| 【発明の名称】 |
プロテインキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物 |
| 【発明者】 |
【氏名】ヘイレイ ビンチ
【氏名】ガイ ブレンチェリー
【氏名】ジュリアン エム． シー． ゴレック
【氏名】ロナルド ネグテル
【氏名】マイケル モーティモア
【氏名】サンジェイ パテル
【氏名】アルスタイアー ルーサーフォード
|
| 【要約】 |
【課題】患者又は生体試料のＡＫＴ，ＰＫＡ，ＰＤＫ１，ｐ７０Ｓ６Ｋ，およびＲＯＣＫのプロテインキナーゼを阻害する方法の提供。
【解決手段】式（Ｉ）： |
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）患者；または（ｂ）生体試料のＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲ
ＯＣＫキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、式Ｉ’の化合物またはそれらの薬学
的に受容可能な塩を該患者に投与するか該生体試料と接触させる工程を包含する：
【化１】
ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｔ−ＲまたはＴ’−Ａｒから選択される；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個まで
のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
Ｔ’は、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔ’の２個までのメチレン単位は、
必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか
、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不
飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから
別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ａｒ、Ｑ−Ｎ（Ｒ５）２またはＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択さ
れ、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜
７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有す
る；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽
和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完
全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素または
イオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員
環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ
（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、それぞれ、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２
、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）
２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環
式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に
選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、そしてＲ１が水素のとき、Ｒ２は、
Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｒ’、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５また
はＯＣＨ２フェニル以外のものである、
方法。
|
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００２年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／３５１，５９７号
から優先権を主張しており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野であり、プロテインキナーゼ阻害剤である化合物、該化合
物を含有する組成物、およびそれらの使用方法に関する。さらに特定すると、これらの化
合物は、ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼの阻害剤であ
り、疾患（例えば、癌）を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
新しい治療剤の研究は、近年、標的疾患に関連した酵素および他の生体分子の構造をよ
く理解することにより、非常に促進されている。広範囲な研究の対象となっている１つの
重要な種類の酵素には、プロテインキナーゼがある。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内のシグナル伝達を媒介する。それらは、ヌクレオシド三
リン酸からシグナル伝達経路に関与しているタンパク質アクセプターへのホスホリルの移
動に影響を与えることにより、これを行う。そこを通って細胞外および他の刺激による種
々の細胞応答が細胞の内側で起こるようにする多数のキナーゼおよび経路が存在している
。このような刺激の例には、環境および化学ストレス信号（例えば、浸透圧ショック、熱
ショック、紫外線照射、菌体内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイ
キン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α））、成長因子（例えば、顆粒球
マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）
）が挙げられる。細胞外刺激は、細胞の成長、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の
活性化、筋肉の収縮、グルコースの代謝、タンパク質合成の抑制および細胞分裂周期の調
節に関連した１種以上の細胞応答に影響し得る。
【０００５】
多くの疾患は、プロテインキナーゼ媒介事象により誘発される異常な細胞応答に関連し
ている。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌
、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が挙げ
られる。従って、医薬品化学において、治療薬として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を
発見する相当な努力がなされている。選択的な様式で作用するプロテインキナーゼ阻害剤
を発見する挑戦がなされている。種々の細胞応答に関与している多数のタンパク質が存在
しているので、非選択的阻害剤は、望ましくない副作用を引き起こし得る。
【０００６】
ＡＫＴ（ＰＫＢまたはＲａｃ−ＰＫβとしてもまた公知）、またはセリン／スレオニン
プロテインキナーゼは、いくつかのタイプの癌において過剰発現することが示されており
、そして正常な細胞機能のメディエータである［（Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，
４０１，ｐｐ．３３−３４，１９９９）；（Ｙｕａｎ，Ｚ．Ｑ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，
１９，ｐｐ．２３２４−２３３０，２０００）；Ｎａｍｉｋａｗａ，Ｋ．ら，Ｊ Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ．，２０，ｐｐ．２８７５−２８８６，２０００）］。ＡＫＴは、Ｎ末端プレ
クストリン（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ）相同性（ＰＨ）ドメイン、キナーゼドメインおよび
Ｃ末端「テイル」領域を含む。ヒトＡＫＴキナーゼの３つのアイソフォーム（ＡＫＴ−１
、ＡＫＴ−２およびＡＫＴ−３）が、現在まで報告されている［（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．
，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９，ｐｐ．９２６７−９２７１，
１９９２）；（Ｂｒｏｄｂｅｃｋ，Ｄ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，ｐｐ．９
１３３−９１３６，１９９９）］。ＰＨドメインは、３−ホスホイノシチドに結合し、こ
の３−ホスホイノシチドは、増殖因子（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経
成長因子（ＮＧＦ）およびインシュリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）によって刺激されると
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によって合成される［（Ｋｕｌｉ
ｋら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７，ｐｐ．１５９５−１６０６，１９９７）；
（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，ｐｐ．６２８−６３０，１９
９７）］。ＰＨドメインへの脂質の結合は、ＡＫＴの原形質膜への転移を促進し、そして
別のＰＨドメイン含有プロテインキナーゼ（ＡＫＴアイソフォーム１、２および３につい
て、それぞれ、Ｔｈｒ３０８、Ｔｈｒ３０９およびＴｈｒ３０５におけるＰＤＫ１）によ
るリン酸化を促進する。現在のところ未知である第２のキナーゼは、完全に活性化された
ＡＫＴ酵素を生じるために、ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２およびＡＫＴ−３のＣ末端テイルの
、それぞれ、Ｓｅｒ４７３、Ｓｅｒ４７４またはＳｅｒ４７２のリン酸化に必要である。
【０００７】
一旦、膜に転移すると、ＡＫＴは、細胞内のいくつかの機能（インシュリンの代謝効果
（Ｃａｌｅｒａ，Ｍ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３，ｐｐ．７２０１−７
２０４，１９９８）、分化および増殖の誘導、タンパク質合成（ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎ
ｓ）ストレス応答（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅ
ｖ．，８，ｐｐ．５５−６２，１９９８）を含む）を媒介する。
【０００８】
変更されたＡＫＴ調節の発現は、損傷および疾患の両方に現れ、最も重要な役割は癌に
おいてである。ＡＫＴの第１の重要性は、ＡＫＴの発現が１５％の事例で増幅することが
見出されるヒト卵巣癌腫に関連していた（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ
．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８９，ｐｐ．９２６７−９２７１，１９９２）。膵
臓癌の１２％において過剰発現することもまた見出されている（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら
，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９３，ｐｐ．３６３６−３６
４１，１９９６）。ＡＫＴ−２は、卵巣癌腫の１２％で過剰発現し、そしてＡＫＴの増幅
は未分化腫瘍の５０％で特に頻繁であることが実証された。このことは、ＡＫＴもまた、
腫瘍攻撃性に関連し得ることを示唆している（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ，ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃ
ａｎｃｅｒ，６４，ｐｐ．２８０−２８５，１９９５）。
【０００９】
ＰＫＡ（ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼとしてもまた公知）は、多くの生命機能（
エネルギー代謝、遺伝子転写、増殖、分化、生殖機能、分泌、ニューロン活性、記憶、収
縮性および運動性を含む）を調節することが見出されている（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｓ
ｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．，５，ｐｐ．２８５−２９４，１９９４）。ＰＫＡ
は、テトラマーホロ酵素であり、これはホモダイマー調節サブユニット（これは触媒性サ
ブユニットを阻害するように作用する）に結合された２つの触媒性サブユニットを含む。
ｃＡＭＰの結合（酵素の活性化）の際、この触媒性サブユニットは、調節サブユニットか
ら解離して、活性なセリン／スレオニンキナーゼを生成する（ＭｃＫｎｉｇｈｔ，Ｇ．Ｓ
．ら，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．，４４，ｐｐ．３０７，１９８８）
。触媒性サブユニットの３つのアイソフォーム（Ｃ−α、Ｃ−βおよびＣ−γ）が、現在
までに報告されており（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，
ｐｐ．２５５０５−２５５１２，１９９２）、Ｃ−αサブユニットが、原発性黒色腫およ
び転移性黒色腫におけるその上昇した発現に主に起因して、最も広く研究されている（Ｂ
ｅｃｋｅｒ，Ｄ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，５，ｐｐ．１１３３，１９９０）。今日まで、
Ｃ−αサブユニットの活性を調節するためのストラテジーとしては、抗体の使用、調節ダ
イマーを標的化することによりＰＫＡ活性をブロックする分子の使用、およびアンチセン
スオリゴヌクレオチドの発現の使用が挙げられる。
【００１０】
Ｒｈｏ結合らせん型コイル形成キナーゼ（Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｉｌｅ
ｄ−ｃｏｉｌ ｆｏｒｍｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ）（ＲＯＣＫ）（Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．
ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，１５．ｐｐ．１８８５−１８９３，１９９６）は、低Ｇタンパク質
ＲｈｏＡを活性化する１６０ｋＤａのセリン／スレオニンキナーゼである。ＲＯＣＫは、
以下を含む多数の疾患に関連している：高血圧［（Ｃｈｉｔａｌｅｙ，ら，Ｃｕｒｒ．Ｈ
ｙｐｅｒｔｅｎｓ．Ｒｅｐ．２００１ Ａｐｒ．，３（２），ｐｐ．１３９−１４４）；
（Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３８９，ｐｐ．９９０−９９４，１９９７）］
、勃起不全（Ｃｈｉｔａｌｅｙ，Ｋ．ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，７，ｐｐ．
１１９−１２２，２００１）、新脈管形成（Ｕｃｈｉｄａ，Ｓ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６９（２），ｐｐ．６３３−４０，２０００
）、神経再生（Ｂｉｔｏ，Ｈ．ら，Ｎｅｕｒｏｎ，２６，ｐｐ．４３１−４４１，２００
０）、転移［（Ｔａｋａｍｕｒａ，Ｍ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３３，ｐｐ．５７７
−５８１，２００１）；（Ｇｅｎｄａ，Ｔ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３０，ｐｐ．１
０２７−１０３６，１９９９）］、緑内障（Ｒａｏ，ら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ
ｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４２，ｐｐ．１０２９−３７，２００１）、炎症（Ｉｓｈｉ
ｚｕｋａ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６７，ｐｐ．２２９８−２３０４，２００
１）、アテローム性動脈硬化症（Ｓｍｉｍｏｋａｗａ，ら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．
Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，１１，ｐｐ．２３５１−２３５８，２０００）、
免疫抑制（Ｌｏｕ，Ｚ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６７，ｐｐ．５７４９−５７５７
，２００１）、再狭窄（Ｓｅａｈｏｌｔｚ，ら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，８４，ｐｐ．１１
８６−１１９３，１９９９）、喘息（Ｙｏｓｈｉｉ，ら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ，Ｃｅ
ｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０，ｐｐ．１１９０−１２００，１９９９）、心臓肥大（
Ｋｕｗａｈａｒａ，Ｋ．ら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，４５２，ｐｐ．３１４−３１８，１
９９９）。
【００１１】
リボソームプロテインキナーゼ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２は、とりわ
け、ＰＫＢおよびＭＳＫから構成されるプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメ
ンバーである。ｐ７０Ｓ６キナーゼは、リン酸化および続くリボソームタンパク質Ｓ６の
活性化を触媒し、このリボソームタンパク質Ｓ６は、タンパク質合成装置の成分をコード
するｍＲＮＡの翻訳アップレギュレーションに関連している。
【００１２】
これらのｍＲＮＡは、それらの５’転写開始部位においてオリゴピリミジン短縮（５’
ＴＯＰと呼ばれる）を含み、これは、翻訳レベルでのそれらの調節に必須であることが示
されている（Ｖｏｌａｒｅｖｉｃ，Ｓ．ら，Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅ
ｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６５，ｐｐ１０１−１８６，２００１）。ｐ７０Ｓ６Ｋ独立Ｓ６
リン酸化は、種々のホルモンおよび成長因子に応答して、主にＰＩ３Ｋ経路を介して刺激
され（Ｃｏｆｆｅｒ，Ｐ．Ｊ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ，１９８，７ｐｐ７８０−７８６，１９９４）、これは、ｍＴＯＲの調節下にあり得
る。なぜなら、ラパマイシンは、特に、これらのｍＲＮＡコードリボソームタンパク質の
翻訳のダウンレギュレーションの結果として、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害し、そしてタンパ
ク質合成をブロックするように作用するためである（Ｋｕｏ，Ｃ．Ｊ．ら，Ｎａｔｕｒｅ
，３５８，ｐｐ７０−７３，１９９２）。
【００１３】
インビトロでは、ＰＤＫ１は、ｐ７０触媒ドメインの活性化ループにおけるＴｈｒ２５
２のリン酸化を触媒し、これは、ｐ７０活性には必要不可欠である（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．
Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，８，ｐｐ６９−８１，１９９８）。ラパマイシンの使用な
らびにＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ由来のｄｐ７０Ｓ６Ｋおよびマウス由来のｐ７０Ｓ６Ｋ１の
遺伝子欠失研究は、細胞増殖および増殖シグナル伝達の両方におけるｐ７０の中心的な役
割を確立した。
【００１４】
３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、プロテインキナ
ーゼのＡＧＣサブファミリーに属する多くのキナーゼの活性の調節において重要な役割を
果たす（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ，２９，ｐｐ．１
，２００１）。これらとしては、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、ＡＫＴとしても既知）
のイソ型、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）（Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．ら，ｐｒｏｇ
．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００１，２６，ｐｐ．１１５，２００１）、
およびｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（Ｆｒｏｄｉｎ，Ｍ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９，
ｐｐ．２９２４−２９３４，２０００）が挙げられる。ＰＤＫ１媒介性シグナル伝達は、
細胞の細胞外マトリクスへの結合の結果として、インスリンおよび成長因子に応答して活
性化される（インテグリンシグナル伝達）。一旦、活性化されると、これらの酵素は、プ
ロセス（細胞生存、成長、増殖およびグルコース調節）の制御において重要な役割を果た
す重要な調節タンパク質をリン酸化することによって多くの種々の細胞事象を媒介する［
（Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，１１４，ｐｐ．２９０３−２９
１０，２００１），（Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，２１，ｐｐ．３７２
８−３７３８，２００２）］。ＰＤＫ１は、５５６アミノ酸タンパク質であり、Ｎ末端触
媒ドメインおよびＣ末端プレクストリン相同性（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇ
ｙ）（ＰＨ）ドメインを有し、これらの活性化ループにおいてこれらのキナーゼをリン酸
化することによってその基質を活性化する（Ｂｅｌｈａｍ，Ｃ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ
．，９，ｐｐ．Ｒ９３−Ｒ９６，１９９９）。多くのヒトの癌（前立腺癌およびＮＳＣＬ
を含む）は、多くの別個の遺伝子事象（例えば、ＰＴＥＮ突然変異または特定の重要な調
節タンパク質の過剰発現）から生じる上昇したＰＤＫ１シグナル伝達経路機能を有する［
（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，６，ｐ
ｐ．１０３−１１３，２００２），（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
．，６１，ｐｐ．３９８６−３９９７，２００１）］。癌を処置するための、潜在的な機
構としてのＰＤＫ１の阻害は、ＰＤＫ１に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを用
いるＰＴＥＮネガティブヒト癌細胞株（Ｕ８７ＭＧ）のトランスフェクションによって実
証された。ＰＤＫ１タンパク質レベルが減少したことにより、細胞増殖および細胞生存の
減少に至った（Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１０，ｐｐ．１４３９−１
４４２，２０００）。結果的に、ＰＤＫ１のＡＴＰ結合部位インヒビターの設計は、他の
処置のなかでもとりわけ、癌化学療法についての魅力的な標的を提供する。
【００１５】
種々の範囲の癌細胞表現型は、細胞生理学における６つの本質的な変更後の顕示に起因
する：増殖シグナル伝達における自己充足性、アポトーシスの回避、増殖−阻害シグナル
伝達に対する感受性、際限のない複製可能性、持続的な血管形成性、および転移に至る細
胞浸潤（Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ら，Ｃｅｌｌ，１００，ｐｐ．５７−７０，２０００）。
ＰＤＫ１は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の重要な媒介物質であり、これは、細胞機能（成
長、増殖および生存を含む）の程度を調節する。結果的に、この経路の阻害は、癌進行に
対する６つの定義的な要件のうちの４つ以上に影響し得る（例えば、ＰＤＫ１インヒビタ
ーが非常に広範なヒト癌の増殖に対する影響を有することを予測する）。
【００１６】
特に、ＰＩ３Ｋ経路活性の増加したレベルは、多くのヒトの癌の発生、攻撃的な難治性
の状態（化学治療に対する後天性耐性）に対する進行および予後不良に直接関連する。こ
の増大した活性は、一連の重要な事象に起因し、これらの事象としては、ネガティブな経
路調節因子（例えば、ホスファターゼＰＴＥＮ）の活性の減少、ポジティブな経路調節因
子（例えば、Ｒａｓ）の変異の活性化、および経路自体（例えば、ＰＫＢ）の成分の過剰
発現が挙げられ、癌の例としては、以下が挙げられる：脳腫瘍（神経膠腫）、乳癌、結腸
癌、頭部癌および頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、
肉腫、甲状腺癌［（Ｔｅｎｇ，Ｄ．Ｈ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５７，ｐｐ．５２
２１−５２２５，１９９７），（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，
６１，ｐｐ．３９８６−３９９７，２００１），（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３，ｐｐ．３６３６−３６４１，１９９６），Ｉｎｔ
．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６４，ｐｐ．２８０，１９９５），（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘ
ｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，６，ｐｐ．１０３−１１３，２００２
），Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１５９，ｐｐ．４３１，２００１）］。
【００１７】
さらに、遺伝子ノックアウト研究、遺伝子ノックダウン研究、優勢ネガティブ研究を介
した減少した経路機能およびこの経路の低分子インヒビターは、インビトロで（幾つかの
研究ではまた、インビボで類似の効果が実証されている）多くの癌表現型を逆転（例えば
、増殖のブロック、バイアビリティの低下および既知の化学療法に対して癌細胞を感作）
することが、以下の癌に相当する一連の細胞株において実証されている：膵臓［（Ｃｈｅ
ｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３，ｐｐ．３６３６−
３６４１，１９９６），Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，３，ｐｐ．２７８，２００１）］、肺［（
Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６１，ｐｐ．３９８６−３９９７
，２００１），Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，３，ｐｐ．２７８，２００１）］、卵巣［（Ｈａｙ
ａｋａｗａ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０，ｐｐ．５９８８−５９９４，２０
００），Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，３，ｐｐ．２７８，２００１）］、胸部（Ｍｏｌ．Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，１，ｐｐ．７０７，２００２）、結腸［（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，３
，ｐｐ．２７８，２００１），（Ａｒｉｃｏ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７
７，ｐｐ．２７６１３−２７６２１，２００２）］、頸部（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，３，ｐ
ｐ．２７８，２００１）、前立腺［（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４２，ｐｐ．４７
９５，２００１），（Ｔｈａｋｋａｒ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，ｐ
ｐ．３８３６１−３８３６９，２００１），（Ｃｈｅｎ，Ｘ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２
０，ｐｐ．６０７３−６０８３，２００１）］および脳（神経膠芽細胞腫）［（Ｆｌｙｎ
ｎ，Ｐ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１０，ｐｐ．１４３９−１４４２，２０００）］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
従って、特に、これらの障害の大部分について現在利用可能な不十分な処置を考慮する
と、ＡＫＴ，ＰＫＡ，ＰＤＫ１，ｐ７０Ｓ６Ｋ，およびＲＯＣＫの活性化に関連する種々
の疾患または状態を処置する際に有用なＡＫＴ，ＰＫＡ，ＰＤＫ１，ｐ７０Ｓ６Ｋ，およ
びＲＯＣＫのプロテインキナーゼのインヒビターを開発する必要性が多大にある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下の手段を提供する。
【００２０】
（項目１）
（ａ）患者；または（ｂ）生体試料のＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲ
ＯＣＫキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、式Ｉ’の化合物またはそれらの薬学
的に受容可能な塩を該患者に投与するか該生体試料と接触させる工程を包含する：
【００２１】
【化１】
【００２２】
ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｔ−ＲまたはＴ’−Ａｒから選択される；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個まで
のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
Ｔ’は、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔ’の２個までのメチレン単位は、
必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか
、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不
飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから
別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ａｒ、Ｑ−Ｎ（Ｒ５）２またはＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択さ
れ、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜
７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有す
る；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽
和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完
全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素または
イオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員
環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ
（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、それぞれ、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２
、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）
２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環
式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に
選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、そしてＲ１が水素のとき、Ｒ２は、
Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｒ’、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５また
はＯＣＨ２フェニル以外のものである、
方法。
【００２３】
（項目２）
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族から
選択され、そして
Ｒ２が、Ｑ−ＡｒまたはＱ−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、
窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ａｒが、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不
飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の
二環式９〜１０員環から選択され、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから
別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素
、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、項目１に
記載の方法。
【００２４】
（項目３）
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２またはＴ−Ｒから選択され、そして
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択され、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、
窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環
、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環
であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４
個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別
個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｒ３が、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２
またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される、項目１に記載の方法。
【００２５】
（項目４）
Ｒ１が、Ｔ’−Ａｒであり、ここで：
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環
であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４
個のヘテロ原子を有し、そして
Ｔ’が、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２Ｎ
Ｈ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、項目１に記載
の方法。
【００２６】
（項目５）
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該環が
、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環
、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環
であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４
個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別
個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｒ３が、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ
４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２である、項目４に記載の方法。
【００２７】
（項目６）
前記化合物が、式ＩＩＩまたはＩＶ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する、請
求項３または５のいずれかに記載の方法：
【００２８】
【化２】
【００２９】
（項目７）
前記化合物が、式Ｖ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する、項目１に記載の
方法：
【００３０】
【化３】
【００３１】
。
【００３２】
（項目８）
式ＩＩａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００３３】
【化４】
【００３４】
ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２またはＴ−Ｒから選択される；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個まで
のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか
、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不
飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから
別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択され、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜
７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有す
る；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽
和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完
全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素または
イオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員
環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ
（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ
５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、それぞれ、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２
、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）
２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環
式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に
選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、そしてＲ１が水素のとき、Ｒ３は、
Ｒ’、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５またはＯＣＨ２フェニル以外のものである、
化合物。
【００３５】
（項目９）
Ｒ１が、ハロゲン、Ｎ（Ｒ４）２または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族から選択さ
れ、そして
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、
窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ｒ３が、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ
４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そして
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環
、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環
であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４
個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別
個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、項目８に記載の化合物。
【００３６】
（項目１０）
Ｒ１が、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロヘキシ
ル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチレニルまたはｄ
ｔ−ブチルから選択され、そして
Ｒ３が、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ
）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２
ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イ
ソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＣＨ
２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨ
ＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３またはＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルから選択される、請求
項９に記載の化合物。
【００３７】
（項目１１）
Ｒ１が、ハロゲンであり、そして
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、
窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ｒ３が、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２
またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そして
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環
、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環
であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４
個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別
個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、項目８に記載の化合物。
【００３８】
（項目１２）
Ｒ３が、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル
、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２
ＣＨＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、
ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ
Ｈ３またはＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルから選択される、項目１１に記載の化
合物。
【００３９】
（項目１３）
前記化合物が、以下からなる群から選択される、項目８に記載の化合物：
【００４０】
【化５】
【００４１】
【００４２】
【００４３】
【００４４】
【００４５】
【００４６】
【００４７】
【００４８】
。
【００４９】
（項目１４）
式ＩＩｂの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００５０】
【化６】
【００５１】
ここで：
Ｒ１は、Ｔ−Ａｒである；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個まで
のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか
、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不
飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから
別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜
７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有す
る；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽
和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完
全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素または
イオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員
環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ
（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、それぞれ、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２
、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）
２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環
式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に
選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｔが原子価結合であり、そし
てＲ２がＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ａｒが必要に応じて置換したフ
ェニル環であるとき、Ｒ３は、Ｑ−ＯＲ５またはＣ（Ｏ）ＮＨ２以外のものである、
化合物。
【００５２】
（項目１５）
Ｒ１が、Ｔ−Ａｒであり、
Ｔが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨ
−、−Ｃ≡−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
Ａｒが、必要に応じて置換した５〜６員アリール環、または必要に応じて置換した９〜
１０員アリール環であり、該５〜６員アリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に
選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該９〜１０員アリール環が、窒素、酸
素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
Ｒ３が、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ
４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｑが、別個に、原子価結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環
、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環
であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４
個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別
個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、項目１４に記載の化合物。
【００５３】
（項目１６）
Ｒ３が、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）
２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソ
プロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＣＨ２
Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣ
Ｈ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ
（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３またはＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルである、項目１５に記
載の化合物。
【００５４】
（項目１７）
Ｔが、原子価結合であり、
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、
窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ｒ３が、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ
）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２であり、そして
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環
、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環
であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４
個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別
個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、項目１４に記載の化合物。
【００５５】
（項目１８）
Ｒ３が、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ
Ｍｅ、ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）
２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３、およびＮＨＣＨ２−
イミダゾール−４−イルである、項目１７に記載の化合物。
【００５６】
（項目１９）
前記化合物が、以下からなる群から選択される、項目１４に記載の化合物：
【００５７】
【化７】
【００５８】
【００５９】
【００６０】
【００６１】
【００６２】
【００６３】
【００６４】
【００６５】
【００６６】
【００６７】
【００６８】
。
【００６９】
（項目２０）
項目８または１４のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な担体、アジュバ
ントまたはビヒクルを含有する、組成物。
【００７０】
（項目２１）
さらに、治療薬を含有し、該治療薬が、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、神経栄養因子
、循環器病の治療薬、肝臓病の治療薬、抗ウイルス薬、血液疾患の治療薬、糖尿病の治療
薬、または免疫不全疾患の治療薬から選択される、項目２０に記載の組成物。
【００７１】
（項目２２）
生体試料において、ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼ活
性を阻害する方法であって、該方法は、該生体試料を以下と接触させる工程を包含する：
ａ）項目８に記載の化合物；
ｂ）項目１４に記載の化合物；または
ｃ）項目２０に記載の組成物。
【００７２】
（項目２３）
増殖障害、心臓病、炎症障害、自己免疫障害、神経変性障害、ウイルス病または骨障害か
ら選択される疾患または病気を治療するかその症状を軽減する方法であって、項目２０
に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【００７３】
（項目２４）
前記疾患または病気が、癌、慢性関節リウマチ、喘息、ＨＩＶ、狭心症、末梢循環障害、
高血圧症、動脈硬化症、結節硬化症または骨粗鬆症から選択される、項目２３に記載の
方法。
【００７４】
（項目２５）
前記疾患または病気が、癌から選択される、項目２４に記載の方法。
【００７５】
（項目２６）
前記癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、乳癌、大腸癌、頭部および頸部の癌、腎臓癌、肺癌、肝
臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、または甲状腺癌から選択される、請求
項２５に記載の方法。
【００７６】
（項目２７）
前記癌が、膵臓癌、前立腺癌または卵巣癌から選択される、項目２６に記載の方法。
【００７７】
（項目２８）
前記患者に追加治療薬を投与する追加工程を包含し、該追加治療薬が、抗増殖薬、抗炎症
薬、免疫調節薬、神経栄養因子、循環器病の治療薬、肝臓病の治療薬、抗ウイルス薬、血
液疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、または免疫不全疾患の治療薬から選択され。ここで、
該追加治療薬が、治療する疾患に適当であり、そして
該追加治療薬が、単一剤形として前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一
部として該組成物とは別々に投与される、項目２３に記載の方法。
【００７８】
（項目２９）
項目１４に記載の化合物であって、該化合物は、式Ｖの化合物またはそれらの薬学的に
受容可能な塩：
【００７９】
【化８】
【００８０】
。
【００８１】
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物が、ＡＫＴ、ＰＫＡ、
ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫプロテインキナーゼの阻害剤として有効であるこ
とが発見された。これらの化合物は、式Ｉまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する
：
【００８２】
【化９】
【００８３】
ここで、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｒ１およびＲ２は、以下で記述するとおりである。
【００８４】
これらの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患（アレルギー
障害（例えば、喘息）、炎症疾患、増殖障害および神経障害）を治療するかその症状を軽
減するのに有用である。
【００８５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００８６】
【化１０】
【００８７】
ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２またはＴ−ＲまたはＴ−Ａｒから選択される；
各Ｔは、独立して、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、
Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ
−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置
換される；
各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される
かも、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不
飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから
独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ａｒ、Ｑ−Ｎ（Ｒ５）２またはＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択さ
れ、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜
７員環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有
する；
各Ｑは、独立して、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、独立して、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、
飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または
完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素また
はイオウから独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１
０員環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有
する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ
（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、独立して、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、独立して、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、独立して、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、独立して、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）
２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４
）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、独立して、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単
環式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから独立
して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｔが原子価結合であり、そし
てＲ２がＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ａｒが必要に応じて置換したフ
ェニル環であるとき、Ｒ３は、Ｑ−ＯＲ５でもＣ（Ｏ）ＮＨ２でもない；そして
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、そしてＲ１が水素のとき、Ｒ２は、
Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｒ’、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５でも
ＯＣＨ２フェニルでもない。
【００８８】
特に明記しない限り、本明細書中で使用する場合、以下の定義を適用する。語句「必要
に応じて置換した」とは、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用される。特に
明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能部分にて、置換基を有
し得、各置換は、他のものと無関係である。
【００８９】
本明細書中で使用する場合、「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖または分
枝のＣ１〜Ｃ１２炭化水素鎖（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ
以上の不飽和単位を含有する）または単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１
２炭化水素（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位
を含有する）を意味するが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式
」または「シクロアルキル」とも呼ぶ）、これは、分子の残りと単一の結合点を有し、こ
こで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。例えば、適当な脂
肪族基には、直鎖または分枝のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれら
の混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは
（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」お
よび「アルコキシカルボニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部と
して使用されるが、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む。
「アルケニル」および「アルキニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の
一部として使用され、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む
。
【００９１】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合に
応じて、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたは
アルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００９２】
「ヘテロ原子」との用語は、窒素、酸素またはイオウを意味し、そして窒素およびイオ
ウの任意の酸化形状、および任意の塩基性窒素の四級化形状を含む。「窒素」との用語は
、複素環の置換可能窒素を含む。一例として、酸素、イオウまたは窒素から選択される０
個〜４個のヘテロ原子を有する飽和環または部分不飽和環では、その窒素は、Ｎ（３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）ま
たはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）であり得る。
【００９３】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「
アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用され、全部で５
員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系をいい、ここで、この環系内の少
なくとも１つの環は、芳香族であり、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有す
る。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。
【００９４】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」または「複素
環」との用語は、５員〜１４員を有する非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系で
あって、１員またはそれ以上の環がヘテロ原子であるものを意味し、ここで、この環系内
の各環は、３員〜７員を含有する。
【００９５】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロ
アリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５
員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系をいい、ここで、この系内の少な
くとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以
上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロ
アリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語
と交換可能に使用され得る。
【００９６】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基また
はヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基
は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラル
キル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、ハロゲン、オキ
ソ、Ｎ３、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＳＲ０、１，２−メチレンジ−オキシ、１，２−エチレ
ンジオキシ、保護したＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、Ｒ０で置換し
たＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ０で置換したＯ−（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒ０で置換し
た−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒ０で置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）
、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
０）２、−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ
（Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＳＯ
２Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
（Ｒ０）２または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択され、ここで、ｙは、０〜４
であり、各Ｒ０は、別個に、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、非置換５員
〜６員ヘテロアリール環または複素環（これは、窒素、酸素またはイオウから別個に選択
される０個〜４個のヘテロ原子を有する）、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）または−Ｃ
Ｈ２（Ｐｈ）−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択される。Ｒ０の脂肪族基上の置換基は、ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、
Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロ
Ｃ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００９７】
脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族
基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリ
ール基の不飽和炭素について上で列挙したものおよび以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、
＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（ア
ルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別
個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される。Ｒ＊の脂肪族
基上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン
、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（
Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択
される。
【００９８】
非芳香族複素環の窒素上の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ
Ｏ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−
ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または
−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１
〜６脂肪族、必要に応じて置換したフェニル（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ
）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐ
ｈ）、または非置換５員〜６員ヘテロアリール環または複素環である。Ｒ＋の脂肪族基ま
たはフェニル環上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）
２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ
、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）
から選択される。
【００９９】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝の炭素鎖であって、完全に飽和であり
得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有する
ものをいう。
【０１００】
本発明の化合物は、化学的に実現可能で安定なものには限定されない。従って、上記化
合物中の置換基または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物または化学的に
実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容できる。安定な化合物または化学的に実現可
能な化合物とは、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、少なくとも１週間にわた
って、４０℃以下の温度で保ったとき、実質的に変化しない化学構造の化合物である。
【０１０１】
特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、これらの構造の全ての立体化
学形状（すなわち、各非対称中心に対するＲ形状およびＳ形状）を含むことを意味する。
従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレ
オマーの混合物もまた、本発明の範囲内である。特に指定のない限り、本明細書中で描写
した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在だけが異なる化合物
を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置換したこと以外または
炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素で置換したこと以外は本発明の構造を有する化合
物は、本発明の範囲内である。
【０１０２】
本発明の化合物は、代替互変異性形状で存在し得る。特に明記しない限り、いずれかの
互変異性体の描写は、他のものを含むことが意味される。
【０１０３】
本発明の１実施態様は、式Ｉａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する
：
【０１０４】
【化１１】
【０１０５】
ここで、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について上で定義したとおりである。
【０１０６】
好ましい１実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｖ１は、Ｎで
あり、Ｖ２は、ＣＨであり、そしてＶ３は、ＣＨである。
【０１０７】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｖ１がＣ−Ｒ６であり、Ｖ２がＣＨであり、そしてＶ３が
ＣＨまたはＮであるものが挙げられる。
【０１０８】
本発明の他の好ましい実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｖ１は、Ｃ−Ｒ６で
あり、Ｖ２は、ＣＨであり、そしてＶ３は、Ｎである。
【０１０９】
本発明の他の好ましい実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｖ１は、Ｃ−Ｒ６で
あり、Ｖ２は、ＣＨであり、そしてＶ３は、ＣＨである。
【０１１０】
他の好ましい実施態様によれば、本発明は、式Ｉａの化合物に関し、ここで、Ｖ２は、
ＣＨであり、そしてＶ３は、Ｎである。
【０１１１】
他の好ましい実施態様によれば、本発明は、式Ｉａの化合物に関し、ここで、Ｖ２およ
びＶ３は、それぞれ、Ｎである。
【０１１２】
式ＩまたはＩａの好ましいＲ１基には、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２、および
必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族が挙げられる。このようなＲ１基の例には、クロロ
、ブロモ、フルオロ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨ−（必要に応じて置換したフェ
ニル）、ＮＨ−シクロヘキシル、ＮＨＣＨ２（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ
（Ｏ）（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（必要に応じて置換したフ
ェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２
ＣＨ２（必要に応じて置換したフェニル）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（必要に応じて置換したフ
ェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ナフチル、ＮＨＣ（Ｏ）チエニル、ＮＲＣ（Ｏ）チエニル、ＳＣ
（Ｏ）チエニル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）チエニル、ＮＨＣ（Ｏ）ピリジル、ＮＨＣ（Ｏ）フラニ
ル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチレニルおよびｔ
−ブチルが挙げられる。
【０１１３】
式ＩまたはＩａのＲ１のフェニル環の任意の置換基は、存在しているとき、必要に応じ
て置換したＲ０、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ０、ＳＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＳＯ２Ｒ０
、Ｃ（Ｏ）Ｒ０、Ｃ（Ｏ）ＯＲおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２であり、ここで、各Ｒ０は、
上で定義したとおりである。このような基の例には、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＣＮ、
ニトロ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＥｔ、ＳＣＨＦ２、メチル、エチ
ル、イソプロピル、プロピル、ビニル、ＣＦ３、アセチレニル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＮＨ
２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２モルホリン−４−イル、ＣＨ２ピペリジン−１−イル、
ＣＨ２イミダゾール−１−イル、ＣＨ２ピペラジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ
）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＥｔおよびＮＨＭｅが挙げられる。
【０１１４】
式ＩまたはＩａのＲ１がＴ−Ａｒのとき、好ましいＡｒ基は、必要に応じて置換した飽
和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環から選択され、該単環式５〜６員環
は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。こ
のようなＡｒ環の例には、必要に応じて置換したフェニル環、チエニル環、フラン環およ
びピリジル環が挙げられる。Ｒ１のＴ−Ａｒ基の好ましいＴ部分は、原子価結合、−Ｎ（
Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＳＣ
（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選
択される。Ｒ１のＴ−Ａｒ基のさらに好ましいＴ部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、
−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。Ｒ１
のＴ−Ａｒ基の最も好ましいＴ部分は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−または−ＮＨＣ
Ｈ２−から選択される。このＡｒ基上の好ましい置換基には、存在するとき、フルオロお
よびＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ビニル、アセチレン、Ａｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ニトロ、
ＣＮ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ
２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨ２、チエニル、オ
キサゾリル、イソキサゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。
【０１１５】
式ＩまたはＩａの好ましいＱ基は、原子価結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−か
ら選択される。
【０１１６】
式ＩまたはＩａのＲ２がＱ−Ａｒのとき、好ましいＡｒ基は、必要に応じて置換した環
であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜
６員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環から選択され、
該単環式５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテ
ロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択
される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような単環式の環の例には、フェニル、ピ
リジル、ピリミジニル、ピリドニル、フラニル、テトラゾリル、チエニル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。このような二環式の環の例には
、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インダン−１−オニル、ナフチル、ベンゾチオフェニ
ル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、インダニル、ベンゾフラニルおよびイン
ドリルが挙げられる。
【０１１７】
存在しているとき、Ｒ２のＡｒ環上の好ましい置換基には、Ｒ０、ハロゲン、オキソ、
ＯＲ０、フェニル、必要に応じて置換したジアルキルアミノ、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ
０、ＮＨＣ（Ｏ）ＲまたはＳＲ０が挙げられる。このような好ましい置換基の例には、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）フェニ
ル、Ｏフェニル、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＦ３およびＳＣＦ３が挙
げられる。式ＩまたはＩａの好ましいＡｒ基の他の例にはまた、以下の表１で示したもの
が挙げられる。
【０１１８】
式ＩまたはＩａのＲ２基がＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３のとき、好ましいＲ３基には
、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２お
よびＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。このようなＲ３基の例には、ＣＨ２ＯＨ、
ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、Ｃ
Ｈ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル
、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２
ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ
（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミ
ダゾール−４−イルが挙げられる。
【０１１９】
さらに好ましくは、式ＩまたはＩａのＲ３基は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２
ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ
２ｔ−ブチル、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（
Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イ
ルから選択される。
【０１２０】
最も好ましくは、式ＩまたはＩａのＲ３基は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される。
【０１２１】
Ｒ２のＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３基のＲおよびＲ３部分から形成される好ましい環
は、飽和の５〜６員環から選択され、該５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個
に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する。ＲおよびＲ３から形成されるこのような
環の例には、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモル
ホリニルが挙げられる。
【０１２２】
式ＩまたはＩａのＲ２基がＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３のとき、該Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ
−Ａｒ）Ｒ３部分の好ましいＡｒ基は、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完
全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全
不飽和の二環式９〜１０員環から選択され、該単環式５〜６員環は、窒素、酸素またはイ
オウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環
は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。こ
のような単環式の環の例には、フェニル、ピリジル、フラニル、ピリドンおよびチエニル
が挙げられる。このような二環式の環の例には、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ナフチ
ル、インダニルおよびインドリルが挙げられる。存在しているとき、Ｒ２のＱ−Ｃ（Ｒ）
（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３基のＡｒ環上の好ましい置換基には、Ｒ０、ハロゲン、ＯＲ０、フェニ
ル、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０またはＳＲ０が挙げられる。このような基の例には
、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＭｅ、
ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルおよびシクロプ
ロピルが挙げられる。
【０１２３】
式ＩまたはＩａの好ましいＲ６基は、存在しているとき、ハロゲン、ＲおよびＡｒ１か
ら選択される。式ＩまたはＩａのさらに好ましいＲ６基は、存在しているとき、ハロゲン
、必要に応じて置換したＣ１〜４脂肪族、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和
または完全不飽和の単環式５〜６員環から選択され、該単環式５〜６員環は、窒素、酸素
またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような基の例
には、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、イソプロピル、
フェニルおよびピリジルが挙げられる。
【０１２４】
他の実施態様によれば、本発明は、式Ｉ’の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な
塩に関する：
【０１２５】
【化１２】
【０１２６】
ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｔ−ＲまたはＴ’−Ａｒから選択される；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個まで
のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
Ｔ’は、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔ’の２個までのメチレン単位は、
必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか
、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不
飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから
別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ａｒ、Ｑ−Ｎ（Ｒ５）２またはＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択さ
れ、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜
７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有す
る；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽
和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完
全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素または
イオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員
環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ
（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、それぞれ、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２
、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）
２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環
式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に
選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、そしてＲ１が水素のとき、Ｒ２は、
Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｒ’、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５また
はＯＣＨ２フェニル以外のものである。
【０１２７】
式Ｉ’の好ましいＲ１基およびＲ２基には、式ＩまたはＩａの化合物について上で記述
したものがある。Ｒ１がＴ’−Ａｒのとき、式Ｉ’の好ましいＴ’基は、−ＮＨＣ（Ｏ）
−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ≡
Ｃ−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。式Ｉ’のさらに好ましいＴ’基は、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−または−ＣＨ２ＮＨ−から選択
される。
【０１２８】
他の実施態様によれば、本発明は、式Ｉｂの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な
塩に関する：
【０１２９】
【化１３】
【０１３０】
ここで、Ｒ１、Ｒ３、ＱおよびＡｒは、式Ｉの化合物について上で定義したとおりである
。
【０１３１】
式Ｉｂの好ましいＲ１基には、式ＩまたはＩａの化合物について上述したものが挙げら
れる。
【０１３２】
式Ｉｂの好ましいＶ１、Ｖ２およびＶ３基には、上記式Ｉの化合物について示した好ま
しいＶ１、Ｖ２およびＶ３基がある。
【０１３３】
式Ｉｂの好ましいＱ基には、式ＩまたはＩａの化合物について上で示したものが挙げら
れる。
【０１３４】
式Ｉｂの好ましいＡｒ基には、必要に応じて置換した環が挙げられ、該必要に応じて置
換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または飽和、部分
不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環から選択され、該単環式５〜６員環は、窒
素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二
環式９〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ
原子を有する。このような単環式の環の例には、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。このような二
環式の環の例には、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インダン−１−オニル、ナフチル、
ベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、インダニル、ベンゾフ
ラニルおよびインドリルが挙げられる。存在する場合、式ＩｂのＡｒ基上の好ましい置換
基には、Ｒ０、ハロゲン、ＯＲ０、フェニル、必要に応じて置換したジアルキルアミノ、
ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ０またはＳＲ０が挙げられる。このような好ましい置換基の例
には、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＯＨ
、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｏフェニル、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２、Ｎ（Ｍ
ｅ）２、ＣＦ３およびＳＣＦ３が挙げられる。
【０１３５】
式Ｉｂの好ましいＲ３基には、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ
）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。このような
Ｒ３基の例には、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ
（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、
ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ
Ｏ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプ
ロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ
、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル
、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルが挙げられる。
【０１３６】
さらに好ましくは、式ＩｂのＲ３基は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ
、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ２ｔ−ブ
チル、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２
ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ
−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルから選
択される。
【０１３７】
最も好ましくは、式ＩｂのＲ３基は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される。
【０１３８】
式ＩｂのＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３基のＲおよびＲ３部分から形成される好ましい
環は、飽和の５〜６員環から選択され、該５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別
個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する。ＲおよびＲ３から形成されるこのよう
な環の例には、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモ
ルホリニルが挙げられる。
【０１３９】
別の実施態様によれば、本発明は、式ＩＩａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能
な塩に関する：
【０１４０】
【化１４】
【０１４１】
ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２またはＴ−Ｒから選択される；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個まで
のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか
、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不
飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから
別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜
７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有す
る；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽
和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完
全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素または
イオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員
環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ
（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ
）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２
、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）
２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環
式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に
選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し、Ｒ１が水素のとき、Ｒ３は、Ｒ’、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５またはＯＣＨ２フェニル
以外のものである。
【０１４２】
式ＩＩａの好ましいＲ１基には、ハロゲン、Ｎ（Ｒ４）２および必要に応じて置換した
Ｃ１〜６脂肪族が挙げられる。このような基の例には、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＮＨ
２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、アセチレニルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１４３】
式ＩＩａの好ましいＶ１、Ｖ２およびＶ３基には、上記式Ｉの化合物について示した好
ましいＶ１、Ｖ２およびＶ３基がある。
【０１４４】
式ＩＩａの好ましいＱ基は、原子価結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択
される。
【０１４５】
式ＩＩａの好ましいＲ３基には、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（
Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。このよう
なＲ３基の例には、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２
Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２
、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ
ＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロ
プロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥ
ｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチ
ル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルが挙げられる
。
【０１４６】
さらに好ましくは、式ＩＩａのＲ３基は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭ
ｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ２ｔ−
ブチル、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）
２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ
ｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルから
選択される。
【０１４７】
最も好ましくは、式ＩＩａのＲ３基は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される。
【０１４８】
式ＩＩａのＲ２基のＲおよびＲ３部分から形成される好ましい環は、飽和の５〜６員環
から選択され、該５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２
個のヘテロ原子を有する。ＲおよびＲ３から形成されるこのような環の例には、ピペリジ
ニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる
。
【０１４９】
式ＩＩａのＲ２の好ましいＡｒ基は、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完
全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全
不飽和の二環式９〜１０員環から選択され、該単環式５〜６員環は、窒素、酸素またはイ
オウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環
は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。こ
のような単環式の環の例には、フェニル、ピリジル、フラニルおよびチエニルが挙げられ
る。このような二環式の環の例には、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ナフチル、インダ
ニルおよびインドリルが挙げられる。存在する場合、式ＩＩａのＲ２のＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ
−Ａｒ）Ｒ３基のＡｒ基上の好ましい置換基には、Ｒ０、ハロゲン、ＯＲ０、フェニル、
Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０またはＳＲ０が挙げられる。このような基の例には、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＨ２ＰＨ、ＳＭｅ、ＮＨ
２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルおよびシクロプロピ
ルが挙げられる。
【０１５０】
別の実施態様は、式ＩＩｂの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【０１５１】
【化１５】
【０１５２】
ここで：
Ｒ１は、Ｔ−Ａｒである；
各Ｔは、別個に、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔ
の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換
えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか
、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不
飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから
別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜
７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有す
る；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽
和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完
全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素または
イオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員
環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ
（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２
、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）
２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環
式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に
選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し、Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｔが原子価結合であり、そし
てＲ２がＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ａｒが必要に応じて置換したフ
ェニル環であるとき、Ｒ３は、Ｑ−ＯＲ５またはＣ（Ｏ）ＮＨ２以外のものである。
【０１５３】
式ＩＩｂの好ましいＶ１、Ｖ２およびＶ３基には、上記式Ｉの化合物について示した好
ましいＶ１、Ｖ２およびＶ３基がある。
【０１５４】
式ＩＩｂのＲ１の好ましいＡｒ基は、必要に応じて置換した５〜６員アリール環から選
択され、該５〜６員アリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜
４個のヘテロ原子を有する。式ＩＩｂのＲ１のＴ−Ａｒ基の好ましいＴ部分は、原子価結
合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。Ｒ１のＴ−Ａｒ基の最
も好ましいＴ部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２−または
−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。式ＩＩｂのＲ１基の例には、ＮＨＣＨ２（必要に応じ
て置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）
ＮＨ（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（必要に応じて置換したフ
ェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（必要に応じて置換したフェニル）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（
Ｏ）（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ナフチル、ＮＨＣ（Ｏ）チエニル
、ＮＨＣ（Ｏ）ピリジル、ＮＨＣ（Ｏ）フラニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、アセチレニルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１５５】
式ＩＩｂのＲ１のＡｒ基上の好ましい置換基としては、存在する場合、Ｒ０、ハロゲン
、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ０、ＳＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＳＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｒ０、Ｃ（Ｏ）
ＯＲおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２が挙げられ、ここで、各Ｒ０は、上で定義したとおりで
ある。このような基の例には、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＣＮ、ニトロ、ＯＭｅ、ＯＰ
ｈ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＥｔ、ＳＣＨＦ２、メチル、エチル、イソプロピル、プ
ロピル、ビニル、ＣＦ３、アセチレニル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）
２、ＣＨ２モルホリン−４−イル、ＣＨ２ピペリジン−１−イル、ＣＨ２イミダゾール−
１−イル、ＣＨ２ピペラジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、
ＮＨＥｔおよびＮＨＭｅが挙げられる。
【０１５６】
式ＩＩｂの好ましいＱ基には、式ＩまたはＩｂの化合物について上で示したものがある
。
【０１５７】
式ＩＩｂの好ましいＲ３基には、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（
Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。このよう
なＲ３基の例には、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２
Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２
、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ
ＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロ
プロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥ
ｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチ
ル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルが挙げられる
。
【０１５８】
さらに好ましくは、式ＩＩｂのＲ３基は、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ
２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）
２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、ＮＨ（ＣＨ
２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジ
ル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルから選択される。
【０１５９】
最も好ましくは、式ＩＩｂのＲ３基は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される。
【０１６０】
式ＩＩｂのＲ２基のＲおよびＲ３部分から形成される好ましい環は、飽和の５〜６員環
から選択され、該５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２
個のヘテロ原子を有する。ＲおよびＲ３から形成されるこのような環の例には、ピペリジ
ニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる
。
【０１６１】
式ＩＩｂのＲ２の好ましいＡｒ基は、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完
全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全
不飽和の二環式９〜１０員環から選択され、該単環式５〜６員環は、窒素、酸素またはイ
オウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環
は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。こ
のような単環式の環の例には、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル、フラニ
ル、テトラゾリル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが
挙げられる。このような二環式の環の例には、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インダン
−１−オニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリ
ル、インダニル、ベンゾフラニルおよびインドリルが挙げられる。存在する場合、式ＩＩ
ｂのＲ２のＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３基のＡｒ環上の好ましい置換基には、Ｒ０、ハ
ロゲン、ＯＲ０、フェニル、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０またはＳＲ０が挙げられる
。このような基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、
ＯＣＨ２ＰＨ、ＳＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、メチル、エチル、イソプロピル、イ
ソブチルおよびシクロプロピルが挙げられる。
【０１６２】
別の実施態様によれば、本発明は、式ＩＩＩの化合物またはそれらの薬学的に受容可能
な塩に関する：
【０１６３】
【化１６】
【０１６４】
ここで、Ｒ１、Ｒ３、ＱおよびＡｒは、式Ｉの化合物について上で定義したとおりである
。式ＩＩＩの好ましいＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｒ１、Ｒ３、ＱおよびＡｒ基には、式Ｉまたは
Ｉｂの化合物について上で示したものが挙げられる。
【０１６５】
他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＶの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な
塩に関する：
【０１６６】
【化１７】
【０１６７】
ここで、Ｒ１、Ｒ３、ＱおよびＡｒは、式Ｉの化合物について上で定義したとおりである
。式ＩＶの好ましいＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｒ１、Ｒ３、ＱおよびＡｒ基には、式ＩまたはＩ
ｂの化合物について上で示したものが挙げられる。
【０１６８】
他の実施態様によれば、本発明は、式Ｖの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩
に関する：
【０１６９】
【化１８】
【０１７０】
ここで：
各Ｒは、別個に、水素もしくは必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される
か、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不
飽和もしくは芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウか
ら別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜
７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有す
る；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽
和、部分不飽和もしくは完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和もしく
は完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素ま
たはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１
０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し
；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ
（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基であり；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択され；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択され；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、各々、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択され；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２
、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）
２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択され；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環
式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に
選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。
【０１７１】
式Ｖの好ましいＡｒ基には、上記式ＩまたはＩｂの化合物について示したものがある。
【０１７２】
式Ｖの好ましいＶ１、Ｖ２およびＶ３基には、上記式ＩまたはＩｂの化合物について示
したものがある。
【０１７３】
式Ｖの好ましいＲ２基には、上記式ＩまたはＩｂの化合物について示したものがある。
【０１７４】
式Ｉの代表的な化合物を、下記の表１で示す。
【０１７５】
（表１）
【０１７６】
【化１９】
【０１７７】
【０１７８】
【０１７９】
【０１８０】
【０１８１】
【０１８２】
【０１８３】
【０１８４】
【０１８５】
【０１８６】
【０１８７】
【０１８８】
【０１８９】
【０１９０】
【０１９１】
【０１９２】
【０１９３】
【０１９４】
【０１９５】
【０１９６】
本発明の化合物は、本明細書中で記述した合成実施例により、また、当業者に公知の一
般方法により、以下の図式Ｉ〜ＸＶＩＩで図示したようにして、調製され得る。
【０１９７】
（図式Ｉ）
【０１９８】
【化２０】
【０１９９】
試薬：（ａ）Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ、ＢｕＯＨ、還流；（ｂ）ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、Ｂｕ
ＯＨ、還流。
【０２００】
上記図式Ｉは、アミノインダゾール化合物３（ここで、Ｒ１は、水素以外のものである
）を調製する一般方法を示す。Ｒ１がアルキル基またはアリール基のとき、ニトロ−イン
ダゾール化合物２は、Ｈｅｎｋｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，２７０
６で記述された方法と実質的に類似の方法により、調製され得る。工程（ｂ）においてニ
トロ基を化合物３に還元することは、Ｂｅｌｌａｍｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．，１９８４，２５，８３９で記述された方法により、達成される。あるいは、化合
物２のニトロ基の還元は、Ｂｏｙｅｒら、Ｊ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ，
１９９０，１１，２６０１で記述された方法と実質的に類似した方法により、Ｐｄ／Ｃの
存在下にて、２を水素ガスで処理することにより、達成できる。化合物２のニトロ基の還
元を達成する他の代替方法は、Ｌｅｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００１，１，８１で記
述された方法と実質的に類似した方法を使用した加水分解による。
【０２０１】
（図式ＩＩ）
【０２０２】
【化２１】
【０２０３】
試薬：（ａ）Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ、ＢｕＯＨ、還流；（ｂ）ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、Ｂｕ
ＯＨ、還流。
【０２０４】
上記図式ＩＩは、アミノインダゾール化合物３（ここで、Ｒ１は、アミノ基またはアル
キルアミノ基である）を調製する一般方法を示す。ニトロ−インダゾール化合物２は、Ｐ
ａｒｎｅｌｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５９，２３６３で記述された方法と実質
的に類似の方法により、２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル（１）から調製され
得る。次いで、アミノ−インダゾール化合物３は、図式Ｉについて上で記述したようにし
て、化合物２から調製され得る。
【０２０５】
（図式ＩＩＩ）
【０２０６】
【化２２】
【０２０７】
試薬：（ａ）Ｃｌ２、酢酸；（ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０２０８】
上記図式ＩＩＩは、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は、ハロゲンである）を調製する方法
を示す。例えば、５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５）は、ｖ．Ａｕｗｅｒｓら、Ｊｕ
ｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９２７，４５１，２９５で記述され
た方法を使用して塩素化され得、３−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６）が
得られる。あるいは、ニトロインダゾール５をＮ−クロロスクシンイミドで処理して、３
−クロロニトロインダゾール６を形成し得る。６を還元してアミノ化合物７を形成するこ
とは、Ｂｏｙｅｒら、Ｊ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ，１９９０，１１，２
６０１で記述された方法に従って、達成され得る。
【０２０９】
（図式ＩＶ）
【０２１０】
【化２３】
【０２１１】
上記図式ＩＶは、式Ｉの化合物を調製する合成経路を概説する。出発物質であるアミノ
インダゾール３は、当該技術分野で公知の標準カップリング条件を使用してカルボン酸化
合物８とカップリングされて、式Ｉの化合物を形成する。必要な場合、Ｒ２の反応性官能
基は、カップリング前に保護され得る。ある場合には、このカップリング反応の収率は、
インダゾール環ＮＨをＢｏｃ基で保護することにより、向上した。
【０２１２】
（図式Ｖ）
【０２１３】
【化２４】
【０２１４】
試薬：（ａ）ＫＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃；（ｂ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ。
【０２１５】
上記図式Ｖは、図式ＩＶで示した方法に従って式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ３は、ＯＨ
である）を調製するのに使用したα−ヒドロキシ酸１２を調製する一般方法を示す。９お
よび１０からのα−ヒドロキシエステル化合物１１の形成は、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２６８３で記述された方法と実質的に類似の方
法により、達成した。オキサジリジン試薬１０は、Ｄａｖｉｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９８８，５３，２０８７により記述された手順に従って、調製できる。
【０２１６】
（図式ＶＩ）
【０２１７】
【化２５】
【０２１８】
試薬：（ａ）ＭｓＣｌ、ピリジン、ＴＨＦ；（ｂ）ＮＨＲ、ピリジン、ＴＨＦ；（ｃ）
ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０２１９】
図式ＶＩは、図式Ｖで上で記述したようにして、式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ３は、水
酸基である）から式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ３は、種々のアミノ基である）を調製する
一般方法を示す。化合物１３を、ＴＨＦ中にて、塩化メタンスルホニルおよびピリジンで
処理して、メシル誘導体１４が得られ得る。次いで、そのメシル基は、所望のアミノ基で
置き換えられて、化合物１５が得られ得る。そのＢｏｃ基を除去すると、化合物１６が得
られる。これらの工程の各々は、当業者に周知である。
【０２２０】
（図式ＶＩＩ）
【０２２１】
【化２６】
【０２２２】
試薬：（ａ）ＮＢＳ、ｈν、ＣＣｌ４；（ｂ）ＮＨＲ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ；（ｃ）Ｌ
ｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ。
【０２２３】
上記図式ＶＩＩは、式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ３は、アミノ基である）を調製するの
に有用なカルボン酸中間体を調製する方法を示す。この方法は、式Ｉｂの化合物（ここで
、Ｒ３は、式Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＴｎＮ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）ＴｎＮ（Ｒ４
）２の種々のアミノ基である）を調製するのに使用され得る。上記工程の各々は、当業者
に周知である。次いで、カルボン酸化合物２０は、図式ＩＶに従ってアミノ−インダゾー
ルにカップリングされて、式Ｉｂの化合物が得られ得る。
【０２２４】
（図式ＶＩＩＩ）
【０２２５】
【化２７】
【０２２６】
試薬：（ａ）、Ｉ２、ＫＯＨ、ＤＭＦ、室温。
【０２２７】
上記図式ＶＩＩＩは、公開されたＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１０１３７で記述された方
法と実質的に類似の方法に従って、５−ニトロインダゾール（５）からの３−ヨード−５
−ニトロインダゾール（２１）の調製を示す。
【０２２８】
（図式ＩＸ）
【０２２９】
【化２８】
【０２３０】
試薬：（ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ、還流。
【０２３１】
上記図式ＩＸは、Ｂｅｎｃｈｉｄｉｍｉら、Ｊ Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１６
，１５９９で記述された方法と実質的に類似の方法により３−ブロモ−５−ニトロインダ
ゾールを調製する方法を示す。
【０２３２】
（図式ＩＸ）
【０２３３】
【化２９】
【０２３４】
試薬：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、５０℃。
【０２３５】
上記図式ＩＸは、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は、アルキニル基である）を調製する一
般方法を示す。ブロモインダゾール（２２）は、Ｓｏｎｏｇｒａｓｈｉｒａカップリング
方法により、プロピン（２３）とカップリングされて、５−ニトロ−３−プロプ−１−イ
ニル−１Ｈ−インダゾール（２４）が得られる。当業者は、上記反応に種々のアルキンが
受け入れられ、そして種々の式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１基のＴ部分は、アルキニル基で
ある）を調製するのに有用であることを認識する。
【０２３６】
（図式Ｘ）
【０２３７】
【化３０】
【０２３８】
試薬：（ａ）ＭＥＭＣｌ、ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ、室温；（ｂ）ＲＢ（ＯＨ）２、Ｐｄ
（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｋ２ＰＯ４、ＤＭＥ、室温。
【０２３９】
上記図式Ｘは、ニトロインダゾール（２）を調製する代替方法を示す。ヨードインダゾ
ール化合物２１のＮＨ−基は、保護され得る。そのＭＥＭ保護基の使用は、上で描写して
いるものの、当業者は、種々の保護基が上記反応に適切であることを認識する。他のアミ
ノ保護基は、当該技術分野で周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａ
ｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，１９９１（これは、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｎｓにより出版された）で詳述されている。アミノ保護ヨードインダゾール（２
５）は、当該技術分野で周知のＳｕｚｕｋｉカップリング方法を使用して、ボロン酸にカ
ップリングされる。当業者は、このＳｕｚｕｋｉカップリングにおいて、種々のボロン酸
が使用され得、それにより、種々のインダゾール（２６）（ここで、Ｒ１は、アルキルま
たはアリールである）が得られ得ることを認識する。
【０２４０】
（図式ＸＩ）
【０２４１】
【化３１】
【０２４２】
試薬：（ａ）ＮａＮＯ２、ＡｃＯＨ、還流。
【０２４３】
上記図式ＸＩは、酢酸の存在下にて、２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェニル
アミン（２７）を硝酸ナトリウムで処理することにより、７−クロロ−５−ニトロインダ
ゾール（２８）を調製する一般方法を示す。
【０２４４】
（図式ＸＩＩ）
【０２４５】
【化３２】
【０２４６】
試薬：（ａ）Ｒ６Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、ａｑ．
ＥｔＯＨ；（ｂ）ＮａＮＯ２、ＡｃＯＨ、還流。
【０２４７】
上記図式ＸＩＩは、７位でＲ６置換基を有する式Ｉの化合物（３１）を調製する一般方
法を示す。工程（ａ）では、２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−フェニルアミン（２
９）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件を使用して、ボロン酸とカップリングされて、中
間体化合物（３０）が形成される。当業者は、上記反応には、種々のボロン酸が適当であ
り、そしてインダゾール環の７位でＲ６置換基を有する式Ｉの種々の化合物（３１）を調
製する際に有用であることを認識する。このインダゾール環は、工程（ｂ）にて、中間体
（３０）を還流状態で硝酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、形成される。
【０２４８】
【化３３】
【０２４９】
試薬：（ｉ）ＬＤＡ、−７８℃（ｉｉ）ＩＣＨ２ＣＮ、−７８℃〜室温、ＴＨＦ；（ｂ
）Ｈ２、ＰｔＯ２、ＨＣｌ、ＭｅＯＨ；（Ｃ）８Ｍ ＨＣｌ、還流；（ｄ）（Ｂｏｃ）２
Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３、ａｑ．ＴＨＦ、室温。
【０２５０】
上記図式ＸＩＶは、式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ３は、ＴｎＮ（Ｒ４）２である）を調
製するのに有用な保護アミノ酸中間体（３６）を調製する一般方法を示す。シアノ化合物
（３３）は、−７８℃でエステル（１７）をリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で
処理することに次いでヨードアセトニトリルを加えることにより、調製される。このニト
リルは、Ｐｒａｇｅｒら、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，５０，８１３で記述さ
れた方法と実質的に類似の方法により、白金触媒の存在下にて、水素を使用して、還元さ
れる。得られたアミン（３４）は、加水分解されて、酸化合物３５が形成される。次いで
、そのアミノ基は、テトラヒドロフラン中にて、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、３５
をＢＯＣ−無水物で処理することにより、ＢＯＣ基で保護される。他のアミノ保護基は、
当該技術分野で周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔ
ｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，１９９１（これは、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ
により出版された）で詳述されている。
【０２５１】
【化３４】
【０２５２】
試薬：（ａ）アクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチル、ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ、−７８℃〜室温；
（ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；（ｃ）ＤＰＰＡ、ＰｈＭｅ、室温；（ｄ）ｔＢｕＯＨ、ＳｎＣｌ
２（触媒）、８０℃、（ｅ）ＬｉＯＨ、ａｑ．ＴＨＦ。
【０２５３】
上記図式ＸＶは、式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ３は、Ｔｎ（Ｒ４）２である）を調製す
るのに有用な保護アミノ酸中間体（３６）を調製する代替方法を示す。アクリル酸−ｔｅ
ｒｔ−ブチルをエステル１７のアニオンにマイケル付加すると、ジエステル３７が得られ
る。化合物３７のｔｅｒｔ−ブチルエステルは、選択的に開裂されて、酸中間体３８が得
られる。次いで、モノエステル３８は、ジフェニルホスホリルアジドおよびｔｅｒｔ−ブ
タノールで連続的に処理されて、ＢＯＣ−保護アミノエステル３９が得られる。エステル
を加水分解すると、所望の保護アミノ酸中間体（３６）が得られる。
【０２５４】
【化３５】
【０２５５】
試薬：（ａ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；（ｂ）Ａｃ２Ｏ；（ｃ）ＮＯＣｌ；（ｄ）ベンゼン、還
流；（ｅ）ＫＯＨ、エタノール、還流
上記図式ＸＶＩは、本発明の化合物（ここで、Ｖ３は、Ｎである）を調製する一般方法
を示す。ピリドピラゾール４１は、本発明の化合物（ここで、Ｖ３は、Ｎである）を調製
するのに有用であり、Ｆｏｓｔｅｒ，Ｈ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉ
ｎ Ｔｒａｎｓ １，１９７３，２９０１で記述された方法と実質的に類似の方法により
、アミノ保護ピリジン化合物４０から調製される。
【０２５６】
【化３６】
【０２５７】
試薬：（ａ）Ｐ２Ｓ５、キシレン、還流；（ｂ）ＮａＮＨ２、ＲＣｌ
上記図式ＸＶＩは、本発明の化合物（ここで、式ＩのＲ１基のＴ部分のメチレン単位は
、−Ｏ−または−Ｓ−のいずれかで置き換えられる）を調製するための一般方法を示す。
インダゾール４２の形成は、Ｐｆａｎｎｓｔｉｅｌ，Ｋ．ら、Ｂｅｒ１９４２，７５Ｂ、
１０９６およびＶｉｃｅｎｔｅ，Ｊら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９７，４５（１
），１２９で記述された手順と実質的に類似のした方法により、達成した。インダゾール
４５は、Ｋｕｒｏｄａ，ＴらのＪＰ５０１３０７５９で概説された手順に従って、化合物
４２から合成した。
【０２５８】
【化３７】
【０２５９】
上記図式ＸＶＩＩＩは、Ｆａｎｔａ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．，４，８４４で
記述された方法と実質的に類似の方法により、式Ｉの化合物（ここで、Ｖ１は、窒素であ
る）を調製するための一般図式を示す。
【０２６０】
【化３８】
【０２６１】
試薬：（ａ）Ｎ２Ｈ・Ｈ２Ｏ、ＢｕＯＨ、還流；（ｂ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＥｔｉＰｒ２
Ｎ、ＤＭＡＰ（触媒）、ＴＨＦ、室温；（ｃ）ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ、Ｐｙ；（ｄ）Ｈ２、Ｐｄ
／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温；（ｅ）Ｒ２ＣＯ２Ｈ、ＰｙＢｒｏＰ、ＤＣＭ；（ｆ）ＲＣ（Ｏ）
Ｃｌ、ＥｔｉＰｒ２Ｎ、ＤＣＭ；（ｇ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０２６２】
上記図式ＸＶＩＩＩは、本発明の化合物（ここで、Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒま
たはＮＨＣ（Ｏ）Ａｒである）を調製するための合成経路を示す。ニトリル４は、ヒドラ
ジンで処理されて、３−アミノインダゾール４９が得られ得る。その環内窒素を選択的に
Ｂｏｃ−保護することに続いて、その環外窒素をアシル化することにより、５−ニトロイ
ンダゾール５１が得られる。このニトロ基は、水素化（図式ＩＩＩ）により還元され得、
得られたアミノ基は、図式ＩＶのように、酸８でカップリングされる。あるいは、５−ニ
トロインダゾール５０を水素化すると、３，５−ジアミノインダゾール５２が得られる。
酸８で選択的にアシル化すると、インダゾール５３が生じ、これは、示したように精製さ
れて、インダゾール５４が得られる。使用した方法の全ては、当業者に公知である。
【０２６３】
ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼの阻害剤として本発
明で使用される化合物の活性は、当該技術分野で公知の方法に従って、インビトロ、イン
ビボまたは細胞株にて、アッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化したＡＫＴ
、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫのリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活
性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、その
阻害剤がＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫに結合する性能を定量
化する。阻害剤の結合は、その阻害剤を結合前に放射標識することにより、阻害剤／ＡＫ
Ｔ、阻害剤／ＰＫＡ、阻害剤／ＰＤＫ１、阻害剤／ｐ７０Ｓ６Ｋまたは阻害剤／ＲＯＣＫ
複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することにより、測定され得る。あ
るいは、阻害剤の結合は、競合実験を実行することにより決定され得、この場合、化合物
は、公知の放射性リガンドに結合したＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲ
ＯＣＫとともにインキュベートされる。ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６Ｋまたは
ＲＯＣＫキナーゼの阻害剤として本発明で利用される化合物をアッセイする詳細な条件は
、以下の実施例で示す。
【０２６４】
他の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導
体と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する組成物を提供
する。本発明の組成物中での化合物の量は、生体試料または患者において、プロテインキ
ナーゼ（特に、ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼ）を測
定可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成
物が必要な患者に投与するために処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者
に経口投与するためにに、処方される。
【０２６５】
本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好まし
くは、ヒトを意味する。
【０２６６】
「薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル」との用語は、処方する化合
物の薬理学的な活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する
。本発明の組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル
には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（
例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝剤物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン
酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解
質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナ
トリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、
セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシ | |