| 【発明の名称】 |
光線療法組成物および方法 |
| 【発明者】 |
【氏名】デニス・デコラ
【氏名】カーチス・コール
|
| 【要約】 |
【課題】光線療法において、罹患部の偶発的放射線曝露を最小限に抑えながら、患者が有効なPUVA治療を受けることのできる治療法を提供する。
【解決手段】本発明の光線療法用組成物は、皮膚罹患部に保護を提供するUVB吸収剤を含む。局所塗布するので、経口投与による副作用がない。また、本発明の方法は、UVBおよび/またはUVA吸収剤を含有する組成物を、罹患部周囲の領域に投与することによって、望ましくない偶発的UVBおよびUVA放射線も軽減する。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光線療法での使用のための組成物であって、
光活性化合物および外部放射線吸収または遮断剤を含む、組成物。
【請求項２】
請求項1に記載の組成物であって、
前記外部放射線吸収または遮断剤がUVAまたはUVB吸収または遮断剤である、組成物。
【請求項３】
請求項2に記載の組成物であって、
前記外部放射線吸収または遮断剤がUVB吸収剤である、組成物。
【請求項４】
請求項1に記載の組成物であって、
前記光活性化合物がソラレン（psoralen）または、8-メトキシ-ソラレン（8-methoxy- psoralen）、4,5'8-トリメチルソラレン（4,5',8-trimethylpsoralen）、4-メチルソラレン（4-methylpsoralen）、4,4-ジメチルソラレン（4,4-dimethylpsoralen）、4-5'-ジメチル-ソラレン（4-5'dimethyl-psoralen）、4'-アミノメチル-4,5',8-トリメチル-ソラレン（4'-aminomethyl-4,5',8-trimethylpsoralen）、4'-ヒドロキシメチル-4,5',8-トリメチルソラレン（4'-hydroxymethyl-4,5',8-trimethylpsoralen）、および4',8-メトキシソラレン（4',8-methoxy psoralen）から選択されるソラレン誘導体である、組成物。
【請求項５】
請求項4に記載の組成物であって、
前記ソラレンの濃度が前記組成物の0.01〜10重量％である、組成物。
【請求項６】
請求項5に記載の組成物であって、
前記ソラレンの濃度が前記組成物の0.01〜5重量％である、組成物。
【請求項７】
請求項6に記載の組成物であって、
前記ソラレンの濃度が前記組成物の0.05〜1重量％である、組成物。
【請求項８】
請求項1に記載の組成物であって、
前記の外部放射線吸収または遮断剤が前記組成物の1〜10重量％である、組成物。
【請求項９】
請求項8に記載の組成物であって、
前記光活性剤が前記組成物の0.1〜1重量％の濃度のソラレンであり、
前記の外部放射線吸収または遮断剤が前記組成物の1〜10重量％の濃度のUVB吸収剤である、組成物。
【請求項１０】
請求項1に記載の組成物であって、
前記光活性化合物が、8-メトキシ-ソラレン、4,5'8-トリメチルソラレン、4-メチルソラレン、4,4-ジメチルソラレン、4-5'-ジメチル-ソラレン、4'-アミノメチル-4,5',8-トリメチルソラレン、4'-ヒドロキシメチル-4,5',8-トリメチルソラレン、および4',8-メトキシソラレンから選択されるソラレンであり、
前記の外部放射線吸収または遮断剤が、3-ベンジリデンカンファー誘導体（3-benzylidenecamphor derivatives）、4-アミノ安息香酸誘導体（4-aminobenzoic acid derivatives）、桂皮酸エステル（esters of cinnamic acid）、サリチル酸エステル（esters of salicylic acid）、ベンゾフェノン誘導体（derivatives of benzophenone）、ベンザルマロン酸エステル（esters of benzalmalonic acid）、2,4,6-トリアニリノ-(p-カルボ-2'-エチル-1'-ヘキシルオキシ)-1,3,5-トリアジン（2,4,6-trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)-1,3,5-triazine）、2-フェニルベンズイミダゾール-5-スルホン酸塩（salts of 2-phenylbenzimidazole-5-sulphonic acid）、ベンゾフェノンのスルホン酸誘導体（sulphonic acid derivatives of benzophenones）、および3-ベンジリデンカンファーのスルホン酸誘導体（sulphonic acid derivatives of 3-benzylidenecamphor）から選択されるUVB吸収剤である、組成物。
【請求項１１】
請求項10に記載の組成物であって、
前記UVB吸収剤が、3-(4-メチルベンジリデン)カンファー（3-(4-methylbenzylidene)camphor）、3-ベンジリデンカンファー（3-benzylidenecamphor）、4-(ジメチルアミノ)安息香酸2-エチル-ヘキシル（2-ethyl-hexyl 4-(dimethylamino)benzoate）、4-(ジメチルアミノ)安息香酸アミル（amyl 4-(dimethylamino)-benzoate）、4-(ジメチルアミノ)-安息香酸エチル（ethyl 4-(dimethylamino benzoate）、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-ブチル（n-butyl 4-(dimethylamino)benzoate）、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-プロピル（i-propyl 4-(dimethylamino)-benzoate）、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-アミル（i-amyl 4-(dimethylamino)benzoate）、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-アミル（n-amyl 4-(dimethylamino)benzoate）、4-(ジメチルアミノ)安息香酸シクロへキシル（cyclohexyl 4-(dimethylamino)-benzoate）、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-オクトイル（n-octoyl 4-(dimethylamino)benzoate）、4-メトキシ桂皮酸2-エチルヘキシル（2-ethyl-hexyl 4-methoxycinnamate）、4-メトキシ桂皮酸イソペンチル（isopentyl 4-methoxycinnamate）、4-メトキシ桂皮酸i-プロピル（i-propyl 4-methoxycinnamate）、4-メトキシ桂皮酸i-アミル（i-amyl 4-methoxycinnamate）、4-メトキシ桂皮酸シクロヘキシル（cyclohexyl 4-methoxycinnamate）、サリチル酸2-エチルヘキシル（2-ethylhexyl salicylate）、サリチル酸4-イソプロピルベンジル（4-isopropylbenzyl salicylate）、サリチル酸3,3,5-トリメチル-シクロヘキシル（3,3,5-trimethyl-cyclohexyl salicylate）、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン（2-hydroxy-4-methoxybenzophenone）、2-ヒドロキシ-4-メトキシ-4'-メチル-ベンゾフェノン（2-hydroxy-4-methoxy-4'-methyl-benzo-phenone）、2,2'-ジヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾフェノン（2,2'-dihydroxy-4-methoxy-benzophenone）、および4-メトキシベンザルマロン酸ジ(2-エチルヘキシル)（di(2-ethylhexyl)4-methoxybenzalmalonate）から選択される、組成物。
【請求項１２】
請求項10に記載の組成物であって、
前記ソラレンが8-メトキシ-ソラレンまたは4,5',8-トリメチルソラレンであり、
前記UVB吸収剤がp-ジメチルアミノ安息香酸エチルヘキシル（ethylhexyl p-dimethylaminobenzoate）、サリチル酸2-エチルヘキシル（2-ethylhexyl salicylate）、4-メトキシ桂皮酸2-エチルヘキシル（2-ethylhexyl-4-methoxycinnamate）、サリチル酸3,3,5-トリメチル-シクロヘキシル（3,3,5-trimethyl-cyclohexyl salicylate）から選択される、組成物。
【請求項１３】
医薬水中油型エマルジョン組成物であって、
(i)0.05％〜0.4％のソラレンまたはソラレン誘導体と、
(ii)4％〜15％の外部放射線吸収または遮断剤と、
(iii)0％以上〜80％の水と、
(iv)10％〜40％の非揮発性有機油と、
(v)1〜5％の増粘剤と、
(vi)0.5％〜2％の乳化剤と、
を含む、医薬水中油型エマルジョン組成物。
【請求項１４】
請求項13に記載の組成物であって、
前記の外部放射線吸収または遮断剤がUVB吸収剤である、組成物。
【請求項１５】
請求項13に記載の組成物であって、
0.1％〜5％の防腐剤をさらに含む、組成物。
【請求項１６】
請求項13に記載の組成物であって、
前記ソラレンが、5-メトキシソラレン、8-メトキシ-ソラレン、4,5'、8-トリメチルソラレン、4-メチルソラレン、4,4-ジメチルソラレン、4-5'-ジメチル-ソラレン、4'-アミノメチル-4,5',8-トリメチル-ソラレン、4'-ヒドロキシメチル-4,5',8-トリメチルソラレン、アマトサレン（amatosalen）、および4',8-メトキシソラレンである、組成物。
【請求項１７】
請求項14に記載の組成物であって、
前記UVB吸収剤が、3-ベンジリデンカンファー誘導体、4-アミノ安息香酸誘導体、桂皮酸エステル、サリチル酸エステル、ベンゾフェノン誘導体、ベンザルマロン酸エステル、2,4,6-トリアニリノ-(p-カルボ-2'-エチル-1'-ヘキシルオキシ)-1,3,5-トリアジン、2-フェニルベンズイミダゾール-5-スルホン酸塩、ベンゾフェノンのスルホン酸誘導体、および3-ベンジリデンカンファーのスルホン酸誘導体から選択される、組成物。
【請求項１８】
請求項1７に記載の組成物であって、
前記UVB吸収剤が、3-(4-メチルベンジリデン)カンファー、3-ベンジリデンカンファー、4-(ジメチルアミノ)安息香酸2-エチル-ヘキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸アミル、4-(ジメチルアミノ)-安息香酸エチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-ブチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-プロピル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸シクロへキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-オクトイル、4-メトキシ桂皮酸2-エチルヘキシル、4-メトキシ桂皮酸イソペンチル、4-メトキシ桂皮酸i-プロピル、4-メトキシ桂皮酸i-アミル、4-メトキシ桂皮酸シクロヘキシル、サリチル酸2-エチルヘキシル、サリチル酸4-イソプロピルベンジル、サリチル酸3,3,5-トリメチル-シクロへキシル、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4-メトキシ-4'-メチル-ベンゾフェノン、2,2'-ジヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾフェノン、および4-メトキシベンザルマロン酸ジ(2-エチルヘキシル)から選択される、組成物。
【請求項１９】
医薬水中油型エマルジョン組成物であって、
58％水、3％ソルビトール、3.0％、0.2％メチルパラベン、0.3％プロピルパラベン、0.3％Carbopol 934、1％Brij 721、12.4％Finsolv TN、7.5％メトキシ桂皮酸オクチル、15％Wickenol 155、2.0％ステアリン酸ナトリウムC-1、および0.1％8-メトキシソラレン(8-MOP)を含む、医薬水中油型エマルジョン組成物。
【請求項２０】
医薬油脂性組成物であって、
UVB吸収剤、光活性化合物および非揮発性有機油を含む、医薬油脂性組成物。
【請求項２１】
請求項20に記載の組成物であって、
抗酸化剤をさらに含む、組成物。
【請求項２２】
請求項20に記載の組成物であって、
防腐剤および界面活性剤をさらに含む、組成物。
【請求項２３】
請求項20に記載の組成物であって、
前記光活性化合物がソラレンである、組成物。
【請求項２４】
請求項23に記載の組成物であって、
前記ソラレンが、8-メトキシ-ソラレン、4,5'8-トリメチルソラレン、4-メチルソラレン、4,4-ジメチルソラレン、4-5'-ジメチル-ソラレン、4'-アミノメチル-4,5',8-トリメチルソラレン、4'-ヒドロキシメチル-4,5'、8-トリメチルソラレン、および4',8-メトキシソラレンから選択され、
前記UVB吸収剤が、3-(4-メチルベンジリデン)カンファー、3-ベンジリデンカンファー、4-(ジメチルアミノ)安息香酸2-エチル-ヘキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸アミル、4-(ジメチルアミノ)-安息香酸エチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-ブチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-プロピル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸シクロへキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-オクトイル、4-メトキシ桂皮酸2-エチルヘキシル、4-メトキシ桂皮酸イソペンチル、4-メトキシ桂皮酸i-プロピル、4-メトキシ桂皮酸i-アミル、4-メトキシ桂皮酸シクロヘキシル、サリチル酸2-エチルヘキシル、サリチル酸4-イソプロピルベンジル、サリチル酸3,3,5-トリメチル-シクロへキシル、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4-メトキシ-4'-メチル-ベンゾフェノン、2,2'-ジヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾフェノン、および4-メトキシベンザルマロン酸ジ(2-エチルヘキシル)から選択される、組成物。
【請求項２５】
乾癬、白斑、皮膚T-細胞リンパ腫、硬化腫、慢性リンパ球性白血病、アトピー性皮膚炎、または成人T細胞白血病の少なくとも1 種類の症状を軽減する方法であって、
a)光活性化合物および外部放射線吸収または遮断剤を含有する治療用医薬水中油エマルジョン組成物を罹患部に接触させる段階と、
b)前記光活性化合物を活性化するのに十分な放射線を罹患部に照射する段階と、を含む、方法。
|
【発明の詳細な説明】【開示の内容】
【０００１】
〔発明の背景〕
本発明は、光活性剤および光線療法中の外部放射線の吸収剤または遮断剤の局所用組成物に関するものである。本組成物は、乾癬、CTCL、白斑および他の白血球介在疾患など、各種障害の治療法に有用である。
【０００２】
多数のヒト疾患には、リンパ球などの特定のタイプの白血球が介在する。過剰または異常なリンパ球群は、身体器官の機能障害、白血球介在自己免疫疾患および白血病関連障害を含めて、患者に多数の悪影響を生じる可能性がある。これらの異常白血球介在病態の一部は、ソラレンと併用した光線療法を使って有効に軽減できる(New England Journal of Medicine. 316:297(1987)；Scientific American, August 1988. p68参照）。皮膚へのUVA光と合わせたソラレンの摂取または塗布の併用は、PUVA療法と称されている。ソラレンは、罹患皮膚のUVA治療の光感作剤として作用する。
【０００３】
８-MOPの経口投与とそれに続く紫外線A(UVA光、波長320〜400nm）への曝露を含むPUVA治療は、重度尋常性乾癬、表皮の過剰増殖疾患の管理に有効であることがしばしばである。局面期皮膚T-細胞リンパ腫(CTCL)が、皮膚に限定した場合、この治療に良好に応答することも、実証されている(Gilchrest B. A., et al. Cancer (1976) 38:683-689；Honigsmann H., et al. J. Am. Acad. Derm. (1984) 10:238-245)。
【０００４】
経口PUVAには、いくつかの短所がある。経口PUVA療法では、患者は、悪心を覚える場合があり、あるいは、ソラレンの治療レベルを達成するのが困難であることが分かる。さらに、現行の経口量のメトキサレンで治療を受けることができる患者は、日光または人工UVA光源を受療後24時間避けなければ、光毒性を発現する可能性がある。他の短所は、罹患皮膚部分および罹患部周囲領域の偶発的UVBおよび/またはUVA放射線の曝露を含む。
【０００５】
経口PUVAの全身性副作用を回避するため、ある場合には局所PUVA治療が使用されている。8 MOPなどのソラレンは、皮膚内外に急速拡散する傾向があり、皮膚への塗布およびその後の治療時間を管理しにくくしている。当該PUVA治療への一つの手法は、いわゆる「入浴PUVA」治療で、これは、本質的に、ソラレンを患者の身体に広範囲に浴びせ、続いて、患者をUVAに広範囲に曝露するものである。入浴PUVAは、扁平苔癬、全身性硬化症および汎発性強皮症、色素性蕁麻疹、菌状息肉症、多形光線疹、亜急性単純痒疹、結節性痒疹、水性蕁麻疹、およびリンパ腫様丘湿疹などの皮膚疾患の治療に使用されてきた。Rhodes L.E. Guidelines for topical PUVA:a report of a workshop of the British Photodermatology Group, British Journal of Dermatology, 2000:142:22−31を参照されたい。
【０００６】
軟膏、ペイント、水性ゲル、エマルジョン、ローションおよび/またはクリームなどの他の、さらに局所的に塗布される局所ソラレン配合物も、皮膚疾患の治療に使用されている。これらの皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、全身性硬化症および汎発性強皮症、白斑、尿毒症性掻痒、過角化湿疹、汗疱性湿疹、過角化乾癬、および掌蹠膿疱症を含む。Rhodes L.E. Gludelines for topical PUVA: a report of a workshop of the British Photodermatology Group, British Journal of Dermatology, 2000:142:22−31を参照されたい。
【０００７】
局所PUVA治療は、経口および入浴PUVA治療の場合のような胃腸および他の全身性副作用を起こさないが、依然として罹患皮膚部分および周囲の皮膚部分の偶発的UV放射線の曝露をきたす。PUVA治療には、市販の高出力UVA(320〜400nm)チューブスタイルが利用される。しかし、これらのUVA放射線源は、290〜320 nm UVB領域の若干の放射線を放射する。よって、PUVA治療を受ける患者は、不注意にUVB放射線にも曝露される。副作用は、周囲皮膚の紅斑、水疱形成および色素沈着過度を含む。
【０００８】
罹患部および罹患部の周辺部分の偶発的放射線曝露を最小限に抑えながら、患者が有効なPUVA治療を受けることのできるソラレン配合物および治療法が歓迎される。
【０００９】
ペイントまたは軟膏などの現行の8‐MOP配合物は、UVB曝露から患者を保護せず、罹患部周囲の領域の保護手段を提供しない。
【００１０】
ソラレン組成物およびその使用法が開発されたにもかかわらず、照射源が照射する残留UVBから罹患部を保護しながら、UVAによる光線療法に有効なソラレン配合物が求められている。本明細書で提供されるソラレン系配合物は、皮膚罹患部に前記保護を提供するUVB吸収剤を含む。本発明の方法は、UVBおよび/またはUVA吸収剤を含有する組成物を、罹患部周囲の領域に投与することによって、望ましくない偶発的UVBおよびUVA放射線も軽減する。
【００１１】
本発明の組成物は、非揮発性化合物、ソラレンなどの光活性化合物、およびUVB吸収剤を有する油相を含む。本発明の油脂性組成物は、本質的に非水性の配合物中にソラレンおよびUVB吸収剤を含有する。
【００１２】
本発明は、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、全身性硬化症および汎発性強皮症、白斑、尿毒症性掻痒、過角化湿疹、汗疱性湿疹、過角化乾癬、および掌蹠膿疱症などの疾患の改良PUVA治療法も含む。UVA光および薬学的に受容可能なソラレン含有組成物で罹患皮膚部を治療し、UVAおよびUVB吸収剤によって罹患部周囲への不注意なUV照射を遮断する。
【００１３】
〔発明の概要〕
本発明のある態様では、PUVA療法に有用な組成物は、光活性物質および、外部放射線を遮断または吸収する物質を含む。本組成物は、乾癬、白斑、皮膚T-細胞リンパ腫、硬化腫、慢性リンパ球性白血病、アトピー性皮膚炎、または成人T細胞白血病の少なくとも1 種類の症状を軽減するのに有効な水中油型エマルジョンの形態であることができる。外部放射線を遮断または吸収する物質は、UVB吸収剤であることができる。
【００１４】
本発明の別の態様では、本組成物は、乾癬、白斑、皮膚T-細胞リンパ腫、硬化腫、慢性リンパ球性白血病、アトピー性皮膚炎、または成人T-細胞白血病の少なくとも1種類の症状を軽減するのに有効なオイル、軟膏、クリーム、ローション、ジェルまたはペーストの形態であり、この場合、光活性化合物は、5-メトキシソラレン；8-メトキシ-ソラレン；4,5'8-トリメチルソラレン；4-メチルソラレン；4,4-ジメチルソラレン；4,5'-ジメチル-ソラレン；4'-アミノメチル-4,5',8-トリメチル-ソラレン；4'-ヒドロキシメチル-4,5',8-トリメチルソラレン；および4',8-メトキシソラレンから選択されるソラレンであり、UVB吸収剤は、3-(4-メチルベンジリデン)カンファー；3-ベンジリデンカンファー；4-(ジメチルアミノ)安息香酸2-エチル-ヘキシル；4-(ジメチルアミノ)-安息香酸アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸エチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-ブチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-プロピル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸シクロへキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-オクトイル；4-メトキシ桂皮酸2-エチルヘキシル；4-メトキシ桂皮酸イソペンチル；4-メトキシ桂皮酸i-プロピル；4-メトキシ桂皮酸i-アミル、4-メトキシ桂皮酸シクロヘキシル；サリチル酸2-エチルヘキシル、サリチル酸4-イソプロピルベンジル；サリチル酸3,3,5-トリメチル-シクロへキシル；2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン；2-ヒドロキシ-4-メトキシ-4'-メチル-ベンゾ-フェノン；2,2'-ジヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾフェノン；および4-メトキシベンザルマロン酸ジ(2-エチルヘキシル)から選択される。
【００１５】
本組成物は、本組成物の約0.01〜10重量％の光活性化合物濃度を有することができる。
【００１６】
本組成物は、本組成物の約0.05〜2重量％の外部放射線遮断または吸収剤(好ましくは、UVB吸収剤)濃度を有することができる。
【００１７】
本発明のなおも別の態様では、乾癬、白斑、皮膚T-細胞リンパ腫、硬化腫、慢性リンパ球性白血病、アトピー性皮膚炎、または成人T-細胞白血病の少なくとも1種類の症状を軽減する方法は、a)光活性化合物、および外部放射線を遮断または吸収する物質を含有する組成物の罹患部への接触、b)外部放射線(好ましくはUVBおよび/またはUVA吸収剤)を遮断または吸収する物質を含有する組成物との罹患部周囲領域の接触、およびc)罹患部へのUVAの照射の段階を含む。
【００１８】
本発明のなおもさらなる態様では、PUVA法は、5-メトキシソラレン；8-メトキシソラレン；4,5',8-トリメチルソラレン；4-メチルソラレン；4,4-ジメチルソラレン；4,5'-ジメチル-ソラレン；4'-アミノメチル-4,5',8-トリメチルソラレン；4'-ヒドロキシメチル-4,5',8-トリメチルソラレン；および4',8-メトキシソラレンまたはそれらの組み合わせから選択されるソラレンである光活性化合物の使用を含み、UVB吸収剤は、3-(4-メチルベンジリデン)カンファー；3-ベンジリデンカンファー；4-(ジメチルアミノ)安息香酸2-エチル-ヘキシル；4-(ジメチルアミノ)-安息香酸アミル、4-(ジメチルアミノ)-安息香酸エチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-ブチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-プロピル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-アミル、4-(ジメチルアミノ)-安息香酸シクロへキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-オクトイル；4-メトキシ桂皮酸2-エチル-ヘキシル；4-メトキシ桂皮酸イソペンチル；4-メトキシ桂皮酸i-プロピル；4-メトキシ桂皮酸i-アミル、4-メトキシ桂皮酸シクロヘキシル；サリチル酸2-エチルヘキシル、サリチル酸4-イソプロピルベンジル；サリチル酸3,3,5-トリメチル-シクロへキシル；2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン；2-ヒドロキシ-4-メトキシ-4'-メチル-ベンゾフェノン；2,2'-ジヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾフェノン；および4-メトキシベンザルマロン酸ジ(2-エチルヘキシル)またはそれらの組み合わせから選択される。
【００１９】
本発明の別の態様では、乾癬、白斑、皮膚T-細胞リンパ腫、硬化腫、慢性リンパ球性白血病、アトピー性皮膚炎、または成人T-細胞白血病の少なくとも1種類の症状を軽減する方法は、a)8-MOPおよびメトキシ桂皮酸オクチルを有する治療組成物を接触させ、b) メトキシ桂皮酸オクチルを罹患部周囲領域に接触させ、c)当該領域にUVAを照射する段階を含む。
【００２０】
〔発明の詳細な説明〕
本発明の配合物は、ゲル、ローションまたは軟膏などの剤型で調製するのが最も簡便である。当該配合物は、治療過程で望ましくないエネルギーまたは放射線の(患者の皮膚による)吸収を防止する物質を含有する。当該物質は、望ましくない、または、外部の放射線を遮断または吸収することができる。好ましくは、当該物質は、エネルギー吸収剤であり、最も好ましくは、UVB吸収剤である。当該配合物は、適正量の光活性化合物、好ましくはソラレン、も含有でき、これは、患者の皮膚病巣に局所塗布でき、特定期間皮膚に吸収させ、適当な放射線に曝露させると、PUVA治療がもたらすことのできる疾患の有効治療を提供する。放射線は、標準的UVA PUVA光ボックス中で適用でき、あるいは、当該放射線を状況に合わせた適用法で照射できる。適切な光線量を適用した後、患者は、シャワー、罹患部の洗浄、あるいは、拭取りシートまたは除去用溶媒の使用によって局所配合物を除去する。
【００２１】
前記配合物の塗布は、生物学的利用能不良の問題を局所的に解決し、経口配合物を利用する場合に患者がきたす悪心を発現しない。同様に、光毒性を顕著に軽減することができる。さらに、本発明の局所用配合物は、当該治療に従って治療価値のない放射線を吸収する。この外部放射線は、普通、UVB範囲内である。
【００２２】
本発明に従って使用する光活性化合物は、好ましくは、ソラレン（またはフロクマリン)として周知の化合物、並びに、例えば、米国特許第4,321,919号および米国特許第5,399,719号に記述されているものなどのソラレン誘導体を含む。本発明に従って使用可能な光活性化合物は、ソラレンおよびソラレン誘導体；8-メトキシソラレン；4,5'8-トリメチルソラレン；5-メトキシソラレン；4-メチルソラレン；4,4-ジメチルソラレン；4,5'-ジメチルソラレン；4'-アミノメチル-4,5',8-トリメチルソラレン；4'-ヒドロキシメチル-4,5',8-トリメチルソラレン；4',8-メトキシソラレン；および4'-(4-アミノ-2-オキサ)ブチル-4,5',8-トリメチルソラレン（4'-(4-amino-2-oxa)butyl-4,5',8-trimethylpsoralen）を含むが、それに制約されない4'-(オメガ-アミノ-2-オキサ)アルキル-4,5',8-トリメチルソラレン（4'-(omega-amino-2-oxa) alkyl-4,5',8-trimethylpsoralen）を含む。ある実施態様では、光活性化合物は、ソラレン誘導体アマトサレンS-59、(2)3-[(2-アミノエトキシ)-メチル]-2,5,9-トリメチル-7H-フロ[3,2-g][1]ベンゾ-ピラン-7-オンハイドロクロライド（(2)3-[(2-Aminoethoxy)-methyl ]-2,5,9-trimethyl-7H-furo[3,2-g][1]benzo-pyran-7-onehydrochloride） (Cerus, Corp., Concord, CA)を含む。例えば、米国特許第6,552,286号；第6,469,052号；第6,420,570号を参照されたい。これらは、それぞれ、参照することによって、そのまま組み入れられている。最も好ましい実施態様では、光活性化合物は、8-メトキシソラレン(9-メトキシ-7H-フロ[3,2-g][1]-ベンゾピラン-7-オン（9-methoxy-7H-furo[3,2-g][1]-benzopyran-7-one）または8-MOP)である。8-メトキシソラレンは、Ammi majus(セリ科植物)の種子に認められる天然に産する光活性剤である。例えば、Fahmy et al., " Ammi Majus Linn. Pharmacognostical Study and Isolation of Crystalline Constituent, Ammoidia", Quant. J. Pharm. and Pharmacol., 20: 281,(1948)を参照されたい。当該化合物は、以下の構造を有する：
【化１】
【００２３】
患者による望ましくない放射線の吸収を防止する物質は、最も好ましくはエネルギー吸収剤である。即ち、当該物質は、望ましくない波長を有する放射線を、患者の皮膚が吸収しないように吸収する。これらの物質は、最も好ましくはUVB吸収剤であり、ヒトの皮膚で使用するのに安全な、290〜320nmの範囲の紫外光を吸収できるいずれかの化合物または化合物の組み合わせであることができる。多様なUVB吸収剤が、当該使用に適している。当該吸収剤は、酸性UVB吸収剤の塩または酸中和型を含む。当該紫外光吸収化合物の例は、3-ベンジリデンカンファー誘導体；4-アミノ安息香酸誘導体；桂皮酸エステル；サリチル酸エステル；ベンゾフェノン誘導体；およびベンザルマロン酸エステルを含む。好ましいUVB吸収剤は、2-エチルヘキシル-2-シアノ-3,3-ジフェニルアクリレート（2-ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylate）(オクトクリレン（octocrylene）と称する)、2-フェニル-2-ベンズイミダゾール-5-スルホン酸（2-phenyl-benzimidazole-5-sulphonic acid）(PBSA)、2-エチルヘキシル-p-メトキシシンナメート（2-ethylhexyl-p-methoxycinnamate）およびオクチル-p-メトキシシンナメート（octyl-p-methoxycinnamate）などの桂皮酸塩誘導体、TEAサリチレート（TEA salicylate）、オクチルジメチルPABA（octyldimethyl PABA）およびそれらの組み合わせから選択される。はるかに好ましいUVB吸収剤は、3-(4-メチルベンジリデン)カンファーおよび3-ベンジリデンカンファー；4-(ジメチルアミノ)安息香酸2-エチル-ヘキシル；4-(ジメチルアミノ)安息香酸アミル、4-(ジメチルアミノ)-安息香酸エチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-ブチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-プロピル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸シクロへキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-オクトイル；4-メトキシ桂皮酸2-エチルヘキシルおよび4-メトキシ桂皮酸イソペンチル；4-メトキシ桂皮酸i-プロピル；4-メトキシ桂皮酸i-アミル、4-メトキシ桂皮酸シクロヘキシル；サリチル酸2-エチルヘキシル、サリチル酸4-イソプロピルベンジルおよびサリチル酸ホモメンチル（homomenthyl salicylate）；2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン；2-ヒドロキシ-4-メトキシ-4'-メチル-ベンゾフェノンおよび2,2'-ジヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾフェノン；および4-メトキシベンザルマロン酸ジ(2-エチルヘキシル)；2-エチルヘキシル-2-シアノ-3,3-ジフェニルアクリレート(オクトクリレンと称する)を含む。
【００２４】
本組成物は、好ましくは、独立して、または、本組成物中に存在する他のUV吸収剤との配合でUVB防護を提供するのに安全、有効な一定量の吸収剤または遮断剤を含む。本組成物は、好ましくは約0.1重量％〜約16重量％、さらに好ましくは約0.1重量％〜約12重量％、および、最も好ましくは約0.5重量％〜約8重量％の吸収剤または遮断剤を含有する。
【００２５】
好ましい組成物は、本発明に従った少なくとも1つのUVB吸収化合物、および、本発明に従った少なくとも１つのソラレン化合物、並びに、局所用配合物としての配合物を提供するために使用される他の化合物を含有する。好ましくは、これら他の成分は、油相成分、水相成分および/または成分材料の乳化、分散または可溶化のための界面活性成分を含む。
【００２６】
本発明の組成物は、PUVA治療を受ける対象者に単位量の本組成物を投与するのに適した容器中の滅菌軟膏およびローションとして配合することも、包装することも可能である。単位量の配合物を投与するのに適した容器は、シリンジ、アンプル、バイアル、チューブ(例、製剤を搾り出し、あるいは、その他、押し出す際に製剤を放出するもの)を含む。適量のソラレン組成物を、シリンジ、アンプル、バイアルまたはチューブに添加し、その後、栓をするか密封して、滅菌する。栓をする場合、テフロン（登録商標）製の栓が好ましい。
【００２７】
局所塗布用として、ローション、軟膏またはエマルジョン(好ましくは水中油型エマルジョン)を調製、使用することができる。これらは、技術上周知の、任意の薬学的に受容可能な多数のキャリアのうちいずれか一つと共に配合することができる。薬学的に受容可能なキャリアは、投与対象患者にアレルギー反応または他の有害作用を起こさない。典型的な、薬学的に受容可能なキャリアは、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールの1種類以上を含む。薬学的に受容可能なキャリアは、さらに、湿潤剤または乳化剤、防腐剤または緩衝液などの補助剤を含み、局所用組成物の貯蔵寿命または有効性を増強する。
【００２８】
好ましい水中油型エマルジョンは、油相と水相の2相に調製される。水相では、水(好ましくは脱イオン水)は、好ましくは、本組成物の少なくとも50重量％、例えば約50〜75重量％を含む。
【００２９】
前記水相は、さらに保湿剤を含むことができる。保湿剤は、湿気の保持を促進する物質で、例えばモイスチャライザーである。保湿剤の例は、ポリアルキレングリコールおよび、さらに好ましくはアルキレンポリオールおよびその誘導体を含めた多価アルコールである。具体例としては、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ヘキシレングリコール、1,3-ブチレングリコール、1,2,6-ヘキサントリオール、エトキシル化グリセリン、プロポキシル化グリセリンおよびそれらの混合物である。好ましくは、保湿剤はソルビトールである。保湿剤の量は、存在する場合、1〜50重量％のいずれかの範囲、好ましくは1〜10重量％、最適には2〜5重量％の範囲である。
【００３０】
前記水相は、さらに、防腐剤を含むことができる。防腐剤は、本組成物を分解から保護するために使用される。適切な防腐剤は、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルである。ごく最近使用されるようになった他の防腐剤は、1,3-ビス(ヒドロキシメチル)
-5,5-ジメチルヒダントイン（1,3-bis(hydroxymethyl)-5,5-dimethylhydantoin）などのヒダントイン誘導体、プロピオン酸塩および、多様な四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム（benzalkonium chloride）、クォーターニウム15（quaternium 15）(Dowicil 200)、塩化ベンゼトニウム（benzethonium Chloride）および塩化メチルベンゼトニウム（methylbenzethonium chloride）など、を含む。特に好ましい防腐剤は、EDTA二ナトリウム、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、イミダゾリジニル尿素(Germall 1157として市販されている)、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびベンジルアルコールである。当該防腐剤は、本組成物の用途、水中油型エマルジョン中の防腐剤と他の成分の間に起こり得る不相溶性に配慮して選択される必要がある。防腐剤は、好ましくは、本組成物の約0重量％〜約5重量％、さらに好ましくは約0.01重量％〜約2.5重量％、および最も好ましくは約0.01重量％〜約1重量％の量で使用される。
【００３１】
前記水相は、さらに、水溶性抗酸化剤を含むことができる。抗酸化剤は、本組成物内に含まれる、または、本組成物と接触する酸化物質から本組成物の成分を保護するために使用される。本発明の組成物に有用な水溶性抗酸化剤は、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム（sodium thiosulfite）、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロール（thioglyerol）、チオソルビトール（thiosorbitol）、チオウレア（thiourea）、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、1,4-ジアゾビシクロ-(2,2,2)-オクタン（1,4-diazobicyclo-(2,2,2)-octane）、リンゴ酸、フマール酸、リコペンおよびそれらの混合物、並びに、本組成物の他の成分と相溶性を示すその他の既知水溶性抗酸化剤を含む。
【００３２】
さらに、前記水相は、さらに、アクリル酸/アクリル酸エチルコポリマーおよび、B.F. Goodrich CompanyからCarbopol登録商標樹脂の商品名で販売されているカルボキシビニルポリマーなどの親水性ゲル化剤または増粘剤を含むことができる。これらの樹脂は、本質的に、ポリアリルスクロース（polyallyl sucrose）またはポリアリルペンタエリスリトール（polyallyl pentaerythritol）などの架橋剤0.75％〜2.00％で架橋されたアクリル酸のコロイド状水溶性ポリアルケニルポリエーテル（polyalkenyl polyether）架橋ポリマーから成る。増粘剤の例は、Carbopol 934、Carbopol 940、Carbopol 950、Carbopol 980、Carbopol 951およびCarbopol 981を含む。Carbopol 934は、スクロース分子毎に平均約5.8個のアリル基を有するスクロースの、ポリアリルエーテル約1％で架橋されたアクリル酸の水溶性ポリマーである。Carbopol 934または940などの増粘剤は、好ましくは、本組成物重量にして0.1〜0.5％の範囲の量で使用される。増粘剤Carbopol 934または940の割合が高いほど、望ましくない。それは、ソラレン8-MOPがCarbopolゲル中で安定でない場合があるからである。Martens-Lobenhoffer J, Rinke M, Losche D, Gollnick H；Long-Term Stability of 8-Methoxypsoralen in Ointments for Topical PUVA Therapy('Cream-PUVA'). Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1999；12：266−270。
【００３３】
本発明の組成物を水中油型エマルジョンとして調製する場合、本発明の油相は、少なくとも1種類の皮膚軟化油、少なくとも1種類の実質(substantive)油またはロウ、および少なくとも1種類のUVB吸収剤を含有する。皮膚軟化油は、皮膚を軟化および滑らかにする物質である。皮膚軟化油は、光活性剤および、外部放射線の遮断または吸収剤を皮膚に吸収する際のキャリアとしても機能する。実質的(substantive)油もキャリアとして作用する。実質的(substantive)油および皮膚軟化油の量は、好ましくは約5重量％〜50重量％、さらに好ましくは約20重量％〜約40重量％、最も好ましくは約30重量％〜40重量％(本組成物の総重量に基づく)の範囲である。例えばUVB吸収剤、保湿剤、乳化剤およびゲル化剤を含めて、一連の全成分の特異的特性に応じて、この範囲内での変動が可能である。実質(substantive)油および皮膚軟化油は、好ましくは非揮発性有機油から選択される。
【００３４】
適切な実質的(substantive)油および皮膚軟化油は、好ましくは脂肪アルコール；脂肪酸；モノおよび多価アルコールとの一塩基性および二塩基性カルボン酸のエステル；ポリオキシエチレン；ポリオキシプロピレン；脂肪アルコールのポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンエーテル混合物；およびそれらの混合物から選択される。本発明において有用となり得る非揮発性溶媒は、飽和もしくは不飽和であり、脂肪族としての特性を有し、直鎖もしくは枝分れ鎖であり、あるいは、脂環式または芳香族環を含有することができる。さらに好ましくは、比較的極性の非揮発性液状溶媒は、炭素原子約10〜30個を有する脂肪アルコール；炭素原子約10〜30個を有する脂肪酸、例えばペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸およびエルカ酸およびアルコール；一塩基性カルボン酸と炭素原子約10〜30個を有するアルコールのエステル；二塩基性カルボン酸と炭素原子約10〜30個を有するアルコールのエステル；多価アルコールと炭素原子約5〜26個を有するカルボン酸のエステル；炭素原子約12〜26個を有する脂肪アルコールのエトキシル化およびプロポキシル化エーテル、およびエトキシル化エーテルとプロポキシル化エーテルの混合物；およびそれらの混合物から成る群から選択される。
【００３５】
本組成物中で有用となり得る適切な非揮発性有機エステル油は、好ましくは、以下の物質の1種類以上から選択される。即ち、植物および動物脂肪および油などのトリグリセリドエステル；アセチル化モノグリセリドなどのアセトグリセリドエステル（acetoglyceride esters）；エトキシル化グリセリルモノステアレート（ethoxylated glyceryl monostearate）などのエトキシル化グリセリド（ethoxylated glycerides）；炭素原子10〜20個を有する脂肪酸のアルキルおよびアルケニルエステル；エトキシル化脂肪アルコール（ethoxylated fatty alcohols）の脂肪酸エステルなどのエーテル-エステル；エチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル（ethylene glycol mono and di-fatty acid esters）、ジエチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル（diethylene glycol mono- and di-fatty acid esters）、ポリエチレングリコール(200〜6000)モノおよびジ脂肪酸エステル（polyethylene glycol(200-6000)mono- and di-fatty acid esters）、プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル（propylene glycol mono- and di-fatty acid esters）、モノオレイン酸ポリプロピレングリコール2000（polypropylene glycol 2000 monooleate）、モノステアリン酸ポリプロピレングリコール2000（polypropylene glycol 2000 monostearate）、モノステアリン酸エトキシル化プロピレングリコール（ethoxylated propylene glycol monostearate）、グリセリルモノおよびジ脂肪酸エステル（glyceryl mono- and di-fatty acid esters）、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル（polyglycerol polyfatty esters）、モノステアリン酸エトキシル化グリセリル（ethoxylated glyceryl monostearate）、モノステアリン酸1,2-ブチレングリコール（1,2-butylene glycol monostearate）、ジステアリン酸1,2-ブチレングリコール（1,2-butylene glycol distearate）、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル（polyoxyethylene polyol fatty acid ester）、ソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの多価アルコールエステル；および、テトラオレイン酸グルコース（glucose tetraoleate）、大豆油脂肪酸（不飽和)のグルコーステトラエステル（glucose tetraesters）、混合大豆油脂肪酸のマンノーステトラエステル（mannose tetraesters）、オレイン酸のガラクトーステトラエステル（galactose tetraesters）、リノール酸のアラビノーステトラエステル（arabinose tetraesters）、テトラリノール酸キシロース（xylose tetralinoleate）、ペンタオレイン酸ガラクトース（galactose pentaoleate）、テトラオレイン酸ソルビトール（sorbitol tetraoleate）、不飽和大豆油脂肪酸のソルビトールヘキサエステル（sorbitol hexaesters）、ペンタオレイン酸キシリトール（xylitol pentaoleate）、テトラオレイン酸スクロース（sucrose tetraoleate）、ペンタオレイン酸スクロース（sucrose pentaoletate）、ヘキサオレイン酸スクロース（sucrose hexaoleate）、ヘプタオレイン酸スクロース（sucrose hepatoleate）、オクタオレイン酸スクロース（sucrose octaoleate）、およびそれらの混合物などの糖と関連材料の液体C1〜C30モノおよびポリエステルの1種類以上から選択される。
【００３６】
他の、さらに好ましい非揮発性有機油は、C14〜C18脂肪アルコールのプロポキシル化エーテル（propoxylated ethers）、C2〜C8アルコールとC12〜C26カルボン酸のエステル(例、ミリスチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル)、C12〜C26アルコールと安息香酸のエステル(例、Finsolv TN、Finetexより供給)、C2〜C8アルコールとアジピン酸、セバシン酸およびフタール酸のジエステル(例、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、フタール酸ジ-n-ブチル（di-n-butyl phthalate）)、C6〜C26カルボン酸の多価アルコールエステル(例、ジカプリン酸/ジカプリル酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール)；およびそれらの混合物である。最も好ましいのは、C12〜C15アルコールと安息香酸のエステルである(Finsolv TN)。
【００３７】
他の、さらに好ましい非揮発性有機油は、ヒドロキシステアリン酸オクチル、パルミチン酸セチル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸オクチル(Wickenol 155)など；炭素原子10〜20個を有する脂肪酸のエチル、イソプロピルおよびブチルエステル、例えばラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル（isohexyl laurate）、パルミチン酸イソヘキシル（isohexyl palmitate）、パルミチン酸イソプロピル（isopropyl palmitate）、オレイン酸デシル（decyl oleate）、オレイン酸イソデシル（isodecyl oleate）、ステアリン酸ヘキサデシル（hexadecyl stearate）、ステアリン酸デシル（decyl stearate）、イソステアリン酸イソプロピル（isopropyl isostearate）、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソへキシル（diisohexyl adipate）、アジピン酸ジヘキシルデシル（dihexyldecyl adipate）、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチル、を含む。
【００３８】
水中油型エマルジョン調製に使用される好ましい乳化剤または界面活性剤は、非イオン型、陰イオン型または陽イオン型であることができる。具体的な非イオン型界面活性剤は、C10〜C22脂肪アルコールおよび酸およびソルビタンを基礎とするアルコキシル化化合物である。これらの材料は、例えば、Shell Chemical Companyから登録商標Neodolとして入手可能であり、BASF Corporationによって登録商標Pluronicとして販売されているポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンコポリマーも、Henkel Corporationから入手可能なアルキルポリグリコシドの場合のように有用である。陰イオン型乳化剤または界面活性剤は、脂肪酸石けん、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（sodium lauryl ether sulphate）、ベンゼンスルホン酸アルキル（alkyl benzene sulphonate）、モノおよびジアルキル酸フォスフェート（mono- and di-alkyl acid phosphates）および脂肪アシルイセチオン酸ナトリウム（sodium fatty acyl isethionate）を含む。両性乳化剤または界面活性剤は、酸化ジアルキルアミン（dialkylamine oxide）および各種タイプのベタイン（コカミドピオピルベタイン（cocamidopiopyl betaine）など)などの材料を含む。当該乳化剤の総濃度は、本組成物の0％〜約10％、好ましくは0.1重量％〜約5重量％、最も好ましくは本組成物の約0.1重量％〜約2重量％の配合物であることができる。
【００３９】
好ましい非イオン型界面活性剤の例は、ポリオキシエチレン脂肪酸部分エステル（polyoxyethylene fatty acid partial ester）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸部分エステル（polyoxyethylene sorbitan fatty acid partial ester）、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸部分エステル（polyoxyethylene glycerol fatty acid partial ester）、ポリグリセロール脂肪酸部分エステル（polyglycerol fatty acid partial ester）、脂肪酸アルカノールアミド（fatty acid alkanol amide）、脂肪酸アルカノール・アミドエチレンオキサイド付加生成物（fatty acid alkanol amide-ethylene oxide addition product）、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸（polyoxyethylene glycerol fatty acid）、ピログルタミン酸モノグリセロール（monoglycerol pyroglutamate）、およびアシルグルタミン酸グリセリルである（glycerol acylglutamate）。有用な非イオン型界面活性剤の他の例は、式CH3(CH2)16CH2(OCH2CH2)nOHで、式中nが21であるステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル；式CH3(CH2)16CH2(OCH2CH2)nOHで、式中nが2であるステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル(Brij 721およびBrij 72としてICI Americasから市販されている)；式RO(CH2CH2O)-20Hを有するPeregal脂肪アルコールポリオキシエチレン(Peregal A-20)エーテル(ポリオキシエチレンアルキルエーテル)、またはそれらの混合物を含む。
【００４０】
好ましい陰イオン型界面活性剤の例は、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪酸アミドエーテル硫酸塩（fatty acid amide ether sulfate）、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルオキシスルホン酸（alkyloxy sulfonate）、スルホコハク酸高級アルコールエステル塩（sulfosuccinic acid higher alcohol ester salts）、N-長鎖脂肪酸アシル-N-メチル-タウリン塩（N-long-chain fatty acid acyl-N-methyl-taurine salts）、脂肪酸塩、N-長鎖アシルグルタミン酸塩（N-long-chain acyl glutamate）、N-長鎖アシルサルコシン塩（N-long-chain acyl sarcosine salts）、およびモノアルキルリン酸塩である。
【００４１】
水中油型エマルジョンの油相は、油溶性抗酸化剤も含むことができる。本発明の組成物中で有用な好ましい油溶性抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、フェニル-a-ナフチルアミン、ハイドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレチック酸（nordihydroguaiaretic acid）、ローズマリーエキスおよびそれらの混合物を含む。
【００４２】
前記油相は、レチノイド化合物も含むことができる。他のレチノイドを本発明のエマルジョン組成物に取り込むことができるが、適切なレチノイド化合物は、ビタミンAアルコール（レチノール)、ビタミンAアルデヒド(レチナール)およびビタミンAエステル(酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニル)を含む。
【００４３】
前記水中油型エマルジョンは、当該エマルジョンの油相と水相の相対量を望み通りに変えることによって、クリームまたはローションとして調製できる。ソラレン、特に8-MOPは、明らかに、塩基性溶液中では不安定化が増加する傾向があるため、本組成物のpHは、好ましくは約2〜約6の範囲である。本組成物の既定pHを維持するために、緩衝剤を使用できる。緩衝剤の例は、酢酸カルシウム、メタリン酸カリウム、第一リン酸カリウム（potassium phosphate monobasic）、クエン酸ナトリウムおよび酒石酸を含む。
【００４４】
本発明の水中油型配合物は、好ましくは周知の混合およびブレンド手順に従って調製される。例えば、本発明のエマルジョン製品については、当該エマルジョンの各相は、適正な相に含有される全成分で別個に調製される。一方の相を他方の相と攪拌しながら混合することによって、当該エマルジョンが形成される。
【００４５】
前記配合物の典型的な調製法では、水相成分の重量を測り、攪拌しながらゆっくりと混合する。Carbopol 934などの増粘剤を使用する場合、好ましくはこれが添加される最終成分であり、当該増粘剤を、やはり、攪拌しながらゆっくりと混合するのが好ましい。水相を約80℃まで加熱する。油相成分は、重量を測り、配合し、同じく80℃まで加熱する。次に、攪拌しながら、当該油相を前記水相に添加する。その後、混合した材料を水で45℃に冷却し、1分間均質化した後、室温まで冷却する。
【００４６】
最も好ましい水中油型エマルジョンは、UVB吸収剤として、メトキシ桂皮酸オクチルを有する8-MOPローションである。最も好ましい配合は、以下のとおりである：
【表１】
【００４７】
別の好ましいローションは、以下の配合を有する：
【表２】
【００４８】
いずれの場合も、油相用に、メトキサレンの重量を測り、Finsolv TNとメトキシ桂皮酸オクチルの混合物に添加する。次に、メトキサレンが完全に溶解するまで、定速で攪拌しながら、加熱し、溶解温度を5分間維持する。次に、残りの油相成分を当該相形成温度で混合し、上記のとおりに冷却する。
【００４９】
本発明の組成物の比較試験に有用なプラセボー水中油型エマルジョンは、以下の配合を有する：
【表３】
【００５０】
光活性剤および外部放射線遮断または吸収剤の油脂性配合物は、上記のとおりに、皮膚軟化油および実質油またはロウからも調製できる。水(油相に存在する可能性のある偶発的な微量の水を除く)は、当該配合物の成分ではない。好ましくは、活性成分は、8-MOPなどのソラレンとUVB吸収剤を含む。任意に、この油脂性配合物は、さらに、BHTなどの抗酸化剤、エタノールまたはプロパノールまたはブタノールおよびそれらの混合物などの低級アルキルアルコール；ミツロウ、日本ロウ、鯨ロウ、カルナバワックス、カンデリラロウ、カカオ脂、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイン酸、ステアリン酸、ラノリン酸、オリーブ油、ツバキ油、アボガド油、ココナッツ油、ホホバ油、綿実油、ヒマシ油、落花生油、小麦胚芽油、オレイルアルコール、スクワランなどの動物および植物油；ワセリン；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、イソステアリン酸およびオクチルドデカノールなどの油脂を含むことができる。
【００５１】
本発明の最も好ましい油脂性ローションは、以下の配合を有する8-MOPおよびUVBローションである：
【表４】
油脂性軟膏として調製する場合、以下の配合が好ましい：
【表５】
【００５２】
本発明の方法は、乾癬、白斑、皮膚T-細胞リンパ腫、硬化腫、慢性リンパ球性白血病、アトピー性皮膚炎、または成人T細胞白血病の少なくとも1 種類の症状を軽減するのに使用される。本発明の方法は、1)患者の罹患部周囲領域の保護と、2)有害な外部(好ましくはUVB)放射線からの罹患部の保護の両方を可能にする。本方法は、a)罹患部への本発明に従った治療医薬組成物の接触；b)外部放射線の遮断または吸収剤との罹患部周囲領域の接触；およびc)UVA光の罹患部への照射を含む。
【００５３】
罹患部周囲領域に塗布される好ましい外部放射線遮断または吸収剤は、UVAおよび/またはUVB吸収剤である。
【００５４】
段階b)で使用可能な好ましいUVA吸収剤は、ジベンゾイルメタン誘導体、メチルアンスラニレート（methylanthranilate）およびホモメチル（homomethyl） 1-N-アセチルアンスラニレート（1-N-acetylanthranilate）などのアンスラニレート誘導体、およびそれらの混合物を含む。ジベンゾイルメタン剤の例は、Depoloに交付された米国特許第4,387,089号に記述されている。さらに好ましいUVA吸収剤は、ジベンゾイルメタン剤およびそれらの誘導体であって、2-メチルジベンゾイルメタン、4-メチルジベンゾイルメタン、4-イソプロピルジベンゾイルメタン、4-tert-ブチルジベンゾイルメタン、2,4-ジメチルジベンゾイルメタン、2,5-ジメチルジベンゾイルメタン、4,4'-ジイソプロピルベンゾイルメタン、4-(1,1-ジメチルエチル)-4'-メトキシジベンゾイルメタン、2-メチル-5-イソプロピル-4'-メトキシジベンゾイルメタン、2-メチル-5-tert-ブチル-4'-メトキシ-ジベンゾイルメタン、2,4-ジメチル-4'-メトキシジベンゾイルメタン、2,6-ジメチル-4'-tert-ブチル-4'-メトキシジベンゾイルメタン、およびそれらの混合物から選択されるものを含むが、それらに制約されない。好ましいジベンゾイル剤は、4-(1,1-ジメチルエチル)-4'-メトキシジベンゾイルメタン、4-イソプロピルジベンゾイルメタン、およびそれらの混合物から選択されるものを含む。さらに好ましいUVA吸収剤は、4-(1,1-ジメチルエチル)-4'-メトキシジベンゾイルメタンである。
【００５５】
前記UVA吸収剤4-(1,1-ジメチルエチル)-4'-メトキシジベンゾイルメタンは、ブチルメトキシジベンゾイルメタンまたはAvobenzoneとしても周知で、Parsol(登録商標)1789の商品名でGivaudan Roure(International) S.A.(Basel, Switzerland)から、また、Eusolex(登録商標)9020の商品名でMerck & Co., Inc(Whitehouse Station, N.J.)から市販されている。前記UVA吸収剤4-イソプロピルジベンゾイルメタンは、イソプロピルジベンゾイルメタンとしても周知で、Eusolex(登録商標)8020の商品名でMerckから市販されている。
【００５６】
本発明の方法は、さらに、局所用ステロイド、局所用アンスラリンクリーム(1％)または高用量/短時間石油中1％サリチル酸中アンスラリン、または局所用合成レチノイドタザロテン、レチノイド、カルシポトリエン、またはビタミンD類似体(ビタミンD3またはカルシポトリオール)との罹患部の接触を含むことができる。
【００５７】
効果の評価は、治療開始前、治療中、または、1種類以上の治療要素を実施した後に行うのが好ましい。例えば、乾癬の場合、FDAが推奨する、乾癬に対する投薬および/または治療の効果エンドポイント（評価項目)について、対象者を評価する。当該エンドポイントの例は、PASI 75減少または医師による総合評価を含む。乾癬患者治療効果を確定するために用いる客観的方法は、視覚的検査および写真撮影による局面の消散を含む。視覚による採点は、PASI(乾癬範囲および重症度指数)スコアを使って実施する(Fredericksson, A J, Peterssonn B C Dermatologies 157：238-244 (1978)参照)。本発明の組成物が溶液、軟膏またはクリームの形態である場合に、局所投与が最も良好に達成される。
【００５８】
単位面積当たり有効量の有効成分が含まれる場合のみ、投与が最も良好に達成される。具体的には、1％溶液、懸濁液または軟膏は、適切なキャリア、例えばエタノール、または既述のタイプの他のキャリアと共に、1 cm2当たり0.1 mlの量で塗布される。化合物投与後、患者は、0.2〜15ジュール/cm2の範囲の線量でUVAを照射される。照射量および時間は、治療対象疾患の種類と範囲、患者の年令、および技術上周知の他の投与要因を含めた多数の要因に応じて異なることになる。
【００５９】
先行PUVA法、UVBおよび狭帯域UVB、を含めた普通の光線療法では、使用される初回光線量(J/cm2)が、患者の皮膚病型分類(タイプ1〜6)によって決定される。初回光線量は、(わずかに薄いピンク色〜正常な皮膚を生じるだけの)ごく低量で開始される。光エネルギー量は、その後の治療中に系統的に増加される。例えば、既存PUVA療法では、治療計画は以下のとおりであると思われる：
【００６０】
【表６】
Zanoli M, Feldman S, Clark A and Fleischer A, Phototherapy treatment protocols for psoriasis and other phototherapy responsive dermatoses 2000を参照されたい。いずれかの治療後に皮膚が発赤を起こした場合、あるいは、投与を1回逃した場合、標準治療規則が適用され、線量を減少させる。乾癬局面は、当該局面が吸収するエネルギー量によって日焼けへの耐性が増加しているので、本発明の好ましい方法の照射は、初期療法中に線量を増加させて開始できる低線量照射を組み込んでいる。それは、本方法によれば、健康な正常皮膚が薬物または光線に曝露されないからである。そのため、健康な皮膚のやけどは心配ない。初期療法の高めの光線量照射後、乾癬局面病巣が治癒し、正常な皮膚の質に戻るにつれ、光エネルギーを低下させる。この方法は、先行光線療法を使って実施される方法の逆である。逆にした理由は、正常な皮膚への全身性曝露を起こさないからである。局所用ソラレン存在下での高めのUVA光線量の使用は、より速い応答を提供し(皮膚の正常化)、正常化した皮膚（治癒した乾癬局面)を防御し、患者は、新生皮膚のやけどを起こさないために低めの光線量による短期維持段階に入ることになる。低線量〜高線量照射後に本発明の組成物を使用することも可能である。
【００６１】
〔実施例１〕
組成物の調製
メトキサレン(8-メトキシソラレン−UV光感作物質)およびメトキシ桂皮酸オクチル(UVBサンスクリーン)を含有する2種類の水中油型配合物を調製した。第一の配合物は、0.09％メトキサレンを含有し、第二の配合物は、0.01％メトキサレンを含有した。両クリームとも、7.5％メトキシ桂皮酸オクチルを含有した。
【００６２】
本組成物を以下のとおりに調製した：
水相
1.主たる容器の風袋を計測する。これに脱イオン水を添加する。
2.プロペラ攪拌しながら、Carbopol 934をゆっくりと添加し、均一になるまで混合する。
3.残りの水相成分を添加し、80℃まで加熱し、均一になるまで混合する。
4.相形成のため、80℃で保持する。
油相
1.別のビーカーに、油相成分を添加し、プロペラ攪拌しながら80℃まで加熱する。
2.均一になるまで混合し、相形成のため、保持する。
相形成
1.両相が80℃となり、均一化した場合、油相を水相に添加する。
2.均一になるまで、混合を続ける。
3.バッチが均一化したら、45℃およびQSまで水で冷却する。
4.30 psiで1分間均質化する。
5.適当な容器に入れる。
【００６３】
配合物１：
【表７】
【００６４】
配合物2
【表８】
【００６５】
プラセボー配合物も、以下のとおりに調製した：
【表９】
【００６６】
〔実施例２〕
皮膚光感作
両配合物を、局所に塗布し、続いてUVA曝露した場合のヒト皮膚への光感作能について検討した。被験クリームを健康な男子ヒトボランティアの皮膚に塗布した後、そこにUVAを照射した。
【００６７】
UVA曝露源は、WG 345 Schottフィルター処理した100 Wキセノンアークソーラーシミュレーターであった。光感作剤を用いないと、紅斑反応に要するUVA線量は、約40J/cm2である。このフィルタレーションシステムは、光源からの事実上すべての放射線(340nm未満の放射線)を排除する。これは、PUVA療法用の、UVA2およびUVA１の両方、並びに、2％UVB放射線を含有する蛍光UVAランプとは異なる。8-MOP作用スペクトルを使ったこれらの2種類の光源の効果の比較(Cripps BJID 107：77-82 1982)は、蛍光PUVA電球が、以下の実験で使用するソーラーシミュレーター光源よりも2.25倍有効であることを示している。そのため、推定される同等のPUVA光線療法ランプ曝露量は、当該UVAフィルター処理したキセノンソーラーシミュレーターの下記の曝露線量よりも2.25倍低い。浸み込み(soak)時間は、UVA曝露前に、被験者の皮膚上で前記局所用組成物を保持した時間を指す。
【表１０】
【００６８】
3日間の間に紅斑応答は認められなかった。結論は、使用した曝露線量では、光毒性紅斑反応を誘発するには不十分である、というものであった。プラセボー配合物で、紅斑反応は見られない。
【００６９】
その後、さらに高いUVA曝露線量を適用し、当該線量が光毒性皮膚反応を誘発し得るか否かを決定した。配合物2を使用した：
【表１１】
【００７０】
わずか15分間の皮膚への局所曝露後に、UVA線量6〜8 J/cm2で光毒性反応が起こった。UVBが放射されていた場合、被験者は、当該UVBの形態の外部放射線から保護されていたと思われる。
【００７１】
次に、配合物塗布から曝露までの浸み込み時間延長を検討し、UVAのMPD(最小光毒性線量)を決定した。両濃度のメトキサランクリームを塗布し、乾燥させ、ソーラーシミュレーター(UVAのみ)のUVA曝露開始前に30分間皮膚に浸み込ませた。
【表１２】
【００７２】
UVA放射線に対する光感作は、30分以下、光感作を惹起する8-MOPクリームの不在下で皮膚紅斑反応に必要な曝露時間よりも十分に短い時間で(40 J/cm2) の曝露時間以内に達成された。UVBが放射されていた場合、被験者は、当該UVBの形態の外部放射線から保護されていたと思われる。
【００７３】
〔実施例３〕
用量応答試験
ユカタンミニブタにおいて0.1重量％(高用量)および0.01重量％(低用量)の8-MOPを含有する局所用クリームによるUVA曝露の用量応答試験を実施し、UV線量必要量を決定した。この最小応答(日焼け)量は、2週間の間に5回送達された。その後の3ヶ月間にわたって、色素沈着増加およびこの色素沈着の期間を評価した。UVB曝露(クリーム未使用)も評価した。
【００７４】
15分間または30分間のUVA照射による合計6回の治療として、被験ブタを週2〜3回治療した。Chromameter写真で色素沈着誘発を観察した。このようにして色素沈着の退行も観察した。8、40W F40350電球のランプバンクからUVA(約320 nmの小ピークを伴う約350 nm)を発生させた。曝露面の合計UVA放射照度は、約18 mW/cm2であった。UVBについては、Schott WG320 1mmフィルターをランプと分光放射計入射口の間に間置し、光源から短波長UVBをフィルター処理し、乾癬光線療法で使用される狭帯域UVB源の有効スペクトルにさらに似せて再現した。曝露面のフィルター処理放射照度は、8 mW/cm2であった。補正Minolta CR300 Chromameterを使って、皮膚褐色度をDelta Lとして測定した。
【００７５】
皮膚の褐色化および退行の評価は、UVA照射が応答を有意に生じることを示した。低UVA線量併用高ソラレン用量は、低ソラレン用量および高UVA線量の場合よりも低色素を生じた。最終治療から５日後の、第14日目にピーク色素褐色化が認められた。30分間浸み込ませた0.01％ソラレンおよび10J照射は、プラセボーと同等の褐色化を示した。15分間浸み込ませた0.01％ソラレンおよび15.6J照射は、プラセボーと同等の褐色化を示した。フィルター未処理UVBは、皮膚色素を有意に褐色化した。この試験で使用したユカタンミニブタは、明らかに、ヒトのIV〜V皮膚型と同様の挙動を示した。
【００７６】
〔実施例４〕
浸み込み時間試験
実施例4で説明する実験は、0.01重量％および0.1重量％ソラレン組成物について10、20および30分間の浸み込み時間を評価した点を除いて、本質的に繰り返したものであった。
【００７７】
やはり、フィルター処理なしのUVBは、最も強力な色素褐色化作用を生じており、当該褐色化は、フィルター処理によって顕著に減少した。0.1重量％ソラレン組成物では、浸み込み時間が10分、20分でも、30分でも、色素誘発が酷似しており、全て等しく有効であった。0.01重量％溶液は、浸み込み時間が10分でも、20分、30分でも、プラセボーよりも有意に著しい色素沈着を生じなかった。
【００７８】
〔実施例５〕
ソラレンクリーム試験
0.1重量％ソラレンクリームを使って、UVA線量の効果について、非色素沈着ゲッチンゲンブタを検討した。2種類の異なる光源を使用した：広域スペクトルUVAランプ(PUVA光線療法に伝統的に使用されている)と狭域スペクトルランプである。UVBも評価した。
【００７９】
被験ブタの被験部分付近を除毛した。局所用クリームを50cm2の面積に4mg/cm2の割合で塗布した。塗布後、30分間の浸み込み時間を設けた。広帯域および狭帯域UVA線量を0.5、1、2、3、4および5 J/cm2の割合で照射した。紅斑を144時間まで観察した。
【００８０】
広帯域UVAについては、1 J/cm2以上の全UVA線量で紅斑が認められた。最大応答は、曝露後72〜96時間で起こった。
【００８１】
狭帯域UVA(365 nm)については、1〜2 J/cm2以上で紅斑応答が誘発された。応答は、広帯域UVA源の場合よりも強く見えた。応答は、UVA強度範囲全体での緩徐な増加というよりも「全か無」であるようであった。
【００８２】
実施例3〜5で使用した配合物を以下に示す：
0.01％クリーム
【表１３】
【００８３】
0.1％クリーム：
【表１４】
【００８４】
プラセボー配合物も、以下のとおりに調製した：
【表１５】
【００８５】
UVA/UVB遮断剤(全％は、重量％である)：
【表１６】
【実施の態様】
【００８６】
（１）光線療法での使用のための組成物であって、
光活性化合物および外部放射線吸収または遮断剤を含む、組成物。
（２）実施態様(1)に記載の組成物であって、
前記外部放射線吸収または遮断剤がUVAまたはUVB吸収または遮断剤である、組成物。
（３）実施態様(2)に記載の組成物であって、
前記外部放射線吸収または遮断剤がUVB吸収剤である、組成物。
（４）実施態様(1)に記載の組成物であって、
前記光活性化合物がソラレンまたは、8-メトキシ-ソラレン、4,5'8-トリメチルソラレン、4-メチルソラレン、4,4-ジメチルソラレン、4,5'-ジメチル-ソラレン、4'-アミノメチル-4,5',8-トリメチル-ソラレン、4'-ヒドロキシメチル-4,5'8-トリメチルソラレン、および4',8-メトキシソラレンから選択されるソラレン誘導体である、組成物。
（５）実施態様(4)に記載の組成物であって、
前記ソラレンの濃度が前記組成物の0.01〜10重量％である、組成物。
（６）実施態様(5)に記載の組成物であって、
前記ソラレンの濃度が前記組成物の0.01〜5重量％である、組成物。
（７）実施態様(6)に記載の組成物であって、
前記ソラレンの濃度が前記組成物の0.05〜1重量％である、組成物。
（８）実施態様(1)に記載の組成物であって、
前記の外部放射線吸収または遮断剤が前記組成物の1〜10重量％である、組成物。
（９）実施態様(8)に記載の組成物であって、
前記光活性剤が前記組成物の0.1〜1重量％の濃度のソラレンであり、
前記の外部放射線吸収または遮断剤が前記組成物の1〜10重量％の濃度のUVB吸収剤である、組成物。
（１０）実施態様(1)に記載の組成物であって、
前記光活性化合物が、8-メトキシ-ソラレン、4,5'8-トリメチルソラレン、4-メチルソラレン、4,4-ジメチルソラレン、4-5'-ジメチル-ソラレン、4'-アミノメチル-4,5',8-トリメチルソラレン、4'-ヒドロキシメチル-4,5',8-トリメチルソラレン、および4',8-メトキシソラレンから選択されるソラレンであり、
前記の外部放射線吸収または遮断剤が、3-ベンジリデンカンファー誘導体、4-アミノ安息香酸誘導体、桂皮酸エステル、サリチル酸エステル、ベンゾフェノン誘導体、ベンザルマロン酸エステル、2,4,6-トリアニリノ-(p-カルボ-2'-エチル-1'-ヘキシルオキシ)-1,3,5-トリアジン、2-フェニルベンズイミダゾール-5-スルホン酸塩、ベンゾフェノンのスルホン酸誘導体および3-ベンジリデンカンファーのスルホン酸誘導体から選択されるUVB吸収剤である、組成物。
（１１）実施態様(10)に記載の組成物であって、
前記UVB吸収剤が、3-(4-メチルベンジリデン)カンファー、3-ベンジリデンカンファー、4-(ジメチルアミノ)安息香酸2-エチル-ヘキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸アミル、4-(ジメチルアミノ)-安息香酸エチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-ブチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-プロピル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸シクロへキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-オクトイル、4-メトキシ桂皮酸2-エチルヘキシル、4-メトキシ桂皮酸イソペンチル、4-メトキシ桂皮酸i-プロピル、4-メトキシ桂皮酸i-アミル、4-メトキシ桂皮酸シクロヘキシル、サリチル酸2-エチルヘキシル、サリチル酸4-イソプロピルベンジル、サリチル酸3,3,5-トリメチル-シクロヘキシル、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4-メトキシ-4'-メチル-ベンゾフェノン、2,2'-ジヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾフェノン、および4-メトキシベンザルマロン酸ジ(2-エチルヘキシル)から選択される、組成物。
（１２）実施態様(10)に記載の組成物であって、
前記ソラレンが8-メトキシ-ソラレンまたは4,5',8-トリメチルソラレンであり、
前記UVB吸収剤がp-ジメチルアミノ安息香酸エチルヘキシル、サリチル酸2-エチルヘキシル、4-メトキシ桂皮酸2-エチルヘキシル、サリチル酸3,3,5-トリメチル-シクロヘキシルから選択される、組成物。
（１３）医薬水中油型エマルジョン組成物であって、
(i)0.05％〜0.4％のソラレンまたはソラレン誘導体と、
(ii)4％〜15％の外部放射線吸収または遮断剤と、
(iii)0％以上〜80％の水と、
(iv)10％〜40％の非揮発性有機油と、
(v)1〜5％の増粘剤と、
(vi)0.5％〜2％の乳化剤と
を含む、医薬水中油型エマルジョン組成物。
（１４）実施態様(13)に記載の組成物であって、
前記の外部放射線吸収または遮断剤がUVB吸収剤である、組成物。
（１５）実施態様(13)に記載の組成物であって、
0.1％〜5％の防腐剤をさらに含む、組成物。
（１６）実施態様(13)に記載の組成物であって、
前記ソラレンが、5-メトキシソラレン、8-メトキシ-ソラレン、4,5'、8-トリメチルソラレン、4-メチルソラレン、4,4-ジメチルソラレン、4,-,5'-ジメチル-ソラレン、4'-アミノメチル-4,5',8-トリメチル-ソラレン、4'-ヒドロキシメチル-4,5',8-トリメチルソラレン、アマトサレン、および4',8-メトキシソラレンである、組成物。
（１７）実施態様(14)に記載の組成物であって、
前記UVB吸収剤が、3-ベンジリデンカンファー誘導体、4-アミノ安息香酸誘導体、桂皮酸エステル、サリチル酸エステル、ベンゾフェノン誘導体、ベンザルマロン酸エステル、2,4,6-トリアニリノ-(p-カルボ-2'-エチル-1'-ヘキシルオキシ)-1,3,5-トリアジン、2-フェニルベンズイミダゾール-5-スルホン酸塩、ベンゾフェノンのスルホン酸誘導体、および3-ベンジリデンカンファーのスルホン酸誘導体から選択される、組成物。
（１８）実施態様(17)に記載の組成物であって、
前記UVB吸収剤が、3-(4-メチルベンジリデン)カンファー、3-ベンジリデンカンファー、4-(ジメチルアミノ)安息香酸2-エチル-ヘキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸アミル、4-(ジメチルアミノ)-安息香酸エチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-ブチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-プロピル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸シクロへキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-オクトイル、4-メトキシ桂皮酸2-エチルヘキシル、4-メトキシ桂皮酸イソペンチル、4-メトキシ桂皮酸i-プロピル、4-メトキシ桂皮酸i-アミル、4-メトキシ桂皮酸シクロヘキシル、サリチル酸2-エチルヘキシル、サリチル酸4-イソプロピルベンジル、サリチル酸3,3,5-トリメチル-シクロへキシル、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4-メトキシ-4'-メチル-ベンゾフェノン、2,2'-ジヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾフェノン、および4-メトキシベンザルマロン酸ジ(2-エチルヘキシル)から選択される、組成物。
（１９）医薬水中油型エマルジョン組成物であって、
58％水、3％ソルビトール、3.0％、0.2％メチルパラベン、0.3％プロピルパラベン、0.3％Carbopol 934、1％Brij 721、12.4％Finsolv TN、7.5％メトキシ桂皮酸オクチル、15％Wickenol 155、2.0％ステアリン酸ナトリウムC-1、および0.1％8-メトキシソラレン(8-MOP)を含む、医薬水中油型エマルジョン組成物。
（２０）医薬油脂性組成物であって、
UVB吸収剤、光活性化合物および非揮発性有機油を含む、医薬油脂性組成物。
（２１）実施態様(20)に記載の組成物であって、
抗酸化剤をさらに含む、組成物。
（２２）実施態様(20)に記載の組成物であって、
防腐剤および界面活性剤をさらに含む、組成物。
（２３）実施態様(20)に記載の組成物であって、
前記光活性化合物がソラレンである、組成物。
（２４）実施態様(23)に記載の組成物であって、
前記ソラレンが、8-メトキシ-ソラレン、4,5'8-トリメチルソラレン、4-メチルソラレン、4,4-ジメチルソラレン、4-5'-ジメチル-ソラレン、4'-アミノメチル-4,5',8-トリメチル-ソラレン、4'-ヒドロキシメチル-4,5'、8-トリメチルソラレン、および4',8-メトキシソラレンから選択され、
前記UVB吸収剤が、3-(4-メチルベンジリデン)カンファー、3-ベンジリデンカンファー、4-(ジメチルアミノ)安息香酸2-エチル-ヘキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸アミル、4-(ジメチルアミノ)-安息香酸エチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-ブチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-プロピル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸シクロへキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-オクトイル、4-メトキシ桂皮酸2-エチルヘキシル、4-メトキシ桂皮酸イソペンチル、4-メトキシ桂皮酸i-プロピル、4-メトキシ桂皮酸i-アミル、4-メトキシ桂皮酸シクロヘキシル、サリチル酸2-エチルヘキシル、サリチル酸4-イソプロピルベンジル、サリチル酸3,3,5-トリメチル-シクロへキシル、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4-メトキシ-4'-メチル-ベンゾフェノン、2,2'-ジヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾフェノン、および4-メトキシベンザルマロン酸ジ(2-エチルヘキシル)から選択される、
組成物。
（２５）乾癬、白斑、皮膚T-細胞リンパ腫、硬化腫、慢性リンパ球性白血病、アトピー性皮膚炎、または成人T細胞白血病の少なくとも1 種類の症状を軽減する方法であって、
a)光活性化合物および外部放射線吸収または遮断剤を含有する治療用医薬水中油エマルジョン組成物を罹患部に接触させる段階と、
b)前記光活性化合物を活性化するのに十分な放射線を罹患部に照射する段階と、を含む、方法。
（２６）実施態様(25)に記載の方法であって、
放射線吸収または遮断剤と罹患部周囲の領域を接触させる段階をさらに含む、
方法。
（２７）実施態様(25)に記載の方法であって、
前記の外部放射線吸収または遮断剤がUVB吸収剤である、方法。
（２８）実施態様(26)に記載の方法であって、
前記の放射線吸収または遮断剤がUVAまたはUVB吸収剤である、方法。
（２９）実施態様(25)に記載の方法であって、
前記の光活性化合物が、5-メトキシソラレン、8-メトキシ-ソラレン、4,5'8-トリメチルソラレン、4-メチルソラレン、4,4-ジメチルソラレン、4-5'-ジメチル-ソラレン、4'-アミノメチル-4,5',8-トリメチルソラレン、4'-ヒドロキシメチル-4,5',8-トリメチルソラレン、および4',8-メトキシソラレン、およびアマトサレンから選択され、
前記の外部放射線吸収または遮断剤が、3-ベンジリデンカンファー誘導体、4-アミノ安息香酸誘導体、桂皮酸エステル、サリチル酸エステル、ベンゾフェノン誘導体、ベンザルマロン酸エステル、2,4,6-トリアニリノ-(p-カルボ-2'-エチル-1'-ヘキシルオキシ)-1,3,5-トリアジン、2-フェニルベンズイミダゾール-5-スルホン酸塩、ベンゾフェノンのスルホン酸誘導体、および3-ベンジリデンカンファーのスルホン酸誘導体から選択されるUVB吸収剤である、方法。
（３０）実施態様(29)に記載の方法であって、
ジベンゾイルメタン誘導体およびアンスラニレート誘導体から選択されるUVA吸収剤をさらに含む、方法。
（３１）実施態様(29)に記載の方法であって、
前記UVB吸収剤が、3-(4-メチルベンジリデン)カンファー、3-ベンジリデンカンファー、4-(ジメチルアミノ)安息香酸2-エチル-ヘキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸アミル、4-(ジメチルアミノ)-安息香酸エチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-ブチル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-プロピル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸i-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-アミル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸シクロへキシル、4-(ジメチルアミノ)安息香酸n-オクトイル、4-メトキシ桂皮酸2-エチルヘキシル、4-メトキシ桂皮酸イソペンチル、4-メトキシ桂皮酸i-プロピル、4-メトキシ桂皮酸i-アミル、4-メトキシ桂皮酸シクロヘキシル、サリチル酸2-エチルヘキシル、サリチル酸4-イソプロピルベンジル、サリチル酸3,3,5-トリメチル-シクロへキシル、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4-メトキシ-4'-メチル-ベンゾフェノン、2,2'-ジヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾフェノン、および4-メトキシベンザルマロン酸ジ(2-エチルヘキシル)から選択され、
前記UVA吸収剤が、2-メチルジベンゾイルメタン、4-メチルジベンゾイルメタン、4-イソプロピルジベンゾイルメタン、4-tert-ブチルジベンゾイルメタン、2,4-ジメチルジベンゾイルメタン、2,5-ジメチルジベンゾイルメタン、4,4'-ジイソプロピルベンゾイルメタン、4-(1,1-ジメチルエチル)-4'-メトキシジベンゾイルメタン、2-メチル-5-イソプロピル-4'-メトキシジベンゾイルメタン、2-メチル-5-tert-ブチル-4'-メトキシ-ジベンゾイルメタン、2,4-ジメチル-4'-メトキシジベンゾイルメタン、2,6-ジメチル-4'-tert-ブチル-4'メトキシジベンゾイルメタン、4-(1,1-ジメチルエチル)-4'-メトキシジベンゾイルメタン、および4-イソプロピルジベンゾイルメタンから選択される、
方法。
（３２）実施態様(32)に記載の方法であって、
前記ソラレンが8-メトキシソラレンであり、
前記UVB吸収剤がp-ジメチルアミノ安息香酸エチルヘキシル、サリチル酸2-エチルヘキシル、4-メトキシ桂皮酸2-エチルヘキシル、およびサリチル酸3,3,5-トリメチル-シクロヘキシルから選択され、
前記UVA吸収剤が4-(1,1-ジメチルエチル)-4'-メトキシジベンゾイルメタンである、
方法。
（３３）実施態様(25)に記載の方法であって、
前記光活性化合物の濃度が、前記組成物の0.01〜10％である、方法。
（３４）実施態様(33)に記載の方法であって、
前記光活性化合物の濃度が、前記組成物の0.05〜5％である、方法。
（３５）実施態様(25)に記載の方法であって、
照射量を減少させて1回以上実施する、方法。
（３６）光線療法で使用するためのキットであって、
光活性化合物、および外部放射線吸収または遮断剤、および照射器を含む、キット。
（３７）実施態様(36)に記載のキットであって、
前記照射器がUVA光を生じる、キット。
（３８）実施態様(37)に記載のキットであって、
前記UVA光が狭帯域UVAである、キット。
（３９）実施態様(36)に記載のキットであって、
前記照射器がレーザーである、キット。
（４０）実施態様(36)に記載のキットであって、
説明書をさらに含む、キット。
|
| 【出願人】 |
【識別番号】５０５４７１５２１
【氏名又は名称】オーエムジェイ・アイルランド・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＯＭＪ Ｉｒｅｌａｎｄ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】ＰＯ Ｂｏｘ １９５９，Ｃａｇｕａｓ，Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ ００７２６−１９５９，Ｉｒｅｌａｎｄ
|
| 【出願日】 |
平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１０００６６４７４
【弁理士】
【氏名又は名称】田澤 博昭
【識別番号】１０００８８６０５
【弁理士】
【氏名又は名称】加藤 公延
【識別番号】１００１２３４３４
【弁理士】
【氏名又は名称】田澤 英昭
【識別番号】１００１０１１３３
【弁理士】
【氏名又は名称】濱田 初音
|
| 【公開番号】 |
特開２００６−１７６５２３（Ｐ２００６−１７６５２３Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１８年７月６日（２００６．７．６） |
| 【出願番号】 |
特願２００５−３６８５９９（Ｐ２００５−３６８５９９） |
|