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【発明の名称】 神経因性疼痛治療剤
【発明者】 【氏名】田邊 勉
【要約】 【課題】難治性疾患である神経因性疼痛に対し優れた治療効果を有する神経因性疼痛治療剤を提供すること。

【解決手段】上記課題は、オピオイド受容体拮抗薬（特に、ナロキソン、ナルトレキソンナロキソナジン、ナルトリンドール等）を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、オピオイド受容体拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療用医薬組成物、オピオイド受容体拮抗薬を用いる神経因性疼痛の治療方法などによって解決される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド受容体拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
【請求項２】
前記オピオイド受容体拮抗薬がサブタイプ非選択性オピオイド受容体拮抗薬である前記請求項１記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項３】
前記サブタイプ非選択性オピオイド受容体拮抗薬がナロキソン、ナルトレキソン、ディプレノルフィン、β−クロルナルトレキサミン、ブプレノルフィン、ナルメフェン、9-[3-(シス-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル) プロピル] カルバゾールジヒドロクロリド及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請求項２記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項４】
前記サブタイプ非選択性オピオイド受容体拮抗薬がナロキソン、ナルトレキソン及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請求項３記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項５】
前記オピオイド受容体拮抗薬がサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬である前記請求項１記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項６】
前記サブタイプ選択性受容体拮抗薬がμサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬である前記請求項５記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項７】
前記μサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬がナロキソナジン、CTAP、CTOP、β−フナルトレキサミン、メトシナモックス、シプロダイム、３-メトキシナルトレキソン及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請求項６記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項８】
前記μサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬がナロキソナジン及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請求項７記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項９】
前記サブタイプ選択性受容体拮抗薬がδサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬である前記請求項５記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項１０】
前記δサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬がナルトリベン、ナルトリンドール、BNTX、DALCE、5’-NTII、NTB、TIPP（Ψ)、ICI-174,864及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請求項９記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項１１】
前記δサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬がナルトリンドール及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請求項１０記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項１２】
神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状である前記請求項１〜１１のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項１３】
オピオイド受容体拮抗薬及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
【請求項１４】
オピオイド受容体拮抗薬の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
【請求項１５】
神経因性疼痛治療剤の製造のためのオピオイド受容体拮抗薬の使用。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経因性疼痛に対して優れた疼痛抑制作用を有する神経因性疼痛治療剤、そのような治療剤を用いる神経因性疼痛の治療方法等に関する。
【０００２】
神経因性疼痛は末梢神経系または中枢神経系の損傷、機能障害などを原因として生じる痛みであり、モルヒネなどのオピオイド受容体作動薬が十分に奏効しない難治性疼痛である。神経因性疼痛を伴う疾患としては、例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、術後や外傷後の遷延痛など、痛覚過敏やアロディニアの症状を呈する疾患を挙げることができる。
【０００３】
従来の薬物療法において使用されてきた鎮痛剤としては、モルヒネに代表される中枢性オピオイド受容体作動薬、インドメタシンに代表される非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤs）などが知られている。しかし、これらの鎮痛剤は神経因性疼痛に対して一般的に効果が小さく、通常の侵害受容性疼痛に有効である鎮痛剤（特に麻薬性鎮痛薬など）は特に効果が小さいことが知られている。そして、麻薬性鎮痛薬の神経因性疼痛に対する鎮痛効果の不十分さが神経因性疼痛の大きな特徴とされ、場合によってはこの特徴を利用して神経因性疼痛の診断を行なっている。
【０００４】
神経因性疼痛の発生には様々な要素が複雑に関係していると考えられている。これまで、神経因性疼痛の治療法としては、神経ブロックや、脊髄硬膜外電気刺激などの神経外科学的治療、三環系抗うつ薬、バクロフェン等の薬剤の腰部髄腔内投与などが知られている。しかし、これらの治療法には、十分な効果が得られなかったり、副作用を伴うという問題がある。また、外用剤として、カプサイシンクリームが、神経末端から放出される発痛物質サブスタンスPを枯渇させ、疼痛を軽減させることにより、帯状疱疹後神経痛、乳房切除後の疼痛症候群に効果があるという報告もある。しかし、カプサイシンによる灼熱痛を伴うという問題もあるなど、有用性や安全性の面で問題がある。このように、神経因性疼痛は難治性の疾患であり、未だ有効な治療法は確立されていない。
【０００５】
一方、ブプレノルフィン、ナルブフィン等のオピオイド受容体作動薬と、少量のナロキソン等のオピオイド受容体拮抗薬との併用による疼痛治療については公知である。具体的には、ブプレノルフィンとオピオイド受容体拮抗薬の併用については、特表2003-514013号公報（特許文献１）に記載され、ナルブフィンとオピオイド受容体拮抗薬の併用については特表2003-535833号公報（特許文献２）に記載されている。同様にモルヒネ、他のオピオイドアルカロイドまたはオピオイドペプタイドと少量のオピオイド受容体拮抗薬との併用に関しても知られている（特許文献３：特表平10-507740号公報）。これらの特許公報に記載の併用剤は、オピオイド受容体作動薬と少量のオピオイド受容体拮抗薬を併用することに特徴があり、少量のオピオイド受容体拮抗薬の働きは、オピオイド受容体作動薬の鎮痛作用を増大させることにある。いずれにしろ、これらの公報には、それらの併用剤が、神経因性疼痛に有効であることは記載も示唆もされていない。
【特許文献１】特表2003-514013号公報
【特許文献２】特表2003-535833号公報
【特許文献３】特表平10-507740号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記のように神経因性疼痛の治療に有効な薬剤は未だ知られていないのが現状であり、そのような薬剤の開発が望まれている。このような状況において、本発明の目的は、神経因性疼痛という難治性疼痛に優れた効果を発揮する新規な神経因性疼痛治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を達成すべく独自の発想に基づき研究を進めたところ、難治性神経因性疼痛モデルにおいて、ナロキソンを代表とするオピオイド受容体拮抗薬が高い鎮痛効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、次のような神経因性疼痛治療剤、神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、神経因性疼痛の治療方法などを提供する。
【０００８】
（１）オピオイド受容体拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
（２）前記オピオイド受容体拮抗薬がサブタイプ非選択性オピオイド受容体拮抗薬である上記（１）記載の神経因性疼痛治療剤。
（３）前記サブタイプ非選択性オピオイド受容体拮抗薬がナロキソン（naloxone）、ナルトレキソン（naltrexone）、ディプレノルフィン（diprenorphine）、β−クロルナルトレキサミン（β-chlornaltrexamine:β-CAN）、ブプレノルフィン（buprenorphine）、ナルメフェン（nalmefene）、9-[3-(シス-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル) プロピル] カルバゾールジヒドロクロリド（9-[3-(cis-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl) propyl] carbazole dihydrochloride）及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択され上記（２）記載の神経因性疼痛治療剤。
（４）前記サブタイプ非選択性オピオイド受容体拮抗薬がナロキソン、ナルトレキソン及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記（３）記載の神経因性疼痛治療剤。
【０００９】
（５）前記オピオイド受容体拮抗薬がサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬である上記（１）記載の神経因性疼痛治療剤。
（６）前記選択性受容体拮抗薬がμサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬である上記（５）記載の神経因性疼痛治療剤。
（７）前記μサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬がナロキソナジン（naloxonazine）、CTAP (D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2)、CTOP (D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Phe-Thr-NH2)、β−フナルトレキサミン（β-funaltrexamine:β-FNA）、メトシナモックス（methocinnamox:M-CAM）、シプロダイム（Cyprodime）、３-メトキシナルトレキソン（3-methoxynaltrexone）及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記（６）記載の神経因性疼痛治療剤。
（８）前記μサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬がナロキソナジン及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記（７）記載の神経因性疼痛治療剤。
（９）前記選択性受容体拮抗薬がδサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬である上記（５）記載の神経因性疼痛治療剤。
（１０）前記δサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬がナルトリベン（naltriben）、ナルトリンドール（naltrindole）、BNTX（(E)-7-benzylidenenaltrexone）、DALCE ([D-Ala2,Leu5,Cys6]-Enkephalin)、5’-NTII（naltrindole 5’-isothiocyanate）、NTB (benzofuran analog of naltrindole)、TIPP（Ψ）(H-Tyr-TicΨ-[CH2NH]Phe-Phe-OH)、ICI-174,864（N,N-diallyl-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu）及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記（９）記載の神経因性疼痛治療剤。
（１１）前記δサブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬がナルトリンドール及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記（１０）記載の神経因性疼痛治療剤。
【００１０】
（１２）神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状である上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
（１３）オピオイド受容体拮抗薬及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
（１４）オピオイド受容体拮抗薬の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
（１５）神経因性疼痛治療剤の製造のためのオピオイド受容体拮抗薬の使用。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の神経因性疼痛治療剤は、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア等の症状を呈する神経因性疼痛の治療に有効である。特に、本発明の治療剤の有効成分として好ましく用いられるナロキソン、ナルトレキソン及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、既に、他の疾患の治療剤として臨床試験を終え、処方薬として市販されている。したがって、これらの有効成分を含む神経因性疼痛治療剤はヒトに対する安全性も保証されているという利点もある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、オピオイド受容体拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、オピオイド受容体拮抗薬及び薬学的に許容できる担体を含有する神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、オピオイド受容体拮抗薬を用いる神経因性疼痛の治療方法を提供する。ナロキソンを代表とするオピオイド受容体特異的拮抗薬は種々知られているが、驚くべきことに、本発明者は、これらのオピオイド受容体特異的拮抗薬が単独で神経因性疼痛に対し治療効果があることを初めて見出したものである。特に、これまでモルヒネを代表とするオピオイド受容体作動薬が難治性疼痛治療薬として汎用されてきたため、誰もナロキソンなどのオピオイド受容体拮抗薬に、ある種の痛みに対しなんらかの鎮痛効果があるとは考えなかった。したがってこれまでに神経因性疼痛モデルにおいてオピオイド受容体拮抗薬単独による疼痛抑制効果を検討した報告は一切ない。このような事実は、本発明の独創性を示す証左となる。
【００１３】
本明細書中、「オピオイド受容体拮抗薬」は、オピオイド受容体に対する拮抗作用を有する物質を意味する。オピオイドに対する拮抗作用は、公知の手法、例えば、Pharmacol. Biochem. Behavior 74: 841-849 (2003)に記載の方法によって確認することができる。オピオイド受容体には、少なくとも３種（μ−、δ−、κ−）のサブタイプが知られており（それ以外にオピオイド受容体様オーファン受容体（ORL1）も見出されている）、本発明のオピオイド受容体拮抗薬は、これら３種の受容体の少なくともひとつ以上について拮抗作用を有するものを含む。本明細書において用いる「治療」なる用語は、一般的には、ヒト及びヒト以外の哺乳動物の症状を改善させることを意味する。また「改善」なる用語は、例えば、本発明の治療剤を投与しない場合と比較して、疾患の程度が軽減する場合及び悪化しない場合を指し、予防という意味をも包含する。さらに「医薬組成物」なる用語は、本発明において有用な活性成分（ナロキソン等）と医薬の調製において用いられる担体等の添加物を含有する組成物を意味する。
【００１４】
本発明において用いられるオピオイド受容体拮抗薬は、特に限定されず、サブタイプ非選択性オピオイド受容体拮抗薬、サブタイプ選択性オピオイド受容体拮抗薬の両者を含む。本発明で好ましく用いられるサブタイプ非選択性オピオイド受容体拮抗薬としては、例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、ディプレノルフィン、β−クロルナルトレキサミン、ブプレノルフィン、ナルメフェン、9-[3-(シス-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル) プロピル] カルバゾールジヒドロクロリド（9-[3-(cis-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl) propyl] carbazole dihydrochloride）及びそれらの薬学的に許容し得る塩等が挙げられる。この中で特に好ましいサブタイプ非選択性オピオイド受容体拮抗薬は、ナロキソン及びナルトレキソンであり、最も好ましいのは、ナロキソンである。ナロキソン及びナルトレキソンは公知であり、互いに構造類似の化合物である。これらの非選択性オピオイド受容体拮抗薬はいずれも公知であり、メルクインデックス（The Merck Index, 13th Edition（2001））、SIGMA-RBIカタログ（細胞シグナリング・神経科学研究page740-742, p771-772 （2004-2005））薬理学教科書（The pharmacological basis of therapeutics 9th Edition, McGraw Hill）等に記載されている。例えば、ナロキソン及びナルトレキソンは、上記メルクインデックスの第1140〜1141頁に、その化合物名、化学構造、物理化学的性状、関連する主要文献等が記載されている。
【００１５】
本発明で好ましく用いられるμ選択性オピオイド受容体拮抗薬としては、例えば、ナロキソナジン、CTAP、CTOP、β−フナルトレキサミン、メトシナモックス、シプロダイム、３-メトキシナルトレキソン及びそれらの薬学的に許容し得る塩等が例示される。これらのμ選択性オピオイド受容体拮抗薬はいずれも公知であり、メルクインデックス（The Merck Index, 13th Edition（2001））、SIGMA-RBIカタログ（細胞シグナリング・神経科学研究page740-742, p771-772 （2004-2005））薬理学教科書（The pharmacological basis of therapeutics 9th Edition, McGraw Hill）等に記載されている。この中で特に好ましいμ選択性オピオイド受容体拮抗薬は、ナロキソナジンである。本発明で好ましく用いられるδ選択性オピオイド受容体拮抗薬としては、例えば、ナルトリベン、ナルトリンドール、BNTX、DALCE、5’-NTII、NTB、TIPP（Ψ）、ICI-174,864及びそれらの薬学的に許容し得る塩等が例示される。これらのδ選択性オピオイド受容体拮抗薬はいずれも公知であり、メルクインデックス（The Merck Index, 13th Edition（2001））、SIGMA-RBIカタログ（細胞シグナリング・神経科学研究page740-742, p771-772 （2004-2005））薬理学教科書（The pharmacological basis of therapeutics 9th Edition, McGraw Hill）等に記載されている。この中で特に好ましいδ選択性オピオイド受容体は、ナルトリンドールである。
【００１６】
なお、本明細書中、「オピオイド受容体拮抗薬を有効成分として含有する」という用語は、オピオイド受容体拮抗薬として公知の化合物およびこの化合物の医薬的に許容し得る形態（例えば、その塩、エステル、アミド、水和または溶媒和形態、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態等）での使用を全て包含する意味で用いられる。
【００１７】
したがって、本発明において用いられる有効成分としての化合物はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であってもよい。このような「塩」は、酸塩と塩基塩を含む。酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，１‘−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩などが挙げられる。塩基塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム塩、薬学的に許容することができる有機アミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。
【００１８】
本発明の神経因性疼痛治療剤及び組成物は、神経因性疼痛の治療に有効である。そのような神経因性疼痛の例としては、例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛、幻肢痛における神経因性疼痛などが含まれる。本発明の神経因性疼痛治療剤は、特に、痛覚過敏、アロディニアの治療に有効である。
【００１９】
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与形態は特に制限は無く、経口的あるいは非経口的に投与することが出来る。本発明の神経因性疼痛治療剤の有効成分であるオピオイド受容体拮抗薬は単独で配合されても良いが、これに製薬学的に許容しうる担体あるいは製剤用添加物を配合して製剤の形態で提供することもできる。この場合、本発明の有効成分であるオピオイド受容体拮抗薬は、例えば、製剤中、０．１〜９９．９重量％含有することができる。
【００２０】
製薬学的に許容しうる担体あるいは添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、溶解剤、溶解補助剤、等張化剤、ｐH調整剤、安定化剤等を用いることが出来る。
【００２１】
経口投与に適する製剤の例としては、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、液剤またはシロップ剤等を挙げることが出来る。経口投与の場合、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカリウム、グリシンのような種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとうもろこし、じゃがいもまたはタピオカの澱粉、およびアルギン酸やある種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、アラビアゴムのような顆粒形成結合剤と共に使用することができる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク等の滑沢剤も錠剤形成に非常に有効であることが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセルに充填して使用することもできる。これに関連して好適な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量のポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用として水性懸濁液および／またはエリキシルにしたい場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料または染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／または懸濁化剤も併用し、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等、およびそれらを組み合わせた希釈剤と共に使用することができる。
【００２２】
非経口投与に適する製剤としては、例えば注射剤、坐剤等を挙げることが出来る。非経口投与の場合、本発明の有効成分をゴマ油または落花生油のいずれかに溶解するか、あるいはプロピレングリコール水溶液に溶解した溶液を使用することができる。水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し（好適にはｐＨ８以上）、液体希釈剤をまず等張にする必要がある。このような水溶液は静脈内注射に適し、油性溶液は関節内注射、筋肉注射および皮下注射に適する。これらすべての溶液を無菌状態で製造するには、当業者に周知の標準的な製薬技術で容易に達成することができる。さらに、本発明の有効成分は皮膚など局所的に投与することも可能である。この場合は標準的な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ペースト、軟膏の形で局所投与するのが望ましい。
【００２３】
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量は特に限定されず、疼痛の種類、患者の年齢や症状、投与経路、治療の目的、併用薬剤の有無等の種々の条件に応じて適切な投与量を選択することが可能である。本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量は、例えば、成人（例えば、体重６０ｋｇ）１日当たり100から25000mg程度、好ましくは150から9000mgである。注射剤として投与する場合の投与量は、例えば、成人（例えば、体重６０ｋｇ）１日当たり100から5000mg程度、好ましくは180から1800mgである。これらの１日投与量は２回から４回に分けて投与されても良い。
【００２４】
実 施 例
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２５】
（使用した実験材料及び一般的実験方法）
（１）モデル動物
実験動物として、5〜7週齢の雄性ラットに、L5/L6脊髄神経に完全結紮を施し作製した疼痛過敏症モデルを用いた。
（２）群分け
機械刺激テストは、Dynamic Planter Aesthesiometer（37400、ウゴバジル社）、熱刺激テストは、足底熱刺激装置（Planter test 7370、ウゴバジル社）を用いて、モデル動物の足の疼痛閾値をそれぞれ測定し、各実験日の投与前に測定した疼痛閾値が均一になるように群分けした。なお、機械刺激では、モデル動物の足の疼痛閾値が8.0g以上の動物は試験から除外し、熱刺激では、モデル足の疼痛閾値が10秒以上の動物は試験から除外した。
【００２６】
（３）被験物質の調製
被験物質について必要量を秤量し、媒体である生理食塩液に溶解させ、低用量検討では2mg/ml液の最高濃度調合物を調製し、高用量検討では、24mg/ml液の最高濃度調合物を調製した。各濃度の投与液はそれぞれの最高用量の調合液を媒体で希釈し、全て用時調製とした。
（４）投与方法
披験物質は、脊髄への直接作用の確認を目的としているが、脳関門を通過することが確認されているため、簡易な投与方法である腹腔内投与とした。注射筒及び注射針を用いて、5ml/kgの容量で腹腔内に投与した。
【実施例１】
【００２７】
（機械刺激方法・低用量検討）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（333.7〜414.2g）を1群5匹使用。ナロキソン投与前と、投与後20分、40分及び60分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図１に示す。図中、「＊＊」は Dunnettの多重検定法によりP<0.01で優位差があること、「＊」は Dunnettの多重検定法によりP<0.05で優位差があることを示す（以下同様）。
図１に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が5.2gを示したのに対し、ナロキソンを投与した群では（ａ）0.1mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が5.8g、（ｂ）1mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が7.7g、（ｃ）10mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.5gを示した。このように、ナロキソンの投与は、1mg及び10mgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例２】
【００２８】
（熱刺激方法・低用量検討）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（356.7〜444.0g）を1群5匹使用。ナロキソン投与前と、投与後20分、40分及び60分に熱刺激強度35に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図２に示す。
図２に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が7.5秒を示したのに対し、ナロキソンを投与した群では、（ａ）0.1mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が7.2秒、（ｂ）1mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.2秒、（ｃ）10mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が12.6秒を示した。このように、ナロキソンの投与は、10mgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例３】
【００２９】
（機械刺激方法・高用量検討）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（372.0〜459.5g）を1群5匹使用し、ナロキソン投与前と、投与後20分、40分及び60分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図３に示す。
図３に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が6.2gを示したのに対し、ナロキソンを投与した群では、（ａ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.4g、（ｂ）60mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.6g、（ｃ）120mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.3gを示した。このようにナロキソンの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認されたが、60mg/kgの用量でその効果は最大に達していた。上記の疼痛過敏モデルでは、通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛（アロディニア）が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、ナロキソンの腹腔内投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、疼痛過敏を改善することが確認された。
【実施例４】
【００３０】
（熱刺激方法・高用量検討）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（400.3〜499.9g）を1群5匹使用し、ナロキソン投与前と、投与後20分、40分及び60分に熱刺激強度35に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図４に示す。
図４に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が8.3秒を示したのに対し、ナロキソンを投与した群では、（ａ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が20.4秒、（ｂ）60mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が19.3秒、（ｃ）120mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が23.8秒を示した。
この結果、実施例３と同様、ナロキソンの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認されたが、30mg/kgの用量でその効果は最大に達していた。上記の疼痛過敏モデルでは、通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛（アロディニア）が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、ナロキソンの腹腔内投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、疼痛過敏を改善することが確認された。
【実施例５】
【００３１】
（機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（295.6〜356.6g）を1群5匹使用し、ナルトレキソン投与前と、投与後20分、40分及び60分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図５に示す。
図５に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が5.1gを示したのに対し、ナルトレキソンを投与した群では（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が5.1g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が6.7g、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.1gを示した。このように、ナルトレキソンの投与は、30mg/kgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例６】
【００３２】
（熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（324.8〜399.0g）を1群5匹使用し、ナルトレキソン投与前と、投与後20分、40分及び60分に熱刺激強度35に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図６に示す。
図６に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が6.1秒を示したのに対し、ナルトレキソンを投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が7.7秒、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が11.7秒、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が11.5秒を示した。このように、ナルトレキソンの投与は、3及び30mg/kgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例７】
【００３３】
（機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（257.7〜340.3g）を1群5匹使用し、ナロキソナジン投与前と、投与後20分、40分及び60分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図７に示す。
図１に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が4.2gを示したのに対し、ナロキソナジンを投与した群では（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が4.9g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.6g、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が14.5gを示した。このように、ナロキソナジンの投与は、3及び30mg/kgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例８】
【００３４】
（熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（307.0〜393.1g）を1群5匹使用し、ナロキソナジン投与前と、投与後20分、40分及び60分に熱刺激強度35に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図２に示す。
図８に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が6.5秒を示したのに対し、ナロキソナジンを投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が6.9秒、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が7.9秒、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が12.3秒を示した。このように、ナロキソナジンの投与は、30mg/kgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例９】
【００３５】
（機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（349.2〜450.4g）を1群5匹使用し、ナルトリンドール投与前と、投与後20分、40分及び60分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図９に示す。
図９に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が5.7gを示したのに対し、ナルトリンドールを投与した群では（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が5.8g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.4g、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が14.1gを示した。このように、ナルトリンドールの投与は、3及び30mg/kgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例１０】
【００３６】
（熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（365.3〜437.2g）を1群5匹使用し、ナルトリンドール投与前と、投与後20分、40分及び60分に熱刺激強度35に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図10に示す。
図10に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が7.4秒を示したのに対し、ナルトリンドールを投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が7.0秒、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.2秒、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.2秒を示した。このように、ナルトリンドールの投与は、3及び30mg/kgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
（考察）
上記実施例によって、まずサブタイプ非選択性オピオイド受容体拮抗薬が神経因性疼痛の治療に有効であることを明らかにした。次いで、この効果がある特定のオピオイド受容体サブタイプに特異的な作用なのかどうかを検討する目的で、μ選択性オピオイド受容体拮抗薬及びδ選択性オピオイド受容体拮抗薬を用いて効果を検討した。その結果、この両者において鎮痛作用が認められた。したがってオピオイド受容体拮抗薬による鎮痛作用のメカニズムとして少なくとも２通り存在することが明らかとなった。即ち、ナロキソン等のサブタイプ非選択性オピオイド受容体拮抗薬は、μ受容体およびδ受容体の両方を阻害して、それぞれの下流のシステムに影響を与え鎮痛作用を引き起こすのに対し、μ選択性オピオイド受容体拮抗薬は、μ受容体を特異的に阻害しμ受容体の下流のシステムのみに影響を与え鎮痛作用を引き起こし、δ選択性オピオイド受容体拮抗薬は、δ受容体を特異的に阻害しδ受容体の下流のシステムのみに影響を与え鎮痛作用を引き起こすことが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
以上述べたように、本発明のオピオイド受容体拮抗薬を含有する神経因性疼痛治療剤は、種々の原因による神経因性疼痛の症状を改善する作用を有するので、神経因性疼痛の治療に有効に用いることができる。また、本発明の好ましい神経因性疼痛治療剤の有効成分は、既に、他の疾患・症状の治療剤としてオピオイド受容体拮抗薬の幾らか（ナロキソン、ナルトレキソン、ディプレノルフィン等）は、既に臨床試験を終え処方薬として使用されているので、患者に対する安全性は確認済みであるという利点もある。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、実施例１の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットに低用量のナロキソンを腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図２】図２は、実施例２の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットに低用量のナロキソンを腹腔内投与し、熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図３】図３は、実施例３の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットに高用量のナロキソンを腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図４】図４は、実施例４の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットに高用量のナロキソンを腹腔内投与し、熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図５】図５は、実施例５の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにナルトレキソンを腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図６】図６は、実施例６の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにナルトレキソンを腹腔内投与し、熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図７】図７は、実施例７の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにナロキソナジンを腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図８】図８は、実施例８の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにナロキソナジンを腹腔内投与し、熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図９】図９は、実施例９の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにナルトリンドールを腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図１０】図10は、実施例10の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにナルトリンドールを腹腔内投与し、熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【出願人】 【識別番号】５０３３６０１１５
【氏名又は名称】独立行政法人科学技術振興機構
【識別番号】５０４１７９２５５
【氏名又は名称】国立大学法人 東京医科歯科大学
【出願日】 平成１６年１１月５日（２００４．１１．５）
【代理人】 【識別番号】１０００９２７８３
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩

【識別番号】１０００９５３６０
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二

【識別番号】１０００９３６７６
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
【公開番号】 特開２００６−１３１５４５（Ｐ２００６−１３１５４５Ａ）
【公開日】 平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【出願番号】 特願２００４−３２２０７２（Ｐ２００４−３２２０７２）