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【発明の名称】 ステロイド化合物の副作用軽減または回避方法
【発明者】 【氏名】山田 和人
【住所又は居所】大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番１９号 参天製薬株式会社内

【氏名】大橋 ときえ
【住所又は居所】奈良県生駒市高山町８９１６−１６ 参天製薬株式会社内

【氏名】酒井 宏之
【住所又は居所】奈良県生駒市高山町８９１６−１６ 参天製薬株式会社内

【氏名】松野 聖
【住所又は居所】奈良県生駒市高山町８９１６−１６ 参天製薬株式会社内

【氏名】木村 章男
【住所又は居所】大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番１９号 参天製薬株式会社内
【要約】 【課題】

【解決手段】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼科用組成物中のステロイド化合物を微粒子に含有させることによりステロイド誘発性の眼圧上昇を軽減または回避する方法。
【請求項２】
投与部位がテノン嚢下である請求項１記載の方法。
【請求項３】
眼科用組成物の剤型が注射剤である請求項２記載の方法。
【請求項４】
微粒子の平均粒子径が５０ｎｍ〜１５０μｍである請求項１記載の方法。
【請求項５】
微粒子が生体分解性または生体溶解性高分子で形成された請求項４記載の方法。
【請求項６】
生体分解性または生体溶解性高分子がポリ乳酸またはポリ（乳酸−グリコール酸）である請求項５記載の方法。
【請求項７】
ステロイド化合物がベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ハイドロコルチゾンまたはフルオシノロンアセトニドである請求項
１記載の方法。
【請求項８】
ステロイド化合物を含有する眼科用組成物であって、該ステロイド化合物を微粒子に含有させることによりステロイド誘発性の眼圧上昇が軽減または回避された眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイド化合物を微粒子に含有させることによりステロイド誘発性の眼圧上昇を軽減または回避する方法およびその組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ステロイド化合物は、各種の炎症性疾患の治療剤として広く用いられている。眼科分野で用いられているステロイド化合物としては、例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、フルオロメトロン、フルオシノロンアセトニドなどが挙げられる。このようなステロイド化合物は非常に有用な薬剤であるものの、一方で、ステロイド化合物は、ステロイド誘発性の眼圧上昇という副作用が知られており、この副作用は、継続的に患者へ投与した場合やステロイド感受性の患者へ投与した場合などに、眼圧の上昇が起こるもので、重篤な場合には不可逆的な視機能障害を起こすことが知られている。
【０００３】
よって、眼科医はステロイド化合物を投与する場合、この副作用を念頭におかねばならないが、その発症機序や病態には不明な点が多いため、発症を予知することは非常に困難とされている。現在のところ、このステロイド誘発性の眼圧上昇が発症した場合、眼科医はまずステロイド化合物の投与を中止するのが一般的である。従って、この副作用のためにステロイド化合物の有用な薬効を利用できず、十分な治療が行えないといった問題がある。
【０００４】
一方で、ステロイド誘発性の眼圧上昇を抑制する手段として、眼圧下降剤等の薬剤の使用（非特許文献１、特許文献１）や線維柱帯切除術等の外科的手法が知られている。しかし、これらの手段を用いずにステロイド誘発性の眼圧上昇を抑制する技術は知られていない。
【０００５】
したがって、ステロイド化合物を投与する場合に、眼圧下降剤等の薬剤を使用することなく、ステロイド誘発性の眼圧上昇という副作用を軽減または回避することは興味深い課題であり、また、ステロイド化合物の優れた効果をより有効に活用するために重要な課題である。
【非特許文献１】Exp. Eye Res., 54, 211-218, 1992
【特許文献１】特開２００４−２５６５２４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
すなわち、本発明の目的は、ステロイド化合物を投与する場合に、その優れた薬効を十分に利用するために、眼圧下降剤等の薬剤を使用することなく、ステロイド誘発性の眼圧上昇という副作用を軽減または回避できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、ステロイド化合物を含有する眼科用組成物であっても、該ステロイド化合物を微粒子に含有させることにより、眼圧下降剤等の薬剤を使用しないで、ステロイド誘発性の眼圧上昇を軽減または回避できる方法を見出した。
【０００８】
また、ステロイド化合物を後眼部疾患に適用するにはテノン嚢下、結膜下または硝子体内投与が好適といわれているが、これらの投与方法はいずれも、ステロイド化合物を眼組織内に注入し、長時間組織内にステロイド化合物を滞留させるため、眼圧上昇がより大きな問題となる。本発明では、特に、該ステロイド化合物をテノン嚢下へ投与する場合に、ステロイド化合物を微粒子に含有させた眼科用組成物を用いることにより該眼圧上昇を軽減または回避できることを見出した。よって、本発明により、ステロイド誘発性の眼圧上昇を軽減または回避できるので、ステロイド化合物の投与を中止することなく、ステロイド化合物の優れた薬効を十分に利用できる。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）眼科用組成物中のステロイド化合物を微粒子に含有させることによりステロイド誘発性の眼圧上昇を軽減または回避する方法、
（２）投与部位がテノン嚢下である前（１）記載の方法、
（３）眼科用組成物の剤型が注射剤である前（２）記載の方法、
（４）微粒子の平均粒子径が５０ｎｍ〜１５０μｍである前（３）記載の方法、
（５）微粒子が生体分解性または生体溶解性高分子で形成された前（４）記載の方法、
（６）生体分解性または生体溶解性高分子がポリ乳酸またはポリ（乳酸−グリコール酸）である前（３）記載の方法、
（７）ステロイド化合物がベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ハイドロコルチゾンまたはフルオシノロンアセトニドである前（１）記載の方法、
（８）ステロイド化合物を含有する眼科用組成物であって、該ステロイド化合物を微粒子に含有させることによりステロイド誘発性の眼圧上昇が軽減または回避された眼科用組成物、に関する。
【００１０】
本発明において、微粒子を形成する材料としては生体分解性または生体溶解性高分子が好ましく、具体例としては、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体、ポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロック共重合体、ポリ（乳酸−グリコール酸）−ポリエチレングリコールブロック共重合体、ポリ（乳酸−グリコール酸）−ポリエチレングリコール−ポリ（乳酸−グリコール酸）ブロック共重合体、乳酸−カプロラクトン共重合体、ポリアンハイドライド、ポリオルソエステル、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリアクリルシアノアクリレート、ポリハイドロキシアルカノエート、ポリフォスフォエステル、ポリα−ヒドロキシ酸等の生分解性高分子；ゼラチン、デキストラン、アルブミン、キトサン等の天然高分子；メタクリル酸コポリマー、ポリＮ−アルキルアクリルアミド等の合成高分子が挙げられる。
【００１１】
これらの高分子物質の分子量については、特に制限は無く、微粒子に含有させるステロイド化合物の種類、ステロイド化合物の有効治療濃度、ステロイド化合物の放出期間などにより適宜選択できる。
【００１２】
本発明における微粒子の粒子径は、好ましくは５０ｎｍ〜１５０μｍである。粒子径５０ｎｍ以下の微粒子は製造困難であり、粒子径１５０μｍ以上では粒子が大きすぎて注射剤として好ましくない。より好ましい粒子径は２００ｎｍ〜８０μｍである。
【００１３】
ステロイド化合物を含有させたμｍオーダーの微粒子の例としてはマイクロスフェアーが、ｎｍオーダーの微粒子の例としてはナノスフェアーが挙げられる。
【００１４】
本発明の眼科用組成物は、好ましくは網膜、脈絡膜および視神経の疾患の治療または予防のために用いられる。具体的な疾患例としては、種々の原因による炎症、ウイルスや細菌の感染症、網膜脈絡膜の血管新生に起因する疾患、網膜の虚血に起因する疾患、緑内障に起因する視神経障害が挙げられる。さらに具体的に述べると、ぶどう膜炎、サイトメガロウイルス網膜炎、黄斑浮腫、加齢黄斑変性、血管新生黄斑症、糖尿病網膜症、特発性黄斑上膜、増殖性硝子体網膜症、網膜剥離、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症等が挙げられる。
【００１５】
本発明においてはステロイド化合物の種類に特に制限はないが、例えばベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロメトロン、トリアムシノロン、ハイドロコルチゾン、ベクロメタゾン、フルオシノロンアセトニド、プロゲステロン等が挙げられ、より適切なものはベタメタゾン、デキサメタゾンまたはフルオシノロンアセトニドである。本発明のステロイド化合物の塩は医薬として許容される塩類であれば特に制限はなく、例えばナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、また、本発明のステロイド化合物のエステルも、医薬として許容されるエステルであれば特に制限はなく、例えば酢酸エステル、リン酸エステル、（メタスルホ）安息香酸エステル、マレイン酸エステル、蟻酸エステル、吉草酸エステル、プロピオン酸エステル等が挙げられる。
【００１６】
ステロイド化合物を含有する微粒子としては、薬物（ステロイド化合物）を微粒子内に均一に分散させたマトリックス型、あるいは薬物をコアとして微粒子でカプセル化したカプセル型が好ましい。
【００１７】
微粒子に含有する薬物量は、薬物の種類、有効治療濃度、薬物の放出期間、症状等に応じて適宜増減すればよい。薬物の含有量は微粒子の０．０１〜９５重量％、好ましくは、０．１〜２０重量％である。
【００１８】
本発明における微粒子は公知のミルを用いた粉砕法、相分離法（コアセルベーション法）、スプレードライング法、超臨界流体法、界面沈着法、界面反応法を用いて製造することができるが、これらに限定されるものではない。より具体的には、界面沈着法である液中乾燥法（J. Control. Release,2,343-352,(1985)）、界面反応法である界面重合法（Int.J.Pharm., 28,125-132 (1986)）、自己乳化溶媒拡散法（J.Control. Release,25,89-98(1993)）等が挙げられる。これらの製造法から、微粒子の粒子径や含有する薬物の種類、性質や含有量などを考慮し、適当な製造法を適宜選択すればよい。
【００１９】
微粒子の具体的な製造例として、ステロイド化合物としてベタメタゾンを用い、微粒子の材料としてポリ乳酸を用いた、薬物含有微粒子の製造例を後述の実施例に示す。
【００２０】
本発明の眼科用組成物の投与方法には、テノン嚢下投与、結膜下投与および硝子体内投与等が挙げられ、特にテノン嚢下投与が好ましい。テノン嚢下への投与方法は、通常行われているテノン嚢下注射を用いればよい。
【００２１】
本発明の眼科用組成物は、投与剤型としては注射剤が好ましい。注射剤は汎用されている注射剤の製剤化技術を用いて調製できる。例えば、塩化ナトリウム等の浸透圧調整剤、リン酸ナトリウム等の緩衝剤、ポリソルベート８０等の界面活性剤、メチルセルロース等の増粘剤等の通常用いられる添加剤および微粒子を注射用蒸留水に加えて製剤を調製すればよい。また、針を用いない高圧式注射器を用いれば、注射剤とせずに微粒子をそのまま投与することが可能である。
【００２２】
ステロイド化合物の投与量は、ステロイド化合物の種類により異なるが、通常１回に１μｇ〜１００ｍｇ程度であり（回数は１日に１ないし数回〜数月に１回でよい）、患者の年齢、症状などに応じて増減できる。
【発明の効果】
【００２３】
後述する実施例の項で詳細に説明するが、薬理試験において、ベタメタゾンの懸濁剤をテノン嚢下へ投与した場合には、ステロイド誘発性の眼圧上昇が認められたのに対し、ベタメタゾン含有微粒子の懸濁剤をテノン嚢下へ投与した場合は、ステロイド誘発性の眼圧上昇は認められなかった。すなわち、本発明は、ステロイド化合物を微粒子に含有させることにより、ステロイド誘発性の眼圧上昇を軽減または回避する方法およびその組成物を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下に、微粒子の製造例、薬理試験および製剤例を示すが、これらの実施例は、本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２５】
１．ステロイド化合物含有微粒子の製造
製造例１
ベタメタゾン（０．０５ｇ）および重量平均分子量約２００００（分散度約２．０）のポリ乳酸（０．２５ｇ）をジクロロメタン（０．５ｍL）およびベンジルアルコール（３．０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を薬物／ポリマー溶液とした。０．２％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール水溶液（４００ｍL）をホモジナイザーにてホモジナイズし（１００００ｒｐｍ）、そこに薬物／ポリマー溶液を滴下した。この混合物を滴下終了後から１０分間ホモジナイズし、Ｏ／Ｗエマルジョンを調製した。このＯ／Ｗエマルジョンを、攪拌機を用いて３時間攪拌（２００ｒｐｍ）した。撹拌終了後、得られた懸濁液を遠心分離し、上澄みを除去した。沈殿物を洗浄するため、超純水（３０ｍL）を加えて沈殿を分散させ、生じた分散液を再度遠心分離し上澄みを除去した。この操作をもう一度行った。洗浄した沈殿物を篩に掛けることにより粒子を得た。得られた粒子を凍結乾燥することにより、粒子径２μｍ〜７０μｍ、ベタメタゾン含量１１．６％のベタメタゾン含有マイクロスフェアーを得た。
【００２６】
２．薬理試験
ステロイド化合物を微粒子へ含有させることによるステロイド誘発性の眼圧上昇の回避効果を調べるため、ネコ（系統：Eur、性別：雄性）へ本発明の組成物をテノン嚢下に投与して眼圧上昇回避効果について試験を実施した。
【００２７】
（被験化合物含有液の調製）
製造例１で得たベタメタゾン含有マイクロスフェアーを溶媒（５％（ｗ／ｖ）マンニトール／０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０／０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液)に懸濁させ、８．６％（ｗ／ｖ）および２５．８％（ｗ／ｖ）のベタメタゾン含有マイクロスフェアー懸濁剤（以下、それぞれＢＭＭＳ懸濁剤１およびＢＭＭＳ懸濁剤２という）を調製した。
【００２８】
（比較対照液の調製）
対照としてベタメタゾン懸濁剤（以下、ＢＭ懸濁剤という）およびベタメタゾン非含有マイクロスフェアー懸濁剤（以下、ＰＬＡ−ＭＳ懸濁剤という）を調製した。ＢＭ懸濁剤は、ベタメタゾンを溶媒（５％（ｗ／ｖ）マンニトール／０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０／０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液)に懸濁させ、６．０％（ｗ／ｖ）のＢＭ懸濁剤を調製した。また、ＰＬＡ−ＭＳ懸濁剤は、ベタメタゾンを用いない以外は製造例１と同様の操作により得たベタメタゾン非含有マイクロスフェアーを溶媒（５％（ｗ／ｖ）マンニトール／０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０／０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液)に懸濁させ、２５．８％（ｗ／ｖ）のＰＬＡ−ＭＳ懸濁剤を調製した。
【００２９】
（投与方法および測定方法）
下記の方法に従ってＢＭＭＳ懸濁剤１およびＢＭＭＳ懸濁剤２を投与した動物群（ＢＭＭＳ投与群１およびＢＭＭＳ投与群２）、ＢＭ懸濁剤を投与した動物群（ＢＭ投与群）およびＰＬＡ−ＭＳ懸濁剤を投与した動物群（ＰＬＡ−ＭＳ投与群）における眼圧を測定した。
【００３０】
１）ネコ（系統：Eur、性別：雄性）に全身麻酔を施した後、両眼にベノキシール液（０．１％（ｗ／ｖ））を点眼し眼表面を麻酔した。
【００３１】
２）球結膜を切開しテノン嚢を露出させ、２４Ｇテノン嚢下麻酔針を用い、ＢＭＭＳ懸濁剤１をテノン嚢下に一眼あたり１００μＬ投与した。また、ＢＭＭＳ懸濁剤２、ＢＭ懸濁剤およびＰＬＡ−ＭＳ懸濁剤も一眼あたり１００μＬ投与した。
【００３２】
眼圧の測定は、圧平式眼圧計を用いて４週間にわたって行い、投与直前時のものとの差を求め、ＢＭＭＳ投与群１、ＢＭＭＳ投与群２、ＢＭ投与群およびＰＬＡ−ＭＳ投与群で比較した。
【００３３】
（結果および考察）
ネコを用いた眼圧上昇回避効果についての試験の結果を図１に示す。眼圧変化は、初期眼圧からの変化値（平均値）を示す。なお、例数はＢＭ投与群が８眼で、ＢＭＭＳ投与群１、ＢＭＭＳ投与群２およびＰＬＡ−ＭＳ投与群が各１０眼である。図１から明らかなように、ベタメタゾンのネコのテノン嚢下投与において、ベタメタゾンをマイクロスフェアーに含有させることにより、ステロイド誘発性の眼圧上昇を軽減または回避することができる。
【００３４】
３．製剤例
ＢＭＭＳ懸濁剤１（１００ｍｌ中）
ベタメタゾン含有マイクロスフェアー ８．６ｇ
マンニトール ５ｇ
ポリソルベート８０ ０．１ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．５ｇ
滅菌精製水 適量

ＢＭＭＳ懸濁剤２（１００ｍｌ中）
ベタメタゾン含有マイクロスフェアー ２５．８ｇ
マンニトール ５ｇ
ポリソルベート８０ ０．１ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．５ｇ
滅菌精製水 適量
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、ベタメタゾンをマイクロスフィアーに含有させてネコのテノン嚢下に投与した場合の眼圧変化を示すグラフである。
【出願人】 【識別番号】０００１７７６３４
【氏名又は名称】参天製薬株式会社
【住所又は居所】大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番１９号
【出願日】 平成１８年２月１７日（２００６．２．１７）
【代理人】 【識別番号】１０００８３１４９
【弁理士】
【氏名又は名称】日比 紀彦

【識別番号】１０００６０８７４
【弁理士】
【氏名又は名称】岸本 瑛之助

【識別番号】１０００７９０３８
【弁理士】
【氏名又は名称】渡邊 彰

【識別番号】１０００６９３３８
【弁理士】
【氏名又は名称】清末 康子
【公開番号】 特開２００６−２５７０８０（Ｐ２００６−２５７０８０Ａ）
【公開日】 平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願番号】 特願２００６−４００８８（Ｐ２００６−４００８８）