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【発明の名称】 抗ストレス剤
【発明者】 【氏名】福本 修一

【氏名】寺島 健彦

【氏名】中山 勉

【氏名】横越 英彦
【要約】 【課題】高い抗ストレス効果を発揮することが可能な抗ストレス剤を提供する。

【解決手段】抗ストレス剤は、リモネン、リモネンの代謝物、テルピネン及びシトラールから選ばれる少なくとも１種を有効成分とし、抗ストレス作用を有する。前記抗ストレス作用は、肉体的ストレス負荷時及び心理的ストレス負荷時に誘起されるストレス状態を緩和する作用である。また、柑橘類の精油を有効成分とする抗ストレス剤を提供することもできる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リモネン、リモネンの代謝物、テルピネン及びシトラールから選ばれる少なくとも１種を有効成分とし、抗ストレス作用を有することを特徴とする抗ストレス剤。
【請求項２】
柑橘類の精油を有効成分とし、抗ストレス作用を有することを特徴とする抗ストレス剤。
【請求項３】
前記抗ストレス作用は、肉体的ストレス負荷時及び心理的ストレス負荷時に誘起されるストレス状態を緩和する作用であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の抗ストレス剤。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ストレス作用を有する抗ストレス剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
この種の抗ストレス剤としては、特許文献１〜１０に開示されているような動植物のエキスを含有するものが知られている。
【特許文献１】特開２００１−３３５５０５号公報
【特許文献２】特開２００２−０８０３６３号公報
【特許文献３】特開２００１−３５４５８３号公報
【特許文献４】特開２００１−２２６２８１号公報
【特許文献５】特開２００１−２１３７９２号公報
【特許文献６】特開２０００−３５１７１０号公報
【特許文献７】特開２０００−２２９８７６号公報
【特許文献８】特開２０００−１４３５２１号公報
【特許文献９】特開２０００−１０３７４０号公報
【特許文献１０】特開２０００−１３６１４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、本発明者らの鋭意研究により、リモネン、テルピネン及びシトラールをそれぞれ実験動物の生体内に投与したところ、ストレス状態の指標となるホルモンの分泌が抑えられ、該実験動物のストレス状態が緩和されたことを確認した結果なされたものである。その目的とするところは、高い抗ストレス効果を発揮することが可能な抗ストレス剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記の目的を達成するために、請求項１に記載の抗ストレス剤は、リモネン、リモネンの代謝物、テルピネン及びシトラールから選ばれる少なくとも１種を有効成分とし、抗ストレス作用を有することを要旨とする。
【０００５】
請求項２に記載の抗ストレス剤は、柑橘類の精油を有効成分とし、抗ストレス作用を有することを要旨とする。
請求項３に記載の抗ストレス剤は、請求項１又は請求項２に記載の発明において、前記抗ストレス作用は、肉体的ストレス負荷時及び心理的ストレス負荷時に誘起されるストレス状態を緩和する作用であることを要旨とする。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、高い抗ストレス効果を発揮することが可能な抗ストレス剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明を抗ストレス剤に具体化した一実施形態について説明する。
本実施形態の抗ストレス剤は、リモネン（limonene）、テルピネン（terpinene）及びシトラール（citral）から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する。この抗ストレス剤は、生体内に投与することにより、前記有効成分の作用により、ストレス状態の指標となるホルモンの分泌を低下させ、該生体のストレス状態を緩和する効果、即ち抗ストレス効果を発揮することができる。この抗ストレス剤は、肉体的ストレス及び心理的ストレス（精神的ストレス）のいずれのストレスに対しても抗ストレス効果を発揮することができる。前記ホルモンとしては、肉体的ストレス及び／又は心理的ストレスの負荷を受けたときに動物の生体内で分泌され、個体のストレス状態を示すことが報告されているコルチコステロン（corticosterone）が挙げられる。コルチコステロンは、副腎皮質の束状層で主に合成されるホルモンである。
【０００８】
リモネン及びテルピネンは、いずれもモノテルペン炭化水素類に分類され、レモン、グレープフルーツ、オレンジなどの柑橘類の精油（エッセンシャルオイル）の主要成分である。これらのモノテルペン炭化水素類には、抗菌作用及びステロイドホルモン様作用を始めとして、鬱滞除去作用、抗炎症作用、抗ウイルス作用などが知られている。リモネンには、互いに鏡像関係にある光学異性体であるＲ−リモネン（Ｄ−リモネン）及びＳ−リモネン（Ｌ−リモネン）の２種類が存在する。Ｒ−リモネンはレモンなどの柑橘類の精油に高含有され、Ｓ−リモネンはラズベリーなどのベリー類の精油に含有されている。リモネン固有の生理活性としては、肝臓強壮作用、腎臓機能促進作用、蠕動運動促進作用などが知られている。また、テルピネンのうち、γ−テルピネンには、静脈強壮作用、鬱滞除去作用などの固有の生理活性が知られている。
【０００９】
シトラールは、テルペン系アルデヒド類に分類され、レモンやレモングラスなどの柑橘類の精油に高含有されている。シトラールを含むテルペン系アルデヒド類には、抗炎症作用及び抗真菌作用を始めとして、鎮痛作用、結石溶解作用、鎮静作用、消化促進作用、血圧降下作用、抗ウイルス作用、抗菌作用などが知られている。シトラール固有の生理活性としては、抗ヒスタミン作用、抗菌作用、抗真菌作用、鎮静作用などが知られている。
【００１０】
この抗ストレス剤は、飲食品などの形態で経口摂取されるのが好ましい。また、この抗ストレス剤は、嗅覚器官を通して連続投与（アロマテラピーなど）する方法、皮膚から吸収させる方法、又は注射などにより生体内に投与してもよく、この場合でも経口投与の場合と全く同様の効果が発揮され得る。即ち、この抗ストレス剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品又は飲食品（健康食品）として利用可能である。また、この抗ストレス剤は、香水、お香、ソープ類、キャンドル、室内芳香剤のような香料又は雑貨類としての利用も可能である。最も簡便かつ効果的に抗ストレス作用を発揮させるためには、経口摂取することにより体内にこれら抗ストレス剤が吸収されることが望ましい。このように吸収することで、効果が持続しやすくなる。
【００１１】
従って、本実施形態の抗ストレス剤は、リモネン、テルピネン及びシトラールから選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有するため、生体内に投与することにより、該生体のストレス状態を緩和する効果を発揮する。このため、この抗ストレス剤は、肉体的及び心理的ストレスの軽減を介して、高い抗ストレス効果を発揮することが可能である。現代社会では、幼年期から老年期に至るまで、各種の心身ストレスが肉体や精神に継続的に負荷を与えており、大きな社会問題になっている。なかでも、慢性的なストレスは、うつ病や不安神経症などの精神系疾患との関連が指摘されている。本実施形態の抗ストレス剤は、このような慢性的なストレス状態の解消に特に有用である。
【実施例１】
【００１２】
＜コミュニケーションボックス実験＞
心身医学において、行動や感情の変容と胃の形態や機能の変化との間には深い関連性があることが知られている。動物にストレスを負荷することによって、該動物の胃粘膜にストレス潰瘍を誘発させ、ストレス（潰瘍）モデルを作製することが可能であり、そのモデルを調べることにより、抗潰瘍薬、抗不安薬、抗鬱薬などの薬効評価を行なうことができる。ヒトにおけるストレス潰瘍は、主として心理的・精神的なストレスに起因する。このため、水浸法、拘束法、床電撃法（床グリッドからの電撃による足裏刺激）などの肉体的ストレスを負荷することによって、肉体的ストレスモデルを作製して該モデルを試験することも重要であるが、心理的なストレスモデルを作製して該モデルについて試験することは特に重要である。
【００１３】
このような心理的なストレスモデルの作製及び試験は、コミュニケーションボックス実験により実施可能である。コミュニケーションボックス実験は、林らの方法（薬学雑誌１２１（１０）７５３−７５９（２００１））に準じて実施した。即ち、肉体的ストレス（本実施例では、床電撃法によるストレス）を負荷した動物（以下、動物Ａ又はラットＡと記載する）の情動反応を、肉体的ストレスを負荷していない別の動物（以下、動物Ｂ又はラットＢと記載する）に観察させることにより、該動物Ｂに心理的ストレスを負荷することを目的とする。これにより、ヒトにおけるストレス潰瘍に極めて近い状態のストレスモデルを作製することが可能となる。
【００１４】
具体的には、５週齢（体重１００ｇ程度）のウィスター系クリーンラット（日本ＳＬＣ社製）を一つの群につき６匹ずつ用意した。これらのラットを、市販飼料（ＣＥ−２；日本クレア社製）及び水道水にて３日間予備飼育した。予備飼育後の各群のラットに、床電撃法を応用したコミュニケーションボックス実験をそれぞれ実施した。
【００１５】
即ち、電撃あり区分のラットＡは、床部にある電線からの電気刺激を与えられる。この電気刺激は、電線に５ｍＡの電流を５秒間導通させた後、２５秒間隔をおいて、再度電線に５ｍＡの電流を５秒間導通させることを合計３０分間繰り返すものである。このため、電撃あり区分のラットＡは、電気刺激による痛み（肉体的ストレス）を直接受けるため、電気刺激が与えられている間、悲鳴を上げ、糞尿を出しながら飛び跳ねる。一方、電撃なし区分のラットＢは、前記電撃あり区分のラットＡを収容した箱と透明なパネルで区切られた隣りの箱内に収容される。このため、ラットＢは、電気刺激を直接受けることはないものの、隣りの箱内、さらには周囲の箱内のラットＡの悲鳴や糞尿臭、飛び跳ねている様子などから心理的に強い不安（心理的ストレス）を受けることになる。その結果、電撃なし区分のラットＢは、心理的、情動的ストレスを純粋に評価する実験系（ストレスモデル）となる。
【００１６】
対照群としては、体重１００ｇあたり生理食塩水を１００μＬ腹腔内投与したラットからなる群を２群用意し、一方の対照群を電撃あり区分のラットＡとし、他方の対照群を電撃なし区分のラットＢとした。試験群としては、前記生理食塩水に代えて、Ｒ−リモネン１００μＬ、Ｓ−リモネン１００μＬ又はγ−テルピネン１００μＬ（すべてシグマ社製）を腹腔内投与したラットからなる群をそれぞれ２群ずつ用意し、一方の対照群を電撃あり区分のラットＡとし、他方の対照群を電撃なし区分のラットＢとし、前記対照群の場合と同様に試験した。また、別の対照群として、体重１００ｇあたり生理食塩水を１００μＬ腹腔内投与したラットからなる群であって、肉体的ストレス及び心理的なストレスのいずれも負荷しない群を１群用意した。
【００１７】
コミュニケーションボックス実験終了後の各群のラットからそれぞれ血液を採取した後、ＨＰＬＣを用いて、血清中コルチコステロン濃度をそれぞれ測定した。各群の血清中コルチコステロン濃度の平均値及び標準偏差を下記表１に示す。なお、ラットにストレス（肉体的ストレス又は心理的ストレス）を負荷すると、血清中コルチコステロン濃度が上昇することが知られている。
【００１８】
【表１】


表１より、対照群のラットでは、肉体的ストレス及び心理的ストレスのいずれのストレスを負荷した場合でも、血清中コルチコステロン濃度の大幅な上昇が確認された。各試験群の電撃あり区分のラットＡでは、対照群の電撃あり区分のラットＡと比較して、いずれも血清中コルチコステロン濃度が半分未満に抑えられていた。また、電撃あり区分のラットＡにおいては、Ｓ−リモネン投与群及びγ−テルピネン投与群における血清中コルチコステロン濃度は、Ｒ−リモネン投与群よりも若干ではあるが低下していたことも確認された。
【００１９】
一方、各試験群の電撃なし区分のラットＢでは、対照群の電撃なし区分のラットＢと比較して、いずれも血清中コルチコステロン濃度が半分程度に抑えられていた。また、Ｓ−リモネン投与群、γ−テルピネン投与群、Ｒ−リモネン投与群の順に、血清中コルチコステロン濃度の上昇抑制が確認された。電撃なし区分でもＳ−リモネン投与群はＲ−リモネン投与群よりも、より強い血清中コルチコステロン濃度の上昇抑制傾向が認められ、同じリモネンでも光学異性体により、ストレス軽減効果に差異があることが認められた。
【実施例２】
【００２０】
＜寒冷ストレス実験＞
１０週齢のウィスター系クリーンラット（日本ＳＬＣ社製）を一つの群につき６匹ずつ用意した。これらのラットを、市販飼料（ＣＥ−２；日本クレア社製）及び水道水にて２週間予備飼育した。予備飼育後の各群のラットに、寒冷ストレス実験をそれぞれ実施した。
【００２１】
即ち、対照群としては、体重１００ｇあたり生理食塩水を１００μＬ腹腔内投与したラットからなる群を２群用意し、一方の対照群のラットを通常の飼育温度（２６℃）で２時間飼育した。また、他方の対照群のラットには、４℃の冷蔵庫内で２時間飼育することにより、寒冷ストレスを負荷した。試験群としては、前記生理食塩水に代えて、Ｒ−リモネン１００μＬ、Ｓ−リモネン１００μＬ、γ−テルピネン１００μＬ又はシトラール１００μＬ（すべてシグマ社製）を腹腔内投与したラットからなる群をそれぞれ４℃で２時間飼育した。
【００２２】
寒冷ストレス実験終了後の各群のラットから血液を採取した後、ＨＰＬＣを用いて、血清中コルチコステロン濃度をそれぞれ測定した。各群の血清中コルチコステロン濃度の平均値及び標準偏差を下記表２に示す。なお、この寒冷ストレス試験では、ラットに肉体的及び心理的なストレスを同時に負荷したときの影響を調べることができる。
【００２３】
【表２】


表２より、対照群のラットでは、寒冷ストレスを負荷した場合、血清中コルチコステロン濃度の上昇が確認された。寒冷ストレスを負荷したラットでは、Ｒ−リモネン、Ｓ−リモネン、γ−テルピネン及びシトラールのいずれを投与した場合でも、血清中コルチコステロン濃度の上昇が有意に抑えられていた。特に、Ｓ−リモネン投与群で、血清中コルチコステロン濃度の上昇を抑える効果が高かった。
【００２４】
なお、本実施形態は、次のように変更して具体化することも可能である。
・ 柑橘類の精油を有効成分とする抗ストレス剤を提供することも可能である。前記柑橘類の精油には、リモネン、テルピネン及びシトラールを多量に含有していることから、上記実施形態と同様に、生体内に投与することにより、高い抗ストレス効果を発揮することができる。
【００２５】
・ 抗ストレス剤の有効成分として、リモネン代謝物を用いてもよい。リモネンは、生体内で代謝されると、ペリラ酸を経てペリラアルコールを生成する。即ち、前記リモネンの代謝物としては、ペリラ酸及びペリラアルコールが挙げられ、ペリラアルデヒドも挙げられる。ペリラ酸（perillic acid 又は perilla acid）としては、互いに鏡像関係にある光学異性体であるＲ−ペリラ酸及びＳ−ペリラ酸の２種類が存在する。ペリラアルコール（perillyl alcohol 又は perilla alcohol）としては、互いに鏡像関係にある光学異性体であるＲ−ペリラアルコール及びＳ−ペリラアルコールの２種類が存在する。
【００２６】
この場合、リモネンを有効成分として含有する抗ストレス剤を生体内に投与するときと同様に、高い抗ストレス効果を発揮することができる。さらに、リモネン代謝物を含有する抗ストレス剤は、リモネンを含有する抗ストレス剤を投与したときに、該リモネンが生体内でリモネン代謝物に変換される過程を省略することができるため、より一層迅速な抗ストレス効果を発揮することができる。
【００２７】
さらに、前記実施形態より把握できる技術的思想について以下に記載する。
・ 前記有効成分はＳ−リモネンであることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の抗ストレス剤。
【００２８】
・ 前記抗ストレス作用は、血清中コルチコステロン濃度の上昇に関連するストレス負荷時に誘起されるストレス状態を緩和する作用であることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の抗ストレス剤。
【出願人】 【識別番号】５９１１３４１９９
【氏名又は名称】株式会社ポッカコーポレーション
【出願日】 平成１７年３月２日（２００５．３．２）
【代理人】 【識別番号】１０００６８７５５
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 博宣

【識別番号】１００１０５９５７
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 誠
【公開番号】 特開２００６−２４１０５１（Ｐ２００６−２４１０５１Ａ）
【公開日】 平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【出願番号】 特願２００５−５７７１５（Ｐ２００５−５７７１５）