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【発明の名称】 キサンチンオキシダーゼ阻害剤
【発明者】 【氏名】諏訪 芳秀

【氏名】輿水 精一

【氏名】糠谷 東雄
【要約】 【課題】本発明は、高尿酸血症および／または痛風の予防または治療のために、安全性が高く、安定供給についても問題がなく、且つコンプライアンスの点でも十分な、日常的に継続して使用できるキサンチンオキシダーゼ阻害剤を提供する。

【解決手段】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式(Ｉ)、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）または（VIII）：
【化１】


で表される化合物の少なくとも一つを有効成分として含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
【請求項２】
飲食品または香粧品の添加剤である請求項１記載のキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
【請求項３】
請求項１に示されている式ＩないしVIIIの化合物の少なくとも一つをキサンチンオキシダーゼ阻害有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
高尿酸血症または痛風の予防および／または治療剤である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口製剤である、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
次式III：
【化２】


で表される化合物。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明はキサンチンオキシダーゼ阻害剤および該阻害剤を含有する飲食品または医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
キサンチンオキシダーゼは、生体内で、プリン化合物の代謝の最終経路で、ヒポキサンチンおよびキサンチンを経て尿酸を生じる酵素である。近年、食生活が豊かになるにしたがい、プリン体を多く含む食事の比率が高くなっており、血中尿酸値の上昇が問題視されつつある。血中尿酸値を長期間高値に放置すると、痛風等の疾病をひきおこす。また、キサンチンオキシダーゼの作用により尿酸が生成する過程で発生するスーパーオキシドは、関節リウマチ、心筋梗塞、脳卒中、白内障、シミ、ソバカス等も生じると考えられている。
【０００３】
いわば生活習慣病になっている痛風を予防および／または治療するためには、日頃から体内での尿酸の生成を妨げ、尿酸値の上昇を抑制することが望ましい。したがって、安全な植物由来の様々なキサンチンオキシダーゼ阻害剤が提唱されている。例えば、特開２０００−２９０１８８号には、サルスベリ属に属する植物から抽出された成分を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤が開示されている。特開平５−２４４９６３号には地衣類培養物から抽出される成分を含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤が開示されている。特開平９−２０２７３３号には、カフェ・ド・マットの抽出物を有効成分とするキサンチンオキシダーゼ阻害剤が開示されている。
【０００４】
しかしながら、安全で日常的にヒトに投与しまたは摂取させて、尿酸値の上昇を抑制できるキサンチンオキシダーゼ阻害剤の開発は未だ不十分である。
【特許文献１】特開２０００−２９０１８８号
【特許文献２】特開平５−２４４９６３号
【特許文献３】特開平９−２０２７３３号
【非特許文献１】J. Agric. Food. Chem., Vol.47, No.5, 1999
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、生活習慣病の予防的効果をねらい、特にその中で血中尿酸値に関係する生理反応に効果的な機能及び成分をウイスキーあるいはオーク材成分中に探索することを目的とし、特に、痛風の成因として高血中尿酸状態をひきおこすおそれのあるプリン体分解の最終的経路を触媒するキサンチンオキシダーゼの活性を阻害する物質を検討した。
【０００６】
本発明の課題は、ウイスキーまたはその製造に用いられるブナ科コナラ属植物（例えば、オーク類）などに由来し、安全性が高く、安定供給についても問題がなく、且つコンプライアンスの点でも十分な、日常的または継続的に飲食品、香粧品、医薬品として使用可能なキサンチンオキシダーゼ阻害剤を提供することである。
【０００７】
本発明のさらなる課題は、上記キサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分として含有する、血中尿酸低下剤および／または痛風の予防もしくは治療剤を提供することである。
本発明のさらなる課題は、上記キサンチンオキシダーゼ阻害剤を添加した、血中尿酸レベルの低下および／または痛風の予防もしくは治療に適する健康飲食品および香粧品を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ウイスキーがキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、その活性はウイスキーの熟成期間とともに強くなることは知られていたが、本発明によれば、ウイスキー中に含まれる下記八種の化合物（J. Agric. Food. Chem., Vol.47, No.5, 1999）がキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有することを見出した。
【０００９】
したがって、本発明は式(Ｉ)ないし（VIII）：
【００１０】
【化１】


【００１１】
で表される化合物の少なくとも一つをキサンチンオキシダーゼ阻害成分として含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤である。
式（Ｉ）の化合物（3,4,5-トリヒドロキシベンズアルデヒド）、式(II)の化合物(3,4,5-トリヒドロキシベンジルアルコール)、式（IV）の化合物(バニリン酸)、式（Ｖ）の化合物(バニリン)、式（VI）の化合物(コニフェリルアルデヒド)、式（VII）の化合物(シナピルアルデヒド)及び式（VIII）の化合物(5-ヒドロキシメチル-2-フルアルデヒド)は公知であり、いずれも市販品として入手可能である。式(III)の化合物(1-ホルミルピロガロール)は新規化合物であり、例えばエラグ酸を加水分解し、その分解物を分取用HPLCで分離して得ることができる。
【００１２】
式(I)ないし（VIII）の化合物(以下これらを総称して本発明の化合物と呼ぶ場合がある)は、そのままキサンチンオキシダーゼ阻害剤として使用してもよいし、さらに例えば酸化チタン、炭酸カルシウム、蒸留水、乳糖、デンプンまたは下記実施例で記載する具体例等の適当な液体または固体の賦形剤または増量剤を加えてキサンチンオキシダーゼ阻害剤に使用してもよい。キサンチンオキシダーゼ阻害剤中の本発明の化合物の量は特に限定されないが、例えば、約０．０１〜１００重量％の範囲で適宜設定できる。
【００１３】
本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、そのままで、飲食品、香粧品および医薬品などに調製してもよいが、飲食品、香粧品および医薬品などの添加剤もしくは配合剤として使用してもよい。本発明でいう、飲食品用、香粧品用または医薬品用の添加剤または配合剤とは、香料、色素、酸化防止剤などの、飲食品、香粧品または医薬品用として通常用いられる添加剤または配合剤に、本発明の化合物を混合したものを言う。混合比率は適宜設定すればよい。混合比率としては、例えば約０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜８０重量％である。ここで用いる飲食品、香粧品または医薬品用の添加剤または配合剤としては、以下で述べる各種添加剤が挙げられる。
【００１４】
添加剤もしくは配合剤として用いる場合の飲食品、香粧品および医薬品などへの配合量は、特に限定されないが、本発明の化合物を基準として例えば、約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜８０重量％の範囲で適宜設定できる。
【００１５】
本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いてまたは配合して製造する飲食品としては、飴、トローチ、ガム、ヨーグルト、アイスクリーム、プリン、ゼリー、水ようかん、アルコール飲料、コーヒー飲料、ジュース、果汁飲料、炭酸飲料、清涼飲料水、牛乳、乳清飲料、乳酸菌飲料等に対して、本発明の化合物を適量含有させて、飲食品として提供することができる。これらの飲食品は、必要により各種添加剤を配合し、常法に従って得ることができる。
【００１６】
これらの飲食品を調製する場合には、例えば、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、ソルビトール、ステビオサイド、ルブソサイド、コーンシロップ、乳糖、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α−トコフェノール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルアラビアガム、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンB 類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カルシウム塩類、色素、香料、保存剤等、通常の食品原料として使用されている添加剤を適宜配合して、常法に従って製造することができる。
【００１７】
本発明でいう香粧品とは、化粧品や香料製品と称される製品を含むが、これらを提供する場合、化粧水、化粧クリーム、乳液、ファンデーション、口紅、整髪料、ヘアトニック、育毛料、シャンプー、リンス、入浴剤といった非口中用の香粧品や、歯磨き類、洗口液、うがい薬、口腔香料といった口中用の香粧品に対して、本発明の化合物を適量含有させて、香粧品を調製することができる。
【００１８】
これらの香粧品は、例えば、植物油等の油脂類、ラノリンやミツロウ等のロウ類、炭化水素類、脂肪酸、高級アルコール類、エステル類、種々の界面活性剤、色素、香料、ビタミン類、植物・動物抽出成分、紫外線吸収剤、抗酸化剤、防腐・殺菌剤、保湿剤（例えば尿素、ヒアルロン酸）等、通常の香粧品原料として使用されている添加剤を適宜配合して、常法に従って得ることができる。
【００１９】
本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を医薬品に調製するまたは配合する場合には、必要により各種添加剤を配合し、本発明の阻害剤化合物を適量含有させて、各種剤形の医薬品として調製することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エキス剤等の経口医薬品として、あるいは、軟膏、眼軟膏、ローション、クリーム、貼付剤、坐剤、点眼薬、点鼻薬、注射剤といった非経口医薬品として、提供することができる。これらの医薬品は、各種添加剤を用いて常法に従って製造すればよい。使用する添加剤には特に制限はなく、通常用いられているものを使用することができ、その例としてはデンプン、乳糖、白糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩等の固形担体、蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール等のアルコール、またはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の液体担体、各種の動植物油、白色ワセリン、パラフィン、ロウ類等の油性担体等が挙げられる。
【００２０】
また、本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いて飲食品、香粧品または医薬品を調製する場合には、他のキサンチンオキシダーゼ阻害剤やメラニン産生抑制剤、例えば、アスコルビン酸、ハイドロキノン、コウジ酸、プラセンタエキス、アルブチンや、あるいは、火棘、キョウニン、カリン、ヒノキ、ジャスミン、ヤワーピリーピリなどの植物の抽出成分などとあわせて用いることができる。このような植物抽出成分と本発明の化合物の配合割合は、一概には云えないが、重量割合で通常約１：９〜９：１である。
【実施例】
【００２１】
以下に、本発明を実験例および実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。
ウイスキー、すなわちブナ科コナラ属植物の抽出物は、キサンチンオキシダーゼ活性を阻害することによって、尿酸生成を抑制することが明らかとなっている。したがって、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を指標として、ウイスキー中の尿酸生成抑制物質の探索を行った。

参考例１：キサンチンオキシダーゼ阻害活性の評価方法
キサンチンオキシダーゼ阻害活性試験法は、次の通りである。
【００２２】
被験物質とキサンチンオキシダーゼ（Xanthine Oxidase, Buttermilk: CALBIOCHEM社製）(終濃度0.050unit/ml)を25℃で30分間プレインキュベートした後、基質としてキサンチン溶液を終濃度66×10-6Mになるように添加した。25℃で15分間インキュベートし、290ｎｍの吸光度Ａを測定した。吸光度Ａは尿酸量に比例する。コントロールとして、上記反応系において被験物質を添加せずに同様の操作を行い、290ｎｍの吸光度Ｂを測定し、下記の式からキサンチンオキシダーゼ阻害活性率を算出した。
【００２３】
阻害率（％）＝（1−A / B）×100
被験物質の濃度を段階的に変えて、上記阻害率を測定し、阻害率が50％を示す試料濃度を内挿法で求め、IC50とした。

実施例１：
１．分離・精製
参考例１に示すキサンチンオキシダーゼ阻害活性を指標として、ウイスキー中の尿酸生成抑制物質の分離・精製を試みた。図１に、分離・精製フローを示した。
【００２４】
すなわち、50Ｌのサントリーウイスキー山崎１２年（アルコール濃度43％）をエバポレーション後、凍結乾燥し、乾燥物を得た。得られた乾燥物に純水を加え、酢酸エチルで抽出し、さらに得られた純水画分をn−ブタノールで抽出した。最もチロシナーゼ阻害活性を有した酢酸エチル抽出画分に純水を加え、ゲル濾過クロマトグラフィー（樹脂：セファデックスＬＨ−２０）に供した。その結果を図２に示す。最も活性が強かった画分（活性フラクション：Ｋｄ＝3.0〜3.4）から活性物質Ａが得られた。活性物質Ａには、用量依存性が確認され、そのIC50は、4.88×10-3g / Lであった。さらに検討を行った結果、活性物質Ａは既にキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有することが知られているエラグ酸であることが判明した。
【００２５】
上記の活性物質Ａの同定の過程において、さらに７種のキサンチンオキシダーゼ阻害物質が見つかった。それらの阻害物質については、実施例２に記載する。

実施例２：
３種の成分（没食子酸(Ｂ）(ナカライテスク社製)、3,4,5-トリヒドロキシベンズアルデヒド（Ｉ）(Aldrich社製)、3,4,5-トリヒドロキシベンジルアルコール（II）(Rare Chemicals GmbH社製）について、それぞれの用量をふって、参考例１に示したキサンチンオキシダーゼ阻害活性試験を行い、用量−作用曲線を求めた。比較のため、エラグ酸（Ａ）およびウイスキーコンジェナーも試験に含めた。なお、ウイスキーコンジェナーとは、ウイスキーの中から水とアルコールを除いた粉末状のものをいう。その結果を、図３に示した。没食子酸(Ｂ)、3,4,5-トリヒドロキシベンジルアルコール (II)は、エラグ酸(Ａ)の約10分の1と活性が弱かったが、3,4,5-トリヒドロキシベンズアルデヒド(Ｉ)は、エラグ酸(Ａ)に比べて約1.5倍活性が強かった。3,4,5-トリヒドロキシベンズアルデヒド(Ｉ)のIC50は、8.8×10-6M（1.36×10-3g / L）であった。1-ホルミルピロガロール(III)は新規物質であり、阻害活性を確認中であるが、3,4,5-トリヒドロキシベンズアルデヒド(Ｉ)と同じく、側鎖にアルデヒドを有する為、活性が強いと推測される。
【００２６】
ウイスキー由来のキサンチンオキシダーゼ阻害活性成分として、本発明者らが見出した、さらに５種の成分（バニリン酸（IV）(ナカライテスク社製)、バニリン（Ｖ）(ナカライテスク社製)、コニフェリルアルデヒド（VI）(Aldrich社製)、シナピルアルデヒド（VII）(Aldrich社製)及び5-ヒドロキシメチル-2-フルアルデヒド（VIII）(ナカライテスク社製)についても、参考例１に示したキサンチンオキシダーゼ阻害活性試験を行った。その結果を図４に示す。
【００２７】
以上のように、ウイスキー由来のキサンチンオキシダーゼ阻害活性成分として、８種類の化合物を見出した。それらのIC50を表１に示す。
【００２８】
【化２】


【００２９】
【表１】


【００３０】
実施例５
以下に示す方法で、本発明の化合物を含む医薬品を製造した。
錠剤：
本発明の化合物５ｇに、乳糖４９０ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、単発式打錠機にて打錠し、直径１０ｍｍ、重量３００ｍｇの錠剤を製造した。
顆粒剤：
上述の錠剤を粉砕、整粒し、篩別して２０−５０メッシュの顆粒剤を得た。
実施例６
以下に示す組成にて、本発明の化合物入りの、各種飲食品を製造した。
飴：
（組成） （重量部）
粉末ソルビトール ９９．７
香料 ０．２
本発明の化合物 ０．０５
ソルビトールシード ０．０５
全量 １００
キャンデー：
（組成） （重量部）
砂糖 ４７．０
水飴 ４９．７６
香料 １．０
水 ２．０
本発明の化合物 ０．２４
全量 １００
ガム：
（組成） （重量部）
ガムベース ２０
炭酸カルシウム ２
ステビオサイド ０．１
本発明の化合物 ０．０５
乳糖 ７６．８５
香料 １
全量 １００
ゼリー（コーヒーゼリー）：
（組成） （重量部）
グラニュー糖 １５．０
ゼラチン １．０
コーヒーエキス ５．０
水 ７８．９３
本発明の化合物 ０．０７
全量 １００
アイスクリーム：
（組成） （重量部）
生クリーム（４５％脂肪） ３３．８
脱脂粉乳 １１．０
グラニュー糖 １４．８
加糖卵黄 ０．３
バニラエッセンス ０．１
水 ３９．９３
本発明の化合物 ０．０７
全量 １００
ジュース：
（組成） （重量部）
冷凍濃縮温州みかん果汁 ５
果糖ブドウ糖液糖 １１
クエン酸 ０．２
Ｌ−アスコルビン酸 ０．０２
本発明の化合物 ０．０５
香料 ０．２
色素 ０．１
水 ８３．４３
全量 １００
炭酸飲料：
（組成） （重量部）
グラニュー糖 ８．０
濃縮レモン果汁 １．０
Ｌ−アスコルビン酸 ０．１０
クエン酸 ０．０６
クエン酸ナトリウム ０．０５
着色料 ０．０５
香料 ０．１５
炭酸水 ９０．５５
本発明の化合物 ０．０４
全量 １００
コーヒー飲料：
（組成） （重量部）
グラニュー糖 ８．０
脱脂粉乳 ５．０
カラメル ０．２
コーヒー抽出物 ２．０
香料 ０．１
ポリグリセリン ０．０５
脂肪酸エステル
食塩 ０．０５
水 ８４．５６
本発明の化合物 ０．０４
全量 １００
アルコール飲料：
（組成） （重量部）
５０容量％エタノール ３２
砂糖 ８．４
果汁 ２．４
本発明の化合物 ０．２
精製水 ５７．０

［発明の効果］
【００３１】
本発明により、安全性が高く、安定供給についても問題がなく、且つコンプライアンスの点でも十分な、高尿酸血症および／または痛風の予防または治療のために日常的に継続して使用できるキサンチンオキシダーゼ阻害剤が提供された。
【００３２】
本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、植物起源の化合物であるため、経口服用時の安全性にもすぐれていることから、高尿酸血症および／または痛風の予防または治療のために、飲食品、経口医薬品、口中用の香粧品として好適に用いることができる。従って、飲食品、経口医薬品、口中用の香粧品に好適に調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】実施例１におけるウイスキー中の尿酸生成抑制物質の分離・精製の工程を示す工程図である。
【図２】図１におけるゲル濾過カラムクロマトグラフィで得られた分画物のキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示す図である。
【図３】化合物(Ａ)、(Ｂ)、(I)、(II)およびウイスキーコンジェナーのキサンチンオキシダーゼ阻害活性を比較したグラフである。
【図４】化合物(IV)、(Ｖ)、(VI)、（VII）および（VIII）のキサンチンオキシダーゼ阻害活性を比較したグラフである。
【出願人】 【識別番号】０００００１９０４
【氏名又は名称】サントリー株式会社
【出願日】 平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【代理人】 【識別番号】１０００８９７０５
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫

【識別番号】１０００７６６９１
【弁理士】
【氏名又は名称】増井 忠弐

【識別番号】１０００７５２７０
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 泰

【識別番号】１０００８０１３７
【弁理士】
【氏名又は名称】千葉 昭男

【識別番号】１０００９６０１３
【弁理士】
【氏名又は名称】富田 博行

【識別番号】１０００９２８８６
【弁理士】
【氏名又は名称】村上 清
【公開番号】 特開２００６−２６５１７４（Ｐ２００６−２６５１７４Ａ）
【公開日】 平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【出願番号】 特願２００５−８５７５５（Ｐ２００５−８５７５５）