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【発明の名称】 カプセル製剤
【発明者】 【氏名】加藤 恭子
【住所又は居所】大阪市生野区巽西１丁目８番１号 ロート製薬株式会社内
【要約】 【課題】コエンザイムＱ１０を含有するカプセル製剤の安定性を向上する方法に関する。

【解決手段】コエンザイムＱ１０とともにα−リポ酸を組み合わせた内容物を、特定のゼラチン或いはアルギン酸又はその塩、寒天ゴム、グアーゴム、イナゴマメゴム、タラゴム、アラビアゴム、ガッティゴム、カーヤグランディフォリアゴム、トラガントゴム、カラヤゴム、ペクチン、キサンタンゴム、ジェランゴム、デンプン、コンニャクマンナン、ガラクトマンナン、フノラン、アセタンゴム、ウエラン、ラムサン、フルセラン、スクシノグリカン、スクレノグリカン、スキゾフィラン、タマリンドゴム、カードラン、カラギナン、プルラン又はデキストランから選ばれる少なくとも一種の天然親水性ポリマーにより構成されるカプセル皮膜内に充填して得られるカプセル製剤では、熱や光に対する安定性が向上している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コエンザイムＱ１０及びα−リポ酸を含有する内容物を、豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチン又は天然親水性ポリマーで構成されたカプセル皮膜に充填したことを特徴とするカプセル製剤。
【請求項２】
豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチン、又は天然親水性ポリマーの平均分子量が、１〜５００万である請求項１に記載のカプセル製剤。
【請求項３】
天然親水性ポリマーが、アルギン酸又はその塩、寒天ゴム、グアーゴム、イナゴマメゴム、タラゴム、ガッティゴム、カーヤグランディフォリアゴム、トラガントゴム、カラヤゴム、ペクチン、アラビアゴム、キサンタンゴム、ジェランゴム、デンプン、コンニャクマンナン、ガラクトマンナン、フノラン、アセタンゴム、ウエラン、ラムサン、フルセラン、スクシノグリカン、スクレノグリカン、スキゾフィラン、タマリンドゴム、カードラン、カラギナン、プルラン又はデキストランから選ばれる少なくとも一種である請求項１又は２に記載のカプセル製剤。
【請求項４】
天然親水性ポリマーが、プルラン、カラギナン又はデキストランから選ばれる少なくとも一種である請求項１乃至３に記載のカプセル製剤。
【請求項５】
内容物中のコエンザイムＱ１０を１重量部に対して、α−リポ酸を０．５重量部以上含有する請求項１乃至４に記載のカプセル製剤。
【請求項６】
コエンザイムＱ１０及びα−リポ酸を含有する内容物を、豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチン又は天然親水性ポリマーで構成されたカプセル皮膜に充填することを特徴とするカプセル製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、コエンザイムＱ１０を含有するカプセル製剤の安定性の向上に関する。
【背景技術】
【０００２】
コエンザイムＱ１０は、別名補酵素Ｑ１０、ユビデカレノンとも呼ばれ補酵素として働く生体内物質である。主な作用としては、抗酸化作用、老化防止作用、代謝促進作用がある。また、代謝性強心剤として臨床的に用いられてもいる。コエンザイムＱ１０は、光や熱に対して不安定で製剤化が困難であった。したがって、コエンザイムＱ１０を含有するカプセル製剤の安定化の課題の解決とそのための技術的手段の解明が求められていた。
【０００３】
そこで、ユビデカレノン、デカグリセリルペンタオレート及びジアセチルカプリン酸グリセライドを組み合わせることで安定性を改善した自己乳化型軟カプセル薬液（特許文献１）、安定性が向上した乳清カルシウムと天然色素とを配合したゼラチンから作られたカプセル皮膜に充填されたユビデカレノンカプセル製剤（特許文献２）、長期安定性に優れた特定割合でコエンザイムＱ１０を配合し平均粒子径１１０ｎｍ以下の水溶性組成物（特許文献３）等が開発されている。
【０００４】
【特許文献１】特公平6-65645号公報
【特許文献２】特開2003-95932号公報
【特許文献３】特開2004-19681号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、コエンザイムＱ１０を含有する安定したカプセル製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、コエンザイムＱ１０及びα−リポ酸を含有する内容物を、豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチン又は天然親水性ポリマーで構成されたカプセル皮膜に充填してカプセル製剤とすることによって、コエンザイムＱ１０の安定性が向上したカプセル製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明は、かかる知見に基づいて開発されたものである。
すなわち、本発明は、下記（１）〜（５）に掲げるカプセル製剤である。
（１）コエンザイムＱ１０及びα−リポ酸を含有する内容物を、豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチン又は天然親水性ポリマーで構成されたカプセル皮膜に充填したことを特徴とするカプセル製剤、
（２）豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチン、又は天然親水性ポリマーの平均分子量が、１〜５００万である項目（１）に記載のカプセル製剤、
（３）天然親水性ポリマーが、アルギン酸又はその塩、寒天ゴム、グアーゴム、イナゴマメゴム、タラゴム、ガッティゴム、カーヤグランディフォリアゴム、トラガントゴム、カラヤゴム、ペクチン、アラビアゴム、キサンタンゴム、ジェランゴム、デンプン、コンニャクマンナン、ガラクトマンナン、フノラン、アセタンゴム、ウエラン、ラムサン、フルセラン、スクシノグリカン、スクレノグリカン、スキゾフィラン、タマリンドゴム、カードラン、カラギナン、プルラン又はデキストランから選ばれる少なくとも一種である項目（１）又は（２）に記載のカプセル製剤、
（４）天然親水性ポリマーが、プルラン、カラギナン又はデキストランから選ばれる少なくとも一種である項目（１）乃至（３）に記載のカプセル製剤、
（５）内容物中のコエンザイムＱ１０を１重量部に対して、α−リポ酸を０．５重量部以上含有する項目（１）乃至（４）に記載のカプセル製剤。
さらに、本発明は、下記（６）に掲げる製造方法である。
（６）コエンザイムＱ１０及びα−リポ酸を含有する内容物を、豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチン又は天然親水性ポリマーで構成されたカプセル皮膜に充填することを特徴とするカプセル製剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のカプセル製剤では光や熱に対する安定性が向上しており、コエンザイムＱ１０を含有するカプセル製剤の着色が抑制でき、安定性に優れたカプセル製剤が提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明のカプセル製剤は、医薬品、医薬部外品、食品（特定保健用食品、栄養機能食品、老人用食品、特別用途食品、機能性食品、健康補助食品、サプリメント、健康食品など）等に幅広く利用することができる。
【００１０】
本発明のカプセル製剤に用いるコエンザイムＱ１０は、公知化合物である。コエンザイムＱ１０は、カプセル製剤の内容物総量に対して、好ましくは０．００１〜１０重量％、より好ましくは０．００５〜１重量％、特に好ましくは０．０１〜０．５重量％程度含有する。
【００１１】
本発明のカプセル製剤に用いるα−リポ酸は、公知化合物であり別名チオクト酸とも呼ばれ補酵素として働く生体内物質である。主な作用としては、インスリンの作用を高めて糖代謝を促す作用や抗酸化作用がある。α−リポ酸は、カプセル製剤の内容物総量に対して、好ましくは０．００１〜１０重量％、より好ましくは０．００５〜１重量％、特に好ましくは０．０１〜０．５重量％程度含有する。
【００１２】
本発明のカプセル製剤では、内容物中のコエンザイムＱ１０を１重量部に対して、好ましくはα−リポ酸を０．１重量部以上、より好ましくは０．５重量部以上、特に好ましくは０．８重量部以上含有することによってカプセル製剤の安定性を向上することができる。本発明の効果を奏し得る限り、内容物中のコエンザイムＱ１０に対するα−リポ酸の重量比に特に上限はないが、好ましくは、内容物中のコエンザイムＱ１０を１重量部に対して、α−リポ酸を１００００重量部以下、より好ましくは１０００重量部以下、さらに好ましくは１００重量部以下、特に好ましくは１０重量部以下とするのがよい。
【００１３】
本発明のカプセル製剤の内容物には、上記したコエンザイムＱ１０とα−リポ酸の他に、さらに成分を添加して製剤化することができ、安定性が向上された内容物を得ることができる。内容物の製剤形態は、粉状、顆粒状、粒状、スラリー、液状のいずれでもよく周知慣用の方法で製造することができる。
かかる成分としては、例えば、油脂、多価アルコール、有機酸、界面活性剤、酸化防止剤、保存料、糖類、澱粉、結晶セルロース、甘味料、着色料、香料等がある。なかでも、油脂及び多価アルコールが有用である。油脂としては、例えば、月見草油、大豆油、サフラワー油、オリーブ油、胚芽油、菜種油、ヒマワリ油、落花生油、綿実油、米ぬか油、ココアバターなどの天然植物油等やこれらの硬化油、脂肪酸のグリセリド（グリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドなど）等が挙げられるが、特に好ましくは月見草油であり、多価アルコールとしては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールなど、有機酸としては、クエン酸、コハク酸、酒石酸、アスパルギン酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸など、酸化防止剤としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸ステアリン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、亜硫酸水素塩、次亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウムなど、保存料としては、安息香酸又はその塩、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチルなどが挙げられる。
【００１４】
本発明のカプセル製剤の内容物には、さらに他の成分を添加することができる。例えば、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、トレオニン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アラニン、アスパラギン、グルタミン、セリン、システイン、シスチン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒドロキシリジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、タウリン、コラーゲン、グルコサミン、アセチルグルコサミン、ヒアルロン酸、イソフラボン、ポリフェノール、ビオチン、ホエーペプチド、ダイズペプチド、ローヤルゼリー、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、ヘスペリジン、カルニチン、塩化カルニチン又はそれらの塩から選ばれる少なくとも１種をさらに含有することができる。
【００１５】
ここで、ビタミンＡ類としては、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンなどが例示でき、ビタミンＢ類としては、ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ベンフォチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、シコチアミン、オクトチアミン、アリチアミン、チアミンプロピルジスルフィド、チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド、ジセチアミン、ビスイブチアミン、チアミンモノホスフェートジスルフィド、チアミンピロリン酸、シコチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィド、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールなどが例示でき、ビタミンＣ類としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸ステアリン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、エリソルビン酸などが例示でき、ビタミンＤ類としては、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロールなどが例示でき、ビタミンＥ類としては、トコフェロールおよびその誘導体、ユビキノン誘導体などが例示できる。
【００１６】
本発明のカプセル製剤は、硬カプセル、軟カプセル、マイクロカプセル、シームレスカプセルなどの形態であってもよく、カプセル皮膜が、豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチン又は天然親水性ポリマーから選択される少なくとも一種又は二種以上によって構成されていることを特徴とする。これらのカプセル皮膜は周知慣用の方法で製することができる。ここで、豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチン又は天然親水性ポリマーで構成されているとは、カプセル皮膜全体重量に対して、豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチン又は天然親水性ポリマーの総量が３０重量％以上、好ましくは４０重量％以上、より好ましくは５０重量％以上、特に好ましくは６０重量％以上であるものを意味する。なお、本発明の効果を損なわない限り牛皮ゼラチンなどの他の材料をカプセル皮膜に含んでもよい。
【００１７】
天然親水性ポリマーは、天然の動植物等を由来として精製又は合成して得られる親水性ポリマー又はその加工ポリマーであって、アルギン酸又はその塩、寒天ゴム、グアーゴム、イナゴマメゴム、タラゴム、ガッティゴム、カーヤグランディフォリアゴム、トラガントゴム、カラヤゴム、ペクチン、アラビアゴム、キサンタンゴム、ジェランゴム、デンプン、コンニャクマンナン、ガラクトマンナン、フノラン、アセタンゴム、ウエラン、ラムサン、フルセラン、スクシノグリカン、スクレノグリカン、スキゾフィラン、タマリンドゴム、カードラン、カラギナン、プルラン又はデキストランから選ばれる少なくとも一種等が例示できる。これらを二種以上を組み合わせて用いてもよく、上記した豚皮ゼラチンなどと組み合わせることもできる。これらの親水性ポリマーは天然物を加工したものであったもよい。なかでも特に好ましくは、プルラン、カラギナン、デキストランであり、特に好ましくはカラギナンである。
豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチンは、豚皮や豚骨や魚を原料として得られる蛋白質を温水抽出した蛋白質をいう。本発明の豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチンは、例えば、豚皮や、豚骨、スズキ目、鱈、鮪、深海魚などを酸又はアルカリで処理した後に、水中で加温して抽出を行い、イオン交換処理工程を経て精製することができる。
【００１８】
本発明の豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチン又は天然親水性ポリマーは、酵素処理などによって低分子化することができ平均分子量を適宜選択することができるが、通常１〜５００万、好ましくは１万〜５００万、より好ましくは１万〜２５０万、さらに好ましくは１万〜１００万、特に好ましくは１万〜５０万程度である。
【００１９】
本発明のカプセル製剤に用いるカプセル皮膜には、上記した特定の動植物等を由来とする原料のみならず、さらに油脂、多価アルコール、界面活性剤、酸化防止剤、着色料、香料等が含まれてもよい。油脂としては、例えば、月見草油、大豆油、サフラワー油、オリーブ油、胚芽油、菜種油、ヒマワリ油、落花生油、綿実油、米ぬか油、ココアバターなどの天然油やこれらの硬化油、脂肪酸のグリセリド（グリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドなど）など、多価アルコールとしては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールなど、界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステルやポリグリセリン脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤など、色素としては、カロチノイド系色素、アントシアニン系色素、カカオ色素、アントラノン系色素、カラメル色素などが挙げられる。なかでも、カプセル製剤の安定化をより向上することができる点で、カプセル皮膜への油脂、多価アルコール、界面活性剤、天然色素の添加が好適である。
【００２０】
本発明は、コエンザイムＱ１０及びα−リポ酸を含有する内容物を、豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチン又は天然親水性ポリマーで構成されたカプセル皮膜に充填することを特徴とするカプセル製剤の製造方法をも包含する。また、コエンザイムＱ１０とともにα−リポ酸を含有する内容物を、豚皮ゼラチン、豚骨ゼラチン、魚ゼラチン又は天然親水性ポリマーで構成されたカプセル皮膜に充填することを特徴とするカプセル製剤の安定化方法をも包含する。本発明の方法において、特定の原料で構成されたカプセル皮膜や、α−リポ酸、コエンザイムＱ１０の種類やその配合量などは、前記したカプセル製剤で用いたものと同様である。
【実施例】
【００２１】
以下に、試験例及び実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２２】
試験例１
コエンザイムＱ１０を750ｍｇ、α−リポ酸600ｍｇ及び月見草油9ｇを４５℃に加温して十分に混合してカプセル内容物を調整した。これを300ｍｇずつカプセル皮膜に充填しカプセル製剤とした。試験には、牛骨ゼラチンハードカプセル（牛骨ゼラチンの平均分子量：２０万）、豚皮ゼラチンハードカプセル（豚皮ゼラチンの平均分子量：２０万）、プルランハードカプセル（プルランの平均分子量：２０万）、カラギナンハードカプセル（カラギナンの平均分子量：２０万）をカプセル皮膜として用いた。各カプセルにおいて、カプセル皮膜全体重量に対する牛骨ゼラチン、豚皮ゼラチン、プルラン、カラギナンの割合は、それぞれ８３重量％とした。
各カプセル製剤は６０℃で１週間遮光保管して、その前後のカプセル内容物について色差を測定した。また、各カプセル製剤は、光安定性試験装置（「Light-Tron LT-120 D3CJ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、D65ランプを光源として、25℃の下、0.5万lxの光を240時間連続照射し、試験溶液を積算照射量120万lx・hrの光に曝光した。光照射前と後のカプセル内容物について色差を測定した。
【００２３】
６０℃で１週間保管した各カプセル製剤について、牛骨ゼラチンハードカプセルに充填した内容物はΔＥ＝6.31、豚皮ゼラチンハードカプセルに充填した内容物はΔＥ＝3.78、プルランハードカプセルに充填した内容物はΔＥ＝4.33、カラギナンハードカプセルに充填した内容物はΔＥ＝4.01であった。また、光に対する安定性についても同様の結果が得られた。
以上のことから、コエンザイムＱ１０とともにα−リポ酸と月見草油を内容物とするカプセル製剤では、豚皮ゼラチンとプルラン、カラギナンから構成されるゼラチン皮膜の内容物について着色が抑制されており、コエンザイムＱ１０製剤の光又は熱に対する安定性が向上していることが示された。
【００２４】
以下に製剤実施例を挙げる。
実施例１
１粒あたり以下の処方となるように常法に従い軟カプセル剤を製造した。
内容物：コエンザイムＱ１０ １５ｍｇ、α−リポ酸 １５ｍｇ、α−トコフェロール ３０ｍｇ、月見草油 ２００ｍｇ、ミツロウ １２ｍｇ、ショ糖脂肪酸エステル １２ｍｇ
カプセル皮膜：豚皮ゼラチン（平均分子量１０万）１０２ｍｇ、グリセリン ５８ｍｇ
【００２５】
実施例２
１粒あたり以下の処方となるように常法に従い軟カプセル剤を製造した。
内容物：コエンザイムＱ１０ ３０ｍｇ、α−リポ酸 ７０ｍｇ、オリーブ油 １８０ｍｇ、グリセリン脂肪酸エステル ８ｍｇ、大豆レシチン ４ｍｇ
カプセル皮膜：豚骨ゼラチン（平均分子量２０万）９０ｍｇ、グリセリン６０ｍｇ、カラメル色素２ｍｇ
【００２６】
実施例３
１粒あたり以下の処方となるように常法に従い軟カプセル剤を製造した。
内容物：コエンザイムＱ１０ ３０ｍｇ、α−リポ酸 ５０ｍｇ、ヒマワリ油 １００ｍｇ、ラッカセイ油 ８０ｍｇ、ミツロウ １２ｍｇ、ショ糖脂肪酸エステル １２ｍｇ
カプセル皮膜：カラギナン（平均分子量２０万）１１０ｍｇ、グリセリン５０ｍｇ
【００２７】
実施例４
１粒あたり以下の処方となるように常法に従い軟カプセル剤を製造した。
内容物：コエンザイムＱ１０ ６０ｍｇ、α−リポ酸 ４０ｍｇ、ヒマワリ油 ９０ｍｇ、ラッカセイ油 ９０ｍｇ、ミツロウ １２ｍｇ、グリセリン脂肪酸エステル １５ｍｇ、大豆レシチン ０．４ｍｇ
カプセル皮膜：カラギナン（平均分子量５万）１０５ｍｇ、グリセリン４５ｍｇ、ソルビトール ５ｍｇ
【００２８】
実施例５
１粒あたり以下の処方となるように常法に従い軟カプセル剤を製造した。
内容物：コエンザイムＱ１０ １０ｍｇ、α−リポ酸 １０ｍｇ、大豆油 １００ｍｇ、α−トコフェロール ２０ｍｇ、サフラワー油 １６０ｍｇ、
カプセル皮膜：プルラン（平均分子量５０万）１５０ｍｇ、グリセリン脂肪酸エステル １０ｍｇ、大豆レシチン０．２ｍｇ
【００２９】
実施例６
１粒あたり以下の処方となるように常法に従い軟カプセル剤を製造した。
内容物：コエンザイムＱ１０ ３０ｍｇ、α−リポ酸 ３０ｍｇ、魚油 １００ｍｇ、大豆油 １００ｍｇ、ミツロウ １４ｍｇ、ショ糖脂肪酸エステル １４ｍｇ
カプセル皮膜：豚皮ゼラチン（平均分子量１５万）１１０ｍｇ、グリセリン ５０ｍｇ、β−カロチン ０．３ｍｇ
【００３０】
実施例７
１粒あたり以下の処方となるように常法に従いシームレスカプセル剤を製造した。
内容物：コエンザイムＱ１０ ７．５ｍｇ、α−リポ酸 ７．５ｍｇ、α−トコフェロール ４ｍｇ、中鎖脂肪酸エステル ８２ｍｇ、ショ糖脂肪酸エステル ５ｍｇ、大豆レシチン ０．２ｍｇ
カプセル皮膜：豚皮ゼラチン（平均分子量１０万）３５ｍｇ、ソルビトール ５ｍｇ、グリセリン １．５ｍｇ、カラメル色素 ０．７ｍｇ
【出願人】 【識別番号】０００１１５９９１
【氏名又は名称】ロート製薬株式会社
【住所又は居所】大阪府大阪市生野区巽西１丁目８番１号
【出願日】 平成１７年１２月６日（２００５．１２．６）
【代理人】
【公開番号】 特開２００６−１８８４９８（Ｐ２００６−１８８４９８Ａ）
【公開日】 平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願番号】 特願２００５−３５２５０８（Ｐ２００５−３５２５０８）