| 【発明の名称】 |
潜伏性結核の処置 |
| 【発明者】 |
【氏名】ケンラート・ヨゼフ・ロデビーク・マルセル・アンドリース
【氏名】アニル・コウル
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| 【要約】 |
【課題】潜伏性結核の処置のための薬剤を提供すること。
【解決手段】潜伏性結核の処置用の薬剤の製造のための使用であって、化合物が、１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニルブタン−２−オール、１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニルブタン−２−オール、１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニルブタン−２−オール、およびそれらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、Ｎ−オキシド、互変異性体又は立体化学的異性体である使用。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】
潜伏性ＴＢの処置用の薬剤の製造のための式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の使用であって、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が
【化１】
［式中、
Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【化２】
の基であり、ここでＹはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり；
Ｒ3はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ；
Ｒ6は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは
２個のビシナルＲ6基は一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
の２価の基を形成することができ；
ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；
Ｒ7は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ8は水素又はアルキルであり；
Ｒ9はオキソであるか；あるいは
Ｒ8及びＲ9は一緒になって基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各同素環は場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環であるか；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ又はＡｒ−カルボニルの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり；そして
ハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基である］
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド、その互変異性体又はその立体化学的異性体である使用。
【請求項２】
Ｒ1が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル及びアルキルオキシであり；
ｐが１又は２に等しい整数であり；
Ｒ2が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ又は式
【化３】
の基であり、ここでＹはＯであり；
Ｒ3がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル又はＨｅｔであり；
ｑがゼロ、１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、各環系は場合によりアルキル又はピリミジニルで置換されていることができ；
Ｒ6が水素、ハロ又はアルキルであるか；あるいは
２個のビシナルＲ6基が一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
の２価の基を形成することができ；
ｒが１に等しい整数であり；
Ｒ7が水素であり；
Ｒ8が水素又はアルキルであり；
Ｒ9がオキソであるか；あるいは
Ｒ8及びＲ9が一緒になって基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ又はヒドロキシで置換されていることができ；
Ａｒがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各同素環は場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシ及びモルホリニルの群から選ばれ；
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選ばれる単環式複素環であるか；あるいはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により１、２又は３個のアルキル又はＡｒ−カルボニル置換基で置換されていることができ；そして
ハロがフルオロ、クロロ及びブロモの群から選ばれる置換基である
請求項１に従う使用。
【請求項３】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、Ｒ1が水素、ハロ、Ａｒ、アルキル又はアルキルオキシである請求項１又は２に従う使用。
【請求項４】
Ｒ1がハロである請求項３に従う使用。
【請求項５】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、ｐが１に等しい請求項１〜４のいずれか１つに従う使用。
【請求項６】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、Ｒ2が水素、アルキルオキシ又はアルキルチオである請求項１〜５のいずれか１つに従う使用。
【請求項７】
Ｒ2がアルキルオキシである請求項６に従う使用。
【請求項８】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、Ｒ3がそれぞれ場合によりハロ及びハロアルキルの群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフチル、フェニル又はチエニルである請求項１〜７のいずれか１つに従う使用。
【請求項９】
Ｒ3がナフチルである請求項８に従う使用。
【請求項１０】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、ｑが１に等しい請求項１〜９のいずれか１つに従う使用。
【請求項１１】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素又はアルキルであるか、あるいはＲ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合するＮを含んで、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成する請求項１〜１０のいずれか１つに従う使用。
【請求項１２】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素又はアルキルである請求項１１に従う使用。
【請求項１３】
Ｒ4及びＲ5がＣ1-4アルキルである請求項１２に従う使用。
【請求項１４】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、Ｒ6が水素、アルキル又はハロである請求項１〜１３のいずれか１つに従う使用。
【請求項１５】
Ｒ6が水素である請求項１３に従う使用。
【請求項１６】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、ｒが１に等しい請求項１〜１５のいずれか１つに従う使用。
【請求項１７】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、Ｒ7が水素である請求項１〜１６のいずれか１つに従う使用。
【請求項１８】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、Ｒ1が水素、ハロ、Ａｒ、アルキル又はアルキルオキシであり；ｐ＝１であり；Ｒ2が水素、アルキルオキシ又はアルキルチオであり；Ｒ3がそれぞれ場合によりハロ及びハロアルキルの群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフチル、フェニル又はチエニルであり；ｑ＝０、１、２又は３であり；Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素又はアルキルであるか、あるいはＲ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成し；Ｒ6が水素、アルキル又はハロであり；ｒが１に等しく、そしてＲ7が水素である請求項１に従う使用。
【請求項１９】
化合物が：
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−ｐ−トリル−ブタン−２−オール；
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−メチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；及び
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−フェニル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体又はそれらの立体化学的異性体
より成る群から選ばれることを特徴とする請求項１に従う使用。
【請求項２０】
化合物が
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ ６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールに相当する１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；あるいは
それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体又はそれらの立体化学的異性体
より成る群から選ばれる請求項１９に従う使用。
【請求項２１】
化合物が
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド又はその立体化学的異性体である請求項１に従う使用。
【請求項２２】
化合物が
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項２１に従う使用。
【請求項２３】
化合物が
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその立体化学的異性体である請求項２１に従う使用。
【請求項２４】
化合物が
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はそのＮ−オキシド形態である請求項２１に従う使用。
【請求項２５】
化合物が
（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項２１に従う使用。
【請求項２６】
化合物が
（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールである請求項２５に従う使用。
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【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、潜伏性結核（ｌａｔｅｎｔ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の処置のための式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、１年に２百万人より多い死亡を生じ、ＨＩＶに感染した人々における死亡の第１位の原因である1（非特許文献１）。何十年もの結核（ＴＢ）抑制プログラムにかかわらず、無症候的ではあるが約２０億人の人々がヒト結核菌に感染している。これらの人間の約１０％は、それらの寿命中に活性なＴＢを発病する危険にある2（非特許文献２）。ＴＢの世界的流行は、ＨＩＶ患者のＴＢへの感染及び多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ−ＴＢ）の増加により火に油を注がれる。潜伏性ＴＢの再活性化は疾患の発病に関する高い危険因子であり、ＨＩＶ感染患者において３２％の死亡の原因となる1（非特許文献１）。ＴＢ流行を抑制するために、必要なことは休眠もしくは潜伏性桿菌を殺すことができる新規な薬剤を見出すことである。休眠ＴＢは、腫瘍壊死因子α又はインターフェロン−γに対する抗体のような免疫抑制剤の使用による宿主免疫の抑制のようないくつかの因子により再活性化され、疾患を引き起こすことができる。ＨＩＶ陽性患者の場合、潜伏性ＴＢのために利用可能な唯一の予防的処置はリファンピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）、ピラジンアミドの２〜３ヶ月養生（ｒｅｇｉｍｅｎ）である3,4（非特許文献３，非特許文献４）。処置養生の有効性はまだ明らかでなく、さらに資力が限られた環境では処置の長さは重要な束縛である。従って、潜伏性ＴＢ桿菌を保有している患者のための化学予防薬として働くことができる新規な薬剤を同定する強い必要性がある。結核菌（ｔｕｂｅｒｃｌｅ ｂａｃｉｌｌｉ）は吸入により健康な人間内に入る；それらは肺の肺胞マクロファージにより食作用される。これは有力な免疫応答及びＴ細胞により囲まれたヒト結核菌に感染したマクロファージから成る肉芽腫の形成に導く。６〜８週間の後、宿主の免疫応答は壊死による感染細胞の死ならびにマクロファージ、類上皮細胞及びリンパ系組織の層により囲まれたある細胞外桿菌を有するチーズ状材料の末梢における堆積を引き起こす5（非特許文献５）。健康な人間の場合、マイコバクテリアのほとんどはこれらの環境において殺されるが、桿菌の小さい割合がまだ生き残り、非−複製的、代謝低下状態で存在すると思われ、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）のような抗−ＴＢ薬による殺害に耐性である6（非特許文献６）。これらの桿菌は人間の一生の間でさえ、疾患の臨床的症状を示さずに改変された生理学的環境中で残ることができる。しかしながら１０％の場合、これらの潜伏性桿菌は再活性化して疾患を引き起こし得る。これらの存続性バクテリアの出現についての１つの仮説は、ヒトの病巣における病態生理学的環境、すなわち酸素圧の低下、栄養制限及び酸性ｐＨである7（非特許文献７）。これらの因子はこれらのバクテリアを、主な抗−マイコバクテリア薬に対して表現型的に耐性にするとみなされてきた7（非特許文献７）。
【０００３】
特許文献１は、マイコバクテリア性疾患の処置のために有用な置換キノリン誘導体を記載している。該文献は、敏感な感受性マイコバクリテア株に対する置換キノリン誘導体の抗マイコバクテリア性を開示しているが、潜伏性、休眠、存続性マイコバクテリアに対するそれらの活性については記載していない。
【特許文献１】国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ｅ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．著，Ｔｈｅ ｇｒｏｗｉｎｇ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：ｇｌｏｂａｌ ｔｒｅｎｄｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＨＩＶ ｅｐｉｄｅｍｉｃ．Ａｒｃｈ．Ｉｎｅｒｎ．Ｍｅｄ １６３，２００３年，１００９−１０２１．
【非特許文献２】Ｄｙｅ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｅｌｅ，Ｓ．，Ｄｏｌｉｎ，Ｐ．，Ｐａｔｈａｎｉａ，Ｖ．＆ Ｒａｖｉｇｌｉｏｎｅ，Ｍ．Ｃ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ．Ｇｌｏｂａｌ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｂｙ ｃｏｕｎｔｒｙ．ＷＨＯ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ａｎｄ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｐｒｏｊｅｃｔ．ＪＡＭＡ ２８２，１９９９年，６７７−６８６．
【非特許文献３】Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １６１，２０００年，Ｓ２２１−Ｓ２４７．
【非特許文献４】Ｈａｌｓｅｙ，Ｎ．Ａ．ｅｔ ａｌ．ちょ，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｉｓｏｎｉａｚｉｄ ｖｅｒｓｕｓ ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ ａｎｄ ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ＨＩＶ−１ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｌａｎｃｅｔ ３５１，１９９８年，７８６−７９２．
【非特許文献５】Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ，Ｄ．Ａ．＆ Ｃｏａｔｅｓ，Ａ．Ｒ．著，Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉ−ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｄｒｕｇｓ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ １０，２００４年，３２８５−３２９５．
【非特許文献６】Ｋａｒａｋｏｕｓｉｓ，Ｐ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．著，Ｄｏｒｍａｎｃｙ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｄｉｓｐｌａｙｅｄ ｂｙ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｗｉｔｈｉｎ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｇｒａｎｕｌｏｍａｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００，２００４年，６４７−６５７．
【非特許文献７】Ｇｏｍｅｚ，Ｊ．Ｅ．＆ ＭｃＫｉｎｎｅｙ，Ｊ．Ｄ．著，Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ，ｌａｔｅｎｃｙ，ａｎｄ ｄｒｕｇ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．（Ｅｄｉｎｂ．）８４，２００４年，２９−４４．
【発明の開示】
【０００４】
今回、我々は、特許文献１の化合物、特に下記に定義する式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物が滅菌性を有し；休眠マイコバクテリア、特にヒト結核菌の殺害において有効であり、結果として潜伏性ＴＢの処置に用いられ得ることを見出した。従ってそれらはＴＢと戦うための兵器庫を非常に強化するであろう。
【０００５】
図の説明
図１：ルシフェラーゼカウントにより検定される休眠Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）への種々の薬剤の効果（ＲＬＵ：相対的ルミネセンス単位）（バクテリアを７日間の嫌気的生活の後、薬剤非含有培地中に５日間懸濁させた）。
図２Ａ）：休眠Ｍ．ボビスへの種々の薬剤の効果（ＣＦＵ：コロニー形成単位）（嫌気的生活から２日後に決定されるＣＦＵを報告する）。
図２Ｂ）：休眠Ｍ．ボビスへの種々の薬剤の効果（ＣＦＵ：コロニー形成単位）（嫌気的生活から５日後に決定されるＣＦＵを報告する）。
図３：休眠ヒト結核菌への種々の薬剤の効果（Ｗａｙｎｅモデル）。
【０００６】
本発明
かくして、本発明は、潜伏性ＴＢの処置用の薬剤の製造のための式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の使用に関し、ここで式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、
Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【０００９】
【化２】
【００１０】
の基であり、ここでＹはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり；
Ｒ3はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ；
Ｒ6は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは
２個のビシナルＲ6基は一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
の２価の基を形成することができ；
ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；
Ｒ7は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ8は水素又はアルキルであり；
Ｒ9はオキソであるか；あるいは
Ｒ8及びＲ9は一緒になって基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各同素環は場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環であるか；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ又はＡｒ−カルボニルの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり；そして
ハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である］
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド、その互変異性体又はその立体化学的異性体である。
【００１１】
本発明は、潜伏性ＴＢを有するヒトを含む患者の処置方法にも関し、その方法は、本発明に従う化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる。
【００１２】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物は、例えばオキソに等しいＲ9を有する式（Ｉｂ）に従う化合物がヒドロキシに等しいＲ2を有する式（Ｉａ）に従う化合物の互変異性体的同等物（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）である点で相互に関連している（ケト−エノール互変異性）。
【００１３】
本出願の枠内で、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができる。好ましくは、アルキルはメチル、エチル又はシクロヘキシルメチルである。
【００１４】
本出願の枠内で、Ａｒは、それぞれ場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができるフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれる。好ましくは、Ａｒは、それぞれ場合により１もしくは２個のハロ置換基で置換されていることができるナフチル又はフェニルである。
【００１５】
本出願の枠内で、ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環であるか；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ又はＡｒ−カルボニルの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる。好ましくは、Ｈｅｔはチエニルである。
【００１６】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、ハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロ又はクロロであり、好ましくは、ハロアルキルはポリハロＣ1-6アルキルであり、それはモノ−もしくはポリハロ置換されたＣ1-6アルキル、例えば１個もしくはそれより多いフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチル又はトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどとして定義される。ポリハロＣ1-6アルキルの定義内で１個のアルキル基に１個より多いハロゲン原子が結合している場合、それらは同一又は異なることができる。
【００１７】
Ｈｅｔの定義において、あるいはＲ4及びＲ5が一緒になる場合、複素環のすべての可能な異性体が含まれるものとし、例えばピロリルは１Ｈ−ピロリル及び２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００１８】
前記又は後記で言及される式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の置換基の定義において挙げられるＡｒ又はＨｅｔ（例えばＲ3を参照されたい）は、他にことわらなければ、いずれの環炭素又は適宜ヘテロ原子を介しても式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の分子の残りの部分に結合することができる。かくして例えばＨｅｔがイミダゾリルの場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであることができる。
【００１９】
置換基から環系内に引かれる線は、結合が適した環原子のいずれにも結びつき得ることを示す。
【００２０】
２個のビシナルＲ6基が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成する場合、これは２個のビシナルＲ6基が、それらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することを意味する。
【００２１】
治療的使用のために、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るような塩である。しかしながら、製薬学的に許容され得ない酸及び塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても、許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００２２】
上記又は後記で言及される製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含んでなるものとする。後者は、塩基の形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。逆にアルカリを用いる処理により、塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００２３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することができる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第１級、第２級及び第３級脂肪族及び芳香族アミンとの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に酸を用いる処理により、塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
【００２４】
付加塩という用語は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２５】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物ならびに中間化合物のいくつかは、決まってそれらの構造中に少なくとも２個のステレオジェン中心を有し、それは少なくとも４つの立体化学的に異なる構造に導くことができる。
【００２６】
前記又は後記で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩又は生理学的に機能性の誘導体（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）が有し得るすべての可能な立体異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有するすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示す。特にステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）又はＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）−立体化学を有し得る。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ及びＺという用語は当該技術分野における熟練者に周知である。式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００２７】
ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ＊，Ｒ＊］又は［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。
【００２８】
特定の立体異性体が示される場合、これは該形態が実質的に他の異性体を含まない、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにもっと好ましくは５％未満、もっと好ましくは２％未満そして最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴うことを意味する。かくして式（Ｉ）の化合物が例えば（αＳ，βＲ）と規定される場合、これは化合物が実質的に（αＲ，βＳ）異性体を含まないことを意味する。
【００２９】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いに分離することができる。式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００３０】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の互変異性体は、例えばエノール基がケト基に転換される（ケト−エノール互変異性）式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を含んでなるものとする。
【００３１】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第３級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を含んでなるものとする。
【００３２】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従って、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−酸化反応は一般に、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適した溶媒は例えば水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００３３】
本発明は、本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなり、それらは生体内で分解して本発明に従う化合物を与える。プロドラッグは通常（しかし必ずではなく）標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い力価のものである。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか、又は無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物はわずかにしか可溶性でないかもしれず、それはあまり粘膜上皮を横切って輸送されないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００３４】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ形態は一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲxの基であり、ここでＲxはＣ1-6アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：
【００３５】
【化３】
【００３６】
の１つである。アミド化された基には式−ＣＯＮＲyＲzの基が含まれ、ここでＲyはＨ、Ｃ1-6アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒzは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニル又はベンジルである。
【００３７】
アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基（Ｍａｎｎｉｃｈ ｂａｓｅ）を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解されるであろう。
【００３８】
本明細書で用いられる場合は常に、「式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物」という用語は、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらのＮ−オキシド形態、それらの互変異性体又はそれらの立体化学的異性体も含むものとする。特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物である。
【００３９】
本発明の第１の興味深い態様は、
Ｒ1が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル及びアルキルオキシであり；
ｐが１、２、３又は４に等しい整数；特に１又は２であり；
Ｒ2が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ又は式
【００４０】
【化４】
【００４１】
の基であり、ここでＹはＯであり；
Ｒ3がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル又はＨｅｔであり；
ｑがゼロ、１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、各環系は場合によりアルキル又はピリミジニルで置換されていることができ；
Ｒ6が水素、ハロ又はアルキルであるか；あるいは
２個のビシナルＲ6基が一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
の２価の基を形成することができ；
ｒが１に等しい整数であり；
Ｒ7が水素であり；
Ｒ8が水素又はアルキルであり；
Ｒ9がオキソであるか；あるいは
Ｒ8及びＲ9が一緒になって基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ又はヒドロキシで置換されていることができ；
Ａｒがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各同素環は場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシ及びモルホリニルの群から選ばれ；
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選ばれる単環式複素環であるか；あるいはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により１、２又は３個のアルキル又はＡｒ−カルボニル置換基で置換されていることができ；そして
ハロがフルオロ、クロロ及びブロモの群から選ばれる置換基である
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の上記で定義した使用に関する。
【００４２】
第２の興味深い態様において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として言及したそれらのいずれかのサブグループは、Ｒ1が水素、ハロ、Ａｒ、アルキル又はアルキルオキシである；好ましくはＲ1がハロである；より好ましくはＲ1がブロモである式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物である。
【００４３】
第３の興味深い態様において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として言及したそれらのいずれかのサブグループは、ｐが１に等しく且つＲ1が水素と異なる式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物である。
【００４４】
第４の興味深い態様において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として言及したそれらのいずれかのサブグループは、Ｒ2が水素、アルキルオキシ又はアルキルチオである；好ましくはＲ2がアルキルオキシ、特にＣ1-4アルキルオキシである；より好ましくはＲ2がメチルオキシである式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物である。
【００４５】
Ｃ1-4アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチルなどである。
【００４６】
第５の興味深い態様において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として言及したそれらのいずれかのサブグループは、Ｒ3がそれぞれ場合により１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフチル、フェニル又はチエニルであり、その置換基は好ましくはハロ又はハロアルキル、最も好ましくはハロである；好ましくはＲ3がそれぞれ場合によりハロ、好ましくは３−フルオロで置換されていることができるナフチル又はフェニルである；より好ましくはＲ3がナフチル又はフェニルである；最も好ましくはＲ3がナフチルである式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物である。
【００４７】
第６の興味深い態様において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として言及したそれらのいずれかのサブグループは、ｑがゼロ、１又は２に等しい；好ましくはｑが１に等しい式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物である。
【００４８】
第７の興味深い態様において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として言及したそれらのいずれかのサブグループは、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素又はアルキル、特に水素又はＣ1-4アルキル、より特定的にＣ1-4アルキルである；好ましくは水素、メチル又はエチル；最も好ましくはメチルである式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物である。
【００４９】
Ｃ1-4アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチルなどである。
【００５０】
第８の興味深い態様において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として言及したそれらのいずれかのサブグループは、Ｒ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合するＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル又はアルキルチオアルキルで置換されていることができる、好ましくはアルキルで置換された、最も好ましくはメチル又はエチルで置換されたイミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成する式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物である。
【００５１】
第９の興味深い態様において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として言及したそれらのいずれかのサブグループは、Ｒ6が水素、アルキル又はハロである；好ましくはＲ6が水素である式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物である。
【００５２】
第１０の興味深い態様において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として言及したそれらのいずれかのサブグループは、ｒが１又は２である式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物である。
【００５３】
第１１の興味深い態様において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として言及したそれらのいずれかのサブグループは、Ｒ7が水素又はメチルである；好ましくはＲ7が水素である式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物である。
【００５４】
第１２の興味深い態様において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として言及したそれらのいずれかのサブグループは、式（Ｉｂ）に従う化合物のみに関して、Ｒ8がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ9が酸素である式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物である。
【００５５】
第１３の興味深い態様において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として言及したそれらのいずれかのサブグループは、化合物が式（Ｉａ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド、その互変異性体又はその立体化学的異性体である式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物である。
【００５６】
興味深い群の化合物は、Ｒ1が水素、ハロ、Ａｒ、アルキル又はアルキルオキシであり；ｐ＝１であり；Ｒ2が水素、アルキルオキシ又はアルキルチオであり；Ｒ3がそれぞれ場合によりハロ及びハロアルキルの群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるナフチル、フェニル又はチエニルであり；ｑ＝０、１、２又は３であり；Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素又はアルキルであるか、あるいはＲ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成し；Ｒ6が水素、アルキル又はハロであり；ｒが１に等しく、そしてＲ7が水素である式（Ｉａ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態である。
【００５７】
好ましくは、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として言及したそれらのいずれかのサブグループにおいて、「アルキル」という用語はＣ1-6アルキルを示し、ここでＣ1-6アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル、ペンチル、ヘキシルなどである。
【００５８】
好ましくは、化合物は：
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ ６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールに相当する１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−ｐ−トリル−ブタン−２−オール；
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−メチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；及び
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−フェニル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体又はそれらの立体化学的異性体
から選ばれる。
【００５９】
さらにもっと好ましくは、化合物は
ｏ １−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
ｏ ６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールに相当する１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；あるいは
それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体又はそれらの立体化学的異性体
である。
【００６０】
他の興味深い群の化合物は以下である：表１〜６において下記に記載する化合物１２、７１、１７４、７５、１７２及び７９、特に化合物１２、７１、１７４及び７５、さらに特定的に化合物１２、７１及び１７４、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体又はそれらの立体化学的異性体。
【００６１】
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オールに関する別の化学的名称は６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールである。該化合物を以下の通りに示すこともできる：
【００６２】
【化５】
【００６３】
最も好ましくは、化合物は以下の１つである：
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド又はその立体化学的異性体；あるいは
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩；あるいは
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその立体化学的異性体；あるいは
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はそのＮ−オキシド形態；あるいは
（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はそれらの製薬学的に許容され得る酸付加塩又はそれらの立体化学的異性体の混合物、特にラセミ混合物；すなわち化合物１４（ジアステレオ異性体Ａ）；あるいは（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、すなわち化合物１２又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩；あるいは
（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、すなわち化合物１２。
【００６４】
最も好ましくは、化合物は（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールであり、それは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オールに相当する。該化合物を以下の通りに示すこともできる：
【００６５】
【化６】
【００６６】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されている方法に従って製造することができ、それは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
【００６７】
一般に本発明に従う化合物は一連続の段階により製造することができ、それらのそれぞれは熟練者に既知である。
【００６８】
特に、ジイソプロピルアミン及びテトラヒドロフランの混合物中でＢｕＬｉを用い、以下の反応スキーム（１）に従って式（ＩＩ）の中間化合物を式（ＩＩＩ）の中間化合物と反応させることにより、式（Ｉａ）に従う化合物を製造することができ：
【００６９】
【化７】
【００７０】
ここですべての変項は式（Ｉａ）における通りに定義される。攪拌は反応速度を増すことができる。−２０〜−７０℃の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。
【００７１】
同じ反応法を用い、式（Ｉｂ）の化合物を合成することができる。
【００７２】
出発材料ならびに式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般に既知の通常の反応方法に従って製造することができる化合物である。例えば式（ＩＩ−ａ）の中間化合物は以下の反応スキーム（２）に従って製造することができ：
【００７３】
【化８】
【００７４】
ここですべての変項は式（Ｉａ）における通りに定義される。反応スキーム（２）は段階（ａ）を含んでなり、段階（ａ）において、トリエチルアミンのような適した塩基及び塩化メチレン又はエチレンジクロリドのような反応に不活性な適した溶媒の存在下で、適切に置換されたアニリンを適した塩化アシル、例えば３−フェニルプロピオニルクロリド、３−フルオロベンゼンプロピオニルクロリド又はｐ−クロロベンゼンプロピオニルクロリドと反応させる。室温〜還流温度の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。次の段階（ｂ）において、段階（ａ）で得られる付加物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）と反応させる（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋホルミル化、続く環化）。室温〜還流温度の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。次の段階（ｃ）において、段階（ｂ）で得られる中間化合物を、ＸがＳ又はＯである化合物Ｈ−Ｘ−Ｃ1-6アルキルと反応させることにより、Ｒ2が例えばＣ1-6アルキルオキシ又はＣ1-6アルキルチオ基である特定のＲ2−基を導入する。
【００７５】
式（ＩＩ−ｂ）に従う中間化合物は、以下の反応スキーム（３）に従って製造することができ、反応スキームにおいて、第１段階（ａ）に置換インドール−２，３−ジオンを水酸化ナトリウムのような適した塩基の存在下で置換３−フェニルプロピオンアルデヒドと反応させ（Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応）、その後次の段階（ｂ）にカルボン酸化合物をジフェニルエーテルのような反応に不活性な適した溶媒の存在下に、高温において脱カルボキシル化する。
【００７６】
【化９】
【００７７】
前記及び後記の反応において、抽出、結晶化及びクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知の方法に従って、反応生成物を反応媒体から単離し、必要ならさらに精製できることは明らかである。１つより多いエナンチオマー形態で存在する反応生成物を既知の方法により、特に調製的クロマトグラフィー、例えば調製的ＨＰＬＣによりそれらの混合物から単離できることはさらに明らかである。典型的には、式（Ｉ）の化合物はそれらの異性体に分離され得る。
【００７８】
式（ＩＩＩ）の中間化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般に既知の通常の反応方法に従って製造することができる化合物である。例えばＲ3がｓ個の置換基Ｒ10で置換されたＡｒであり、ここで各Ｒ10は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニルの群から選ばれ、ｓはゼロ、１、２又は３に等しい整数である式（ＩＩＩ−ａ）の中間化合物は、以下の反応スキーム（４）に従って製造することができる：
【００７９】
【化１０】
【００８０】
反応スキーム（４）は段階（ａ）を含んでなり、段階（ａ）においては適したルイス酸、例えばＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＴｉＣｌ4又はＺｎＣｌ2及び反応に不活性な適した溶媒、例えば塩化メチレン又はエチレンジクロリドの存在下で、適切に置換されたＡｒ、特に適切に置換されたフェニルをＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ反応により適した塩化アシル、例えば３−クロロプロピオニルクロリド又は４−クロロブチリルクロリドと反応させる。室温〜還流温度の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。次の段階（ｂ）に、段階（ａ）で得られる中間化合物を第１級もしくは第２級アミンと反応させることにより、アミノ基（−ＮＲ4Ｒ5）を導入する。
【００８１】
本発明の解釈に関し、潜伏性ＴＢ、休眠ＴＢ又は存続性ＴＢは同じである。
【００８２】
すでに上記で記載した通り、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を潜伏性ＴＢの処置のために用いることができる。本化合物の正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重、性別、食事、投与の時間及び一般的身体条件、投与の様式ならびに患者が摂取してい得る他の薬剤に依存する。さらに、処置される患者の応答に依存して及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、有効な１日の量を減少させるか又は増加させることができることは明らかである。
【００８３】
本発明の化合物を、場合により製薬学的に許容され得る担体中の製薬学的に許容され得る形態で投与することができる。
【００８４】
製薬学的組成物は、投与目的のための種々の製薬学的形態を有することができる。適した組成物として、全身的に薬剤を投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。
【００８５】
投与の様式に依存して、製薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の活性成分及び１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容され得る担体を含んでなり、すべてのパーセンテージは合計組成物に基づく。
【００８６】
製薬学的組成物はさらに当該技術分野において既知の種々の他の成分、例えば滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度−調整剤、界面活性剤、防腐剤、風味剤又は着色剤を含有することができる。
【００８７】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。本発明に従う化合物の一日の投薬量はもちろん、用いられる化合物、投与の様式、所望の処置及び適用されるマイコバクテリア性疾患とともに変化するであろう。しかしながら一般に、本発明に従う化合物を体重のｋｇ当たり１又は２グラムを超えない、例えば１０〜５０ｍｇの範囲内の１日の投薬量で投与すると、満足できる結果が得られるであろう。
【実施例】
【００８８】
実験部分
すでに上記に記載した通り、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物ならびにそれらの製造は国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されており、その記載事項は引用することにより本明細書の内容となる。
【００８９】
いくつかの化合物の、その中の単数もしくは複数のステレオジェン炭素原子の絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、第一に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と称し、第２のものを「Ｂ」と称し、実際の立体化学的配置にそれ以上言及しない。しかしながら、例えばＸ−線回折のような当該技術分野において既知の方法を用い、当該技術分野における熟練者が該「Ａ」及び「Ｂ」異性体を明確に特性化することができる。
【００９０】
「Ａ」及び「Ｂ」が立体異性体混合物の場合、それらをさらに分離することができ、それにより単離されるそれぞれの第１の画分をそれぞれ「Ａ１」及び「Ｂ１」と称し、第２のものをそれぞれ「Ａ２」及び「Ｂ２」と称し、実際の立体化学的配置にそれ以上言及しない。しかしながら、例えばＸ−線回折のような当該技術分野において既知の方法を用い、当該技術分野における熟練者が該「Ａ１，Ａ２」及び「Ｂ１，Ｂ２」異性体を明確に特性化することができる。
【００９１】
本化合物（表１〜６を参照されたい）は国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物に準じて番号付けされ、国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されている方法に従って製造することができる。下記の表中の実施例番号は国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの実施例番号を指し、その方法に従って化合物を製造できることを示す。
【００９２】
特に化合物１２、１３、１２ａ、１３ａ、１４及び１５の製造を下記に詳細に記載する。
中間化合物の製造
実施例Ａ１
中間化合物１の製造
【００９３】
【化１１】
【００９４】
ベンゼンプロパノイルクロリド（０．４８８モル）を室温で、Ｅｔ3Ｎ（７０ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（７００ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンアミン（０．４０７モル）の溶液に滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水及び濃ＮＨ4ＯＨ中に注ぎ出し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。残留物（１１９．６７ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げ、ＨＣｌ １Ｎで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１０７．６７ｇの中間化合物１。
実施例Ａ２
中間化合物２の製造
【００９５】
【化１２】
【００９６】
反応は２回行なわれた。ＰＯＣｌ3（１．２２５モル）を１０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５２５モル）に滴下した。次いで中間化合物１（Ａ１に従って製造）（０．１７５モル）を室温で加えた。混合物を８０℃で終夜攪拌し、氷上に注ぎ出し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をさらなる精製なしで用いた。収量：７７．６２ｇの中間化合物２（６７％）。
実施例Ａ３
中間化合物３の製造
【００９７】
【化１３】
【００９８】
メタノール（２２２．３２ｍｌ）中のＣＨ3ＯＮａ（３０％）及びメタノール（７７６ｍｌ）中の中間化合物２（Ａ２に従って製造）（０．２３３モル）の混合物を終夜攪拌し、且つ還流させ、次いで氷上に注ぎ出し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン ２０／８０及び次いで１００／０；２０〜４５μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：２５ｇの白色の粉末としての中間化合物３（収率＝３３％；融点８４℃）。
最終的化合物１２、１３、１２ａ、１３ａ、１４及び１５の製造
最終的化合物１２、１３、１２ａ、１３ａ、１４及び１５の製造
【００９９】
【化１４】
【０１００】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０５モル）の溶液に、Ｎ2流下に−２０℃でｎＢｕＬｉ １．６Ｍ（０．０５モル）をゆっくり加えた。混合物を−２０℃で１５分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間化合物３（上記のＡ３に従って製造）（０．０４６モル）の溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の０．０５５モルの３−（ジメチルアミノ）−１−（１−ナフチル）−１−プロパノンの溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃で３時間攪拌し、−３０℃において氷水を用いて加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２９ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９９．５／０．５／０．１；１５〜３５μｍ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させ、３ｇの画分１及び４．４ｇの画分２を得た。画分１及び２をＤＩＰＥから別々に結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、２．２ｇのジアステレオ異性体Ａ最終的化合物１４（収率：９％；融点２１０℃）を白色の固体として、及び４ｇのジアステレオ異性体Ｂ最終的化合物１５（収率：１６％；融点２４４℃）を白色の固体として得た。対応するエナンチオマーを得るために、ジアステレオ異性体Ａ（最終的化合物１４）をシリカゲル上のキラルクロマトグラフィー（ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ）（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ；９９．９５／０．０５）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．２３３ｇの白色の固体としてのエナンチオマーＡ１（最終的化合物１２）（融点１１８℃，［α］D20＝−１６６．９８o（ｃ＝ＤＭＦ中で０．５０５ｇ／１００ｍｌ））及び０．２８７ｇの白色の固体としてのエナンチオマーＡ２（最終的化合物１３）（融点１２０℃，［α］D20＝＋１６７．６０o（ｃ＝ＤＭＦ中で０．４７２ｇ／１００ｍｌ））。エナンチオマーＡ１をＥｔＯＨから結晶化させ、白色の固体を得た：融点１８４℃，［α］D20＝−１８８．７１o（ｃ＝ＤＭＦ中で０．６２１ｇ／１００ｍｌ）。ＥｔＯＨからのエナンチオマーＡ２の結晶化は、１７５℃の融点を有する固体を与えた。
【０１０１】
０．２ｇのジアステレオ異性体Ｂ（最終的化合物１５）をシリカゲル上のキラルクロマトグラフィー（ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ）（溶離剤：ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ／Ｎ−エチル−エタナミン；５０／５０／０．１）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：７８．２ｍｇのエナンチオマーＢ１及び７８．８ｍｇのエナンチオマーＢ２。エナンチオマーＢ１をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９９／１／０．１；１５〜４０μｍ）により精製した。１つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：５７ｍｇのエナンチオマーＢ１（最終的化合物１２ａ）（［α］D20＝−４２．５６o（ｃ＝ＤＭＦ中の０．３３６ｇ／１００ｍｌ））。エナンチオマーＢ２をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９９／１／０．１；１５〜４０μｍ）により精製した。１つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：５３ｍｇのエナンチオマーＢ２（最終的化合物１３ａ）（［α］D20＝＋４３．５５o（ｃ＝ＤＭＦ中の０．３４９ｇ／１００ｍｌ））。
【０１０２】
表１〜６は式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を挙げている。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
【表２】
【０１０５】
【表３】
【０１０６】
【表４】
【０１０７】
【表５】
【０１０８】
【表６】
【０１０９】
【表７】
【０１１０】
【表８】
【０１１１】
【表９】
【０１１２】
【表１０】
【０１１３】
【表１１】
【０１１４】
【表１２】
【０１１５】
【表１３】
【０１１６】
Ａ．休眠マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）の殺害における最終的化合物１２の効果の研究
バクテリア株及び培地
マイコバクテリウム・ボビスＢＣＧはＴｉｂｏｔｅｃ Ｖｉｒｃｏ（ＴＢ００８７−（ベルギー）から得た。プラスミドｐＳＭＴ１上でルシフェラーゼ遺伝子を発現するＭ．ボビスＢＣＧ（Ｐａｓｔｅｕｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＢｒｕｓｓｌｅｓにおけるＤｒ．Ｋｒｉｓ Ｈｕｙｇｅｎからの親切な寄贈8）を、０．０５％のＴｗｅｅｎ−８０（Ｓｉｇｍａ）を有するＭｅｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９培地（Ｄｉｆｃｏ，ＢＤ２７１３１０）中で、実験の開始から３〜４日前の期間、対数期において培養した。
【０１１７】
生育培地の調製のために：４．７ｇのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ粉末を８９５ｍｌの蒸留水中に溶解し、５ｍｌのグリセロール、２００μｌのＴｗｅｅｎ ８０を加え、１２１℃で１５分間オートクレーブ処理する。４５℃に冷却されたら１００ｍｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ＯＡＤＣ集積培地（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）を無菌的に培地に加える。４℃で最大１ヶ月間保存する。すべての培地を３７℃で２日間予備−インキュベーションし、汚染に関して検査する。ルシフェラーゼ遺伝子を発現する株Ｍ．ボビスＢＣＧ（ＢＣＧ−ｐＳＭＴ１）に関し、５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシンを加える。
Ｉ．マイコバクテリウム・ボビスＢＣＧを用いる研究
休眠アッセイ
５００μｌのマイコバクテリウム・ボビスＢＣＧ保存菌株（ｓｔｏｃｋ）を、磁気攪拌棒を有する２５０ｍｌの無菌Ｄｕｒａｎビン中の補足物を有する１００ｍｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９ブロスに加えた。電磁攪拌機上で３７℃において７日間インキュベーションを行なった（５００ｒｐｍ）。対数期培養物の５ｍｌのアリコート（ＯＤ600nm＝０．５〜０．８）を１５ｍｌのネジ蓋ファルコン管（ｓｃｒｅｗ ｃａｐｐｅｄ ｆａｌｃｏｎ ｔｕｂｅｓ）中に移した。種々の薬剤を個々の管に、１０μｇ／ｍｌの最終的濃度で加えた。薬剤の添加の後、すべての管をゆるく閉め、嫌気性ジャー（ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｊａｒ）（ＢＢＬ）内に置いた。ジャー中で嫌気的状態を得るために嫌気性ガス発生覆い（ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｇａｓ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｅｎｖｅｌｏｐｅｓ）を用い、嫌気的状態を監視するために嫌気性ストリップ（ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｓｔｒｉｐｓ）を用いた。個々の薬剤の添加及びジャー内における嫌気的生活の開始を、以前に記載された通りに非常に迅速に行なった9。ジャーを３７℃で７日間インキュベーションした。
ＣＦＵアッセイ
７日間の嫌気的生活の後、低速遠心（２０００ｒｐｍで１０分間）により休眠培養物を集めた。細胞を７Ｈ９倍地で２回洗浄して薬剤を除去し、薬剤非含有培地中に再懸濁させた。０、２日及び５日にプレート化することにより処理培養物及び未処理培養物のＣＦＵを決定し、殺バクテリア活性を評価した。
ＩＩ．プラスミドｐＳＭＴ１上でルシフェラーゼ遺伝子を発現するＭ．ボビスＢＣＧを用いる研究
休眠アッセイ
５００μｌのマイコバクテリウム・ボビスＢＣＧルシフェラーゼ（ｐＳＭＴ１）保存バクテリアを、磁気攪拌棒を有する２５０ｍｌの無菌Ｄｕｒａｎビン中の補足物を有する１００ｍｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９ブロスに加えた。電磁攪拌機上で３７℃において７日間インキュベーションを行なった（５００ｒｐｍ）。対数期培養物の５ｍｌのアリコート（ＯＤ600nm＝０．５〜０．８）を１５ｍｌのネジ蓋ファルコン管中に移した。種々の薬剤を個々の管に、１０μｇ／ｍｌの最終的濃度で加えた。薬剤の添加の後、すべての管をゆるく閉め、以前に記載された通りに9非常に迅速に嫌気性ジャー（ＢＢＬ）内に置いた。ジャー中で嫌気的状態を得るために嫌気性ガス発生覆いを用い、嫌気的状態を監視するために嫌気性ストリップを用いた。ジャーを３７℃で７日間インキュベーションした。
ルシフェラーゼアッセイ
７日間の嫌気的生活の後、低速遠心（２０００ｒｐｍで１０分間）により休眠培養物を集めた。細胞を７Ｈ９倍地で２回洗浄して薬剤を除去し、薬剤非含有培地中に再懸濁させた。洗浄後、２５０μｌの休眠Ｍ．ボビスＢＣＧルシフェラーゼ（ｐＳＭＴ１）を５つの異なるミクロプレートに加えた（０日〜５日）。ミクロプレートにおいてすべての試料を培地中で希釈し（５−倍希釈）、３７℃で０〜５日まで再びインキュベーションした。４０μｌの試料及び希釈物を１４０μｌのＰＢＳに加えた。２０μｌのルシフェラーゼ基質（エタノール中の１％ｎ−デシルアルデヒド）を加えた。０〜５日の毎日、生存バクテリアの生育を追跡するために、ルミネセンスを１０秒間測定した（インジェクターを有するＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓを使用）。
【０１１８】
【表１４】
【０１１９】
結果及び議論
休眠の試験管内休眠モデルは、Ｗａｙｎｅの酸素枯渇による休眠バクテリアの形成方法に基づいて開発された9,10。Ｗａｙｎｅのモデルでは、マイコバクテリアがフラスコの底に沈降するので、それらが酸素勾配を形成し、フラスコの底において嫌気的状態を生ずる。この低酸素濃度への遷移はマイコバクテリアを休眠とし、それがイソシトレートリアーゼ及びグリシンデヒドロゲナーゼを含むいくつかの遺伝子の上方調節された（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ）発現に導く。これらの酵素は酸素の不在下におけるエネルギーの生産を担い、末端電子受容体は、好気的呼吸の場合の分子状酸素と比較して、ナイトレート、サルフェートなどである。還元された基質のエネルギーは電子化学勾配（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｇｒａｄｉｅｎｔ）を生ずる。
【０１２０】
この実験では、化学反応により室内で酸素を枯渇させるガスパク（ｇａｓｐａｋ）嫌気性ジャーの使用を含む実験構成において、Ｗａｙｎｅのモデルの応用を用いた9。ガスパクジャーに触媒を含有する蓋を取り付ける。水素及びＣＯ2を生成する物質を含有するガスパク箔覆いを、バクテリア培養物を有するジャー中に置く。覆いを開け、１０ｍｌの水道水をその中にピペットで入れる。ジャーを閉めると（蓋を堅く締め付ける）、発生する水素が酸素と結びつき、触媒の媒介を介して水を形成する。これは室内に存在する酸素を徐々に枯渇させ、従って酸素勾配を生ずる。さらにジャー内のインジケーターストリップ（ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｓｔｒｉｐ）はメチレンブルーを含有し、それは酸素の不在下で無色に変わる。インジケーターストリップにおける色の変化は、適切な大気条件が達成されたことを示す。
【０１２１】
休眠バクテリアへの化合物の効果の迅速分析のために、ルシフェラーゼ構築物を用いて形質転換されたＭ．ボビスＢＣＧを用いた。Ｍ．ボビスＢＣＧは以前の実験において、マイコバクテリア全体及び特定的にヒト結核菌における休眠を模するための代用物として用いられた11,12。ルシフェラーゼリポーター株は、バクテリアの生存能を評価するために非常に頻繁に用いられてきた13,14。Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）及びマイコバクテリアの複製起点を含有するシャトルベクターであるリポータープラスミドｐＳＭＴ１を用いてＭ．ボビスＢＣＧを形質転換する8。ビブロ・ハルベイイ（Ｖｉｂｒｏ ｈａｒｖｒｙｉ）からの発光遺伝子（ｌｕｘ Ａ及びＢ）はＢＣＧ ｈｓｐ６０プロモーターの制御下にあり、ＡＴＰ又はフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮＨ2）の存在下で光を生ずる。死細胞はこれらの補因子を生産できず、かくしてルミネセンスの低下に対応する。
【０１２２】
この休眠アッセイにおいて最終的化合物１２の活性ならびにメトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）及びイソニアジドを含む他の薬剤の活性を分析した。休眠バクテリアはイソニアジドにより殺害されず、リファンピシンに対してもある程度耐性であるが、嫌気性病原体のための抗生物質であるメトロニダゾールによる殺害に感受性である15,16。イソニアジドは初期殺バクテリア剤として働き、その活性は複製性桿菌の殺害に限られるが、休眠桿菌への有意な滅菌活性を有していない17。
【０１２３】
７日間の嫌気的生活の後、バクテリアを薬剤非含有培地中に５日間懸濁させ、バクテリアの生存能への種々の化合物の効果をルシフェラーゼカウントにより評価した。図１に示される通り、イソニアジドはこれらの休眠バクテリアに効果を有しておらず、これらのバクテリアは標準と比較してほとんど類似の生育特性を有し、培養桿菌の休眠又は非−複製状態を示した。対照的に、メトロニダゾールはある期間に及んで休眠桿菌の殺害に明らかに有効であり、標準と比較して２ ｌｏｇ10減少させた。最終的化合物１２は、濃度依存的やり方で休眠バクテリアの生存に影響する。１０μｇ／ｍｌ濃度の最終的化合物１２において、未処理標準と比較してバクテリア生存における約４−ｌｏｇ10の減少があった。０．１及び１μｇ／ｍｌの化合物において、対応する休眠バクテリアの殺害はそれぞれ約０．５ ｌｏｇ10及び２ ｌｏｇ10であった。
【０１２４】
相対的ルミネセンス単位（ＲＬＵ／ｍｌ）によるバクテリア殺害への最終的化合物１２の効果をコロニー形成単位（ＣＦＵ／ｍｌ）に対して関連付けるために、７Ｈ１０プレート上でもバクテリアカウントを測定した。７Ｈ１０プレート上で２日及び４日試料をプレート化した後、ＲＬＵ単位とＣＦＵカウントの類似の比率が観察された。未処理標準のカウントと比較されるＣＦＵカウントの減少は、最終的化合物１２が１０μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ及び０．１μｇ／ｍｌにおいて、生存能をそれぞれ２日に約４、２．３及び０．５ ｌｏｇ10ならびに５日に約６、４．７及び１．１ ｌｏｇ10減少させることを示した。図２（Ａ及びＢ）はＣＦＵデータを報告している。実験の種々の段階の間、ルミネセンスとＣＦＵの間に密接な関係が観察された。興味深いことに、０の時点においてＣＦＵカウントと比較してＲＬＵｓにおける顕著な減少があり、それは主にこれらの細胞内のＡＴＰ濃度が非常に低いからであり、それは休眠桿菌の代謝状態の特徴であることが示されている8。
【０１２５】
休眠（非−増殖性）マイコバクテリアへの最終的化合物１２の活性は非常に重要な発見であり、それは、ＴＢの発病の危険にある患者における疾患を根絶させることによって結核に対して戦うことをそれが助けるであろうからである。
Ｂ．Ｗａｙｎｅ休眠モデル＊に従う休眠ヒト結核菌の殺害における最終的化合物１２の効果の研究
バクテリア株及び培地
ヒト結核菌（Ｈ３７ＲＶ）は、０．０５％ Ｔｗｅｅｎを有するＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ培地中で培養された。
【０１２６】
補足物を有するＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９ブロス（１Ｘ）（ＢＤ ２７１３１０）の調製のために：４．７ｇのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ粉末を８９５ｍｌの蒸留水中に溶解し、５ｍｌのグリセロール、２００μｌのＴｗｅｅｎ ８０を加え、１２１℃で１５分間オートクレーブ処理する。４５℃に冷却されたら１００ｍｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ＯＡＤＣ集積培地（ＢＤ ２１１８８６）を無菌的に培地に加える。４℃で最大１ヶ月間保存する。すべての培地を３７℃で２日間予備−インキュベーションし、汚染に関して検査する。
＊Ｗａｙｎｅ Ｌ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．著；Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ６４（６），１９９６年，２０６２−２０６９
ヒト結核菌（Ｈ３７ＲＶ）を用いる研究
休眠アッセイ
１０００μｌのヒト結核菌保存菌株（以前の培養物）を、磁気攪拌棒を有する２５０ｍｌの無菌Ｄｕｒａｎビン中の補足物を有する１００ｍｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９ブロスに加えた。電磁攪拌機上で３７℃において７日間インキュベーションを行なった（５００ｒｐｍ）。対数期培養物の１７ｍｌのアリコート（算出ＯＤ600nm＝０．０１）を２５ｍｌの管中に移した。ゴム隔壁を有するキャップで管を堅く閉め、磁気攪拌プレート上でインキュベーションして酸素枯渇による嫌気的生活を生ぜしめた。管中の攪拌は、８ｍｍのテフロン攪拌棒を用いて行なわれた。嫌気的生活（メチレンブルー（１．５ｍｇ／リットル）が無色に変わる）まで、磁気攪拌プレート（１２０ｒｐｍ）上のインキュベーター中で管を３７℃において２２日間インキュベーションした。１４日後、種々の薬剤（１００、１０、１及び０．１μｇ／ｍｌの最終的濃度）を個々の管に加えた。休眠バクテリアの殺害のための標準としてメトロニダゾールを加えた（開始時に加えた）。イソニアジドを、それが休眠バクテリアの生育及び生存能に効果を有していないことを示すための標準として加えた。
ＣＦＵアッセイ
２２日後、低速遠心（２０００ｒｐｍで１０分間）により培養物を集めた。細胞を薬剤非含有倍地で２回洗浄し、細胞を薬剤非含有培地中に再懸濁させ、インキュベーションした。嫌気的生活の後にプレート化することにより、未処理標準培養物と比較されるＣＦＵにおける減少を決定し、殺バクテリア活性を評価した。
【０１２７】
【表１５】
【０１２８】
結果及び議論：
Ｗａｙｎｅ休眠モデルを用い、休眠バクテリアへの最終的化合物１２の効果が示される（図３を参照されたい）。上記ですでに示した通り、それは試験管内酸素枯渇モデルであり、それはバクテリアにおける休眠応答を開始させる18-23。Ｗａｙｎｅモデルでは、バクテリアの培養物を、攪拌された密閉管中におけるインキュベーションにより漸次的酸素枯渇に供する。好気的生育バクテリアの嫌気的状態へのゆっくりした移行を用いると、嫌気的存続の状態に下方移行することにより、培養物は嫌気的生活により適応し且つ生き残ることができる。Ｗａｙｎｅモデルは、休眠に関する十分に特性化された試験管内モデルである。
【０１２９】
１０μｇ／ｍｌ濃度の最終的化合物１２において、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）及びリファンピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）の場合にも見られたように、休眠バクテリアの２ ｌｏｇ10より多い減少が観察された。イソニアジドは休眠バクテリアに効果を有していないが、標準化合物、メトラニダゾールは優れた有効性を示した。
参照文献リスト
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２．Ｄｙｅ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｅｌｅ，Ｓ．，Ｄｏｌｉｎ，Ｐ．，Ｐａｔｈａｎｉａ，Ｖ．＆ Ｒａｖｉｇｌｉｏｎｅ，Ｍ．Ｃ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ．Ｇｌｏｂａｌ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｂｙ ｃｏｕｎｔｒｙ．ＷＨＯ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ａｎｄ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｐｒｏｊｅｃｔ．ＪＡＭＡ ２８２，１９９９年，６７７−６８６．
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１７．Ｌａｌａｎｄｅ，Ｖ．，Ｔｒｕｆｆｏｔ−Ｐｅｒｎｏｔ，Ｃ．，Ｐａｃｃａｌｙ−Ｍｏｕｌｉｎ，Ａ．，Ｇｒｏｓｓｅｔ，Ｊ．＆ Ｊｉ，Ｂ．著，Ｐｏｗｅｒｆｕｌ ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ（ＡＴ−４１４０） ａｇａｉｎｓｔ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３７，１９９３年，４０７−４１３．
１８．Ｚｈａｎｇ，Ｙ．著，Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ａｎｄ ｄｏｒｍａｎｔ ｔｕｂｅｒｃｌｅ ｂａｃｉｌｌｉ ａｎｄ ｌａｔｅｎｔ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．９，２００４年，１１３６−１１５６．
１９．Ｂｏｏｎ，Ｃ．＆ Ｄｉｃｋ，Ｔ．著，Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ ＢＣＧ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｈｙｐｏｘｉｃ ｄｏｒｍａｎｃｙ．Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１８４，２００２年，６７６０−６７６７．
２０．Ｐｅｈ，Ｈ．Ｌ．，Ｔｏｈ，Ａ．，Ｍｕｒｕｇａｓｕ−Ｏｅｉ，Ｂ．＆ Ｄｉｃｋ，Ｔ．著，Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ ａｇａｉｎｓｔ ｇｒｏｗｉｎｇ ａｎｄ ｈｙｐｏｘｉｃ ｄｏｒｍａｎｔ ｔｕｂｅｒｃｌｅ ｂａｃｉｌｌｉ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５，２００１年，２４０３−２４０４．
２１．Ｈｕｔｔｅｒ，Ｂ．＆ Ｄｉｃｋ，Ｔ．著，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｌａｎｉｎｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｄｏｒｍａｎｃｙ ｉｎ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ．ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．１６７，１９９８年，７−１１．
２２．Ｗａｙｎｅ，Ｌ．Ｇ．＆ Ｈａｙｅｓ，Ｌ．Ｇ．著，Ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｓｈｉｆｔｄｏｗｎ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｗｏ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｎｏｎｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６４，１９９６年，２０６２−２０６９．
２３．Ａｎｔｉａ，Ｒ．，Ｋｏｅｌｌａ，Ｊ．Ｃ．＆ Ｐｅｒｒｏｔ，Ｖ．著，Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｗｉｔｈｉｎ−ｈｏｓｔ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ｐｒｏｃ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．２６３，１９９６年，２５７−２６３．
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】ルシフェラーゼカウントにより検定される休眠Ｍ．ボビスへの種々の薬剤の効果を示すグラフ図。
【図２Ａ】休眠Ｍ．ボビスへの種々の薬剤の効果を示すグラフ図。
【図２Ｂ】休眠Ｍ．ボビスへの種々の薬剤の効果を示すグラフ図。
【図３】休眠ヒト結核菌への種々の薬剤の効果を示すグラフ図。
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| 【出願人】 |
【識別番号】３９００３３００８
【氏名又は名称】ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
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| 【出願日】 |
平成１７年６月９日（２００５．６．９） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１０００６０７８２
【弁理士】
【氏名又は名称】小田島 平吉
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| 【公開番号】 |
特開２００６−１８２７５５（Ｐ２００６−１８２７５５Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１８年７月１３日（２００６．７．１３） |
| 【出願番号】 |
特願２００５−１７００５２（Ｐ２００５−１７００５２） |
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