において観察され、乏しい予後と相関する（Ｓｌａｍｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３５：１７７−１８２（１９８７）；Ｓｌａｍｏｎら．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：７０７−７１２（１９８９）；ならびに米国特許第４，９６８，６０３号）。現在まで、ｎｅｕ原癌遺伝子における点変異に類似の点変異は、ヒト腫瘍において報告されたことはない。ＨＥＲ２の過剰発現（遺伝子増幅に起因して、頻繁ではあるものの、一様ではない）もまた、他の癌腫（胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、結腸、甲状腺、膵臓および膀胱の癌腫を含む）において観察された。とりわけ、Ｋｉｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：９７４（１９８５）；Ｙｏｋｏｔａら，Ｌａｎｃｅｔ：１：７６５−７６７（１９８６）；Ｆｕｋｕｓｈｉｇｅら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，６：９５５−９５８（１９８６）；Ｇｕｅｒｉｎら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓ．，３：２１−３１（１９８８）；Ｃｏｈｅｎら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，４：８１−８８（１９８９）；Ｙｏｎｅｍｕｒａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５１：１０３４（１９９１）；Ｂｏｒｓｔら，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，３８：３６４（１９９０）；Ｗｅｉｎｅｒら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５０：４２１−４２５（１９９０）；Ｋｅｒｎら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５０：５１８４（１９９０）；Ｐａｒｋら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４９：６６０５（１９８９）；Ｚｈａｕら，Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．，３：２５４−２５７（１９９０）；Ａａｓｌａｎｄら．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５７：３５８−３６３（１９８８）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら．Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ５９：４６−５２（１９９１）；ならびにＭｃＣａｎｎら，Ｃａｎｃｅｒ，６５：８８−９２（１９９０）を参照のこと。ＨＥＲ２は、前立腺癌において過剰発現され得る（Ｇｕら．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．９９：１８５−９（１９９６）；Ｒｏｓｓら．Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．２８：８２７−３３（１９９７）；Ｒｏｓｓら．Ｃａｎｃｅｒ ７９：２１６２−７０（１９９７）；ならびにＳａｄａｓｉｖａｎら．Ｊ．Ｕｒｏｌ．１５０：１２６−３１（１９９３））。
【０００５】
ＨＥＲ２増幅／過剰発現は、侵襲性疾患（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）および乏しい予後と関連する、乳癌における初期の事象である。ＨＥＲ２遺伝子増幅は、原発性乳房腫瘍の２０〜２５％において見いだされる（Ｓｌａｍｏｎら．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：７０７-１２（１９８９）；Ｏｗｅｎｓら．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ７６：Ｓ６８ 要旨 ２３６（２００２））。ＨＥＲ２陽性疾患は、減少した再発なしの全体的生存（Ｓｌａｍｏｎら．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３５：１７７-８２（１９８７）；Ｐａｕｌｅｔｔｉら．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １８：３６５１-６４（２０００））と関連している。ＨＥＲ２遺伝子の増幅は、結節陽性疾患における再発および乏しい生存（Ｓｌａｍｏｎら（１９８７）；Ｐａｕｌｅｔｔｉら（２０００））および結節陰性疾患における乏しい結果（Ｐｒｅｓｓら．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９９７；１５：２８９４-９０４（１９９７）；Ｐａｕｌｅｔｔｉら（２０００））に対する有意に減少した時間と関連する。
【０００６】
ラットｐ１８５ｎｅｕおよびヒトＨＥＲ２タンパク質生成物に対する抗体が、記載されてきた。
【０００７】
Ｄｒｅｂｉｎおよび共同研究者は、ラットｎｅｕ遺伝子生成物であるｐ１８５ｎｅｕに対する抗体を惹起した。例えば、Ｄｒｅｂｉｎら，Ｃｅｌｌ ４１：６９５−７０６（１９８５）；Ｍｙｅｒｓら，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍ．１９８：２７７−２９０（１９９１）；およびＷＯ９４／２２４７８を参照のこと。Ｄｒｅｂｉｎら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２：２７３−２７７（１９８８）は、ｐ１８５ｎｅｕの２つの異なる領域と反応性の抗体の混合物が、ヌードマウスに移植したｎｅｕ形質転換ＮＩＨ−３Ｔ３細胞に対する相乗的な抗腫瘍効果を生じることを報告する。米国特許第５，８２４，３１１号（１９９８年１０月２０日発行）もまた参照のこと。
【０００８】
Ｈｕｄｚｉａｋら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９（３）：１１６５−１１７２（１９８９）は、ヒト乳房腫瘍細胞株ＳＫ−ＢＲ−３を使用して特徴づけられたＨＥＲ２抗体のパネルの生成を記載する。これらの抗体に曝露した後のＳＫ−ＢＲ−３細胞の相対的細胞増殖を、７２時間後の単層のクリスタルバイオレット染色によって決定した。このアッセイを用いて、最大阻害を、４Ｄ５といわれる抗体を用いて得、この抗体は、細胞増殖を５６％阻害した。そのパネルにおける他の抗体は、このアッセイにおいてより低い程度まで細胞増殖を減少させた。抗体４Ｄ５は、ＴＮＦ−αの細胞傷害性効果に対して、ＨＥＲ２を過剰発現している乳房腫瘍細胞株を感作させることをさらに見いだした。米国特許第５，６７７，１７１号（１９９７年１０月１４日発行）もまた参照のこと。Ｈｕｄｚｉａｋらにおいて議論されたＨＥＲ２抗体は、Ｆｅｎｄｌｙら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０：１５５０−１５５８（１９９０）；Ｋｏｔｔｓら．Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ２６（３）：５９Ａ（１９９０）；Ｓａｒｕｐら．Ｇｒｏｗｔｈ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ １：７２−８２（１９９１）；Ｓｈｅｐａｒｄら．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１（３）：１１７−１２７（１９９１）；Ｋｕｍａｒら．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１（２）：９７９−９８６（１９９１）；Ｌｅｗｉｓら．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３７：２５５−２６３（１９９３）；Ｐｉｅｔｒａｓら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ９：１８２９−１８３８（１９９４）；Ｖｉｔｅｔｔａら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５４：５３０１−５３０９（１９９４）；Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２０）：１４６６１−１４６６５（１９９４）；Ｓｃｏｔｔら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１４３００−５（１９９１）；Ｄ’ｓｏｕｚａら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１：７２０２−７２０６（１９９４）；Ｌｅｗｉｓら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５６：１４５７−１４６５（１９９６）；ならびにＳｃｈａｅｆｅｒら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １５：１３８５−１３９４（１９９７）においてさらに特徴づけられている。
【０００９】
マウスＨＥＲ２抗体４Ｄ５の組換えヒト化バージョン（ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８、ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）またはＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）；米国特許第５，８２１，３３７号）は、徹底的な以前の抗癌治療を受けた、ＨＥＲ２過剰発現転移性乳癌を有する患者において臨床的に活性である（Ｂａｓｅｌｇａら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１４：７３７−７４４（１９９６））。トラスツズマブは、転移性乳癌を有する患者の処置に、１９９８年９月２５日に食品医薬品局から販売の認可を受けた。彼らの腫瘍は、ＨＥＲ２タンパク質を過剰発現する。トラスツズマブは、パクリタキセルと組み合わせた第１選択肢（ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ）の治療、ならびに第２選択肢および第３選択肢の治療における単一薬剤の両方として、患者の１週間に１回の処置について示される。
【００１０】
臨床試験において、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、転移性乳癌患者における化学療法と組み合わせて使用した場合、生存の利益を示した。２００１年１２月において、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈは、ＦＤＡの認可を受けて、化学療法単独と比較して、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）および化学療法で最初に処置したＨＥＲ２陽性転移性乳癌を有する女性のメジアン完全生存において、２４％の増加を示したデータを含めた（メジアンは、２０．３ヶ月と比較して、２５．１ヶ月）。
【００１１】
ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、種々の化学療法剤と組み合わせて使用されてきており、これらの化学療法剤としては、タキソイド（例えば、パクリタキセル（Ｓｌａｍｏｎら．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ ３４４：７８３−７９２（２００１）；Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２１（２１）：３９６５−３９７１（２００３））、およびドセタキセル（Ｅｓｔｅｖａら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０（７）：１８００−１８０８（２００２）；（Ｅｘｔｒａら．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ８２（補遺 １）：２１７（２００３））；タキソイドおよび白金化合物（Ｐｅｇｒａｍら．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９６（１０）：７５９−６９（２００４）；Ｙａｒｄｌｅｙら．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ７６：Ｓ１１３ 要約 ４３９（２００２））；白金化合物（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）（Ｒｏｂｅｒｔら．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１５（補遺 ３）：３９（要約 １４４Ｐ）；（２００４）；Ｐｅｇｒａｍら．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １６：２６５９-７１（１９９８））；ビンカ（例えば、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９（１０）；２７２２−２７３０（２００１））；アロマターゼインヒビター（例えば、レトロゾールおよびアナストラゾール（Ｊｏｎｅｓ，Ａ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １４：１６９７−１７９４（２００３）；Ｗｏｎｇら．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ８２（補遺 １）：４４４（２００３））；抗エストロゲン（例えば、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））（Ｊｏｎｅｓ，Ａ．，前出）；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））（Ｍｉｌｌｅｒら．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １５（２）：３８−４０（２００１）；Ｏ’Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙら．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ６９：３０２ 要約 ５２３（２００１））；リポソーム性ドキソルビシン（Ｔｈｅｏｄｏｕｌｏｕら．Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２１：２１６ 要約 ２１６（２００２））；ドセタキセル／ビノレルビン（Ｇ−ＣＳＦおよびキノロンの予防とともに） Ｌｉｍｅｎｔａｎｉら．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ７６：要約 １６２（２００２））；エピルビシンおよびシクロホスファミド（Ｕｎｔｃｈら．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４０：９８８−９７（２００４ｂ）を含む）が挙げられる。トラスツズマブを含む種々の組み合わせ療法については、Ｐｅｇｒａｍら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｓｔ．９６（１０）：７３９−４９（２００４）もまた参照のこと。
【００１２】
トラスツズマブ臨床試験を記載する他の参考文献としては、Ｂｅｎｄｅｌｌら、Ｃａｎｃｅｒ ９７：２９７２−７（２００３）；Ｃｌａｙｔｏｎら．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．９１：６３９−４３（２００４）；Ｓｅｉｄｍａｎら．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０：１２１５−２１（２００２）；およびＥｗｅｒら．Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（ａｂｓｔｒ．４８９）（２００２）が挙げられる。
【００１３】
種々の特性を有する他のＨＥＲ２抗体は、Ｔａｇｌｉａｂｕｅら．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４７：９３３−９３７（１９９１）；ＭｃＫｅｎｚｉｅら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ４：５４３−５４８（１９８９）；Ｍａｉｅｒら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：５３６１−５３６９（１９９１）；Ｂａｃｕｓら．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ３：３５０−３６２（１９９０）；Ｓｔａｎｃｏｖｓｋｉら．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８８：８６９１−８６９５（１９９１）；Ｂａｃｕｓら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：２５８０−２５８９（１９９２）；Ｘｕら．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５３：４０１−４０８（１９９３）；ＷＯ９４／００１３６；Ｋａｓｐｒｚｙｋら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：２７７１−２７７６（１９９２）；Ｈａｎｃｏｃｋら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：４５７５−４５８０（１９９１）；Ｓｈａｗｖｅｒら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４：１３６７−１３７３（１９９４）；Ａｒｔｅａｇａら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４：３７５８−３７６５（１９９４）；Ｈａｒｗｅｒｔｈら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１５１６０−１５１６７（１９９２）；米国特許第５，７８３，１８６号；ならびにＫｌａｐｐｅｒら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １４：２０９９−２１０９（１９９７）において記載されてきた。
【００１４】
ホモロジースクリーニングは、２つの他のＨＥＲレセプターファミリーメンバー；ＨＥＲ３（米国特許第５，１８３，８８４号および同第５，４８０，９６８号ならびにＫｒａｕｓら．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８６：９１９３−９１９７（１９８９））およびＨＥＲ４（ＥＰ特許出願番号５９９，２７４；Ｐｌｏｗｍａｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：１７４６−１７５０（１９９３）；ならびにＰｌｏｗｍａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３６６：４７３−４７５（１９９３））の同定を生じた。これらのレセプターはともに、少なくともいくつかの乳癌細胞株上で増大した発現を示す。
【００１５】
そのＨＥＲレセプターは、一般に、細胞において種々の組み合わせで見いだされ、ヘテロダイマー化は、種々のＨＥＲリガンドに対する細胞応答の多様性を増大させると考えられる（Ｅａｒｐら．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ３５：１１５−１３２（１９９５））。ＥＧＦＲは、６つの異なるリガンド；上皮増殖因子（ＥＧＦ）、トランスホーミング増殖因子α（ＴＧＦ−α）、アンフィレグリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ヘパリン結合上皮増殖因子（ＨＢ−ＥＧＦ）、ベータセルリンおよびエピレグリン（Ｇｒｏｅｎｅｎら．Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ １１：２３５−２５７（１９９４））、によって結合される。単一の遺伝子の選択的スプライシングから生じるヒレグリンタンパク質のファミリーは、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４についてのリガンドである。このヒレグリンファミリーは、αヒレグリン、βヒレグリンおよびγヒレグリン（Ｈｏｌｍｅｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５６：１２０５−１２１０（１９９２）；米国特許第５，６４１，８６９号；およびＳｃｈａｅｆｅｒら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １５：１３８５−１３９４（１９９７））；ｎｅｕ分化因子（ＮＤＦ）、グリア増殖因子（ＧＧＦ）；アセチルコリンレセプター誘導活性（ＡＲＩＡ）；および感覚ニューロンおよび運動ニューロン由来因子（ＳＭＤＦ）を含む。総説については、Ｇｒｏｅｎｅｎら．Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ １１：２３５−２５７（１９９４）；Ｌｅｍｋｅ，Ｇ．Ｍｏｌｅｃ．＆Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：２４７−２６２（１９９６）およびＬｅｅら．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．４７：５１−８５（１９９５）を参照のこと。最近、３つのさらなるＨＥＲリガンドが同定された；ＨＥＲ３またはＨＥＲ４のいずれかを結合することが報告されているニューレグリン−２（ＮＲＧ−２）（Ｃｈａｎｇら．Ｎａｔｕｒｅ ３８７ ５０９−５１２（１９９７）；およびＣａｒｒａｗａｙら Ｎａｔｕｒｅ ３８７：５１２−５１６（１９９７））；ＨＥＲ４を結合するニューレグリン−３（Ｚｈａｎｇら．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）９４（１８）：９５６２−７（１９９７））；およびＨＥＲ４を結合するニューレグリン−４（Ｈａｒａｒｉら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８：２６８１−８９（１９９９））、ＨＢ−ＥＧＦ、ベタセルリンおよびエピレグリンもまたＨＥＲ４に結合する。
【００１６】
ＥＧＦおよびＴＧＦαは、ＨＥＲ２に結合しないが、ＥＧＦは、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２を刺激して、ヘテロダイマーを形成し、このヘテロダイマーはＥＧＦＲを活性化し、このヘテロダイマーにおけるＨＥＲ２のトランスリン酸化を生じる。ダイマー化および／またはトランスリン酸化は、ＨＥＲ２チロシンキナーゼを活性化するようである。Ｅａｒｐら，前出を参照のこと。同様に、ＨＥＲ３がＨＥＲ２と同時発現される場合、活性なシグナル伝達複合体が形成され、ＨＥＲ２に対する抗体は、この複合体を破壊し得る（Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（２０）：１４６６１−１４６６５（１９９４））。さらに、ヒレグリン（ＨＲＧ）に対するＨＥＲ３の親和性は、ＨＥＲ２と同時発現される場合に、より高い親和性状態に増大される。ＨＥＲ２−ＨＥＲ３タンパク質複合体に関しては、Ｌｅｖｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １５：１３２９−１３４０（１９９５）；Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：１４３１−１４３５（１９９５）；およびＬｅｗｉｓら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５６：１４５７−１４６５（１９９６）もまた参照のこと。ＨＥＲ４は、ＨＥＲ３と同様に、ＨＥＲ２との活性なシグナル伝達複合体を形成する（ＣａｒｒａｗａｙおよびＣａｎｔｌｅｙ，Ｃｅｌｌ ７８：５−８（１９９４））。
【００１７】
ＨＥＲ抗体に関する特許公報としては、以下が挙げられる：
【００１８】
【数１】


ＨＥＲ２抗体トラスツズマブで処置した患者は、ＨＥＲ２過剰発現／増幅に基づく治療のために選択され得る。例えば、ＷＯ９９／３１１４０（Ｐａｔｏｎら）、ＵＳ２００３／０１７０２３４Ａ１（Ｈｅｌｌｍａｎｎ，Ｓ．）、およびＵＳ２００３／０１４７８８４（Ｐａｔｏｎら）；ならびにＷＯ０１／８９５６６、ＵＳ２００２／００６４７８５、およびＵＳ２００３／０１３４３４４（Ｍａｓｓら）を参照のこと。ＨＥＲ２過剰発現および増幅を検出するための免疫組織化学（ＩＨＣ）および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）に関して、ＵＳ２００３／０１５２９８７、Ｃｏｈｅｎらもまた参照のこと。
【００１９】
ＷＯ２００４／０５３４９７およびＵＳ２００４／０２４８１５Ａ１（Ｂａｃｕｓら）、ならびにＵＳ２００３／０１９０６８９（ＣｒｏｓｂｙおよびＳｍｉｔｈ）は、トラスツズマブ治療に対する応答を決定することまたは推定することに言及する。ＵＳ２００４／０１３２９７Ａ１（Ｂａｃｕｓら）は、ＡＢＸ０３０３ ＥＧＦＲ抗体治療に対する応答を決定することまたは推定することに関する。ＷＯ２００４／００００９４（Ｂａｃｕｓら）は、ＧＷ５７２０１６、低分子、ＥＧＦＲ−ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビターに対する応答を決定することに関する。ＷＯ２００４／０６３７０９（Ａｍｌｅｒら）は、ＥＧＦＲインヒビター、エルロチニブＨＣｌに対する感受性を決定するための生体マーカーおよび方法に言及する。ＵＳ２００４／０２０９２９０（Ｃｏｂｌｅｉｇｈら）は、乳癌予後についての遺伝子発現マーカーに関する。
【００２０】
ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）で処置される患者は、ＨＥＲ活性化またはダイマー化に基づいて、治療について選択され得る。ペルツズマブおよびこれを用いた治療のための患者の選択に関する特許公報としては、以下が挙げられる：ＷＯ０１／００２４５（Ａｄａｍｓら）；ＵＳ２００３／００８６９２４（Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．）；ＵＳ２００４／００１３６６７Ａ１（Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．）；ならびにＷＯ２００４／００８０９９Ａ２、およびＵＳ２００４／０１０６１６１（Ｂｏｓｓｅｎｍａｉｅｒら）。
【００２１】
Ｃｒｏｎｉｎら．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１６４（１）：３５−４２（２００４）は、保存用（ａｒｃｈｉｖａｌ）パラフィン包埋組織において遺伝子発現の測定を記載する。Ｍａら．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：６０７−６１６（２００４）は、保存された原発性生検から採取された腫瘍組織切片から単離されたＲＮＡを用いる、遺伝子オリゴヌクレオチドマイクロアレイによる遺伝子プロファイリングを記載する。
【００２２】
（補助療法）
補助療法は、その最も広い意味において、たとえ、その拡大が放射線医学試験または実験的試験によって検出することができないとしても、拡大している可能性がある任意の癌細胞を殺傷する一次治療（ｐｒｉｍａｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ）に加えて与えられる処置である。同時の臨床試験により、乳癌補助療法のための化学療法剤の効力を評価した（すなわち、ＢＣＩＲＧ ００１（パクリタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド（ＴＡＣ）を、フルオロウラシル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド（ＦＡＣ）と比較する）；ＣＡＬＧＢ ９７４１（用量密度治験）；およびＣＡＬＧＣ ９３４４（アントラサイクリン＋シクロホスファミド（ＡＣ）を、ＡＣ＋パクリタキセル（ＡＣ／Ｔ）と比較した）。
【００２３】
ＢＣＲＩＧ ００１治験において、無疾患生存（ＤＦＳ）危険比は、０．７２（ｐ＝０．００１０）であり、ＴＡＣについての５年ＤＦＳは７５％であり、ＦＡＣについては、６８％であった。全体的生存（ＯＳ）危険比は、０．７０（ｐ＝０．００８０）であり、ＴＡＣについての５年ＯＳは、８７％であり、ＦＡＣについては、８１％であった。この治験において、ＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）被験体（ｎ＝３２８）について、ＤＦＳ危険比は、０．６０（ｐ＝０．００８８）であった。
【００２４】
ＣＡＬＧＢ ９７４１は、ＡＣ×４とＴ×４；逐次的Ａ×４とＴ×４とＣ×４；用量密度逐次的Ａ×４とＴ×４とＣ×４；および用量密度ＡＣ×４とＴ×４（Ａ＝アントラサイクリン；Ｃ＝シクロホスファミド；Ｔ＝パクリタキセル）を比較する用量密度治験であった。ＤＦＳ危険比（用量密度 対 標準）は、０．７４（ｐ＝０．０１０）であった；４年ＤＦＳは、８２％ 対 ７５％であった。ＯＳ危険比（用量密度 対 標準）は、０．６９（ｐ＝０．０１３）であった。
【００２５】
ＣＡＬＧＢ ９３４４は、ＡＣの効力とＡＣ／Ｔとの効力を比較した。ＤＦＳ危険比は、０．８３（ｐ＝０．００２）であり、５年ＤＦＳは、ＡＣについて６５％であり、ＡＣ／Ｔについて７０％であった。ＯＳ危険比は、０．８２（ｐ＝０．００６４）であり、５年ＯＳは、ＡＣについて７７％であり、ＡＣ／Ｔについて８０％であった。
【００２６】
アメリカ癌学会によれば、推定２１１，０００名の女性が、乳癌を有すると診断されており、約４０，０００名の女性が、米国において２００５年にこの疾患で死亡すると思われる。乳癌は、米国の女性の中で癌の最も一般的な原因であり、３分に１名、米国において女性が乳癌と診断される。乳癌と診断された女性の約３０％が、リンパ節陽性乳癌を有する。
【００２７】
補助療法に関連した刊行物またはセミナーとしては、以下が挙げられる：Ｐａｉｋら．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２（２４）：１９９１−１９９８（２０００）；Ｐａｉｋら．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９４：８５２−８５４（２００２）；Ｐａｉｋら：Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｑｕａｌｉｔｙ ａｓｓｕｒａｎｃｅ ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ ＨＥＲ２ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ＮＳＡＢＰ Ｔｒｉａｌ ｆｏｒ Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ．Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，２００２；Ｒｏｃｈｅ ＰＣら．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９４（１１）：８５５−７（２００２）；Ａｌｂａｉｎら．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｉｒｔｙ−Ｅｉｇｈｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００２年５月１８日〜２１日，Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ，要約 １４３；Ｔｈｅ ＡＴＡＣ（Ａｒｉｍｉｄｅｘ，Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ Ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’ Ｇｒｏｕｐ．Ｌａｎｃｅｔ ３５９：２１３１−３９（２００２）；Ｇｅｙｅｒら，２６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ（ＳＡＢＣＳ），２００３年１２月，要約 １２；Ｐｅｒｅｚら．Ｐｒｏｃ．ＡＳＣＯ ２００５，要約 ５５６。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明は、以下を提供する。
（項目１） 補助療法の方法であって、上記方法は、
非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する有効量の抗体と少なくとも１種の化学療法剤とを投与して、上記被験体における無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を伸長させる工程
を包含し、上記ＤＦＳまたは上記ＯＳを、処置開始の約２年間後〜５年間後に評価する、方法。
（項目２） 項目１に記載の方法であって、上記抗体は、ＨＥＲ２に対するトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））の結合をブロックする、方法。
（項目３） 項目１に記載の方法であって、上記抗体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を含む、方法。
（項目４） 項目１に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイド、ビンカ、白金化合物、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン、エトポシド、チオテパ、シクロホスファミド、メトトレキサート、リポソームドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、カペシタビン、およびゲンシタビンからなる群より選択される、方法。
（項目５） 項目４に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
（項目６） 項目５に記載の方法であって、上記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、方法。
（項目７） 項目６に記載の方法であって、上記パクリタキセルと上記抗体とを、アントラサイクリンおよびシクロホスファミドの投与後に投与する、方法。
（項目８） 項目７に記載の方法であって、上記抗体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を含む、方法。
（項目９） 項目１に記載の方法であって、上記抗体と化学療法との投与は、被験体集団において３年目の疾患再発を、化学療法単独で処置した被験体と比較して約５０％減少させる、方法。
（項目１０） 項目７に記載の方法であって、上記パクリタキセルと上記抗体との投与は、被験体集団において３年目の疾患再発を、上記抗体を用いずにパクリタキセルで処置した被験体と比較して約５０％減少させる、方法。
（項目１１） 項目１に記載の方法であって、上記被験体は、高い癌再発リスクを有する、方法。
（項目１２） 項目１１に記載の方法であって、上記被験体は、約５０歳未満である、方法。
（項目１３） 項目１１に記載の方法であって、上記被験体は、直径２ｃｍを超える腫瘍を有する、方法。
（項目１４） 項目１１に記載の方法であって、上記癌は、リンパ節陽性癌である、方法。
（項目１５） 項目１４に記載の方法であって、上記被験体は、４〜９個の浸潤されたリンパ節を有する、方法。
（項目１６） 項目１５に記載の方法であって、上記被験体は、１０個以上の浸潤されたリンパ節を有する、方法。
（項目１７） 項目１１に記載の方法であって、上記被験体は、エストロゲンレセプター（ＥＲ）陰性である、方法。
（項目１８） 項目１１に記載の方法であって、上記被験体は、プロゲステロンレセプター（ＰＧ）陰性である、方法。
（項目１９） 項目１に記載の方法であって、上記抗体は、インタクトな裸の抗体である、方法。
（項目２０） 項目１に記載の方法であって、上記ＤＦＳまたは上記ＯＳを、処置開始の４年後に評価する、方法。
（項目２１） 非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体の集団において非転移性乳癌を治癒する方法であって、上記方法は、
根治手術の後の上記被験体集団に対して、有効量のトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））およびタキソイドを投与する工程；ならびに
約４年間後に上記被験体集団を評価して、疾患再発が上記集団のうちの少なくとも約８０％において生じていないことを確認する工程；
を包含する、方法。
（項目２２） 項目２１に記載の方法であって、上記集団は、３０００人以上のヒト被験体を含む、方法。
（項目２３） 非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体集団において疾患の再発を減少する方法であって、上記方法は、
有効量のトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））およびタキソイドを上記被験体に対して、根治手術の後に投与する工程、
を包含し、約３年目における疾患再発は、タキソイド単独で処置した被験体と比較して少なくとも約５０％減少される、方法。
（項目２４） 補助療法の方法であって、上記方法は、
非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する抗体と少なくとも１種の化学療法剤とを、治療標準である化学療法と比較して無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を伸長させるに有効な量で投与する工程
を包含し、上記ＤＦＳまたは上記ＯＳを、処置開始の少なくとも約３年間、１年間当たり少なくとも１回評価し、上記ＤＦＳは、上記患者が生存したままであり少なくとも１年間癌の再発がない場合に伸長し、上記ＯＳは、処置開始から少なくとも１年間生存したままである場合に伸長する、方法。
（項目２５） 項目２４に記載の方法であって、上記抗体は、ＨＥＲ２に対するトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））の結合をブロックする、方法。
（項目２６） 項目２４に記載の方法であって、上記抗体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を含む、方法。
（項目２７） 項目２４に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
（項目２８） 項目２７に記載の方法であって、上記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、方法。
（項目２９） 項目２４に記載の方法であって、上記抗体および化学療法剤の投与は、被験体集団において３年目における疾患再発を、上記化学療法剤単独で処置した被験体と比較して約５０％減少させる、方法。
（項目３０） 根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性を有すると同定された非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体を指示する方法であって、上記ヒト被験体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と少なくとも１種の化学療法剤とでの処置を受容する治療標準である化学療法によってのみ処置されている、方法。
（項目３１） 項目３０に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
（項目３２） 項目３０に記載の方法であって、上記被験体を、指示される通りに処置する、方法。
（項目３３） 項目３２に記載の方法であって、上記処置は、少なくとも６ヶ月間継続する、方法。
（項目３４） 根治手術後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するための宣伝方法であって、上記方法は、
（ａ）トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と組み合わせた化学療法剤；または
（ｂ）化学療法剤と組み合わせた、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体；
を宣伝する工程；
を包含する、方法。
（項目３５） 項目３４に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
（項目３６） 項目３４に記載の方法であって、上記宣伝は、上記化学療法剤または上記抗体の商業的処方物が付随する包装挿入物による、方法。
（項目３７） 項目３４に記載の方法であって、上記宣伝は、医師または健康管理供給者への文書による伝達または口頭での伝達による、方法。
（項目３８） 項目３４に記載の方法であって、上記宣伝の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
（項目３９） ビジネス方法であって、上記方法は、
トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するための化学療法剤を販売して、上記被験体の癌再発可能性を減少するかまたは上記被験体の生存可能性を増加する工程；
を包含する、方法。
（項目４０） 項目３９に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
（項目４１） 項目３９に記載の方法であって、上記販売の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
（項目４２） ビジネス方法であって、上記方法は、
化学療法剤と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するためのトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体を販売して、上記被験体の癌再発可能性を減少するかまたは上記被験体の生存可能性を増加する工程；
を包含する、方法。
（項目４３） 項目４２に記載の方法であって、上記販売の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
（項目４４） 補助療法の方法であって、上記方法は、
非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体に対して、根治手術の後に、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する抗体を、単一薬剤として、無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を伸長させるに有効な量で投与する工程；
を包含し、上記ＤＦＳまたは上記ＯＳを、上記抗体の初期投与後の少なくとも約１年目に確認する、方法。
（項目４５） 補助療法のための組成物であって、上記組成物は、
非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体において、根治手術の後に、無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を伸長させるに有効な量の、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する抗体と、少なくとも１種の化学療法剤とを、含み、上記ＤＦＳまたは上記ＯＳは、上記処置開始の約２年後〜約５年後に評価される、組成物。
（項目４６） 項目４５に記載の組成物であって、上記抗体は、ＨＥＲ２に対するトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））の結合をブロックする、組成物。
（項目４７） 項目４５に記載の組成物であって、上記抗体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を含む、組成物。
（項目４８） 項目４５に記載の組成物であって、上記化学療法剤は、タキソイド、ビンカ、白金化合物、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン、エトポシド、チオテパ、シクロホスファミド、メトトレキサート、リポソームドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、カペシタビン、およびゲンシタビンからなる群より選択される、組成物。
（項目４９） 項目４８に記載の組成物であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、組成物。
（項目５０） 項目４９に記載の組成物であって、上記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、組成物。
（項目５１） 項目５０に記載の組成物であって、上記パクリタキセルと上記抗体とは、アントラサイクリンおよびシクロホスファミドの投与後に投与されるように処方されている、組成物。
（項目５２） 項目５１に記載の組成物であって、上記抗体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を含む、組成物。
（項目５３） 項目４５に記載の組成物であって、上記抗体と化学療法との投与は、被験体集団において３年目の疾患再発を、化学療法単独で処置した被験体と比較して約５０％減少させる、組成物。
（項目５４） 項目５１に記載の組成物であって、上記パクリタキセルと上記抗体との投与は、被験体集団において３年目の疾患再発を、上記抗体を用いずにパクリタキセルで処置した被験体と比較して約５０％減少させる、組成物。
（項目５５） 項目４５に記載の組成物であって、上記被験体は、高い癌再発リスクを有する、組成物。
（項目５６） 項目５５に記載の組成物であって、上記被験体は、約５０歳未満である、組成物。
（項目５７） 項目５５に記載の組成物であって、上記被験体は、直径２ｃｍを超える腫瘍を有する、組成物。
（項目５８） 項目５５に記載の組成物であって、上記癌は、リンパ節陽性癌である、組成物。
（項目５９） 項目５８に記載の組成物であって、上記被験体は、４〜９個の浸潤されたリンパ節を有する、組成物。
（項目６０） 項目５９に記載の組成物であって、上記被験体は、１０個以上の浸潤されたリンパ節を有する、組成物。
（項目６１） 項目５５に記載の組成物であって、上記被験体は、エストロゲンレセプター（ＥＲ）陰性である、組成物。
（項目６２） 項目５５に記載の組成物であって、上記被験体は、プロゲステロンレセプター（ＰＧ）陰性である、組成物。
（項目６３） 項目４５に記載の組成物であって、上記抗体は、インタクトな裸の抗体である、組成物。
（項目６４） 項目４５に記載の組成物であって、上記ＤＦＳまたは上記ＯＳを、処置開始の４年後に評価する、組成物。
（項目６５） 根治手術を行った、非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体の集団において非転移性乳癌を治癒するための組成物であって、上記組成物は、
有効量のトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））およびタキソイド
を含む、組成物。
（項目６６） 項目６５に記載の組成物であって、上記集団は、３０００人以上のヒト被験体を含む、組成物。
（項目６７） 根治手術を行った、非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体集団において疾患の再発を減少するための組成物であって、上記組成物は、
有効量のトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））およびタキソイド
を含む、組成物。
（項目６８） 補助療法のための組成物であって、上記組成物は、
根治手術の後の、非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体の治療標準である化学療法と比較して無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を伸長させるに有効な量で、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する抗体と少なくとも１種の化学療法剤とを含み、
上記ＤＦＳまたは上記ＯＳは、処置開始の少なくとも約３年間、１年間当たり少なくとも１回評価され、上記ＤＦＳは、上記患者が生存したままであり少なくとも１年間癌の再発がない場合に伸長し、上記ＯＳは、処置開始から少なくとも１年間生存したままである場合に伸長する、組成物。
（項目６９） 項目６８に記載の組成物であって、上記抗体は、ＨＥＲ２に対するトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））の結合をブロックする、組成物。
（項目７０） 項目６８に記載の組成物であって、上記抗体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を含む、組成物。
（項目７１） 項目６８に記載の組成物であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、組成物。
（項目７２） 項目７１に記載の組成物であって、上記タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、組成物。
（項目７３） 項目６８に記載の組成物であって、上記抗体および化学療法剤の投与は、被験体集団において３年目における疾患再発を、上記化学療法剤単独で処置した被験体と比較して約５０％減少させる、組成物。
（項目７４） 根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性を有すると同定されかつ治療標準である化学療法によってのみ処置されている非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体を指示するための、コンピュータにより実施される方法であって、上記ヒト被験体に、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と少なくとも１種の化学療法剤とでの処置を受容するように、指示手段によって指示する工程、を包含する、方法。
（項目７５） 項目７４に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
（項目７６） 項目７４に記載の方法であって、上記被験体を、指示される通りに処置する、方法。
（項目７７） 項目７６に記載の方法であって、上記処置は、少なくとも６ヶ月間継続する、方法。
（項目７８） 化学療法剤を宣伝するための、コンピュータにより実施される方法であって、上記方法は、
根治手術後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体におけるＨＥＲ２陽性非転移性乳癌の処置を、宣伝手段によって宣伝する工程、
を包含し、上記処置は、
（ａ）トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と組み合わせた化学療法剤；または
（ｂ）化学療法剤と組み合わせた、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体；
を包含する、方法。
（項目７９） 項目７８に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
（項目８０） 項目７８に記載の方法であって、上記宣伝は、上記化学療法剤または上記抗体の商業的処方物が付随する包装挿入物による、方法。
（項目８１） 項目７８に記載の方法であって、上記宣伝は、医師または健康管理供給者への文書による伝達または口頭での伝達による、方法。
（項目８２） 項目７８に記載の方法であって、上記宣伝の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
（項目８３） 化学療法剤を開発するための、コンピュータにより実施される方法であって、上記方法は、
トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するための化学療法剤を、販売手段によって販売して、上記被験体の癌再発可能性を減少するかまたは上記被験体の生存可能性を増加する工程；
を包含する、方法。
（項目８４） 項目８３に記載の方法であって、上記化学療法剤は、タキソイドである、方法。
（項目８５） 項目８３に記載の方法であって、上記販売する工程の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
（項目８６） 化学療法剤を開発するための、コンピュータにより実施される方法であって、上記方法は、
化学療法剤と組み合わせた根治手術の後に高い癌再発リスクまたは低い生存可能性であると同定されるヒト被験体においてＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するためのトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体を、販売手段によって販売して、上記被験体の癌再発可能性を減少するかまたは上記被験体の生存可能性を増加する工程；
を包含する、方法。
（項目８７） 項目８６に記載の方法であって、上記販売する工程の後に、上記化学療法剤と上記抗体との組み合わせを用いて上記被験体を処置することを行う、方法。
（項目８８） 補助療法のための組成物であって、上記組成物は、
非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体において、根治手術の後に、無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を伸長させるに有効な量の、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２のドメインＩＶに結合する抗体を、単一薬剤中に含み、上記ＤＦＳまたは上記ＯＳは、上記抗体の投与開始の少なくとも約１年間後に評価される、組成物。
（項目８９） 項目７４〜８７のうちのいずれか１項に記載の方法を、コンピュータにおいて実施するためのコンピュータプログラム。
（項目９０） コンピュータ読出し可能な記憶媒体であって、上記媒体は、上記媒体中に記録されたプログラムを有し、上記プログラムは、項目７４〜８７に記載の方法をコンピュータに実施させる、媒体。
（項目９１） 項目７４〜８７のうちのいずれか１項に記載の方法をコンピュータにおいて実施するためのコンピュータプログラムを含む、通信媒体。
【００２９】
本発明は、本明細書において、非転移性の危険性が高い乳癌を有するヒト被験体におけるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の補助的使用の臨床試験において得られた結果に関する。無疾患生存（ＤＦＳ）および全体的生存（ＯＳ）により評価される効力は、特に、補助的設定において使用するために、臨床試験において最近試験された化学療法剤についてのＤＦＳデータおよびＯＳデータに比較した場合、顕著であった。驚くべきことに、アントラサイクリン（ドキソルビシン）／シクロホスファミド（ＡＣ）化学療法の後に、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）をパクリタキセルと組み合わせて受けている臨床試験中の被験体は、ＡＣに続いて、パクリタキセル単独で処置した被験体と比較して、３年目に、疾患再発（第１の乳癌事象）において５２％減少を有した。この差は、非常に有意であった。
【００３０】
結果は、特に印象的であり、被験体がＨＥＲ２陽性であり、従って再発の危険性が高いことを考慮すれば、驚くべきことであった。なぜなら、ＨＥＲ２増幅または過剰発現は、より侵襲性の疾患およびより高い再発の危険性と関連しているからである。さらに、彼らのＨＥＲ２陽性は別にすると、治験に含められた被験体は、彼らの再発の危険性のさらなる増大（浸潤されたリンパ節の数、原発性腫瘍の大きさなどが挙げられる）という基準によって選択された。化学療法単独を超える有意な改善は、特に、このような被験体においては予測外である。
【００３１】
本発明は、非転移性乳癌の被験体のより有効な医療を提供する、大きな医療的前進を構成する。
【００３２】
一局面において、本発明は、補助療法の方法に関し、この方法は、根治手術（ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ ｓｕｒｇｅｒｙ）後に非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体に、この被験体における無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を延ばすように、有効量の、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））によって結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体および少なくとも１種の化学療法剤を投与する工程を包含する。ここでこのＤＦＳまたはＯＳは、処置の開始から約２〜５年後に評価される。
【００３３】
別の局面において、本発明は、非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体の集団において非転移性乳癌を治癒する方法に関し、この方法は、有効量のトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））およびタキソイドを、根治手術後の被験体の集団に投与する工程、および約４年後にこの被験体の集団を評価して、この集団の少なくとも約８０％において疾患再発が起こらなかったことを確認する工程を包含する。
【００３４】
なお別の局面において、本発明は、非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体の集団における疾患再発を減少させる方法に関し、この方法は、有効量のトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））およびタキソイドを、根治手術後の被験体に投与する工程を包含し、ここで約３年目の疾患再発は、タキソイド単独で処置した被験体に比較して、少なくとも約５０％減少している。
【００３５】
これらの方法の特定の実施形態において、この抗体および化学療法剤の投与は、化学療法で処置した被験体（例えば、アントラサイクリン／シクロホスファミドに続いて、パクリタキセル単独で）に比較して、被験体の集団において疾患癌再発を約５０％減少させる。別の実施形態において、この被験体は、高い癌再発の危険性を有する。別の実施形態において、この集団は、３０００名以上のヒト被験体を含む。
【００３６】
さらなる局面において、本発明は、補助療法の方法に関し、この方法は、根治手術後に、非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体に、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体および少なくとも１種の化学療法剤を、医療の標準である化学療法に対して無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を延ばすに有効な量で投与する工程を包含する。ここでこのＤＦＳまたはこのＯＳは、処置の開始後少なくとも約３年にわたって、少なくとも１年に１回評価される。ここでＤＦＳは、少なくとも１年にわたって患者が癌を再発することなく生存し続けている場合に延びており、ＯＳは、処置の開始から少なくとも１年にわたって患者が生存し続けている場合に延びている。
【００３７】
なおさらなる局面において、本発明は、根治手術後に高い癌再発の危険性（癌再発する危険性が高い）または低い生存可能性（生存する可能性が低い）を有すると同定され、かつ治療標準である化学療法単独で処置されている、非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体に、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体および少なくとも１種の化学療法剤での処置を受けるように指示する方法に関する。
【００３８】
異なる局面において、本発明は、宣伝方法に関し、この方法は、根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の可能性が低いと同定されたヒト被験体におけるＨＥＲ２陽性非転移性乳癌の処置のために：（ａ）化学療法剤を、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と組み合わせて；または（ｂ）トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体を、化学療法剤と組み合わせて、宣伝する工程を包含する。
【００３９】
なお別の局面において、本発明は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と組み合わせた根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の可能性が低いと同定されたヒト被験体においてＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するために、被験体の癌再発の可能性を減少するかまたは被験体の生存の可能性を増大させるように、化学療法剤を販売する工程を包含する、ビジネスメソッドに関する。
【００４０】
さらなる局面において、本発明は、化学療法剤と組み合わせた根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の危険性が低いと同定されたヒト被験体においてＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するために、被験体の癌再発の可能性を減少するかまたは被験体の生存の可能性を増大させるように、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体を販売する工程を包含する、ビジネスメソッドに関する。
【００４１】
本発明はまた、補助療法の方法に関し、この方法は、根治手術後に、非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体に、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体を、単一薬剤として、無疾患生存（ＤＦＳ）または全体的生存（ＯＳ）を延ばすに有効な量で投与する工程を包含する。ここでこのＤＦＳまたはＯＳは、この抗体の最初の投与の少なくとも約１年後に確認される。
【００４２】
全ての局面において、好ましい抗体は、ＨＥＲ２に対するトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））の結合をブロックする。より好ましくは、この抗体は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を包む。この化学療法剤は、タキソイド、ビンカ、白金化合物、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン、エトポシド、チオテパ、シクロホスファミド、メトトレキセート、リポソーム性ドキソルビシン、ペグ化リポソーム性ドキソルビシン、カペシタビン、およびゲムシタビンからなる群より選択され得るが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この化学療法剤はタキソイド（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）であり、最も好ましくは、パクリタキセルである。
【００４３】
全ての局面において、好ましくは、この化学療法剤（例えば、タキソイド）および抗体は、同時に投与される。
【００４４】
全ての局面において、この化学療法剤（例えば、タキソイド）および抗体は、好ましくは、手術後に施される他の標準的な化学療法の後に投与される。好ましい実施形態において、この標準的な化学療法は、アントラサイクリン（ドキソルビシン）およびシクロホスファミドの投与である。
【００４５】
全ての局面において、この被験体は、好ましくは、比較的若く、例えば、約５０歳未満であるか、または約４５歳未満であるか、または約４０歳未満である。
【００４６】
全ての局面において、この方法は、直径２ｃｍを超える腫瘍を有する被験体および／またはリンパ節陽性癌を有する被験体（４〜９個、または１０個以上の浸潤されたリンパ節を有する）、ならびに／あるいはエストロゲンレセプター（ＥＲ）陰性被験体、および／またはプロゲステロンレセプター（ＰＧ）陰性被験体の処置を包含する。
【００４７】
全ての局面において、この抗体は、例えば、インタクトな裸の抗体であり得る。
【００４８】
特定の実施形態において、ＤＦＳまたはＯＳは、処置の開始の５年後に評価される。
【００４９】
さらなる実施形態において、この抗体および化学療法剤の投与は、抗体なしで、化学療法剤で処置された被験体に比較して、被験体の集団における疾患再発を約５０％減少させる。
【００５０】
本出願は、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を使用する非転移性乳癌の補助療法を記載する。
【００５１】
本発明のさらなる局面において、本発明は、根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の可能性が低いと同定され、かつ治療標準である化学療法でのみ処置されている、非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有するヒト被験体を指示するためのコンピューター実行方法を提供し、この方法は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体および少なくとも１種の化学療法剤での処置を受けるように、この被験体に、指示手段により指示する工程を包含する。この局面において、この化学療法剤は、タキソイドであり得る。さらに、この局面において、この被験体は、指示されるように処置され得る。ここでこの処置は、好ましくは、少なくとも６ヶ月間継続される。さらに、この局面において、本発明はまた、コンピューターで、上記の方法を実行するためのコンピュータープログラム；記録されたプログラムを有するコンピューター読み取り可能な記憶媒体（ここでこのプログラムは、コンピューターに上記の方法を実行させる）；およびコンピューターで上記の方法を実行するためのコンピュータープログラムを含む伝送媒体に関する。
【００５２】
本発明のさらなる局面において、本発明は、化学療法剤を宣伝するためのコンピューター実行方法を提供し、この方法は、根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の可能性が低いと同定されたヒト被験体におけるＨＥＲ２陽性非転移性乳癌の処置を、宣伝手段により、宣伝する工程を包含し、この処置は、（ａ）トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と組み合わせた、化学療法剤；または（ｂ）化学療法剤と組み合わせた、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体を包含する。この局面において、この化学療法剤はタキソイドであり得る。さらに、この局面において、この宣伝は、化学療法剤または抗体の市販用処方物に付随した包装挿入物によって、あるいは医師または医療介護機関に対する書面による伝達または口頭による伝達によって、であり得る。この局面において、この宣伝の後に、化学療法剤および抗体の組み合わせでの被験体の処置が行われ得る。さらに、この局面において、本発明はまた、コンピューターで上記の方法を実行するためのコンピュータープログラム；記録されたプログラムを有するコンピューター読み取り可能な記憶媒体（ここでこのプログラムは、上記の方法をコンピュータに実行させる）；およびコンピューターにおいて上記の方法を実行するためのコンピュータープログラムを含む伝送媒体に関する。
【００５３】
本発明のなお別の局面において、本発明は、化学療法剤を開発するためのコンピューター実行方法を提供し、この方法は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体と組み合わせた根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の可能性が低いと同定されたヒト被験体において、被験体の癌再発の可能性を減少させるかまたは被験体の生存の可能性を増大させるように、ＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するために、化学療法剤を販売手段によって販売する工程を包含する。この局面において、この化学療法剤は、タキソイドであり得る。この局面において、この販売に続いて、化学療法剤および抗体の組み合わせでの被験体の処置が行われ得る。さらにこの局面において、本発明はまた、コンピューターで、上記の方法を実行するためのコンピュータープログラム；記録されたプログラムを有するコンピューター読み取り可能な記憶媒体（ここでこのプログラムは、上記の方法をコンピュータに実行させる）；およびコンピューターにおいて上記の方法を実行するためのコンピュータープログラムを含む伝送媒体に関する。
【００５４】
本発明のなおさらなる局面において、本発明は、化学療法剤を開発するためのコンピューター実行方法を提供し、この方法は、化学療法剤と組み合わせた根治手術後に癌再発の危険性が高いかまたは生存の可能性が低いと同定されたヒト被験体において、被験体の癌再発の可能性を減少させるかまたは被験体の生存の可能性を増大させるように、ＨＥＲ２陽性非転移性乳癌を処置するために、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する抗体を販売手段によって販売する工程を包含する。この局面において、この販売に続いて、化学療法剤および抗体の組み合わせでの被験体の処置が行われ得る。さらにこの局面において、本発明はまた、コンピューターで、上記の方法を実行するためのコンピュータープログラム；記録されたプログラムを有するコンピューター読み取り可能な記憶媒体（ここでこのプログラムは、上記の方法をコンピュータに実行させる）；およびコンピューターにおいて上記の方法を実行するためのコンピュータープログラムを含む伝送媒体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
（Ｉ．定義）
本明細書において「補助療法」とは、疾患再発の危険性を減少するように、根治手術後に与えられる治療をいい、ここで、疾患が残っている証拠は何ら検出することはできない。補助療法の目的は、癌の再発を防止し、従って、癌に関連する死亡の可能性を減少させることである。本明細書において補助療法とは、新補助療法（例えば、被験体が、根治手術前に化学療法剤および／またはＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）で処置されている場合）を特に除外する。
【００５６】
「根治手術」とは、腫瘍および周辺組織、ならびに全ての浸潤されたリンパ節の完全な除去をいう。このような手術としては、ランペクトミー、乳房切除術（例えば、単純乳房切除術と腋窩切除、両側乳房切除術（ｄｏｕｂｌｅ ｍａｓｔｅｃｔｏｍｙ）など）が挙げられる。
【００５７】
「乳癌」とは、本明細書において、乳房細胞または組織に浸潤している癌をいう。
【００５８】
「転移性」乳癌とは、乳房および局所リンパ節以外の身体の一部に拡がった癌をいう。
【００５９】
「非転移性」乳癌は、乳房および／または局所リンパ節に限られている癌である。
【００６０】
「生存」とは、患者が生き続けていることをいい、無疾患生存（ＤＦＳ）および全体的生存（ＯＳ）を包含する。
【００６１】
「無疾患生存（ＤＦＳ）」とは、処置の開始からまたは最初の診断から、規定された期間（例えば、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約１０年など）の間、癌が再発することなく患者が生き続けていることをいう。本発明の基礎になった研究において、ＤＦＳを、処置目的の本質に従って分析した（すなわち、患者を彼らの割り当てられた治療に基づいて評価した）。ＤＦＳの分析に使用した事象には、これまでの事象（乳癌再発または二次的な原発性癌）なしに、癌の局部的、局所的および離れた場所での再発、続発性の癌の発生、患者における何らかの原因による死亡を含めた。
【００６２】
「全体的生存」とは、処置の開始からまたは最初の診断から、規定された期間（例えば、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約１０年など）の間、患者が生き続けていることをいう。本発明の基礎になった研究において、生存分析のために使用した事象は、何らかの原因による死亡であった。
【００６３】
用語「有効量」とは、患者における癌を処置するために有効な薬物または薬物の組み合わせの量をいう。その薬物の有効量は、癌細胞数を減少させ得る；腫瘍の大きさを縮小させ得る；周辺器官への癌細胞浸潤を阻害し得る（すなわち、ある程度遅らせる、そして好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し得る（すなわち、ある程度遅らせ得る、そして好ましくは停止させ得る）；腫瘍増殖をある程度阻害し得る；ならびに／あるいは癌と関連した症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。薬物が存在する癌細胞の増殖を阻害し得、そして／または殺傷し得る程度に、その有効量は、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。その有効量は、無疾患生存（ＤＦＳ）を改善し得るか、全体的生存（ＯＳ）を改善し得るか、再発の可能性を低下させ得るか、再発までの時間を延ばし得るか、離れた場所で再発（すなわち、乳房以外の場所での再発）するまでの時間を延ばし得るか、癌を治癒し得るか、乳癌の症状を改善し得るか（例えば、乳癌特異的調査を用いて判断される）、対側性乳癌を縮小させ得るか、二次的な原発性癌の出現を減少させ得るなどである。
【００６４】
「生存が延びる（生存を延ばす、伸長する）」とは、処置していない患者に対して（すなわち、ＨＥＲ２抗体、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）で処置されていない患者に対して）、あるいはコントロール処置プロトコル（例えば、パクリタキセルのような化学療法剤のみを用いる処置）に対して、処置された患者におけるＤＦＳおよび／またはＯＳを増すことを意味する。生存は、処置の開始後または最初の診断後、少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約１年、または少なくとも約２年、または少なくとも約３年、または少なくとも約４年、または少なくとも約５年、または少なくとも約１０年などにわたってモニターされる。
【００６５】
生存分析における「危険比」は、追跡間にわたって、コントロールと比較して、処置に対する死亡の危険性の減少を示す、２つの生存曲線の間の差異の概略（ｓｕｍｍａｒｙ）である。危険比は、事象の比率についての統計学的定義である。本発明の目的のために、危険比は、任意の特定の時点での、（実験集団（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｒｍ）における事象の可能性）／（コントロール集団（ｃｏｎｔｒｏｌ ａｒｍ）における事象の可能性）を表すとして規定される。
【００６６】
用語「同時に」とは、２種以上の治療剤の投与であって、投与の少なくとも一部分が、時間的に重なっている投与に言及するために本明細書で使用される。従って、同時の投与は、１種以上の薬剤の投与が１種以上の他の薬剤の投与を中断した後に継続する場合の投薬レジメンを包含する。
【００６７】
本発明の方法に関して、用語被験体に「指示する」とは、何らかの手段によって、しかし好ましくは、書面において（例えば、包装挿入物または他の書面の宣伝用の資料の形態において）、適用可能な治療、薬物療法（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、処置、処置レジメンなどのための指示を提供することを意味する。
【００６８】
本発明の方法に関して、用語「宣伝する」とは、何らかの手段（書面（例えば、包装挿入物の形態で）を含む）によって、特定の薬物、薬物の組み合わせ、または処置様式を提案する、広告する、販売する、または記載することを意味する。本明細書において、宣伝とは、適応症（例えば、乳癌）のための補助的治療剤（例えば、ＨＥＲ２抗体または化学療法剤）の宣伝をいい、ここでこのような宣伝は、被験体の集団において統計学的に有意な治療効力および許容できる安全性と関連していると実証されているとして、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されている。
【００６９】
用語「販売」は、製品（例えば、薬物）の宣伝、売り込みまたは流通を記載するために本明細書において使用される。販売は、具体的には、製品を商品化する目的での、包装、広告および任意のビジネス活動を包含する。
【００７０】
「被験体」とは、本明細書において、ヒト被験体である。
【００７１】
被験体の「集団」とは、臨床試験におけるような、または特定の適応症（例えば、乳癌補助療法）についてのＦＤＡ認可の後に腫瘍遺伝学者によって調べられるような、乳癌を有する被験体の群をいう。一実施形態において、その集団は、少なくとも３０００名の被験体を含む。
【００７２】
「節陽性乳癌」とは、局所リンパ節（通常は、腕の下にあるリンパ節）に拡がった乳癌である。本明細書において、節陽性乳癌を有する被験体は、１〜３個の浸潤された節；４〜９個の浸潤された節；および１０個以上の浸潤された節を有する被験体を含めた。４個以上の浸潤された節を有する被験体は、浸潤された節がより少ないまたは全くない被験体よりも再発の危険性が高い。
【００７３】
「癌再発」とは、本明細書において、処置の後に癌が再発することをいい、乳房における癌の再発、および離れた場所での再発（この場合、癌は、乳房以外の場所で再発する）を包含する。
【００７４】
「癌再発の危険性が高い（高い癌再発リスクにある）」被験体とは、癌の再発を経験する可能性がより高い被験体（例えば、比較的若い被験体（例えば、約５０歳未満））、陽性リンパ節（特に、４個以上の浸潤されたリンパ節（４〜９個の浸潤されたリンパ節、および１０個以上の浸潤されたリンパ節を含む））を有する被験体、直径２ｃｍを超える腫瘍を有する被験体、ＨＥＲ２陽性乳癌を有する被験体、およびホルモンレセプター陰性乳癌（すなわち、エストロゲンレセプター（ＥＲ）陰性およびプロゲステロンレセプター（ＰＲ）陰性）を有する被験体である。被験体の危険性レベルは、熟練した医師によって決定され得る。一般に、このような高危険性の被験体は、リンパ節浸潤を有する（例えば、４個以上の浸潤されたリンパ節を有する）；しかし、リンパ節浸潤がない被験体もまた、例えば、彼らの腫瘍が、２ｃｍ以上である場合は、危険性が高い。
【００７５】
「エストロゲンレセプター（ＥＲ）陽性」癌は、ＥＲの発現について試験陽性である癌である。逆に言えば、「ＥＲ陰性」癌は、このような発現について陰性であると判断される。ＥＲ状態の分析は、当該分野で公知の任意の方法によって行われ得る。本明細書において研究の目的で、ＥＲ陽性腫瘍は、デキストランコーティング炭またはスクロース密度勾配法により、≧１０ｆｍｏｌ／ｍｇ サイトゾルタンパク質として、あるいは酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）方法により、または免疫組織化学アッセイにより（個々の実験基準を使用して）陽性であると規定される。
【００７６】
「プロゲステロンレセプター（ＰＲ）陽性」癌は、ＰＲの発現について試験陽性である癌である。逆にいうと、「ＰＲ陰性」癌は、このような発現について陰性であると判断される。ＰＲ状態の分析は、当該分野で公知の任意の方法によって行われ得る。本明細書において研究の目的で、受け入れられている方法としては、デキストランコーティング炭またはスクロース密度勾配法、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）技術、および免疫組織化学アッセイが挙げられる。
【００７７】
本明細書において、「処置の開始」とは、腫瘍の外科的除去の後の処置レジメンの開始をいう。一実施形態において、このようなことは、手術後のＡＣの投与に言及し得る。あるいは、このことは、ＨＥＲ２抗体および／または化学療法剤の最初の投与に言及し得る。
【００７８】
ＨＥＲ２抗体および化学療法剤の「最初の投与」とは、処置スケジュールの一部としてのＨＥＲ２抗体または化学療法剤の最初の投薬を意味する。
【００７９】
本明細書において癌の「治癒」とは、補助療法を開始して約４年後または約５年後に癌再発がないことを意味する。
【００８０】
「ＨＥＲレセプター」は、ＨＥＲレセプターファミリーに属するレセプタープロテインチロシンキナーゼであり、ＥＧＦＲレセプター、ＨＥＲ２レセプター、ＨＥＲ３レセプターおよびＨＥＲ４レセプターを含む。このＨＥＲレセプターは、一般に、細胞外ドメインを含み、この細胞外ドメインは、ＨＥＲリガンドを結合し得、そして／または別のＨＥＲレセプター分子；親油性膜貫通ドメイン；保存された細胞内チロシンキナーゼドメイン；およびリン酸化され得るいくつかのチロシン残基を含むカルボキシ末端シグナル伝達ドメインと二量体化し得る。このＨＥＲレセプターは、ＨＥＲレセプターにおけるネイティブな配列またはそのアミノ酸配列改変体であり得る。好ましくは、このＨＥＲレセプターは、ネイティブ配列のヒトＨＥＲレセプターである。
【００８１】
「ＨＥＲ活性化」は、いずれか１以上のＨＥＲレセプターの活性化、またはリン酸化をいう。一般に、ＨＥＲ活性化は、シグナル伝達（例えば、ＨＥＲレセプターまたは基質ポリペプチドにおけるＨＥＲレセプターリン酸化チロシン残基の細胞内キナーゼドメインにより引き起こされる）を生じる。ＨＥＲ活性化は、目的のＨＥＲレセプターを含むＨＥＲ二量体に結合するＨＥＲリガンドによって媒介され得る。ＨＥＲ二量体に結合するＨＥＲリガンドは、二量体におけるＨＥＲレセプターの１つ以上のキナーゼドメインを活性化し得、それにより、ＨＥＲレセプターの１つ以上におけるチロシン残基のリン酸化および／またはさらなる基質ポリペプチド（例えば、ＡｋｔまたはＭＡＰＫ細胞内キナーゼ）におけるチロシン残基のリン酸化を生じる。
【００８２】
「ＥｒｂＢ２」および「ＨＥＲ２」の発現は、本明細書において交換可能に使用され、例えば、Ｓｅｍｂａら，ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８２：６４９７−６５０１（１９８５）およびＹａｍａｍｏｔｏら．Ｎａｔｕｒｅ ３１９：２３０−２３４（１９８６）（Ｇｅｎｅｂａｎｋ登録番号Ｘ０３３６３）に記載されるヒトＨＥＲ２タンパク質をいう。この用語「ｅｒｂＢ２」とは、ヒトＥｒｂＢ２をコードする遺伝子をいい、およびｎｅｕとは、ラットｐ１８５ｎｅｕをコードする遺伝子をいう。好ましいＨＥＲ２は、ネイティブ配列のヒトＨＥＲ２である。
【００８３】
本明細書において、「ＨＥＲ２細胞外ドメイン」または「ＨＥＲ２ ＥＣＤ」とは、細胞膜に固定されているかまたは循環中にあるかのいずれかである、細胞の外部に存在するＨＥＲ２のドメイン（そのフラグメントを包含する）をいう。一実施形態において、ＨＥＲ２の細胞外ドメインは、以下の４つのドメインを含み得る：ドメインＩ（およそ１〜１９５のアミノ酸残基；配列番号１）、ドメインＩＩ（およそ１９６〜３１９のアミノ酸；配列番号２）、ドメインＩＩＩ（およそ３２０〜４８８のアミノ酸残基；配列番号３）、およびドメインＩＶ（およそ４８９〜６３０のアミノ酸残基；配列番号４）（残基の番号付けは、シグナルペプチドを含まない）。Ｇａｒｒｅｔｔら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．１１：４９５〜５０５（２００３）、Ｃｈｏら、Ｎａｔｕｒｅ ４２１：７５６〜７６０（２００３）、Ｆｒａｎｋｌｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：３１７〜３２８（２００４）、およびＰｌｏｗｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：１７４６〜１７５０（１９９３）ならびに本明細書中の図１を参照のこと。
【００８４】
「トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ドメインＩＶに結合する」抗体は、ＨＥＲ２ ＥＣＤのおよそ４８９〜６３０の残基（配列番号４）を含むエピトープに結合する。好ましいそのような抗体は、トラスツズマブまたはその親和性成熟改変体であり、かつ／または改変体Ｆｃ領域（例えば、改善したエフェクター機能を有する）を含む。
【００８５】
「ＨＥＲ２に対するトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））の結合をブロックする」抗体とは、ＨＥＲ２に対するトラスツズマブの結合をブロックするかまたはＨＥＲ２に対する結合についてトラスツズマブと競合することが示され得る、抗体である。そのような抗体は、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＨａｒｌｏｗおよびＤａｖｉｄ Ｌａｎｅ 編（１９８８）、またはＦｅｎｄｌｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０：１５５０−１５５８（１９９０）に記載されるような交差ブロックアッセイを使用して同定され得る。
【００８６】
本明細書における「トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））エピトープ」とは、抗体４Ｄ５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １０４６３）またはトラスツズマブが結合する、ＨＥＲ２の細胞外ドメイン中の領域である。そのエピトープは、ＨＥＲ２の膜貫通ドメインに近く、かつＨＥＲ２のドメインＩＶ内にある。このエピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＨａｒｌｏｗおよびＤａｖｉｄ Ｌａｎｅ編（１９８８）、またはＦｅｎｄｌｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０：１５５０−１５５８（１９９０）に記載されるような交差ブロックアッセイが、実施され得る。あるいは、エピトープマッピングが、その抗体がＨＥＲ２のトラスツズマブエピトープ（例えば、ＨＥＲ２ ＥＣＤを含むおよそ残基５２９〜およそ残基６２５の領域中の任意の１つ以上の残基（残基番号付けはシグナルペプチドを含む））に結合するか否かを評価するために実施され得る。ＨＥＲ２のどのエピトープがこの抗体により結合されるかを知るために、抗体−ＨＥＲ２構造がまた、研究され得る（Ｆｒａｎｋｌｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：３１７−３２８（２００４））。
【００８７】
本明細書における目的のため、「トラスツズマブ」、「ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）」および「ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８」とは、それぞれ、配列番号５および６における軽鎖アミノ酸配列および重鎖アミノ酸配列を含む抗体をいう。
【００８８】
本明細書における目的のため、「ＨＥＲ２陽性」癌または「ＨＥＲ２陽性」腫瘍は、正常な乳房細胞または乳房組織に見出されるレベルを超えるレベルでＨＥＲ２を発現する、癌または腫瘍である。このようなＨＥＲ２陽性は、ＨＥＲ２遺伝子増幅、ならびに／または増加した転写および／もしくは翻訳によって、引き起こされ得る。ＨＥＲ２陽性腫瘍は、種々の方法によって、例えば、（例えば、ＤＡＫＯ ＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（登録商標）を使用して）タンパク質の発現／過剰発現免疫組織化学アッセイを評価することにより；（例えば、Ｖｙｓｉｓ ＰＡＴＨＶＩＳＩＯＮ（登録商標）ＦＩＳＨアッセイを含む蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（１９９８年１０月に公開されたＷＯ９８／４５４７９を参照のこと）を介してか；サザンブロッティングを介してか；またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術（定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）を含む）を介して）細胞中のＨＥＲ２核酸を評価することにより；血清のような生物学的流体におけるｓｈｅｄ抗原（例えば、ＨＥＲ細胞外ドメイン）を測定することにより（例えば、１９９０年６月１２日に登録された米国特許第４，９３３，２９４号；１９９１年４月１８日に公開されたＷＯ９１／０５２６４；１９９５年３月２８日に登録された米国特許第５，４０１，６３８号；およびＳｉａｓらＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １３２：７３−８０（１９９０）を参照のこと）；あるいは、検出可能な標識（例えは、放射性同位体）を用いて必要に応じて標識された抗体に患者の体内の細胞を曝すことにより；同定され得る。そして患者中の細胞に対する抗体の結合が、例えば、放射能について外部スキャンすることによってか、または予めその抗体に曝した患者から採取した生検材料を分析することによって、評価され得る。さらに、ＨＥＲ２陽性の癌サンプルまたはＨＥＲ２陽性腫瘍サンプルは、例えば、ＨＥＲ２レセプターを介して媒介される下流のシグナル伝達、遺伝子発現プロフィールなどを評価することによって、間接的に同定され得る。
【００８９】
用語「ＥｒｂＢ１」、「ＨＥＲ１」、「上皮増殖因子レセプター」および「ＥＧＦＲ」は、本明細書において互換可能に使用され、そして例えば、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５６：８８１−９１４（１９８７）において開示されるようなＥＧＦＲ（天然に存在するその改変体形態（例えば、Ｈｕｍｐｈｒｅｙら、ＰＮＡＳ（ＵＳＡ） ８７：４２０７−４２１１（１９９０）における欠失改変体ＥＧＦＲ）を含む）をいう。
【００９０】
「ＥｒｂＢ３」および「ＨＥＲ３」とは、例えば、米国特許第５，１８３，８８４号および同第５，４８０，９６８号、ならびにＫｒａｕｓら、ＰＮＡＳ（ＵＳＡ） ８６：９１９３−９１９７（１９８９）において開示される、レセプターポリペプチドをいう。
【００９１】
本明細書において用語「ＥｒｂＢ４」および「ＨＥＲ４」とは、例えば、欧州特許出願第５９９，２７４号；Ｐｌｏｗｍａｎ ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：１７４６−１７５０（１９９３）；およびＰｌｏｗｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３６６：４７３−４７５（１９９３）において開示されるレセプターポリペプチドをいい、例えば１９９９年４月２２日に公開されたＷＯ９９／１９４８８において開示されるような、そのアイソフォームを含む。
【００９２】
「ＨＥＲリガンド」によって、ＨＥＲレセプターに結合し、そして／またはＨＥＲレセプターを活性化するポリペプチドが、意味される。本明細書における特に目的とされるＨＥＲリガンドは、以下のもののような、ネイティブ配列のヒトＨＥＲリガンドである：上皮増殖因子（ＥＧＦ）（Ｓａｖａｇｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４７：７６１２−７６２１（１９７２））；トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ−α）（Ｍａｒｑｕａｒｄｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：１０７９−１０８２（１９８４））；シュワノーマオートクライン増殖因子またはケラチノサイトオートクライン増殖因子としても公知である、アンフィレグリン（Ｓｈｏｙａｂら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４３：１０７４−１０７６（１９８９）；Ｋｉｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ ３４８：２５７−２６０（１９９０）；およびＣｏｏｋら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１：２５４７−２５５７（１９９１））；βセルリン（Ｓｈｉｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９：１６０４−１６０７（１９９３）；およびＳａｓａｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９０：１１７３（１９９３））；ヘパリン結合性上皮増殖因子（ＨＢ−ＥＧＦ）（Ｈｉｇａｓｈｉｙａｍａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１：９３６−９３９（１９９１））；エピレグリン（Ｔｏｙｏｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：７４９５−７５００（１９９５）；およびＫｏｍｕｒａｓａｋｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １５：２８４１−２８４８（１９９７））；ヒレグリン（以下を参照のこと）；ニューレグリン−２（ＮＲＧ−２）（Ｃａｒｒａｗａｙら、Ｎａｔｕｒｅ ３８７：５１２−５１６（１９９７））；ニューレグリン−３（ＮＲＧ−３）（Ｚｈａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：９５６２−９５６７（１９９７））；ニューレグリン−４（ＮＲＧ−４）（Ｈａｒａｒｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８：２６８１−８９（１９９９））；ならびにクリプト（ＣＲ−１）（Ｋａｎｎａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（６）：３３３０−３３３５（１９９７））。ＥＧＦＲを結合するＨＥＲリガンドとしては、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、βセルリン、ＨＢ−ＥＧＦおよびエピレグリンが挙げられる。ＨＥＲ３を結合するＨＥＲリガンドとしては、ヒレグリンが挙げられる。ＨＥＲ４を結合し得るＨＥＲリガンドとしては、βセルリン、エピレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ＮＲＧ−２、ＮＲＧ−３、ＮＲＧ−４およびヒレグリンが挙げられる。
【００９３】
本明細書において使用される「ヒレグリン」（ＨＲＧ）とは、米国特許第５，６４１，８６９号またはＭａｒｃｈｉｏｎｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２：３１２−３１８（１９９３）において開示される、ヒレグリン遺伝子産物によってコードされるポリペプチドをいう。ヒレグリンの例としては、以下が挙げられる：ヒレグリン−α、ヒレグリン−β１、ヒレグリン−β２およびヒレグリン−β３（Ｈｏｌｍｅｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５６：１２０５−１２１０（１９９２）；および米国特許第５，６４１，８６９号）；ｎｅｕ分化因子（ＮＤＦ）（Ｐｅｌｅｓら、Ｃｅｌｌ ６９：２０５−２１６（１９９２））；アセチルコリンレセプター誘導活性（ＡＲＩＡ）（Ｆａｌｌｓら、Ｃｅｌｌ ７２：８０１−８１５（１９９３））；グリア細胞増殖因子（ＧＧＦ）（Ｍａｒｃｈｉｏｎｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２：３１２−３１８（１９９３））；感覚および運動ニューロン由来因子（ｓｅｎｓｏｒｙ ａｎｄ ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ）（ＳＭＤＦ）（Ｈｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１４５２３−１４５３２（１９９５））；γ−ヒレグリン（Ｓｃｈａｅｆｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１５：１３８５−１３９４（１９９７））。
【００９４】
本明細書において、「ＨＥＲ二量体」は、少なくとも２つのＨＥＲレセプターを含む、非共有結合した二量体である。このような複合体は、２つ以上のＨＥＲレセプターを発現する細胞がＨＥＲリガンドに曝される場合に形成され得、そして免疫沈降法により単離され得、そして例えば、Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２０）：１４６６１−１４６６５（１９９４）に記載されるＳＤＳ−ＰＡＧＥによって、分析され得る。他のタンパク質（例えば、サイトカインレセプターサブユニット（例えば、ｇｐ１３０））は、この二量体と会合し得る。好ましくは、ＨＥＲ二量体は、ＨＥＲ２を含む。
【００９５】
本明細書において、「ＨＥＲヘテロ二量体」は、非共有結合的に会合したヘテロ二量体であり、少なくとも２つの異なるＨＥＲレセプター（例えば、ＥＧＦＲ−ＨＥＲ２ヘテロ二量体、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体またはＨＥＲ２−ＨＥＲ４ヘテロ二量体）を含む。
【００９６】
「ＨＥＲインヒビター」は、ＨＥＲの活性化またはＨＥＲの機能を妨げる薬剤である。ＨＥＲインヒビターの例としては、以下が挙げられる；ＨＥＲ抗体（例えば、ＥＧＦＲ抗体、ＨＥＲ２抗体、ＨＥＲ３抗体またはＨＥＲ４抗体）；ＥＧＦＲ標的化薬物；低分子ＨＥＲアンタゴニスト；ＨＥＲチロシンキナーゼインヒビター；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの二重チロシンキナーゼインヒビター（例えば、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）／ＧＷ５７２０１６）；アンチセンス分子（例えば、ＷＯ２００４／８７２０７を参照のこと）；ならびに／または、下流シグナル伝達分子（例えば、ＭＡＰＫまたはＡｋｔ）に結合するかまたはその機能を妨げる、薬剤。好ましくは、ＨＥＲインヒビターは、ＨＥＲレセプターに結合する、抗体または低分子である。
【００９７】
「ＨＥＲ２ヘテロ二量体化インヒビター」は、ＨＥＲ２を含むヘテロ二量体の形成を阻害する薬剤である。好ましくは、ＨＥＲ２ヘテロ二量体化インヒビターは抗体であり、例えば、そのヘテロ二量体の結合部位に結合する抗体である。本明細書において最も好ましいＨＥＲ２ヘテロ二量体化インヒビターは、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）またはＭＡｂ ２Ｃ４である。ＨＥＲ２ヘテロ二量体化インヒビターの他の例としては、ＥＧＦＲに結合しそしてこれとＨＥＲ２との二量体化を阻害する抗体（例えば、活性化ＥＧＦＲもしくは非連結ＥＧＦＲに結合するＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６（ＭＡｂ８０６）；Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４）を参照のこと）；ＨＥＲ３に結合しそしてこれとＨＥＲ２との二量体化を阻害する抗体；ＨＥＲ４に結合しそしてこれとＨＥＲ２との二量体化を阻害する抗体；ペプチド二量体化インヒビター（米国特許第６，４１７，１６８号）；アンチセンス二量体化インヒビター；など。
【００９８】
ＨＥＲ２のヘテロ二量体結合部位に結合するＨＥＲ２抗体は、ドメインＩＩ中の残基に結合し（そして必要に応じて、ＨＥＲ２の細胞外ドメインのうちの他のドメイン（例えば、ドメインＩまたはＩＩＩ）中の残基にも結合する）、そして少なくともある程度まで、ＨＥＲ２−ＥＧＦＲヘテロ二量体、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３へテロ二量体またはＨＥＲ２−ＨＥＲ４ヘテロ二量体の形成を立体的に妨げ得る。Ｆｒａｎｋｌｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：３１７−３２８（２００４）は、ＨＥＲ２−ペルツズマブの結晶構造を特徴付け、ＲＣＳＢタンパク質データバンクに登録した（ＩＤコード ＩＳ７８）。これは、ＨＥＲ２のヘテロ二量体結合部位に結合する例示的な抗体を示す。
【００９９】
タンパク質「発現」とは、遺伝子中にコードされる情報がメッセンジャーＲＮＡへと変換され、次いでタンパク質へと変換されることをいう。
【０１００】
本明細書において、目的のタンパク質（例えばＨＥＲ２）を「発現する」サンプルまたは細胞とは、このタンパク質をコードするｍＲＮＡもしくはこのタンパク質（そのフラグメントを含む）が、そのサンプルもしくはその細胞中に存在することが決定される、サンプルまたは細胞である。
【０１０１】
「ネイティブ配列」ポリペプチドは、天然に由来するポリペプチド（例えば、ＨＥＲレセプターまたはＨＥＲリガンド）と同じアミノ酸配列を有するポリペプチドであり、天然に存在する改変体または対立遺伝子改変体を含む。このようなネイティブ配列ポリペプチドは、天然から単離され得るか、または組換え手段もしくは合成手段により生成され得る。従って、ネイティブ配列ポリペプチドは、天然に存在するヒトポリペプチドのアミノ酸配列、マウスポリペプチドのアミノ酸配列、または任意の他の哺乳動物種由来のポリペプチドのアミノ酸配列を有し得る。
【０１０２】
本明細書中の用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、そして具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）および抗体フラグメントを、それが所望の生物学的活性を示す限り包含する。
【０１０３】
本明細書中で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団由来の抗体をいう。すなわち、その集団を含む個々の抗体は同一であり、そして／または同じエピトープを結合するが、モノクローナル抗体の生成の間に発生し得る可能性ある改変体（このような改変体は一般に少量で存在し得る）を除く。このようなモノクローナル抗体としては、代表的に、標的を結合するポリペプチド配列を含む抗体が挙げられる。ここで、標的結合性ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列からの、単一の標的結合性ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって、取得された。例えば、この選択プロセスは、複数のクローン（例えば、ハイブリドーマクローンのプール、ファージクローンのプール、または組換えＤＮＡクローンのプール）からの、独特のクローンの選択であり得る。選択された標的結合性配列は、例えば、標的に対する親和性を向上させるため、標的結合性配列をヒト化させるため、細胞培養物におけるこの配列の生成を向上させるため、インビボでのその免疫原性を低減させるため、多重特異的尾抗体を作出するためなどのため、さらに改変され得ること、そしてその変更された標的結合性配列を含む抗体もまた本発明のモノクローナル抗体であることが、理解されるべきである。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を代表的に含むポリクローナル抗体調製物と対照的に、モノクローナル抗体調製物のうちの各々のモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。これらの特異性に加え、モノクローナル抗体調製物は、これらが代表的には他の免疫グロブリンに混入されていないという点において、有利である。修飾句「モノクローナル」は、実質的に均一の抗体集団から取得される場合の抗体の特徴を示し、そして何らかの特定の方法による抗体の生成を必要とするものとして解釈されるべきでない。例えば、本発明に従って使用されるためのモノクローナル抗体は、以下を含めた、種々の技術によって作製され得る：例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５（１９７５）；Ｈａｒｌｏｗら、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、第２版、１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ−Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３−６８１、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３５２：６２４−６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２２：５８１−５９７（１９９１）；Ｓｉｄｈｕら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）；Ｌｅｅら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）；およびＬｅｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）を参照のこと）、ならびにヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリンの遺伝子座または遺伝子のうちの一部または全てを有する動物においてヒト抗体またはヒト様抗体を生成するための技術（例えば、以下を参照のこと：ＷＯ １９９８／２４８９３；ＷＯ １９９６／３４０９６；ＷＯ １９９６／３３７３５；ＷＯ １９９１／１０７４１；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２：２５５−２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら、Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ．、７：３３（１９９３）；米国特許第５，５４５，８０６；同第５，５６９，８２５号；同第５，５９１，６６９号（ａｌｌ ｏｆ ＧｅｎＰｈａｒｍの全て）；米国特許第５，５４５，８０７号；ＷＯ １９９７／１７８５２；米国特許第５，５４５，８０７；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；および同第５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０：７７９−７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３６８：８５６−８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｎａｔｕｒｅ、３６８：８１２−８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１４：８４５−８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１４：８２６（１９９６）；ならびにＬｏｎｂｅｒｇおよびＨｕｓｚａｒ、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３：６５−９３（１９９５））。
【０１０４】
本明細書中のモノクローナル抗体は、特に「キメラ」抗体ならびにそのような抗体のフラグメント（これらが、所望の生物学的活性を示す限り）を含み、ここでは、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるかまたは相同であり、一方、その鎖の残りが、別の種に由来する抗体または別の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるかまたは相同である（米国特許第４，８１６，５６７号およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））。本明細書中で目的とするキメラ抗体は、非ヒト霊長類（例えば、旧世界サル、サルなど）由来の可変ドメイン抗原結合配列とヒト定常領域配列とを含む霊長類化抗体、ならびに「ヒト化」抗体を含む。
【０１０５】
非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小限の配列を含むキメラ抗体である。たいていは、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域由来の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類）（ドナー抗体）の超可変領域由来の残基により置換されている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ある場合では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）の残基は、対応する非ヒト残基により置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にもドナー抗体中にも見出されない残基を含み得る。これらの改変は、抗体の性能をさらに改良するためになされる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つそして代表的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応する超可変ループのうちの全てまたは実質的に全てと、ＦＲの全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、必要に応じて免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）（代表的にはヒト免疫グロブリンの定常領域）の少なくとも一部を含む。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３−３２９（１９８８）；およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，２：５９３−５９６（１９９２）を参照のこと。
【０１０６】
ヒト化ＨＥＲ２抗体としては、以下が挙げられる：ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１抗体、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２抗体、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３抗体、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４抗体、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５抗体、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６抗体、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７抗体およびｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８抗体またはトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ７）（特に本明細書において参考として援用される、米国特許第５，８２１，３３７号の表３において記載される通り）；ヒト化５２０Ｃ９抗体（ＷＯ９３／２１３１９）；ならびにヒト化２Ｃ４抗体（例えば、本明細書中に記載されるペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ））。
【０１０７】
本明細書において、「ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）」および「ＯＭＮＩＴＡＲＧ」とは、それぞれ、配列番号７および８における軽鎖アミノ酸配列および重鎖アミノ酸配列を含む抗体をいう。
【０１０８】
本明細書において、「インタクトな」抗体とは、２つの抗原結合領域とＦｃ領域とを含む抗体をいう。好ましくは、インタクトな抗体は、機能性Ｆｃ領域を有する。
【０１０９】
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の一部を含み、好ましくは、この抗体の抗原結合領域を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、およびＦｖフラグメント；二重特異的抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）；直鎖状抗体；単鎖抗体分子；ならびに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【０１１０】
「ネイティブ抗体」は、通常、約１５０，０００ダルトンのヘテロ４量体糖タンパク質であり、２つの同一の軽（Ｌ）鎖および２つの同一の重（Ｈ）鎖からなる。各々の軽鎖は、共有結合性のジスルフィド結合によって重鎖に結合されるが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間で変動する。各々の重鎖および軽鎖はまた、規則性に間隔をあけた鎖内ジスルフィド架橋を有する。各々の重鎖は、一方の末端に可変ドメイン（ＶＨ）、続いて多くの定常ドメインを有する。各々の軽鎖は、一方の末端に可変ドメイン（ＶＬ）、そして他方の末端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第一の定常ドメインと整列され、そして軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列される。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の境界面を形成すると考えられる。
【０１１１】
用語「可変」とは、可変ドメインの特定の部分が、抗体間で広範にわたって配列が異なり、そして特定の抗体各々のその特定の抗原に対する結合および特異性において使用されるという事実をいう。しかし、可変性は、抗体の可変ドメイン全体にわたり均等には分布しない。可変性は、軽鎖および重鎖の可変ドメインの両方における超可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中する。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。ネイティブ重鎖および軽鎖の可変ドメインの各々は、４つのＦＲを含み、それらのＦＲは、大部分がβシート構造をとり、３つの超可変領域により連結され、これらの超可変領域は、βシート構造に連結するループを形成し、そして場合によっては、このβシート構造の一部を形成する。各鎖中の超可変領域は、ＦＲによって互いに近位に保持され、そして、他の鎖からの超可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１）を参照のこと）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接には関与しないが、種々のエフェクター機能（例えば、抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）における抗体の関与）を示す。
【０１１２】
本明細書中で使用される場合、用語「超可変領域」は、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基をいう。超可変領域は、一般に、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基２４〜３４（Ｌ１）、残基５０〜５６（Ｌ２）および残基８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の残基３１〜３５（Ｈｌ）、残基５０〜６５（Ｈ２）および残基９５〜１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））ならびに／または「超可変ループ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基２６〜３２（Ｌｌ）、残基５０〜５２（Ｌ２）および残基９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の残基２６〜３２（Ｈ１）、残基５３〜５５（Ｈ２）および残基９６〜１０１（Ｈ３）；ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１−９１７（１９８７））を含む。「フレームワーク領域」または「ＦＲ」残基は、本明細書中で規定するような超可変領域の残基以外の、可変ドメイン残基である。
【０１１３】
抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメント（各々、単一の抗原結合部位を有する）および残りの「Ｆｃ」フラグメント（この名前は、その容易に結晶化する能力を反映する）を生成する。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有するＦ（ａｂ’）２フラグメントを生じ、そしてこれは、依然として抗原を架橋し得る。
【０１１４】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位および抗原結合部位を含む、最小限の抗体フラグメントである。この領域は、密接に非共有結合した、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの二量体からなる。この立体配置において、各可変ドメインの３つの超可変領域は、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を規定するために相互作用する。集団的に、この６つの可変領域は、抗体に抗原結合特異性を与える。しかし、１つの可変ドメイン（または抗原に対して特異的な３つの超可変領域のみを含むＦｖの半分）でさえも、結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識および結合する能力を有する。
【０１１５】
Ｆａｂフラグメントもまた、軽鎖の定常ドメインと、重鎖の第一定常ドメイン（ＣＨ１）とを含む。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体のヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含む、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端における数残基の付加によって、Ｆａｂフラグメントと異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が少なくとも１つの遊離したチオール基を有するＦａｂ’についての、本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは、元々、間にヒンジシステインを有する一対のＦａｂ’フラグメントとして生成された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングもまた、公知である。
【０１１６】
任意の脊椎動物種由来の抗体の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明確に区別される型（カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる）のうちの１つに割り当てられ得る。
【０１１７】
本明細書において「Ｆｃ領域」は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を規定するために使用され、ネイティブ配列のＦｃ領域および改変体Ｆｃ領域を含む。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、Ｃｙｓ２２６位またはＰｒｏ２３０位のアミノ酸残基からそのＣ末端までに広がるように規定される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵ番号付けシステムに従った残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖コード核酸を組換え操作することによって、取り除かれ得る。従って、インタクトな抗体の組成物は、全てＫ４４７残基が除かれた抗体集団、Ｋ４４７が除かれていない抗体集団、およびＫ４４７残基を有する抗体とＫ４４７残基を有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。
【０１１８】
他に示されない場合、免疫グロブリン重鎖における残基の番号付けは、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（１９９１）（これは、本明細書中で参考として大いに援用される）におけるＥＵ指数の番号付けである。この「ＫａｂａｔにおけるＥＵ指数」とは、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基番号付けをいう。
【０１１９】
「機能性Ｆｃ領域」は、ネイティブ配列のＦｃ領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」としては、以下が挙げられる：Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害性；Ｆｃレセプター結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面レセプター（例えば、Ｂ細胞レセプター；ＢＣＲ）の下方制御、など。このようなエフェクター機能は、一般的に、結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）とＦｃ領域とが結合されることを必要とし、そして例えば、本明細書において開示される種々のアッセイを使用して評価され得る。
【０１２０】
「ネイティブ配列のＦｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。ネイティブ配列のヒトＦｃ領域としては、ネイティブ配列のヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非ＡアロタイプおよびＡアロタイプ）；ネイティブ配列のヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；ネイティブ配列のヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；およびネイティブ配列のヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびに天然に存在するこれらの改変体が、挙げられる。
【０１２１】
「改変体Ｆｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸改変（好ましくは、１つ以上のアミノ酸置換）によってネイティブ配列のＦｃ領域のアミノ酸配列とは異なる、アミノ酸配列を含む。好ましくは、改変体Ｆｃ領域は、ネイティブ配列のＦｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域に対して比較すると、少なくとも１つのアミノ酸置換（例えば、ネイティブ配列のＦｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域において、約１〜約１０個のアミノ酸置換、そして好ましくは、約１〜約５個のアミノ酸置換）を有する。本明細書において、改変体Ｆｃ領域は、好ましくは、ネイティブ配列のＦｃ領域および／または親ポリペプチドのＦｃ領域と、少なくとも約８０％の相同性を有し、そして最も好ましくはそれらと少なくとも約９０％の相同性を有し、より好ましくはそれらと少なくとも約９５％の相同性を有する。
【０１２２】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、インタクトな抗体は、異なる「クラス」に分類され得る。５つの主なクラスのインタクトな抗体（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ）が存在し、そしてそれらのいくつかは、さらに「サブクラス」（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡおよびＩｇＡ２）に分類され得る。それらの異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、各々、α、δ、ε、γおよびμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。
【０１２３】
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」および「ＡＤＣＣ」は、Ｆｃレセプター（ＦｃＲ）を発現する非特異的細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、およびマクロファージ）が、標的細胞上の結合抗体を認識しそして引き続きその標的細胞の溶解を引き起こす、細胞媒介性反応をいう。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃＲ発現は、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９：４５７−９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約される。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号および同第５，８２１，３３７号に記載されるようなインビトロＡＤＣＣアッセイが実施され得る。このようなアッセイのための有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。あるいは、またはさらに、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、インビボ（例えば、Ｃｌｙｎｅｓら、ＰＮＡＳ（ＵＳＡ），９５：６５２−６５６（１９９８）において開示されるような動物モデルにおいて）で評価され得る
「ヒトエフェクター細胞」は、１つ以上のＦｃＲを発現しそしてエフェクター機能を果たす白血球である。好ましくは、この細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、そしてＡＤＣＣエフェクター機能を果たす。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞および好中球が挙げられ；ＰＢＭＣおよびＮＫ細胞が好ましい。エフェクター細胞は、そのネイティブな供給源から（例えば、本明細書中に記載されるように血液またはＰＢＭＣから）単離され得る。
【０１２４】
用語「Ｆｃレセプター」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合するレセプターを記載するために使用される。好ましいＦｃＲは、ネイティブ配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（γレセプター）を結合するＦｃＲであり、そしてこれらとしては、ＦｃγＲＩサブクラスのレセプター、ＦｃγＲＩＩサブクラスのレセプターおよびＦｃγＲＩＩＩサブクラスのレセプター（これらのレセプターの対立遺伝子改変体および選択的スプライシングされた形態を含む）が挙げられる。ＦｃγＲＩＩレセプターとしては、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化レセプター」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「阻害レセプター」）が挙げられ、これらは、そのレセプターの細胞質ドメイン中で主に異なる、類似するアミノ酸配列を有する。活性化レセプター（ＦｃγＲＩＩＡ）は、その細胞質ドメイン中に免疫レセプターチロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む。阻害レセプター（ＦｃγＲＩＩＢ）は、その細胞質ドメイン中に免疫レセプターチロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含む。（Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５：２０３−２３４（１９９７）中の総説Ｍ．を参照のこと）。ＦｃＲは、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９：４５７−９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌら、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５−３４（１９９４）；ならびにｄｅ Ｈａａｓら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１２６：３３０−４１（１９９５）に概説される。他のＦｃＲ（将来同定されるＦｃＲを含む）が、本明細書中の用語「ＦｃＲ」により包含される。この用語はまた、胎児への母性ＩｇＧの移行を担い、免疫グロブリンのホメオスタシスを調節する、新生児レセプター（ＦｃＲｎ）を含む（Ｇｕｙｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１７：５８７（１９７６）およびＫｉｍら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２４：２４９（１９９４））。
【０１２５】
「補体依存性細胞傷害性」または「ＣＤＣ」は、補体の存在下で標的を溶解する分子の能力をいう。補体活性化経路は、同族抗原と複合体化された分子（例えば、抗体）への、補体系の第１の成分（Ｃｌｑ）の結合により開始される。補体活性化を評価するために、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０２：１６３（１９９６）に記載されるようなＣＤＣアッセイが行われ得る。
【０１２６】
「単鎖Ｆｖ」抗体フラグメントまたは「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメインを含み、ここでこれらのドメインは、一本のポリペプチド鎖中に存在する。好ましくは、このＦｖポリペプチドは、このｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。ｓｃＦｖの総説については、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，第１１３巻，ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２６９−３１５頁（１９９４）中のＰｌｕｅｃｋｔｈｕｎを参照のこと。ＨＥＲ２抗体のｓｃＦｖフラグメントは、ＷＯ９３／１６１８５；米国特許第５，５７１，８９４号；および米国特許第５，５８７，４５８号に記載される。
【０１２７】
用語「二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）」は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントをいい、このフラグメントは、同じポリペプチド鎖（ＶＨ−ＶＬ）中に可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）に連結されている可変重鎖ドメイン（ＶＨ）を含む。同じ鎖上のこの２つのドメイン間で対形成させるには短すぎるリンカーを使用して、これらのドメインを別の鎖の相補ドメインと対形成させ、そして２つの抗原結合部位を作製する。二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）は、例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）に、より完全に記載される。
【０１２８】
本明細書において、裸の抗体は、細胞傷害性部分とも放射性標識とも結合体化されていない、抗体である。
【０１２９】
「単離（された）」抗体は、その天然の環境の成分から同定されそして分離および／または回収された抗体である。その天然の環境の混入物成分は、その抗体についての診断的用途または治療的用途を妨害する物質であり、そしてこれらとしては、酵素、ホルモン、および他のタンパク質様の溶質または非タンパク質様の溶質が挙げられ得る。好ましい実施形態において、抗体は、（１）ローリー法によって測定した場合に、９５重量％を超える抗体にまで、そして最も好ましくは、９９重量％を超えるまでに精製されるか、（２）スピニングカップ（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ）配列決定装置の使用により、少なくとも１５残基のＮ末端アミノ酸配列または内部アミノ酸配列を得るに十分な程度に精製されるか、または（３）クーマシーブルー染色または好ましくは銀染色を使用する、還元条件下または非還元条件下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均一なまでに精製される。単離された抗体は、組換え細胞内においてインサイチュであるその抗体を含む。なぜなら、その抗体の天然環境の少なくとも１つの成分は存在していないからである。しかし、通常には、単離された抗体は、少なくとも１回の精製工程によって調製される。
【０１３０】
「親和性成熟した」抗体とは、その１つ以上の超可変領域中に１つ以上の変異を有する抗体であって、このことが、これら変異を有しない親抗体と比較して抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらしている。好ましい親和性成熟した抗体は、標的抗原に対してナノモル濃度またはピコモル濃度の親和性を有する。親和性成熟した抗体は、当該分野で公知である手順によって生成される。Ｍａｒｋｓら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９−７８３（１９９２）は、ＶＨドメインおよびＶＬドメインのシャッフリングによる親和性成熟を記載する。ＣＤＲ残基および／またはフレームワーク残基のランダム変異誘発が、以下によって記載される：Ｂａｒｂａｓら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、ＵＳＡ ９１：３８０９−３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒら、Ｇｅｎｅ １６９：１４７−１５５（１９９５）；Ｙｅｌｔｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）；およびＨａｗｋｉｎｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）。
【０１３１】
本明細書において用語「主要種の抗体」とは、組成物中で量的に優勢な抗体分子である、組成物中の抗体構造をいう。一実施形態において、主要種の抗体はＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））により結合されるＨＥＲ２ ＥＣＤのドメインＩＶを結合する抗体）である。本明細書における、主要種の抗体の好ましい実施形態は、配列番号５および配列番号６（トラスツズマブ）の軽鎖アミノ酸配列および重鎖アミノ酸配列を含むものである。
【０１３２】
本明細書において、「アミノ酸配列改変体」抗体は、主要種の抗体とは異なるアミノ酸配列を有する抗体である。通常、アミノ酸配列改変体は、少なくとも約７０％の相同性を主要種の抗体と有し、そして好ましくは、これらは主要種との抗体と、約８０％の相同性、より好ましくは少なくとも約９０％の相同性を有する。アミノ酸配列改変体は、主要種の抗体のアミノ酸配列内の特定の位置またはそのアミノ酸配列に近接する特定の位置に、置換、欠失、および／または付加を有する。本明細書におけるアミノ酸配列改変体の例としては、酸性改変体（例えば、脱アミノ化抗体改変体）、塩基性改変体、その抗体の１つまたは２つの重鎖においてＣ末端リジン残基を有する抗体、などが挙げられ、そして重鎖および／または軽鎖のアミノ酸配列に対する改変の組み合わせが挙げられる。
【０１３３】
本明細書における「グリコシル化改変体」抗体は、主要種の抗体に対して結合された１つ以上の炭水化物部分と異なる、この抗体に対して結合された１つ以上の炭水化物部分を有する抗体である。本明細書におけるグリコシル化改変体の例としては、この抗体のＦｃ領域に結合されたＧ０オリゴ糖構造の代わりにＧ１オリゴ糖構造またはＧ２オリゴ糖構造を有する抗体、抗体の１つまたは２つの軽鎖に結合された１つまたは２つの炭水化物部分を有する抗体、抗体の１つまたは２つの重鎖に結合される炭水化物を有さない抗体、など、ならびにグリコシル化改変の組み合わせが、挙げられる。
【０１３４】
抗体がＦｃ領域を有する場合、オリゴ糖構造が、その抗体の１つまたは２つの重鎖に（例えば、残基２９９（残基のＥｕ番号付けで２９８）において）結合され得る。
【０１３５】
「脱アミノ化」抗体は、その抗体の１つ以上のアスパラギン残基が、例えば、アスパラギン酸、スクシンイミド、またはイソアスパラギン酸になるように誘導体化されているものである。
【０１３６】
本明細書における「腫瘍サンプル」は、患者の腫瘍に由来するサンプルまたは患者の腫瘍由来の細胞を含むサンプルである。本明細書における腫瘍サンプルの例としては、腫瘍生検、循環中の腫瘍細胞、循環中の血漿タンパク質、腹水、腫瘍由来であるかまたは腫瘍様特性を提示する初代細胞培養物または細胞株、ならびに保存された腫瘍サンプル（例えば、ホルマリン固定化腫瘍サンプル、パラフィン包埋腫瘍サンプルまたは凍結腫瘍サンプル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
「固定（された）」腫瘍サンプルは、固定化剤を使用して組織学的に保存されたものである。
【０１３８】
「ホルマリン固定（された）」腫瘍サンプルは、固定化剤としてホルマリンを使用して保存されたものである。
【０１３９】
「包埋（された）」腫瘍サンプルは、フィルム（ｆｉｒｍ）または一般的に硬い媒体（例えば、パラフィン、蝋、セロイジンまたは樹脂）によって囲まれたものである。包埋は、顕微鏡検査のためまたは組織マイクロアレイ（ＴＡＭ）の調製のための薄い切片の切削を可能にする。
【０１４０】
「パラフィン包埋（された）」腫瘍サンプルは、石油由来の固体炭化水素の精製混合物によって囲まれたものである。
【０１４１】
本明細書において、「凍結（された）」腫瘍サンプルとは、凍結されるかまたは凍結されている腫瘍サンプルをいう。
【０１４２】
本明細書における「遺伝子発現プロフィール」とは、ＨＥＲ２レセプター発現を直接的に決定するための代用としての、１つ以上の遺伝子の発現の評価をいう。
【０１４３】
本明細書における「リン−ＥＬＩＳＡアッセイ」は、１つ以上のＨＥＲレセプター（特にＨＥＲ２）のリン酸化が、試薬（通常は、抗体）を使用して酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）において評価され、リン酸化ＨＥＲレセプター、基質、または下流シグナル伝達分子が検出されるアッセイである。好ましくは、リン酸化ＨＥＲ２を検出する抗体が使用される。このアッセイは、好ましくは新鮮な生物学的サンプルまたは凍結された生物学的サンプル由来の細胞溶解物において、実施され得る。
【０１４４】
本明細書中で使用される場合、「増殖阻害薬剤」とは、インビトロまたはインビボのいずれかで、細胞（特に、ＨＥＲ発現癌細胞）の増殖を阻害する化合物または組成物をいう。従って、増殖阻害薬剤は、Ｓ期にあるＨＥＲ発現細胞の割合を有意に減少させる薬剤であり得る。増殖阻害薬剤の例としては、（Ｓ期以外で）細胞周期進行をブロックする薬剤（例えば、Ｇ１阻止およびＭ期阻止を誘導する薬剤）が挙げられる。古典的なＭ期ブロッカーとしては、ビンカ（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、タキソイド、およびトポＩＩインヒビター（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシドおよびブレオマイシン）が挙げられる。Ｇ１を阻止する薬剤はまた、Ｓ期阻止をももたらし、例えば、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびａｒａ−Ｃ）が挙げられる。さらなる情報は、Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、ＭｅｎｄｅｌｓｏｈｎおよびＩｓｒａｅｌ編、第１章、Ｍｕｒａｋａｍｉらによる表題「Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ、ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ、ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ」（ＷＢ Ｓａｕｎｄｅｒｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）（特に、１３頁）に見出され得る。
【０１４５】
「増殖阻害」抗体の例は、ＨＥＲ２に結合してＨＥＲ２を過剰発現する癌細胞の増殖を阻害する抗体である。好ましい増殖阻害抗ＨＥＲ２抗体は、細胞培養物中のＳＫ−ＢＲ−３乳癌細胞の増殖を、約０．５〜３０μｇ／ｍｌの抗体濃度で、２０％よりも高く、好ましくは、５０％よりも高く（例えば、約５０％〜約１００％）阻害する。ここでは、この増殖阻害を、ＳＫ−ＢＲ−３細胞の抗体への曝露の６日間後に測定する（米国特許第５，６７７，１７１号（１９９７年１０月１４日発行）を参照のこと）。このＳＫ−ＢＲ−３細胞増殖阻害アッセイは、この特許および本明細書以下により詳細に記載される。好ましい増殖阻害抗体は、モノクローナル抗体４Ｄ５のヒト化改変体（例えば、トラスツズマブ）である。
【０１４６】
「アポトーシスを誘導する」抗体は、アネキシンＶの結合、ＤＮＡのフラグメント化、細胞収縮、小胞体の拡大、細胞のフラグメント化および／または膜小胞（アポトーシス小体と呼ばれる）の形成によって決定されるような、プログラムされた細胞死を誘導する抗体である。この細胞は、通常、ＨＥＲ２レセプターを過剰発現する細胞である。好ましくは、この細胞は、腫瘍細胞（例えば、乳房腫瘍細胞、卵巣腫瘍細胞、胃腫瘍細胞、子宮内膜腫瘍細胞、唾液腺腫瘍細胞、肺腫瘍細胞、腎臓腫瘍細胞、結腸腫瘍細胞、甲状腺腫瘍細胞、膵臓腫瘍細胞または膀胱腫瘍細胞）である。インビトロでは、この細胞は、ＳＫ−ＢＲ−３細胞、ＢＴ４７４細胞、Ｃａｌｕ３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞またはＳＫＯＶ３細胞であり得る。種々の方法が、アポトーシスに関連する細胞事象を評価するために利用可能である。例えば、ホスファチジルセリン（ＰＳ）トランスロケーションが、アネキシン結合によって測定され得；ＤＮＡのフラグメント化が、ＤＮＡのラダー形成によって評価され得；そしてＤＮＡのフラグメント化に伴う核／クロマチンの圧縮が、低二倍体細胞の何らかの増加によって評価され得る。好ましくは、アポトーシスを誘導する抗体は、ＢＴ４７４細胞を使用するアネキシン結合アッセイにおいて、非処理細胞と比較して、約２〜５０倍、好ましくは、約５〜５０倍、そして最も好ましくは、約１０〜５０倍のアネキシン結合の誘導を生じる抗体である（以下を参照のこと）。アポトーシスを誘導するＨＥＲ２抗体の例は、７Ｃ２および７Ｆ３である。特に、ＷＯ９８／１７７９７を参照のこと。
【０１４７】
「処置」とは、治療的処置および予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）手段または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方をいう。処置を必要とする患者は、すでに癌を患う患者、ならびに癌が予防されるべき患者が挙げられる。従って、本明細書において処置されるべき患者は、癌を患っていると診断され得たか、または癌に対する素因があり得るかまたは癌に対する感受性があり得る。
【０１４８】
本明細書中で使用される場合、用語「細胞傷害性薬剤」とは、細胞の機能を阻害するかもしくは防止し、そして／または細胞の崩壊を引き起こす、物質をいう。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２およびＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、および毒素（例えば、細菌起源、真菌起源、植物起源または動物起源の低分子毒素または酵素活性な毒素（それらのフラグメントおよび／または改変体を含む））を包含することが、意図される。
【０１４９】
「化学療法剤」は、癌の処置に有用な化学化合物である。化学療法剤の例としては、以下が挙げられる：アルキル化剤（例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む）；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；δ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトセシン（合成アナログトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトセシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトセシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルミシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログ、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラティスタチン；サルコディクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミ