| 【発明の名称】 |
眼科用組成物 |
| 【発明者】 |
【氏名】深堀 勝博
【氏名】栗本 忠
【氏名】高橋 洋明
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| 【要約】 |
【課題】
【解決手段】 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンドロイチン硫酸ナトリウム、消炎剤、クロモグリク酸ナトリウム及び抗ヒスタミン剤を同時に配合したことを特徴とする眼科用組成物。
【請求項２】
コンドロイチン硫酸ナトリウムの濃度が０．０５〜３．０％（ｗ/ｖ）である請求項１記載の眼科用組成。
【請求項３】
消炎剤の濃度が０．００２〜０．０４％（ｗ/ｖ）である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項４】
クロモグリク酸ナトリウムの濃度が０．２〜５．０％である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項５】
抗ヒスタミン剤の濃度が０．００５〜０．１％（ｗ/ｖ）である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項６】
消炎剤が、アズレンスルホン酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチームからなる群から選ばれる１種以上である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項７】
抗ヒスタミン剤がクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、メキタジン、ケトチフェン、レボカバスチン及びこれらの塩からなる群から選ばれる１種以上である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項８】
液性がｐＨ７．０〜８．０である請求項１、２、３、４、５、６又は７記載の眼科用組成物。
【請求項９】
角膜創傷の治癒作用を特徴とする請求項１〜８記載の眼科用組成物。
【請求項１０】
角膜創傷の治癒作用とアレルギー症状の緩和作用を併せ持つことを特徴とする請求項１〜９記載の眼科用組成物
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【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、コンドロイチン硫酸ナトリウム、消炎成分、クロモグリク酸ナトリウム及び抗ヒスタミン剤を同時に配合することにより、アレルギー症状の緩和作用並びに高い角膜創傷治癒作用を特徴とする眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
コンドロイチン硫酸ナトリウムは結合組織成分であり、化学物質による角膜の膨化、浮腫並びに混濁を抑制し、角膜透明性の保持作用、生理的粘性による角膜乾燥防止作用を有することから、角膜保護成分として点眼剤に配合され市販されている。
アズレンスルホン酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチームなどの消炎剤は、粘膜組織の炎症疾患等の治療目的で、内科、眼科、咽喉科等の領域で多く使用されている。
クロモグリク酸ナトリウムなどの抗アレルギー剤や、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミンの抗ヒスタミン剤は、アレルギー性眼疾患の治療剤として有用であることが知られており、内服剤ばかりではなく、点鼻剤、点眼剤等の外用液剤に汎用されている。
【０００３】
これらの薬剤を使用した技術としては、コンドロイチン硫酸ナトリウムを用いた角膜表層の保護を目的とする点眼剤(非特許文献１参照)，マレイン酸クロルフェニラミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムと、充血除去成分の塩酸テトラヒドロゾリン及び消炎・収れん成分であるイプシロンアミノカプロン酸と組み合わせた配合点眼剤（非特許文献２）が市販されているほか、クロモグリク酸ナトリウムと抗ヒスタミン剤及び血管収縮剤を同時に配合することにより、アレルギー性の諸症状を早期に改善する局所投与剤に関する技術（特許文献１参照）、クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤及び清涼化剤を同時に配合し、点眼時の眼痛を改善して鎮痒効果を高めた点眼剤に関する技術（特許文献２参照）が公開されている。さらに、クロモグリク酸ナトリウムとマレイン酸クロルフェニラミンを同時に配合した点眼剤が市販され、広く使用されている（非特許文献３参照）。しかしながら、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム等の消炎剤、クロモグリク酸ナトリウム及びマレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤を同時に配含した眼科用液剤は未だ知られていない。
【０００４】
角膜創傷は、ドライアイ、強い紫外線の照射、化学薬品や埃・砂などの異物、コンタクトレンズの装着、事故やスポーツ等の物理的ショックなどの他、花粉症、ハウスダスト（室内埃）などのアレルギー症状で生じた眼の炎症や眼のかゆみを手で擦った場合等にも多く生じる。
角膜創傷は、角膜表面の細胞（上皮細胞）が壊れ、擦り傷がたくさん出来たような状態である。角膜には多数の神経が通っており、角膜創傷時にはこれらがむき出しになって、炎症を伴い激しく痛み、また角膜がざらつき、まぶたと擦れるのでごろごろとした感じもする。
【０００５】
角膜創傷の治療に関する技術では、インターロイキン６を有効成分とする角膜上皮欠損治療剤（特許文献３参照）エラスチンとコンドロイチン硫酸タンパク質複合体を経口投与する創傷治癒を促進する薬剤（特許文献４参照）が公開されている。また、角膜創傷の治療にはヒアルロン酸を配合した点眼剤（非特許文献４参照）、還元型グルタチオンを配合した点眼剤（非特許文献５参照）等が使用されているが、いずれもその効果は充分とは言えず、高い角膜創傷治癒作用を有する眼科用組成物の上市が強く望まれていた。さらに、現在までにアレルギー症状の緩和作用と角膜創傷の治癒作用を併せ持つ眼科用組成物は未だ知られていない。したがって、アレルギー症状と角膜創傷を同時に治療する場合には、抗アレルギー剤と角膜創傷を治療するための薬剤を併用する必要がある。しかし、２種の点眼剤の併用は、連続して使用するとはじめに点眼した薬剤を次の点眼液で洗い流してしまい薬効の発現を著しく妨げることになり、一方、時間を隔てて点眼するのは患者にとって非常に煩雑であり、患者の服薬コンプライアンスを著しく下げることになる。よって、アレルギー症状を緩和する作用と角膜創傷治癒作用を併せ持ち、高い効能を持つ眼科用組成物は眼科領域において極めて有用である。
【０００６】
本発明者らは、角膜創傷の治癒に高い効果を有する組成物について鋭意研究した結果、コンドロイチン硫酸ナトリウム、消炎剤、クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤を同時に配合した眼科用組成物が、アレルギー症状の緩和作用以外に、角膜創傷の治癒に極めて有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明によれば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、消炎剤、クロモグリク酸ナトリウム及び抗ヒスタミン剤を同時に配合することにより、アレルギー症状の緩和作用の他に、高い角膜創傷の治癒作用も併せ持つことを特徴とする眼科用組成物を提供することを可能にした。
【特許文献１】特開平６−３３６２４９号公報
【特許文献２】特開２００２−２４１２７８号公報
【特許文献３】再公表ＷＯ９２／０４０４１号公報
【特許文献４】特開２００３−５５２５５号公報
【非特許文献１】「コンドロン点眼液１％ コンドロン点眼液３％」 科研製薬株式会社
【非特許文献２】「新エーゼットＡ 添付文書」 ゼリア新薬工業株式会社
【非特許文献３】「エージーアイズ 添付文書」 藤沢薬品工業株式会社
【非特許文献４】「ヒアレイン０．１ ヒアレインミニ０．１ ヒアレインミニ０．３」添付文書 参天製薬株式会社
【非特許文献５】「ノイオチン点眼用 添付文書」 武田薬品工業株式会社
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、アレルギーによる目の炎症、ドライアイ、強い紫外線の照射、化学薬品や挨、砂などの異物の侵入、コンタクトレンズの装着、事故やスポーツ及び格闘等の物理的ショック、あるいはこれらの要因が組み合わさることにより生じる角膜の損傷に対して、充分に高い治療効果を有する眼科用液剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、多数の眼疾患者のニーズに応えるべく上記課題を克服するため、角膜損傷の治癒に有効な成分の組み合わせについて鋭意研究を重ねた結果、コンドロイチン硫酸ナトリウム、消炎成分、クロモグリク酸ナトリム及び抗ヒスタミン剤を同時に配合した眼科用組成物が、アレルギー症状の緩和作用に加え、優れた角膜創傷治癒効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、消炎成分、クロモグリク酸ナトリム及び抗ヒスタミン剤を同時に配合することにより、アレルギー症状を緩和する効果に加え、優れた角膜創傷治癒効果を特徴とする眼科用組成物を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の眼科用組成物は、点眼剤、コンタクトレンズの装着液、洗眼剤、眼軟膏等の形態として利用することができる。
【００１１】
本発明のコンドロイチン硫酸ナトリウムの濃度は０．０５〜３．０％（ｗ/ｖ）が好ましく、より好ましくは０．１〜２．０％（ｗ/ｖ）、特に好ましくは０．１〜０．５％（ｗ/ｖ）であるが適宜増減することも可能である。
【００１２】
本発明で用いられる消炎剤は例えばアズレンスルホン酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛及び/又は塩化リゾチーム等が挙げられるが、これらは単独で用いてもよく、又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。そのなかでもアズレンスルホン酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントインが好ましく、特にアズレンスルホン酸ナトリウムが好ましい。消炎剤の濃度は、それぞれの薬剤の諸性質により適宜増減すればよいが、通常、０．００２〜０．０４％（ｗ/ｖ）が好ましく、特に好ましくは０．００４〜０．０２％（ｗ/ｖ）である。
【００１３】
また、クロモグリク酸ナトリウムの濃度は０．２〜５．０％（ｗ/ｖ）が好ましく、特に好ましくは０．４〜２．０％（ｗ/ｖ）であるが、適宜増減することも可能である。
【００１４】
さらに、抗ヒスタミン剤は、例えば、日本薬局方収載品であるマレイン酸クロルフェニラミン、ｄ-マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、メキタジン、フマル酸ケトチフェン及び/又は塩酸レボカバスチン等が挙げられるが、これらは単独で用いてもよく、又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。そのなかでもマレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミンが好ましく、特にマレイン酸クロルフェニラミンが好ましい。抗ヒスタミン剤の濃度は、それぞれの薬剤の諸性質により適宜増減すればよいが、通常、０．００５〜０．１％（ｗ/ｖ）が好ましく、特に好ましくは０．０１〜０．０５％（ｗ/ｖ）である。
【００１５】
本発明の眼科用組成物には、本発明の効果が損なわれない範囲で、一般の眼科用組成物に汎用されている塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン等の充血除去成分、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、パンテノール、酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビタミン類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等の粘調剤、メチル硫酸ネオスチグミン等の眼機能を調整する成分等を配合することができる。
【００１６】
液性を調整する成分は、本発明を達成することができる成分であれば特に限定されないが、通常、点眼剤に用いられるｐＨ緩衝剤及び／又はｐＨ調節剤等の1種以上を用いる。ｐＨ緩衝剤及び/又はｐＨ調節剤は、例えばホウ酸、ホウ砂、リン酸ニナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、イプシロンアミノカプロン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００１７】
また、本発明の眼科用組成物には、必要に応じて一般に汎用されているエタノール、プロピレングリコール等のアルコール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０等の非イオン性界面活性剤、パラオキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール等の防腐剤、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ブドウ糖の等張化剤、メントール、ボルネオール、カンフル等の清涼化剤も添加することができる。
【００１８】
本発明の眼科用組成物は、点眼剤、コンタクトレンズの装着液、洗眼剤、眼軟膏等の形態として利用することができ、通常、以下の操作により調整するが、本発明を達成することができる調整方法であればよく、特に限定はされない。例えばホウ酸等のｐＨ緩衝剤１種以上を滅菌精製水に溶解し、次いでクロモグリク酸ナトリウム、さらにマレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウム等の消炎剤を溶解し、必要に応じて他の薬剤を添加溶解し、ｐＨ調節剤を用いて液性をｐＨ７．０〜 ８．０、好ましくはｐＨ７．３〜７．７に調整する。必要に応じて濃過滅菌等の減菌処理を行い、プラスチック製点眼容器に充填、施桂後、好ましくは当骸プラスチック製点眼容器を脱酸素剤と共にピロー包装する。このようにして得られた眼科用組成物は、前述の如く、角膜の損傷及びアレルギー症状の緩和に対して高い治療効果を有すると共に、覇製直後又は長期保存によっても濁りや沈殿を生じることなく、更にクロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェエラミン等の抗ヒスタミン剤、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムを長期に渡り安定に維持することができる。
【実施例】
【００１９】
以下に実施例及び比較例をもって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２０】
（実施例１）
ホウ酸１ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０５ｇ、塩化カリウム０．１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解する。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００２１】
（実施例２）
ホウ酸１ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０５ｇ、塩化カリウム０．１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解する。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００２２】
（実施例３）
ホウ酸１．５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．００５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム０．２ｇ、アミノエチルスルホン酸０．２ｇ、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０４ｇを溶解する。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化カリウム適量を加えて、ｐＨを７．３に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００２３】
（実施例４）
ホウ酸１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム３ｇ、クロモグリク酸ナトリウム０．８ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇを溶解する。これに、予め加熱して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３ｇに溶解したジフェンヒドラミン０．０１ｇ及びプロピレングリコール２ｇを加える。この液に、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００２４】
（実施例５）
ホウ酸１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにソルビン酸カリウム０．１ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．０５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇ、塩酸ナファゾリン０．００２ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．００２ｇを溶解する。これに、予め加熱して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０ ０．２ｇに溶解したフマル酸クレマスチン０．０１ｇ及び濃グリセリン４ｇを加える。この液に、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．７に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００２５】
（実施例６）
クロロブタノール０．２ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにリン酸二水素カリウム０．４ｇ、エデト酸ナトリウム０．０３ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇ、クロモグリク酸ナトリウム４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０３ｇを溶解する。これに、予めポリソルベート８０ ０．２ｇに溶解したメキタジン０．０１ｇを加える。この液に、予め滅菌精製水に溶解した水酸化カリウム適量を加えて、ｐＨを７．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００２６】
（実施例７）
ホウ酸１．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにポリソルベート８０ ０．２ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．４ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．２ｇ、フマル酸ケトチフェン０．０６９ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解し、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを加えて混和する。この液に、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００２７】
（実施例８）
ホウ酸１．５ｇ及びイプシロンカプロン酸１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにソルビン酸カリウム０．１ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム０．５ｇ、塩酸レボカバスチン０．０２５ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０４ｇを溶解する。この液に、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを８．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００２８】
（実施例９）
ホウ酸０．５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これに濃グリセリン２ｇ、エデト酸ナトリウム０．０２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．００５ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇを溶解する。この液に、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００２９】
（実施例１０）
ホウ酸１ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．００４ｇを溶解する。この液に、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００３０】
（実施例１１）
リン酸二水素カリウム０．４ｇ、エデト酸ナトリウム０．０５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを適量の滅菌精製水に溶解し、これに予め加温したポリソルベート８０ ０．３５ｇに溶解した酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬ及びプロピレングリコール０．４ｇを加えて混和する。この液に、予め滅菌精製水に溶解した水酸化カリウム適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００３１】
（実施例１２）
ホウ酸０．５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及び塩化ベルベリン０．０１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．４ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．２ｇ、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．１ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解する。この液に、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．４に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００３２】
（実施例１３）
ホウ酸１．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これに予め加温融解したステアリン酸ポリオキシル４０ ０．２ｇ、エデト酸ナトリウム０．０２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇを溶解し、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬ及び濃グリセリン１ｇを加えて混和する。この液に、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．６に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００３３】
（実施例１４）
パラオキシ安息香酸プロピル０．０２ｇ及びイプシロンカプロン酸１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにリン酸二水素カリウム０．２ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．８ｇ、クロモグリク酸ナトリウム５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解する。この液に、予め滅菌精製水に溶解した水酸化カリウム適量を加えて、ｐＨを７．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００３４】
（実施例１５）
ホウ酸１．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これに予め加温融解したポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール０．１ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム０．３ｇ、塩酸ナファゾリン０．００１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０４ｇを溶解し、塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを加えて混和する。この液に、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを８．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００３５】
（実施例１６）
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びイプシロンカプロン酸１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにリン酸二水素カリウム０．４ｇ、リン酸水素ナトリウム０．２ｇ、エデト酸ナトリウム０．０３ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇを溶解する。この液に、予め滅菌精製水に溶解した水酸化カリウム適量を加えて、ｐＨを７．７に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００３６】
（実施例１７）
ホウ酸１．５ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０４ｇ、塩化カリウム０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、アミノエチルスルホン酸０．２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解する。この液に、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００３７】
（比較例１）
ホウ酸１ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０５ｇ、塩化カリウム０．１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解する。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。尚、比較例１は実施例１の眼科用組成物より、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムを除いて調製したものである。
【００３８】
（比較例２）
ホウ酸１ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０５ｇ、塩化カリウム０．１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解する。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００３９】
（比較例３）
ホウ酸１ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０５ｇ、塩化カリウム０．１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解する。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。尚、比較例３は実施例１の眼科用組成物より、コンドロイチン硫酸ナトリウムを除いて調製したものである。
【００４０】
（比較例４）
ホウ酸１ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０５ｇ、塩化カリウム０．１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２g及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解する。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。尚、比較例４は実施例１の眼科用組成物より、クロモグリク酸ナトリウム及びマレイン酸クロルフェニラミンを除いて調製したものである。
【００４１】
（比較例５）
ホウ酸１ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０５ｇ、塩化カリウム０．１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２g、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解する。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物とした。
【００４２】
（比較例６）
イプシロンアミノカプロン酸０．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．１ｇ、塩化カリウム０．１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ及びヒアルロン酸ナトリウム０．１ｇを適量の減菌精製水に溶解し、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬを加えて混和する。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化カリウム適量を加えて、ｐＨを６．５に調整した後、滅菌縮製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、眼科用組成物(ヒアルロン酸ナトリウム点眼液)とした。
【００４３】
（比較例７）
還元型グルタチオン２００ｇ、アミノエチルスルホン酸１０ｇ、エデト酸ナトリウム１ｇ、マクロゴール６０００ １０ｇ及び乾燥炭酸ナトリウム２００ｇを均―に混合した後、得られた混合末を単発打錠機による直接圧縮法にて打錠し、1錠平均重量２１０．５ｍｇの錠剤を得る。別途ホウ酸１ｇを適員の減菌精製水に加温溶解し、冷却後、これに酢酸ナトリウム０．３ｇ及び塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを加えて混和する。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で漁過し、溶解液とする。ポリプロピレン製5mL点眼容器内で、錠剤1錠を溶解液５ｍＬに用時溶解し、眼科用組成物(還元型グルタチオン製剤)とした。
【００４４】
〔試験例１〕
（実施例および比較例の角膜創傷治癒効果）
ウサギの外科的角膜上皮剥離モデルを用いて、実施例１及び２並びに比較例１、２、３及び４の眼科用組成物の角膜創傷治癒効果を検討した。
【００４５】
角膜上皮剥離モデル作成
日本白色種ウサギ（９週齢、雄、体重範囲：１．７〜２．３ｇ）にキシラジン塩酸塩（キシラジンとして２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍＬ／ｋｇ、セラクタール２％注射液、バイエルジャパン株式会社）及び塩酸ケタミン（ケタミンとして２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍＬ／ｋｇ、動物用ケラタール５０、三共株式会社）を筋肉内投与し麻酔した。角膜麻酔剤（ベノキシール０．４％液、参天製薬株式会社）を点眼した後、ウサギの角膜中央部に直径６ｍｍのトレパンをあて、一定の圧を加えながら１／２回転を２回行いマークした。外科用メスとピンセットを用いて実体顕微鏡下でマーク内の角膜上皮及び角膜実質の上皮を剥離した。
【００４６】
投与経路、回数及び方法
角膜剥離当日に、剥離直後と薄利後２時間間隔で１０時間まで、実施例又は比較例の眼科用組成物を合計６回点眼した。投与は左右両眼の下眼瞼を軽くつまみ、マイクロピペットを用いて行った。投与量は１眼当たり０．０５ｍＬ／回とした。投与区分は、実施例１の点眼群、実施例２の点眼群、比較例１の点眼群、比較例２の点眼群、比較例３の点眼群、比較例４の点眼群、比較例５の点眼群及びコントロール（無処置）群の計８群とし、各投与区分ともに１２眼ずつとした。
【００４７】
損傷部位面積の確定
角膜剥離直後、剥離後２４時間にフルオレセイン試験紙を用いて角膜の創傷部位を染色し、ズームフォトスリットランプ（ＦＳ−３Ｖ、株式会社ニコン）で写真撮影した。写真の染色部位を、画像解析機（ピアス社）を用いて解析し、創傷面積を算出した。
【００４８】
統計学的処理
角膜創傷面積は、角膜剥離直後に対する相対値として算出し（下記の式参照）、Ｆ検定による等分散性の検定を行い、等分散であることを確認した後、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定法を用い、有意差を求めた。有意水準はＦ検定で５％、その他の検定では両側５％とした。
相対創傷面積（％）＝Ａｓ／Ａｏ×１００
Ａｓ；角膜剥離後２４時間の創傷面積（ｃｍ２）
Ａｏ；角膜剥離直後の創傷面積（ｃｍ２）
【００４９】
〔試験例２〕
（アレルギー症状の緩和効果）
アレルギー既往歴のある男性１２名をパネラーとし、アレルギー（痒み）発症時に、各眼科用組成物を投与したときの有効性を、下記の評価基準に従い官能評価した。
痒みの程度の評価基準
◎：痒みが顕著に軽減されたと答えた人の割合が多い場合
○：痒みが軽減されたと答えた人の割合が多い場合
△：痒みが若干軽減されたと答えた人の割合が多い場合
×：痒みが全く軽減されなかったと答えた人の割合が多い場合
【００５０】
〔結果〕
実施例１、２及び比較例１〜７の角膜創傷治癒効果とアレルギー症状の緩和効果を評価した結果を示した表である。
【表１】
【００５１】
表１より明らかなように、実施例の眼科用組成物を投与した群は、アレルギー症状の緩和に優れた作用を示すほかに、比較例又はコントロールの眼科用組成物を投与した群と比較して、角膜創傷面積の縮小を優位に促進し、実施例の眼科用組成物が角膜創傷の治癒に対して高い効果を有することが明らかとなった
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| 【出願人】 |
【識別番号】０００１０８３３９
【氏名又は名称】ゼリア新薬工業株式会社
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| 【出願日】 |
平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５） |
| 【代理人】 |
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| 【公開番号】 |
特開２００６−１５１８２８（Ｐ２００６−１５１８２８Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１８年６月１５日（２００６．６．１５） |
| 【出願番号】 |
特願２００４−３４０７５１（Ｐ２００４−３４０７５１） |
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