| 【発明の名称】 |
ＣＥＴＰ阻害剤としての４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン |
| 【発明者】 |
【氏名】デニンノ，マイケル・ポール
【氏名】マグヌス−アリーテイ，ジョージ・テッテー
【氏名】ラッゲリ，ロジャー・ベンジャミン
【氏名】ウェスター，ロナルド・サア
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| 【要約】 |
【課題】本発明はコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、並びに血漿高密度リポタンパク質コレステロール、その関連成分、及びそれらによって行われる機能を高める化合物、及びそのような阻害剤または化合物を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物、及びそのような化合物を含む医薬組成物。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、又は該化合物の薬学的に許容し得る塩である第１化合物；
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である第２化合物；及び
医薬担体、
を含有する治療上有効な量の組成物を含む医薬組み合わせ組成物。
【請求項２】
前記第２化合物がラバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンである請求項１に記載の医薬組み合わせ組成物。
【請求項３】
前記第２化合物がアトルバスタチンである請求項２に記載の医薬組み合わせ組成物。
【請求項４】
哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満又は内毒血症の治療のために使用される請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ組成物。
【請求項５】
哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療のために使用される請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ組成物。
【請求項６】
ａ．第１単位投与形態にある、［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、又は該化合物の薬学的に許容し得る塩である第１化合物、及び薬学的に許容し得る担体；
ｂ．第２単位投与形態にある、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である第２化合物、及び薬学的に許容し得る担体；並びに
ｃ．該第１及び第２投与形態を収容するための手段、
を含むキットであって、
該第１及び第２化合物の量が治療効果を生じるキット。
【請求項７】
第２化合物がラバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンである請求項６に記載のキット。
【請求項８】
第２化合物がアトルバスタチンである請求項７に記載のキット。
【請求項９】
哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満又は内毒血症の治療のために使用される請求項６〜８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１０】
哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化の治療のために使用される請求項６〜８のいずれか１項に記載のキット。
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【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明はコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、そのような阻害剤を含む医薬組成物並びに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールを含む特定の血漿脂質濃度の上昇及び他の特定の血漿脂質濃度、例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロール及びトリグリセリドの低下への、したがって、ヒトを含む特定の哺乳動物（すなわち、血漿中にＣＥＴＰを有するもの）における、低濃度のＨＤＬコレステロール及び／又は高濃度のＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドによって影響を受ける疾患、例えば、アテローム性動脈硬化及び心血管疾患の治療へのそのような阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化及びその関連環状動脈疾患（ＣＡＤ）は先進世界における主要な死因である。二次危険因子（喫煙、肥満、運動の欠如）を修正しようとする試み並びに食事制限及び薬物治療での異脂肪血症の治療にもかかわらず、冠状動脈硬化性心疾患（ＣＨＤ）は米国における最も一般的な死因のままであって、心血管疾患が全ての死の４４％を占め、そのうちの５３％はアテローム硬化型冠状動脈硬化性心疾患に関連する。
【０００３】
この状態を発症する危険性は特定の血症脂質濃度と強く相関することが示されている。ＬＤＬ−Ｃの上昇が異脂肪血症の最も認められた形態ではあり得るが、それがＣＨＤに寄与する唯一の重要な脂質関連事項というわけでは決してない。低ＨＤＬ−ＣもＣＨＤの既知の危険因子である（Gordon, D.J., et al.,: “High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease”, Circulation, (1989), 79: 8-15）。
【０００４】
高ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリド濃度は心血管疾患の発症の危険性とポジティブに相関し、これに対して高濃度のＨＤＬ−コレステロールはネガティブに相関する。したがって、異脂肪血症はＣＨＤの単一の危険プロフィールではなく、１つ以上の脂質異常を含んでなるものであり得る。
【０００５】
これらの疾患依存素因の血漿濃度を制御する多くの因子のうち、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の活性は３つ全てに影響を及ぼす。ヒトを含む多くの動物種において見出されるこの７０，０００ダルトンの血漿糖タンパク質の役割は、コレステリルエステル及びトリグリセリドを、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、及びカイロミクロンを含むリポタンパク質粒子間で転送することである。ＣＥＴＰ活性の正味の結果はＨＤＬコレステロールの減少及びＬＤＬコレステロールの増加である。このリポタンパク質プロフィールに対する効果は、特にはその脂質プロフィールがＣＨＤの危険性の増加を引き起こす被験者において、前アテローム生成性であるものと信じられている。
【０００６】
全体として満足のいくＨＤＬ−上昇治療は存在していない。ナイアシンはＨＤＬをかなり高めることができるが、コンプライアンスを低下させる深刻な寛容の問題を有する。フィブレート及びＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はＨＤＬ−Ｃを穏やかにのみ上昇させる（〜１０−１２％）。結果として、血漿ＨＤＬ濃度を大きく高め、それによりアテローム性動脈硬化の進行を逆転させるか、又は緩めることができる十分に許容された薬剤に対する未だに対処されていない大きな医学上の必要性が存在する。
【０００７】
したがって、様々な抗アテローム性動脈硬化療法が存在するものの、代替治療に対する要求が続いており、かつこの技術分野においてその研究が続いている。
EP0818448（970624）では、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤としての特定の５，６，７，８置換テトラヒドロキノリン及び類似体の調製が開示されている。
【０００８】
米国特許第 5,231,102 号では、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の特異的アンタゴニストであり、したがって、神経変性障害の治療及び／又は防止において有用である、２位に酸性基（又はイン・ビボでそれらに変換しうる基）を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの一クラスが開示されている。
【０００９】
米国特許第 5,288,725 号では、ピロロキノリンブラジキニンアンタゴニストが開示されている。
【特許文献１】ＥＰ０８１８４４８
【特許文献２】米国特許第５,２３１,１０２号
【特許文献３】米国特許第５,２８８,７２５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明はコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、並びに血漿高密度リポタンパク質コレステロール、その関連成分、及びそれらによって行われる機能を高める化合物、及びそのような阻害剤または化合物を含む医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
【００１３】
の化合物、それらのプロドラッグ、並びに該化合物及び該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩に向けられており；
ここで、Ｒ1は水素、Ｙ、Ｗ−Ｘ又はＷ−Ｙであり；
Ｗはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
Ｘは−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙ又は−Ｎ−（Ｙ）2であり；
ここで、各々の場合におけるＹは、独立に、Ｚ又は完全に飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の１ないし１０員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ該炭素はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素鎖はＺで一置換されていてもよく；
Ｚは、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし８員環であるか、又は窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい、独立に考慮される２つの融合した部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環からなる二環式環であり；
【００１４】
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
【００１５】
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし６員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし７員環であって、該Ｒ2環は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを介して結合していてもよく；
ここで、該Ｒ2環はハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、オキソ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
【００１６】
ただし、Ｒ2はメチルではなく；
Ｒ3は水素又はＱであり；
ここで、Ｑは完全に飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の１ないし６員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、接続炭素以外の該炭素は酸素、イオウ及び窒素から選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ該炭素はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素鎖はＶで一置換されていてもよく；
【００１７】
Ｖは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし８員環であるか、又は窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい、独立に考慮される２つの融合した部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環からなる二環式環であり；
該Ｖ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
【００１８】
Ｒ4はＱ1又はＶ1であり；
ここで、Ｑ1は完全に飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の１ないし６員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ該炭素はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素鎖はＶ1で一置換されていてもよく；
【００１９】
Ｖ1は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｖ1置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで一、二、三、もしくは四置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はオキソで一置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
ここで、いずれかのＲ3がＶを含まなければならないか、又はＲ4がＶ1を含まなければならず；
【００２０】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、各々独立に、水素、結合、ニトロ又はハロであり、ここで、該結合はＴ又は炭素が酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子で置き換えられていてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖もしくは分岐炭素鎖で置換され、ここで、該炭素原子はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素はＴで一置換されていてもよく；
Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし８員環であるか、又は窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい、独立に考慮される２つの融合した部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環からなる二環式環であり；
【００２１】
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；並びに
【００２２】
Ｒ5及びＲ6、又はＲ6及びＲ7、及び／又はＲ7及びＲ8は一緒になっていてもよく、かつ、少なくとも１つの、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい、部分的に飽和もしくは完全に不飽和である４ないし８員環を形成することができ；
ここで、Ｒ5及びＲ6、又はＲ6及びＲ7、及び／又はＲ7及びＲ8によって形成される環（１つもしくは複数）は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
ただし、Ｒ2がカルボキシル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボキシルである場合には、Ｒ1は水素ではない。
【００２３】
Ａ群と命名される好ましい化合物群は上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり：
Ｒ1はＷ−Ｘであり；
Ｗはカルボニル、チオカルボニル又は−ＳＯ2−であり；
Ｘは−Ｏ−Ｙ−、Ｓ−Ｙ−、Ｎ（Ｈ）−Ｙ−又は−Ｎ−（Ｙ）2−であり；
各々の場合のＹは独立にＺ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素もしくはヒドロキシで置換されていてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルはＺで一置換されていてもよく；
ここで、Ｚは、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
【００２４】
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
【００２５】
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｔ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＴで一置換されていてもよく；
ここで、Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし６員環であり；
【００２６】
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；並びに
Ｒ5及びＲ8はＨである。
【００２７】
Ｂ群と命名される、Ａ群の化合物のうちで好ましい化合物の群は、
Ｗがカルボニルであり；
ＸがＯ−Ｙであって、Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素又はヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｑが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ2が完全に飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖もしくは分岐炭素鎖であるか；又は該Ｒ2が完全に飽和の３ないし５員環であり；ここで、該Ｒ2鎖もしくは環はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
Ｒ6及びＲ7が、各々独立に、水素、ハロ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであって、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよい、
化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含む。
【００２８】
Ｃ群と命名される、Ｂ群の化合物のうちで好ましい化合物の群は、
Ｑがメチルであり、かつＶがフェニル又はピリジニルであり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、又はニトロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは１ないし５個のフッ素を有していてもよい、
化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含む。
【００２９】
特に好ましい式Ｉの化合物は、化合物
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］２−シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
及び該化合物の薬学的に許容し得る塩である。
【００３０】
特に好ましい式Ｉの化合物は、化合物
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００３１】
Ｃ群の化合物のうちの特に好ましい化合物は、
ａ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がイソプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｂ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がクロロであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｃ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ジクロロフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｄ．Ｙがｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
【００３２】
ｅ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｆ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がシクロブチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｇ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｈ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がメトキシメチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｉ．Ｙが２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
【００３３】
ｊ．Ｙがエチルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｋ．Ｙがエチルであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｌ．Ｙがｎ−プロピルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；及び
ｍ．Ｙがｎ−プロピルであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
である化合物並びに該化合物の薬学的に許容し得る塩である。
【００３４】
他の好ましい化合物は、化合物
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］２−シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
及び該化合物の薬学的に許容し得る塩である。
【００３５】
Ｅ群と命名される好ましい化合物群は、上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり；
Ｒ1はＷ−Ｘであり；
Ｗはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり；
Ｘは−Ｏ−Ｙ−、Ｓ−Ｙ−、Ｎ（Ｈ）−Ｙ−又は−Ｎ−（Ｙ）2−であり；
各々の場合のＹは独立にＺ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルはＺで一置換されていてもよく；
ここで、Ｚは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
【００３６】
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
【００３７】
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
【００３８】
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
【００３９】
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；並びに
Ｒ5及びＲ6、又はＲ6及びＲ7、又はＲ7及びＲ8は一緒になって、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい、部分的に飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環である１つの環を形成し；
ここで、Ｒ5及びＲ6、又はＲ6及びＲ7、又はＲ7及びＲ8によって形成される環は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
ただし、環を形成しないＲ5、Ｒ6、Ｒ7及び／又はＲ8は、それがあり得る場合には、水素である。
【００４０】
Ｆ群と命名される好ましい化合物群は、上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり；
Ｒ1はＷ−Ｙであり；
Ｗはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり；
Ｙは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであって、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＺで一置換されていてもよく；
ここで、Ｚは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
【００４１】
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
【００４２】
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
【００４３】
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてもよく；
ここで、Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし６員環であり；
【００４４】
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
又はＲ6及びＲ7は一緒になって、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環である１つの環を形成し；
ここで、Ｒ6及びＲ7によって形成される環はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ5及びＲ8はＨである。
【００４５】
Ｇ群と命名される好ましい化合物群は、上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり；
Ｒ1はＹであり；
Ｙは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであって、該（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＺで一置換されていてもよく；
ここで、Ｚは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
【００４６】
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
【００４７】
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
【００４８】
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてもよく；
ここで、Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし６員環であり；
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
又はＲ6及びＲ7は一緒になって、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環である１つの環を形成し；
ここで、Ｒ6及びＲ7によって形成される環はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ5及びＲ8はＨである。
【００４９】
Ｈ群と命名される好ましい化合物群は、上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり；
Ｒ1はＺであり；
Ｚは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
【００５０】
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
【００５１】
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
【００５２】
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてもよく；
ここで、Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし６員環であり；
【００５３】
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
又はＲ6及びＲ7は一緒になって、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環である１つの環を形成し；
ここで、Ｒ6及びＲ7によって形成される環はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ5及びＲ8はＨである。
【００５４】
Ｉ群と命名される好ましい化合物群は、上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり；
Ｒ1はＷ−Ｚであり；
Ｗはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり；
Ｚは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
【００５５】
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
【００５６】
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてもよく；
ここで、Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし６員環であり；
【００５７】
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
又はＲ6及びＲ7は一緒になって、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環である１つの環を形成し；
ここで、Ｒ6及びＲ7によって形成される環はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ5及びＲ8はＨである。
【００５８】
Ｊ群と命名される好ましい化合物群は、上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり；
Ｒ1はＷ−Ｘであり；
Ｗはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり；
Ｘは−Ｏ−Ｙ−、Ｓ−Ｙ−、Ｎ（Ｈ）−Ｙ−又は−Ｎ−（Ｙ）2−であり；
各々の場合のＹは独立にＺ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ4）はＺで一置換されていてもよく；
ここで、Ｚは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
【００５９】
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
【００６０】
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
少なくとも１つのＲ6及びＲ7は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり、かつ少なくとも１つのＲ6及びＲ7は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ置換基はＴで一置換されていてもよく；
ここで、Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし６員環であり；
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ5及びＲ8はＨである。
【００６１】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（男性もしくは女性のいずれかのヒトを含む）におけるアテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症（hyperbetalipoproteinemia）、低アルファリポタンパク質血症（hypoalphalipoproteinemia）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満又は内毒血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物にアテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満又は内毒血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００６２】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）におけるアテローム性動脈硬化の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物にアテローム性動脈硬化治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００６３】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における末梢血管疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に末梢血管疾患治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００６４】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における異脂肪血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に異脂肪血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００６５】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における高ベータリポタンパク質血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に高ベータリポタンパク質血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００６６】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における低アルファリポタンパク質血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に低アルファリポタンパク質血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００６７】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における高コレステロール血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００６８】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における高トリグリセリド血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に高トリグリセリド血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００６９】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における家族性高コレステロール血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に家族性高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００７０】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における心血管障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に心血管障害治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００７１】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における狭心症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に狭心症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００７２】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における虚血の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に虚血性疾患治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００７３】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における心虚血の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に心虚血治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００７４】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における脳卒中の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に脳卒中治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００７５】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における心筋梗塞の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に心筋梗塞治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００７６】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における再灌流傷害の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に再灌流傷害治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００７７】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における血管形成性再狭窄の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に血管形成性再狭窄治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００７８】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における高血圧の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に高血圧治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００７９】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における糖尿病の血管合併症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に糖尿病の血管合併症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００８０】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における肥満の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に肥満治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００８１】
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における内毒血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に内毒血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
【００８２】
好ましい投与量は、約０．００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩である。特に好ましい投与量は、約０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩である。
【００８３】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物にも向けられている。
【００８４】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）におけるアテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満又は内毒血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００８５】
本発明は、アテローム性動脈硬化治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）におけるアテローム性動脈硬化の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００８６】
本発明は、末梢血管疾患治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における末梢血管疾患の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００８７】
本発明は、異脂肪血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における異脂肪血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００８８】
本発明は、高ベータリポタンパク質血症治療の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における高ベータリポタンパク質血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００８９】
本発明は、低アルファリポタンパク質血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における低アルファリポタンパク質血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００９０】
本発明は、高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における高コレステロール血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００９１】
本発明は、高トリグリセリド血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における高トリグリセリド血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００９２】
本発明は、家族性高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における家族性高コレステロール血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００９３】
本発明は、狭心症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における狭心症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００９４】
本発明は、虚血治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における虚血の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００９５】
本発明は、心虚血治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における心虚血の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００９６】
本発明は、脳卒中治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における脳卒中の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００９７】
本発明は、心筋梗塞治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における心筋梗塞の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００９８】
本発明は、再灌流傷害治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における再灌流傷害の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【００９９】
本発明は、血管形成性再狭窄治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における血管形成性再狭窄の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【０１００】
本発明は、高血圧治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における高血圧の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【０１０１】
本発明は、糖尿病の血管合併症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における糖尿病の血管合併症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【０１０２】
本発明は、肥満治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における肥満の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【０１０３】
本発明は、内毒血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における内毒血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
【０１０４】
本発明は、
式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩である第１化合物；
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸金属イオン封鎖剤である第２化合物；及び／又は、場合によっては、
医薬担体、
を含有する治療上有効な量の組成物を含む医薬組み合わせ組成物にも向けられている。
【０１０５】
第２化合物のうちで好ましいものは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤である。
特に好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ラバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンである。
【０１０６】
本発明の別の側面は、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化の治療方法であって、アテローム性動脈硬化を患う哺乳動物に、
式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩である第１化合物；及び
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸金属イオン封鎖剤である第２化合物を投与することを含み、ここで、該第１及び第２化合物の量が治療効果を生じるものである方法である。
【０１０７】
上記方法の好ましい側面は、第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤であるものである。
上記方法の特に好ましい側面は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がラバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンであるものである。
【０１０８】
本発明のさらに別の側面は、
ａ．第１単位投与形態にある、式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩である第１化合物及び薬学的に許容し得る担体；
ｂ．第２単位投与形態にある、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸金属イオン封鎖剤である第２化合物及び薬学的に許容し得る担体；並びに
ｃ．該第１及び第２投与形態を収容するための手段、
を含むキットであって、該第１及び第２化合物の量が治療効果を生じるものであるキットである。
【０１０９】
好ましい第２化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤である。
特に好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ラバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンである。
【０１１０】
ここで用いられる場合、哺乳動物という用語は、血漿中にＣＥＴＰを含む全ての動物、例えば、ウサギ並びにサル及びヒトのような霊長類に言及しようとするものである。特定の他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ及びウマはそれらの血漿中にＣＥＴＰを含まず、そのためここには含まれない。
【０１１１】
“治療すること”、“治療する”又は“治療”という用語には、ここで用いられる場合、防止に役立ち（例えば、予防的）、かつ対症的な治療が含まれる。
“薬学的に許容し得る”が意味するところは、担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩がその製剤の他の成分と適合し、それらのレシピエントに対して有害であってはならないことである。
【０１１２】
“プロドラッグ”という表現は、投与に続いて、イン・ビボで特定の化学的もしくは生理学的プロセスによって薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（例えば、プロドラッグは生理学的ｐＨにすることで、又は酵素作用により、所望の薬物形態に変換される）。例示的なプロドラッグは開裂時に対応する遊離酸を放出し、式Ｉの化合物のそのような加水分解性エステル形成残基には、限定されるものではないが、その遊離水素が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルカノイルオキシメチル、４ないし９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５ないし１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３ないし６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４ないし７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５ないし８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３ないし９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４ないし１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（例えば、ｂ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルで置換されるカルボキシル部分を有するものが含まれる。
【０１１３】
以下の段落では、ここに含まれる一般的な環の説明のための例示的な環（１種類もしくは複数種類）が記載される。
例示的な、酸素、窒素及びイオウから独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有していてもよい５ないし６員環には、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル及びピラジニルが含まれる。
【０１１４】
例示的な、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１ないし４個のヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし８員環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びフェニルが含まれる。さらなる例示的な５員環には、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル及び１，３−オキサチオリルが含まれる。
【０１１５】
さらなる例示的な６員環には、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル及び１，３，５，２−オキサジアジニルが含まれる。
【０１１６】
さらなる例示的な７員環には、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが含まれる。
さらなる例示的な８員環には、シクロオクチル、シクロオクテニル及びシクロオクタジエニルが含まれる。
【０１１７】
例示的な、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１ないし４個のヘテロ原子を有していてもよい、独立に考慮される２つの融合した部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環からなる二環式環には、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾキサジニル及び４Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルが含まれる。
【０１１８】
アルキレンが意味するところは、末端炭素の各々から水素原子が除去されている飽和炭化水素（直鎖もしくは分岐鎖）である。そのような基の例示的なものは（指定された長さが特定の例を包含すると仮定して）、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレンである。
【０１１９】
ハロが意味するところは、クロロ、ブロモ、ヨード、又はフルオロである。
アルキルが意味するところは、直鎖飽和炭化水素又は分岐鎖飽和炭化水素である。そのようなアルキル基の例示的なものは（指定される長さが特定の例を包含すると仮定して）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。
【０１２０】
アルコキシが意味するところは、オキシを介して結合する直鎖飽和アルキル又は分岐鎖飽和アルキルである。そのようなアルコキシ基の例示的なものは（指定された長さが特定の例を包含すると仮定して）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第三ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ及びオクトキシである。
【０１２１】
ここで用いられる場合、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル．．．と言う用語は、それがジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル．．．である場合、独立に考慮される（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル部分を指す（ｘは整数を指す）。
【０１２２】
単環式もしくは複素環部分が特定の結合点を示すことなく異なる環原子を介して指定された基質に結合し、又は他の方法で接続することができる場合、炭素原子を介そうと、又は、例えば、三価窒素原子を介そうと、全ての可能性のある点が意図されることは理解されるべきである。例えば、“ピリジル”という用語は２−、３−、もしくは４−ピリジルを意味し、“チエニル”という用語は２−、もしくは３−チエニルを意味する等である。
【０１２３】
“該炭素はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく”という句における“該炭素”への言及（例えば、請求項１）は、接続炭素を含む、炭素鎖における炭素の各々を指す。
【０１２４】
ここでの“窒素はオキソで...二置換されていてもよく”への言及（例えば、請求項１）は、ニトロ官能性を構成する末端窒素を指す。
“薬学的に許容し得る塩”という表現は、アニオン、例えば（これらに限定されるものではないが）塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩及び４−トルエン−スルホン酸塩を含む非毒性アニオン塩を指す。また、この表現は非毒性カチオン塩、例えば（これらに限定されるものではないが）、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア又はプロトン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（meglamine）（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン（benethamine）（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジン又はトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）をも指す。
【０１２５】
ここで用いられる場合、“反応不活性溶媒”及び“不活性溶媒”という表現は、所望の生成物の収量に悪影響を及ぼす方式で出発物質、試薬、中間体又は生成物と相互作用することがない溶媒又はそれらの混合液を指す。
【０１２６】
“シス”という用語は２つの置換基の互いに対する、及び環の平面に対する方向を指す（両者とも“アップ”又は両者とも“ダウン”のいずれか）。同様に、“トランス”という用語は２つの置換基の互いに対する、及び環の平面に対する方向を指す（これらの置換基は環の反対側にある）。
【０１２７】
アルファ及びベータは環の平面（すなわち、ページ）に対する置換基の方向を指す。ベータは環の平面（すなわち、ページ）の上であり、アルファは環の平面（すなわち、ページ）の下である。
【０１２８】
通常の技術を有する化学者は、本発明の特定の化合物が特定の立体化学もしくは幾何配置にあり得る１つ以上の原子を含み、それが立体異性体及び立体配置異性体を生じることを認識するであろう。このような異性体の全て及びそれらの混合物が本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も含まれる。
【０１２９】
本発明の化合物が放射標識形態で存在することができ、すなわち、それらの化合物が自然状態で通常見出される原子量もしくは質量数とは異なる原子量もしくは質量数を有する１つ以上の原子を含み得ることは認識されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素及び塩素の放射性同位体には、それぞれ、3Ｈ、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌが含まれる。このような放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩は本発明の範囲内にある。トリチウム化、すなわち3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち14Ｃ、放射性同位体が、それらの調製及び検出性の容易さのために特に好ましい。本発明の式Ｉの放射標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般に、当業者に公知の方法によって調製することができる。好都合には、そのような放射標識化合物は、非放射標識試薬の代わりに容易に入手可能な放射標識試薬を用いることにより、以下のスキーム及び／又は実施例及び調製に開示される手順を実施することによって調製することができる。
【０１３０】
ＤＴＴはジチオスレイトールを意味する。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を意味する。
本発明の他の特徴及び利点は、本発明を説明する本明細書及び添付の請求の範囲から明らかであろう。
【０１３１】
発明の詳細な説明
一般には、本発明の化合物は、特にはここに含まれる記載を考慮して、化学技術分野において公知のものに類似するプロセスを含むプロセスによって製造することができる。本発明の化合物を製造するための特定のプロセスを本発明のさらなる特徴として提供し、以下の反応スキームとして示す。他のプロセスが実験セクションに記載されることがある。
【０１３２】
【化２】
【０１３３】
【化３】
【０１３４】
【化４】
【０１３５】
【化５】
【０１３６】
【化６】
【０１３７】
【化７】
【０１３８】
【化８】
【０１３９】
【化９】
【０１４０】
最初の注として、式Ｉの化合物の調製において、ここに記載される化合物の調製に有用な調製方法の幾つかは遠隔官能基（例えば、式Ｉの前駆体における一級アミン、二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とすることがあることに注意されたい。そのような保護の必要性は遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変化する。そのような保護の必要性は当業者によって容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も当該技術分野における技術のうちにある。保護基の一般的な説明及びそれらの使用については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照のこと。
【０１４１】
例えば、反応スキームＩ及びIIにおいて、特定の式Ｉの化合物は、未保護のままであるとその分子の他方の側での反応を妨げることがある一級アミン又はカルボン酸官能基を含む。したがって、そのような官能基は、次の工程で除去することができる適切な保護基で保護することができる。アミン及びカルボン酸の保護に適する保護基には、一般に記載される反応条件下では化学的に反応性ではなく、かつ典型的には式Ｉの化合物における他の官能基を化学的に変化させることなしに除去することができる、ペプチド合成において一般に用いられる保護基（例えば、アミンに対するＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル並びにカルボン酸に対する低級アルキル又はベンジルエステル）が含まれる。
【０１４２】
反応スキームＩに従い、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ2が適切な保護基である式IIIの化合物をＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りである適切な式IIの芳香族アミンから調製することができる。
【０１４３】
式IIIのテトラヒドロキノリンは、不活性溶媒、例えば、炭化水素（例えば、ヘキサン、ペンタン又はシクロヘキサン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロ炭素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、ニトリル（例えば、アセトニトリル又はプロピオニトリル）、ニトロアルカン（例えば、ニトロメタン又はニトロベンゼン）、好ましくは、脱水剤（例えば、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）を伴うジクロロメタン中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１−２４時間（好ましくは、１時間）、適切な式IIの芳香族アミンを必要とされるカルボキサルデヒドで処理することによって調製する。生じた溶液を適切に置換された（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ホルミル−、アセチル−、ジアリル−もしくはジベンジル−）、好ましくはカルボキシベンジルオキシ−、Ｎ−ビニル種及びルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エテレート、塩化亜鉛、四塩化チタン、三塩化鉄、三塩化アルミニウム、二塩化アルキルアルミニウム、塩化ジアルキルアルミニウムもしくはイッテルビウム（III）トリフレート；好ましくは、三フッ化ホウ素エテレート）又はプロトン酸、例えば、ヒドロハロゲン酸（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード）、アルキルスルホン酸（例えば、ｐ−トルエン、メタンもしくはトリフロロメタン）又はカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸もしくは安息香酸）を用いて、約−７８℃ないし約５０℃の温度（好ましくは、周囲温度）で０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理する。
【０１４４】
その代わりに、式IIのアミン及び適切なカルボキサルデヒドを縮合させることができ、これは、極性非プロトン性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中のそのアミン及びアルキルアミン塩基（好ましくは、トリエチルアミン）の溶液を極性非プロトン性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中の四塩化チタンを用いて約−７８℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、０℃）の温度で処理し、次にカルボキサミドを用いて約−７８℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、０℃）の温度で処理することによって行う。この反応を約０℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、室温）で約０．１ないし約１０時間（好ましくは、１時間）進行させてイミンを得、それを上述の通りにＮ−ビニル種と反応させる。
【０１４５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式IVの化合物は、対応する式IIIのアミンから、当業者に公知の様々なアミン反応経路によって調製することができる。
【０１４６】
したがって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が適切に区別されたアミン部分の保護基である式IVの化合物は、対応する式IIIのテトラヒドロキノリンから、アミンを上でＲ1について記載される官能基に誘導体化するための標準法を用いて調製される。Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York, 1989 及び Jerry March, Advanced Organic Chemistry,
John Wiley & Sons, New York, 1985 を参照のこと。例えば、式IIIの化合物を、極性非プロトン性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、塩基（好ましくは、ピリジン）の存在下、約−７８℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、０℃で開始して室温に温める）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）、適切な塩化カルボニル、塩化スルホニル、又は塩化スルフィニル、イソシアネート又はチオイソシアネートで処理する。
【０１４７】
式IVのカルバメート及び尿素化合物（ここで、Ｒ1はＷ＝Ｃ（Ｏ）、Ｘ＝Ｏ−Ｙ、Ｓ−Ｙ、Ｎ（Ｈ）−Ｙ、又はＮＹ2である）は式IIIのアミンから対応する塩化カルバモイルを介して調製することができ、これは、式IIIのアミンを、約０℃ないし約２００℃の温度（好ましくは、還流温度）で０．１ないし２４時間（好ましくは、２時間）、炭化水素溶媒（好ましくは、トルエン）中のホスゲン溶液で処理することによって行う。
【０１４８】
対応する尿素は、塩化カルバモイル（上述の通りに調製）の溶液を、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約−７８℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）、適切なアミンで処理することによって調製することができる。
【０１４９】
対応するカルバメートは、塩化カルバモイル（上述の通りに調製）の溶液を、極性溶媒（好ましくは、ジオキサン）中、約−７８℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）、適切なアルコール及び適切な塩基（好ましくは、水素化ナトリウム）で処理することによって調製することができる。
【０１５０】
その代わりに、対応するカルバメートは、塩化カルバモイルの溶液を適切なアルコール中、約０℃ないし約２００℃の温度で１ないし２４０時間（好ましくは、２４時間）処理することによって調製することができる。
【０１５１】
Ｒ1がＹである式IVの化合物は、アルキルもしくはアルキル結合置換基のようなＹ置換基を誘導する当業者に公知の方法を用いて調製することができる。方法には、例えば、式IIIのアミン及び活性化カルボン酸からのアミドの形成とそれに続くテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中でのボロンを用いるそのアミドの還元が含まれる。その代わりに、式IIIのアミンを必要カルボニル含有反応体と縮合させた後に還元することによってアルキルもしくはアルキル結合置換基を付加することができる。また、そのアミンを当業者に公知の方法に従って適切なアルキル又はアリールハロゲン化物と反応させることもできる。
【０１５２】
したがって、式IIIのアミン及び酸（例えば、ハロゲン酸、硫酸、スルホン酸もしくはカルボン酸、好ましくは酢酸）を適切なカルボニル含有反応体を用いて、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で約０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理した後、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で０．１ないし１００時間（好ましくは、５時間）、水素化物源（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、好ましくは、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）で処理する。
【０１５３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1が保護基である式Ｖのアミンは、対応する式IVの化合物から、当業者に公知の方法を用いて脱保護（Ｐ2）することによって調製することができ、この方法には水素化分解、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸）、塩基（水酸化ナトリウム）での処理、又は求核試薬（例えば、ナトリウムメチルチオレート、シアン化ナトリウム等）との反応が含まれ、トリアルキルシリルエトキシカルボニル基に対してはフッ素（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）を用いる。ベンジルオキシカルボニル基を除去するには、式IVの化合物を、適切な触媒（例えば、５−２０％パラジウム付着炭素、水酸化パラジウム；好ましくは、１０％パラジウム付着炭素）の存在下、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールもしくは酢酸エチル；好ましくは、エタノール）中、約−７８℃ないし約１００℃の温度、好ましくは周囲温度で、０．１ないし２４時間、好ましくは１時間、水素化物源（例えば、１ないし１０気圧の水素ガス、シクロヘキサンもしくはギ酸アンモニウム）で処理することによって水素化分解を行う。
【０１５４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1が上述の保護基である式VIの化合物は、対応する式Ｖのアミンから、当業者に公知の様々なアミン反応経路によって調製することができる。
【０１５５】
Ｒ3が上述の通りである式VIの二級アミンは、アルキルもしくはアルキル結合置換基のようなＲ3置換基を誘導する当業者に公知の方法を用いて調製することができる。方法には、例えば、式Ｖのアミン及び活性化カルボン酸からのアミドの形成とそれに続くテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中でのボロンを用いるそのアミドの還元が含まれる。その代わりに、適切なイミンを還元することによってアルキルもしくはアルキル結合置換基を付加することができ、そのイミンは式Ｖのアミンを必要カルボニル含有反応体と縮合させることによって形成する。また、式Ｖのアミンを当業者に公知の方法に従って適切なハロゲン化アルキルと反応させることもできる。
【０１５６】
したがって、式Ｖのアミン及び酸（例えば、ハロゲン酸、硫酸、スルホン酸もしくはカルボン酸、好ましくは塩酸）を適切なカルボニル含有反応体を用いて、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で約０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理した後、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で０．１ないし１００時間（好ましくは、５時間）、水素化物源（例えば、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウム；好ましくは、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）で処理する。
【０１５７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式VIIの化合物は、対応する式IVの化合物から、当業者に公知の方法を用いて調製することができる；例えば、式Ｖの化合物から式VIの化合物への変換における上記Ｒ3置換基の導入について記述される方法。これに続いて、対応する式VIの化合物を式VIIの化合物から、式IVの化合物から式Ｖの化合物への変換について上に記述される方法のような適切な脱保護によって調製することができる。
【０１５８】
Ｒ3がＨであり、かつＲ4が上述の通りである場合、スキームＩの式VI及びVIIにおいてＲ4はＲ3で表すことができ、したがって、そのような化合物の合成スキームが提示される。
【０１５９】
スキームIIによると、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＹが上述の通りであり、かつＰ1が保護基である式XIのジヒドロキノロン化合物は、対応する式Ｘのキノリンから、有機金属種及びクロロホルメートで処理した後、加水分解することによって調製することができる。
【０１６０】
したがって、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテルもしくはジクロロメタン；好ましくは、テトラヒドロフラン）中の式Ｘのキノリン及び過剰の（好ましくは、１．５当量）の有機マグネシウム種（グリニヤール試薬）の混合物を過剰の（好ましくは、１．５当量）のＹ−又はＰ1−クロロホルメートを用いて約−１００℃ないし約７０℃の温度（好ましくは、−７８℃）で処理した後、約０℃ないし約７０℃の温度（好ましくは、周囲温度）に０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）温める。生じた混合物を過剰の（好ましくは、２当量）の水性酸（好ましくは、１モル濃度の塩酸）と合わせ、０．１ないし２４時間（好ましくは１時間、又は中間体エノールエーテルの加水分解が完了したものと決定されるまで）激しく混合する。
【０１６１】
もちろん、式XIの化合物は、さらに変換することなく、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＹであるか
、又はＰ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＰ1である式XVIの化合物である。
Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りである式XVの化合物は、対応する式XIのジヒドロキノロン（ここで、化合物XIはＰ1を含む）から、式IVの化合物から式Ｖの化合物への変換について記述される適切な脱保護（自発的脱炭酸を含む）によって調製することができる。
【０１６２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1が保護基である式XVIの化合物は、対応する式XVのジヒドロキノロンから、式IIIの化合物から式IVの化合物への変換について記述される通りに調製することができる。試薬が４−カルボニル酸素でも反応している特定の場合においては、酸（例えば、ＨＣｌ水溶液）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム素溶液）で処理することによってその置換基を都合よく除去することができる。
【０１６３】
ここでもやはり、Ｒ1又はＰ1が式XIの化合物と同じである式XVIの化合物については、上述のような変換は必要ない。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1が保護基である式VIのアミン化合物は、対応する式XVIのジヒドロキノロンから還元アミノ化系列によって調製することができる。極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中の式XVIのジヒドロキノロン、過剰（好ましくは、１．１当量）のＲ3−アミン及び過剰（好ましくは、７当量）のアミン塩基（好ましくは、トリエチルアミン）を、適切な極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中の溶液としての０．５ないし１．０当量（好ましくは、０．５５当量）の四塩化チタンを用いて、約０℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）処理する。生じた式XIIのイミンを、適切な極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０℃ないし約８０℃の温度（好ましくは、室温）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）、還元剤（好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム）で処理することによって還元し、一般にはトランス異性体が優勢であるジアステレオマー性の式VIのアミンの混合物を得る。その代わりに、式XIIのイミンを、約０℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）、エーテル（好ましくは、０．２モル濃度）中の溶液としての過剰（好ましくは、５当量）の水素化ホウ素亜鉛で直接処理することによって還元を行い、一般にはシス異性体が優勢であるジアステレオマー性式VI、アミンの混合物を得ることができる。
【０１６４】
その代わりに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1が保護基である式VIのアミンを、対応する式XVIのジヒドロキノロンから、オキシムの形成、還元及びアミンの置換によって調製することができる。したがって、式XVIのジヒドロキノロン、過剰（好ましくは、３当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩及び過剰（好ましくは、２．５当量）の塩基（好ましくは、酢酸ナトリウム）を、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、還流温度）で１ないし２４時間（好ましくは、２時間）、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中で反応させる。生じた式XIIIのオキシムを、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中の過剰（好ましくは、６当量）の水性塩基（好ましくは、２Ｎ水酸化カリウム）及び過剰（好ましくは、４当量）のニッケル−アルミニウム合金（好ましくは、重量基準で１：１）を用いて、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で０．２５ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理する。生じた式Ｖのアミンをジアステレオマー混合物（一般にはシス異性体が優性）として得る。
【０１６５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1が保護基である式VIの二級アミンは、適切な式Ｖのアミンから、式Ｖの化合物から式VIの化合物への変換についてスキームＩに記述される通りに調製することができる。
【０１６６】
スキームIIIによると、上記式Ｉの化合物を適切な式VIの化合物から所望のカルバメー
トに変換することによって調製することができる。したがって、式VIのアミンを、適切な活性化カーボネート（例えば、クロロホルメート、ジカーボネート又はカルボニルジイミダゾール、次いで適切なアルコール）を用いて、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、過剰のアミン塩基（好ましくは、ピリジン）の存在下、約−２０℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）処理して式Ｉの化合物を得る。
【０１６７】
その代わりに、スキームIIIに従い、適切であるならば、Ｒ1での官能性が式Ｉの化合物を形成する反応に適合しない場合、Ｐ1が保護された式VIの化合物を保護／脱保護系列及び所望の置換基の導入によって式Ｉの化合物に変換することができる。したがって、式VIのアミンを適切な試薬（例えば、保護基前駆体、活性化カーボネート（例えば、クロロホルメート、ジカルボネートもしくはカルボニルイミダゾール））を用いて、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、過剰のアミン塩基（好ましくは、ピリジン）の存在下、約−２０℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）処理して式XXの化合物を得る。
【０１６８】
また、Ｐ2が存在する式XXの化合物を、式VIIの化合物（Ｐ1を有する）についてスキームＩに示されるように得ることもできる。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ4が上述の通りであり、かつＰ2が保護基である式XXIのアミンは式XXの化合物からＰ1の選択的脱保護によって調製することができる。
【０１６９】
Ｐ1が、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルである場合、式XXIの化合物は、酸（好ましくは、トリフルオロ酢酸）を用いて、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理することによって都合よく調製される。
【０１７０】
式Ｉの化合物又は式XXIIの化合物（ここで、Ｒ1は上述の通りである）は、対応する式XXIのアミン（ここで、それぞれＲ4又はＰ2が存在する）から、当業者に公知の様々なアミン反応経路；例えば、式IIIの化合物から式IVの化合物への変換についてスキームＩに記載されるものによって調製することができる。
【０１７１】
式XXIIIのアミンは式XXIIの化合物から適切な脱保護によって調製することができる。Ｐ2が、例えば、ベンジルオキシカルボニルである場合、式XXIIの化合物は、過剰の水素化物源（例えば、シクロヘキセン、水素ガスもしくは、好ましくは、ギ酸アンモニウム）を用いて、０．０１ないし２当量（好ましくは、０．１当量）の適切な触媒（好ましくは、１０％パラジウム付着炭素）の存在下、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理することによって調製される。
【０１７２】
Ｒ4が上述の通りである式Ｉの化合物は、上記スキームIIIにおいて式VIの化合物から式Ｉの化合物への変換について記述される方法を用いて調製することができる。
スキームIVによると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＲ6がエーテル結合部分である式Ｖの化合物は、以下の方法を用いて、Ｒ6位にＯＰ3部分（ここで、Ｐ3は保護基である）を有する式XXXのキノロンから得ることができる。加えて、同様の様式で、そのようなプロセスを、Ｒ5、Ｒ7、又はＲ8がエーテル結合部分である対応化合物をＲ5、Ｒ7、又はＲ8位にＯＰ3を有する対応する式XXXの化合物から出発して調製するのに用いることができる。
【０１７３】
したがって、式XXXのキノロンを、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、還流温度）で１ないし２４時間（好ましくは、２時間）、ヒドロキシルアミン塩酸塩及び無機塩基（好ましくは、酢酸ナトリウム）と合わせて式XXXIのオキシムを得る。
【０１７４】
式XXXIのオキシムを、過剰（好ましくは、６当量）の水性塩基（好ましくは、２Ｎ水酸化カリウム）及び過剰（好ましくは、４当量）のニッケル−アルミニウム合金（好ましくは、重量基準で１：１）を用いて、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で０．２５ないし２４時間（好ましくは、２時間）処理し、対応する式XXXIIのアミンを調製する。必要であれば、Ｐ3保護基の除去を、このオキシムの変換がそのような開裂を生じない場合、標準法を用いて行うことができる。
【０１７５】
その代わりに、当業者に公知の方法によって式XXXの化合物を脱保護（Ｐ3の除去）した後に式XXXIのオキシム（ここで、Ｐ3はＨ）を形成し、次いでそれを還元して式XXXIIのアミンを形成することができる。
【０１７６】
Ｒ6がオキシ結合部分である式Ｖの化合物は、式XXXIIのアルコールを、例えば、Mitsunobu 条件の下で処理することによって調製することができる。したがって、式XXXIIのフェノールを極性溶媒（好ましくは、ベンゼン）中でホスフィン（好ましくは、トリフェニルホスフィン）及びアゾジカルボキシレート（好ましくは、ビス−（Ｎ−メチルピペラジニル）−アゾジカルボキサミド）及び必要なアルコールで処理する。
【０１７７】
もちろん、スキームＩ及びIIにより、生じた式Ｖの化合物を本発明の式Ｉの化合物の式VIの前駆体に変換することができる。
その代わりに、Ｒ6がエーテル結合部分であり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式XXの化合物は式XXXIIのアルコールから以下に記述するように調製することができる。加えて、同様の様式で、そのようなプロセスを、Ｒ5、Ｒ7、又はＲ8がエーテル結合部分である対応化合物を対応する式XXXIIの化合物から、したがって最終的には式XXXの化合物（すなわち、Ｒ5、Ｒ7、又はＲ8位のいずれかにＰ3Ｏ−を有する式XXXの化合物）から調製するのに用いることができる。
【０１７８】
Ｒ3が上述の通りである式XXXIIIの二級アミンは、対応する式XXXIIの化合物から、式Ｖの化合物から式VIの化合物への変換についてスキームＩにおいて上述される方法に従って調製することができる。
【０１７９】
Ｒ4が上述の通りである式XXXIVの化合物は、式XXXIIIのアミンから、式VIの化合物から式Ｉの化合物への変換についてスキームIIIに記載されるものに類似する方法によって調製することができる。
【０１８０】
式XXXVのフェノールは、例えばＲ4Ｏ2ＣＯ−が存在する場合、式XXXIVのカーボネートを炭酸カリウムを用いて極性溶媒（好ましくは、メタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）処理することによって選択的に脱保護することができる。
【０１８１】
対応する式XXのエーテルは、式XXXVのフェノールから、例えば、式XXXIIの化合物から式Ｖの化合物への変換について上述される Mitsunobu 条件を用いて調製することができる。
【０１８２】
もちろん当業者は、例えば、March もしくは Larock に記載されるものような標準法を用いて、又は伝統的な金属触媒を含む様々な反応において用いるための対応するトリフレートに変換することにより、フェノールを様々な官能基に誘導体化できること認めるであろう。
【０１８３】
以下のスキームＶの説明はＲ6位（上記式Ｉにおいて記載されるＲ6位）の修飾に向けられているが、当業者は類似の方法をＲ5、Ｒ7及びＲ8位に適用できることを認めるであろう。
【０１８４】
スキームＶによると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、かつＸ1が連結基であって、炭素（例えば、メチレン）がカルボニル部分に直接連結する式LIのアルコールを対応するエステル（ここで、Ｒ12は都合よくはアルキル部分である）から還元によって調製することができる。
【０１８５】
したがって、式Ｌのエステルを、水素化ホウ素ナトリウム／メタノール又はボラン−ジメチルスルフィド複合体を用いて、極性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、還流温度）で１ないし２４時間（好ましくは、３時間）処理する。
【０１８６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、かつＲ6位がハロゲン化アルキル官能基を含む式LIIの化合物は、対応する式LIのアルコールから、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約−７８℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、０℃）で０．１ないし１０時間（好ましくは、０．５時間）、トリアルキルホスフィン（好ましくは、トリフェニルホスフィン）及びジハロゲン（例えば、臭素）で処理した後、室温に０．１ないし１０時間（好ましくは、３時間）温めることによって調製することができる。
【０１８７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、Ｒ6位がエーテルもしくはチオエーテル部分を含み（すなわち、Ｙ1がＳ又はＯである）、かつＲ13が炭素結合置換基である式LIIIの化合物は、式LIIのハロゲン化アルキルを極性溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で１ないし２４時間（好ましくは、６時間）、必要なアルコキシド又はチオアルコキシドで処理することによって調製することができる。
【０１８８】
その代わりに、式LIIIのエーテル及びチオエーテルは、Ｘ1が炭素を介してメチレン部分に直接結合する置換基である対応する式LIVのアルコール及びチオール（すなわち、Ｙ1がＳ又はＯである）を、塩基（好ましくは、水酸化ナトリウム）及び必要なアルキル化剤を用いて、極性溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で１ないし５０時間（好ましくは、１８時間）処理することによって調製することができる。
【０１８９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、Ｒ6位がハロゲン化アルキル（例えば、フッ化物）を含み、かつＸ1がメチレン部分に直接結合する炭素である置換基である式LVの化合物は、対応する式LIのアルコールをハロゲン化剤で処理することによって調製することができる。例えば、そのアルコールを、フッ素化剤（好ましくは、三フッ化ジエチルアミノイオウ）を用いて、極性溶媒（好ましくは、１，２−ジクロロエタン）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、８０℃）で０．１ないし１０時間（好ましくは、０．７５時間）処理する。
【０１９０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、かつＲ6がアミド官能基である（例えば、Ｘがカルボニル部分に直接結合する炭素である置換基であり、かつＲ10及びＲ11が上で定義される所望のＲ6置換基を生じるように選択される置換基である）式LVIIのアミド化合物は対応する式LVIのカルボン酸から調製
することができ、このカルボン酸は対応する式Ｌのカルボン酸エステルから調製することができる。
【０１９１】
したがって、式Ｌのエステルを、水酸化物水溶液（好ましくは、リチウム、ナトリウムもしくはカリウム）を用いて、極性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン及び／又はメタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で０．１ないし１００時間（好ましくは、１時間）処理する。
【０１９２】
式LVIIのアミドは対応する式LVIの酸から標準法によって調製することができる。好ましいものはカルボン酸から酸塩化物への変換であり、これは酸を塩化チオニルに溶解してその溶液を約０℃ないし約８０℃の温度（好ましくは、還流温度）で０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）維持した後、過剰の塩化チオニルを蒸発させることによる。この工程の後、生じた酸塩化物残滓を、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約−７８℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で０．１ないし１００時間（好ましくは、１時間）、アミド官能基を生じるように選択される適切なアミン、及び、場合によっては、アミン塩基（好ましくは、トリエチルアミン）で処理する。
【０１９３】
以下のスキームVIの説明はＲ8位の修飾に向けられているが、当業者は類似の方法をＲ5、Ｒ6及びＲ7位に適用できることを認めるであろう。
スキームVIによると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ７が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式LXIの化合物は対応する式LXの化合物からニトロ化によって調製することができる。式LXの化合物を、ニトロシルトリフレートを用いて、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、約−７８℃ないし約０℃の温度で約０．５時間ないし約３時間処理した後、周囲温度に温める。
【０１９４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式LXIIのアミンは対応する式LXIの化合物から還元によって調製することができる。式LXIの化合物を、水素ガスを用いて、貴金属触媒（例えば、パラジウム付着炭素）の存在下、エタノールのような極性溶媒中、約０℃ないし約１００℃の温度で約１ないし２４時間、高圧（例えば、１ないし３気圧）で処理することによって水素化する。
【０１９５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、かつＲ8がアミン結合官能基である式LXIIIの化合物は、対応する式LXIIから調製することができる。
【０１９６】
簡潔に述べると、式LXIIのアミンを、式IIIの化合物から式IVの化合物への変換についてスキームＩにおいて記述されるものに類似する手順に従って誘導体化する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式LXIVの化合物は、対応する式LXIIの化合物から調製することができる。式LXIIのアミンを、硝酸ｔ−ブチル及び無水ハロゲン化銅を用いて、極性溶媒中、約３０℃ないし約１００℃で約１時間ないし約２４時間処理する。
【０１９７】
もちろん、そのハロゲン化物を、例えば、 Larock 又は March に記載されるような標準法を用いて様々な官能基に誘導体化できることを当業者は理解するであろう。
スキームVIIによると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、かつＲ20がキノリン環構造に縮合した窒素含有複素環である式LXXIの複素環は、Ｐ3が保護基である式LXXの化合物から選択的脱保護によって調製することができる。
【０１９８】
Ｐ3が、例えば、ベンジルオキシカルボニルである場合、式LXXの化合物を、都合良くは、水素源（好ましくは、３気圧の水素ガス）を用いて、適切な触媒（好ましくは、１０％パラジウム付着炭素）の存在下、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理することによって開裂し、式LXXIの化合物を得る。
【０１９９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、Ｒ20がキノリン環構造に縮合した窒素含有複素環であり、かつ“置換基”が上述の望ましい化合物を生じるように選択される式LXXIIの化合物は、対応する式LXXIのアミンから、当業者に公知の様々なアミン反応経路；例えば、式IIIの化合物から式IVの化合物への変換についてスキームＩに記載されるものによって調製することができる。
【０２００】
式LXXの化合物はスキームＩ、II及びIIIに記載される方法に従って調製することができる。例えば、スキームIIにおいて、Ｒ5及びＲ6、Ｒ6及びＲ7、又はＲ7及びＲ8が上述の環を含む式IIのアリールアミンから、当業者に公知の方法によって式Ｘのキノリンが調製される。これらの二環式アリールアミンは当業者に公知の様々な方法によって合成することもできる。このような二環式アリールアミンは、スキームＩ及びIIIに図示される変換の系列において、所望の化合物の調製に用いられる。
【０２０１】
式LXXの化合物は、Ｒ5及びＲ6、Ｒ6及びＲ7、又はＲ7及びＲ8が環化に馴染みやすい官能基を含む式Ｉの化合物から、例えば、スキームVIIIに従い、したがって、そのような置換基を環化する当業者に公知の方法を用いて所望の環を形成することで得ることもできる。
【０２０２】
例えば、スキームVIIIの式LXXXIIの化合物をＰ3ＮＨ2と反応させてＰ3保護イソインドリンを得る。
スキームVIIIによると、式Ｌの化合物から式LIの化合物への変換についてスキームＶに記載されるものに類似する方法に従い、式LXXXのジエステルを還元して対応する式LXXXIのジアルコールを得る。求電子性攻撃のためのこれらのアルコールの活性化は、幾つかの標準法、例えば、ハロゲン化物又はスルホネートへの変換（好ましくは、２当量のジブロモトリフェニルホスホネートで処理することによる式LXXXIIのビス−臭化物への変換）によって達成することができる。式LXXXIIIのチア環の形成は、このビス−臭化物を硫化物（好ましくは、硫化ナトリウム）を用いて、適切な相間移動触媒（好ましくは、臭化トリエチルヘキシルアンモニウム）を含む水性／有機非混和性溶媒系（好ましくは、水及びトルエン混合液）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で１ないし１００時間（好ましくは、１２時間）処理することによって達成することができる。
【０２０３】
式LXXXIVの酸素複素環は、適切なビス−求電子体との求核性置換反応を含む標準的なエーテル化法を用いて、対応する式LXXXIIの化合物から形成することができる。例えば、オキサ環の形成は、水性非混和性溶媒（好ましくは、ベンゼン）中のビス−臭化物を、適切な相間移動触媒（好ましくは、塩化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム）を含む水酸化物水溶液（好ましくは、３０％水酸化ナトリウム）を用いて、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、８０℃）で１ないし１００時間（好ましくは、４時間）処理することによって達成することができる。
【０２０４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式LXXXV及びLXXXVIのラクトンは、対応する式LXXXIのジアルコールの酸化環化を含む標準的なラクトン化法を用いて形成することができる。したがって、適切なビス−アルコールを、酸化剤（好ましくは、クロロクロム酸ピリジニウム）を用いて、極性非プロトン性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約０℃ないし約１００℃の温度（都合良くは、室温）で１ないし１００時間（好ましくは、２４時間）処理して式LXXXV及び式LXXXVIのラクトンを調製し、これは標準法によって分離することができる。
【０２０５】
式Ｉの化合物のプロドラッグは当業者に公知の方法に従って調製することができる。例示的なプロセスを以下に記載する。
式Ｉのカルボン酸のカルボキシル基がエステルで置き換えられている本発明のプロドラッグは、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、約０ないし１００℃の温度で約１ないし約２４時間、そのカルボン酸を適切なハロゲン化アルキルと組み合わせることによって調製することができる。その代わりに、触媒量の酸、例えば、濃硫酸の存在下、約２０ないし１００℃の温度、好ましくは、還流温度で約１時間ないし約２４時間、その酸を溶媒としての適切なアルコールと組み合わせる。他の方法は、触媒量の酸の存在下、不活性溶媒、例えば、トルエンもしくはテトラヒドロフラン中で、生成される水を物理的（例えば、ディーン・スターク・トラップ）又は化学的（例えば、モレキュラーシーブ）手段によって同時に除去しながらの、その酸と化学量論的量のアルコールとの反応である。
【０２０６】
アルコール機能がエーテルとして誘導体化されている本発明のプロドラッグは、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、０ないし１００℃の温度で約１ないし約２４時間、そのアルコールを適切なアルキル臭化物もしくはヨウ化物と組み合わせることによって調製することができる。触媒量の酸の存在下、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、US 4,997,984 に記載される方法に従ってそのアルコールをビス−（アルカノイルアミノ）メタンと反応させることにより、アルカノイルアミノメチルエーテルを得ることができる。その代わりに、これらの化合物は Hoffman
らが J. Org. Chem. 1994, 59, 3530 に記載する方法によって調製することができる。
【０２０７】
アルコール及び炭水化物をトルエンのような不活性溶媒中、酸の存在下で反応させることによってグリコシドが調製される。典型的には、この反応において形成される水は、それが形成されたときに、上述の通りに除去する。代わりの手順は、塩基の存在下でのアルコールと適切に保護されたハロゲン化グリコシルとの反応及びそれに続く脱保護である。
【０２０８】
中性もしくは酸性条件（例えば、エタノール中のナトリウムエトキシド）の下、２５ないし７０℃の温度で親アミドを適切なアルデヒドと反応させることにより、Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）メチル）アミドを調製することができる。塩基の存在下、不活性溶媒中でＮ−非置換化合物を必要なハロゲン化アルキルと反応させることにより、Ｎ−アルコキシメチル又はＮ−１−（アルコキシ）アルキル誘導体を得ることができる。
【０２０９】
本発明の化合物は、他の医薬（例えば、ＬＤＬ−コレステロール低下剤、トリグリセリド低下剤）と共に、ここに記載される疾患／状態の治療に用いることができる。例えば、これらはコレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、並びに他のコレステロール低下剤、例えば、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤及び胆汁酸金属イオン封鎖剤と共に用いることができる。組み合わせ治療処置において、本発明の化合物及び他の薬物療法の両者を通常の方法により哺乳動物（例えば、ヒト、男性もしくは女性）に投与する。
【０２１０】
あらゆるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、本発明の組み合わせ面における第２化合物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが触媒するヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａからメバロン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準アッセイ（例えば、Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509 及びそこで引用される参考文献）に従って、当業者によって容易に決定される。様々なこれらの化合物が以下に記述され、かつ参照されるが、当業者にとっては他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤も公知であろう。米国特許第4,231,938 号（その開示は参照することによりここに組み込まれる）では、アスペルギルス（Aspergillus）属に属する微生物の培養の後に単離される特定の化合物、例えば、ラバスタチンが開示されている。また、米国特許第 4,444,784 号（その開示は参照することによりここに組み込まれる）では、前述の化合物の合成誘導体、例えば、シンバスタチンが開示されている。また、米国特許第 4,739,073 号（その開示は参照することにより組み込まれる）では、特定の置換インドール、例えば、フルバスタチンが開示されている。また、米国特許第 4,346,227 号（その開示は参照することにより組み込まれる）では、ＭＬ−２３６Ｂ誘導体、例えば、プラバスタチンが開示されている。また、EP-491226A （その開示は参照することにより組み込まれる）では、特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸、例えば、リバスタチンが開示されている。加えて、米国特許第 5,273,995 号（その開示は参照することにより組み込まれる）では、特定の６−［２−（置換−ピロル−１−イル）アルキル］ピラン−２−オン、例えば、アトルバスタチンが開示されている。
【０２１１】
あらゆるＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌（微生物トリグリセリド転送タンパク質及び又はアポリポタンパク質Ｂ）阻害剤を本発明の組み合わせ面における第２化合物として用いることができる。ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤という用語は、トリグリセリド、コレステリルエステル、及びリン脂質の分泌を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準アッセイ（例えば、Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999）に従い、当業者によって容易に決定される。様々なこれらの化合物が以下に記述され、かつ参照されるが、当業者にとっては他のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤も公知であろう。WO 96/40640 及び WO 98/23593 が２つの例示的な刊行物である。例えば、以下のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤が特に有用である：
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４，］トリアゾル−３−イルメチル）−１，２．３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
（２−｛６−［（４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；及び
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド。
【０２１２】
あらゆるＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤を本発明の組み合わせ面における第２化合物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼが触媒するアセチル−補酵素Ａ及びアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準アッセイ（Meth Enzymol. 1975; 35:155-160；Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 及びそこで引用される参考文献）に従い、当業者によって容易に決定される。様々なこれらの化合物が以下に記述され、かつ参照されているが、当業者にとっては他のＨＭＧ | |