| 【発明の名称】 |
炎症疾患を治療するためのＰＧＤ２レセプタアンタゴニスト |
| 【発明者】 |
【氏名】ショミール ゴーシュ
【氏名】エイミー エム． エルダー
【氏名】ケンス ジー． カーソン
【氏名】ケビン スプロット
【氏名】ショーン ハリソン
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| 【要約】 |
【課題】ＣＲＴＨ２を阻害するための薬剤を提供する。
【解決手段】下記構造式により表わされる化合物 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＲＴＨ２の阻害が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するための薬学的組成物であって、該組成物は、以下の構造式で表わされる化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の有効量を含有する：
【数１】
ここで：
環Ａは、必要に応じて置換した単環式芳香環である；
Ｒは、−Ｘ１−Ｒ１である；
Ｒｘは、−Ｘ２−Ｒ４であり、そしてＲ３は、必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；または−ＮＲｘＲ３は、一緒になって、必要に応じて置換した非芳香族窒素含有複素環基である；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）２−である；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、結合、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨである；
Ｒ１は、Ｈまたは必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
但し、Ｘ１が結合、ＳＯまたはＳＯ２であるとき、Ｒ１は、Ｈではない；
各Ｒ２は、別個に、Ｈ、−Ｘ４−Ｒ８または必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｘ６−Ｒ１０または必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
但し、Ｘ２が結合、ＳＯまたはＳＯ２のとき、Ｒ４は、Ｈではない；
Ｘ４およびＸ６は、それぞれ別個に、直鎖または分枝ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されている；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである；そして
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ別個に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’または必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
ここで、
該脂肪族基、該環状脂肪族基または該非芳香族複素環基上の任意の置換基は、ハロ、Ｒ１１、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）および＝ＮＲ＊からなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の基である；
該芳香族基の不飽和炭素原子上の任意の置換基は、Ｒ１１である；
該芳香族基の窒素原子または該非芳香族窒素含有複素環基の窒素原子上の任意の置換基は、Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋からなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の基である；
Ｒ１１は、ハロ、Ｒｏ、−ＯＨ、−ＯＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｏ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護−ＯＨ、フェニル、［Ｒ１２］−フェニル、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒｏ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒｏ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ’）（Ｒ’）からなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜４個の置換基である；
Ｒ’は、Ｈ、Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｏである；
ｙは、０〜６である；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである；
各Ｒ＊は、別個に、Ｈ、脂肪族基またはＲ１２置換脂肪族基である；
Ｒ＋は、Ｈ、フェニル、［Ｒ１２］−フェニル、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（［Ｒ１２］−フェニル）、ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、脂肪族基またはＲ１２置換脂肪族基である；
Ｒｏは、脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基、アラルキル基または非芳香族複素環基であり、各基は、必要に応じて、Ｒ１２で置換されている；
Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ハロ）ｒＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ハロ）ｒＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＲ’、−ＯＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１７、−Ｒ１３ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｒ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｒ１３ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、テトラゾリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルからなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜４個の置換基である；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである；
各Ｒ１６は、別個に、Ｒ’またはベンジルである；
Ｒ１７は、Ｒ１３または−ＣＦ３である；
ｑは、０〜２である；そして
ｒは、１〜３である、
組成物。
【請求項２】
環Ａが、フェニルまたは［Ｒ１１］−フェニルである；
Ｘが、−ＣＨＲ２−である；
Ｒｘが、−Ｘ２−Ｒ４である；
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ別個に、必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ２が、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコキシメチレン基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である；
Ｒ４が、必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；そして
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ、Ｈである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
Ｒ３が、必要に応じて置換した芳香族基である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記化合物が、以下の構造式により表わされる、請求項３に記載の薬学的組成物：
【数２】
ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ別個に、請求項２で定義したとおりである、
組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈまたは必要に応じて置換したシクロアルキル基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ３が、フェニルまたは［Ｒ１１］−フェニルである；
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２Ｒ１５、−ＣＨ２ＯＲ１４または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ３アルキル基、シクロアルキル基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ１４が、Ｈまたは必要に応じて置換したアルキル基、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環基である；そして
Ｒ１５が、必要に応じて置換した芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環基である；
ここで、Ｒ１１および該任意の置換基が、それぞれ別個に、請求項１で定義されている、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
環Ａが、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラゾール、ピロール、［２，３］ピリミジン、［３，４］ピリミジン、［４，５］ピリミジン、［５，６］ピリミジン、オキサゾール、イソオキサゾールまたは１，２，３−トリアゾールであり、各基が、必要に応じて、Ｒ１１で置換されている、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
Ｘが、−ＣＨＲ２−である；
Ｒｘが、−Ｘ２−Ｒ４である；
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ別個に、必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ２が、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコキシメチレン基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である；
Ｒ４が、必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；そして
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ、Ｈである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
以下の構造式により表わされる化合物またはその薬学的に受容可能な塩：
【数３】
ここで：
環Ａは、必要に応じて置換した単環式芳香環である；
Ｒは、−Ｘ１−Ｒ１である；
Ｒｘは、−Ｘ２−Ｒ４であり、そしてＲ３は、必要に応じて置換した芳香族基である；または−ＮＲｘＲ３は、一緒になって、必要に応じて置換した非芳香族窒素含有複素環基である；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）２−である；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、結合、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨである；
Ｒ１は、Ｈまたは必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
但し、Ｘ１が結合、ＳＯまたはＳＯ２であるとき、Ｒ１は、Ｈではない；
各Ｒ２は、別個に、Ｈ、−Ｘ４−Ｒ８または必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｘ６−Ｒ１０または必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
但し、Ｘ２が結合、ＳＯまたはＳＯ２のとき、Ｒ４は、Ｈではない；
Ｘ４およびＸ６は、それぞれ別個に、直鎖または分枝ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されている；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである；そして
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ別個に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’または必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
ここで、
該脂肪族基、該環状脂肪族基または該非芳香族複素環基上の任意の置換基は、ハロ、Ｒ１１、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）および＝ＮＲ＊からなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の基である；
該芳香族基の不飽和炭素原子上の任意の置換基は、Ｒ１１である；
該芳香族基の窒素原子または該非芳香族窒素含有複素環基の窒素原子上の任意の置換基は、Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋からなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の基である；
Ｒ１１は、ハロ、Ｒｏ、−ＯＨ、−ＯＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｏ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護−ＯＨ、フェニル、［Ｒ１２］−フェニル、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒｏ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒｏ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ’）（Ｒ’）からなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜４個の置換基である；
Ｒ’は、Ｈ、Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｏである；
ｙは、０〜６である；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである；
各Ｒ＊は、別個に、Ｈ、脂肪族基またはＲ１２置換脂肪族基である；
Ｒ＋は、Ｈ、フェニル、［Ｒ１２］−フェニル、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（［Ｒ１２］−フェニル）、ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、脂肪族基またはＲ１２置換脂肪族基である；
Ｒｏは、脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基、アラルキル基または非芳香族複素環基であり、各基は、必要に応じて、Ｒ１２で置換されている；
Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ハロ）ｒＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ハロ）ｒＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＲ’、−ＯＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１７、−Ｒ１３ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｒ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｒ１３ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、テトラゾリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルからなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜４個の置換基である；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである；
各Ｒ１６は、別個に、Ｒ’またはベンジルである；
Ｒ１７は、Ｒ１３または−ＣＦ３である；
ｑは、０〜２である；そして
ｒは、１〜３である；
但し、該化合物は、以下ではない：２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−メチル−１−オキソブチル）−４−キノリニル］−ブタナミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ヘプタミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−キノリニル］−ベンゼンプロパンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（３−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−ヘプタンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロパンアミド；Ｎ−［１−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ペンタンアミド；２−エチル−Ｎ−［１−（２−エチル−１−オキソブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−４−キノリニル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−ブタンアミド；Ｎ−［１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（４−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−オクタンアミド；Ｎ−シクロヘキシル−４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］フェニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２−メチル−１（２Ｈ）−キノリンカルボキサミド；Ｎ−［１−（４−エチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−４−キノリニル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペンアミド；３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−２−メチル−４−キノリニル］−２−プロペンアミド；４−［（エトキシオキソアセチル）フェニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２−メチル−∀−オキソ−エチルエステル−１（２Ｈ）−キノリン酢酸；Ｎ−［１−（３−シクロヘキシル−１−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−シクロヘキサンプロパンアミド；４−（アセチルフェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−ガンマ−オキソ−１（２Ｈ）−キノリンペンタン酸；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；Ｎ−［１−（２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−プロパンアミド；Ｎ−［１−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；２−エチル−Ｎ−［１−（２−エチル−１−オキソブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソヘキシル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−［１−（２−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ヘキサンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−アセトアミド；２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−メチル−１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−プロパンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−２−チオフェンカルボキサミド；１−（３，５−ジニトロベンゾイル）−Ｎ−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−Ｎ−フェニル−４−キノリンアミン；Ｎ−［１−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（３−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−［１−（２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−２−フランカルボキサミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；３−（２−フラニル）−Ｎ−［１−［３−（２−フラニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−２−プロペンアミド；Ｎ−［１−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−オクタンアミド；Ｎ−［１−（３−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−フェニル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ヘキサンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ヘプタンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−［１−［４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（トリフルオロアセチル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−フェニル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソヘプチル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−フェニル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソヘキシル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ヘプタンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルボニル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−プロパンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−チエニルカルボニル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−２−フランカルボキサミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−［１−（３，５−ジニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−メチル−１−（４−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−ヨードベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−メチル−１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−［（４−ニトロフェニル）メチル］−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソブチル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ヘキサンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｎ−フェニルアセトアミノ）キナルジン；Ｎ−（１−アセチル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−６−ニトロ−４−キノリル）−アセタニリド；Ｎ−（１−アセチル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリル）−アセタニリド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−フルオロベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；ペンタン酸（１−ベンゾイル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル−アミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−［６−クロロ−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−［６−ブロモ−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ニトロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−ブチラミド；Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド、
化合物。
【請求項９】
Ｘが、−ＣＨＲ２−である；
Ｒ２が、Ｈ、メチルまたはエチルである；
Ｒ３が、必要に応じて置換した芳香族基である；そして
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ、Ｈである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下の構造式により表わされる、請求項９に記載の化合物：
【数４】
ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ別個に、請求項２で定義したとおりである、
化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｈまたは必要に応じて置換したシクロアルキル基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ３が、フェニルまたは［Ｒ１１］−フェニルである；
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２Ｒ１５、−ＣＨ２ＯＲ１４または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ３アルキル基、シクロアルキル基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ１４が、Ｈまたは必要に応じて置換したアルキル基、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環基である；そして
Ｒ１５が、必要に応じて置換した芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環基である；
ここで、Ｒ１１および該任意の置換基が、それぞれ別個に、請求項８で定義されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａが、フェニルまたは［Ｒ１１］−フェニルであり、ここで、Ｒ１１が、５位置、６位置、７位置および／または８位置にある；
Ｒ１が、Ｒ１８である；そして
Ｒ４が、Ｒ１８、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である；そして
Ｒ１８が、必要に応じて置換したフェニル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、チアゾリル、ベンジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾピラゾリル、インドリル、−ＣＨ２−（Ｎ−ピリジル）、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２−ベンゾチアゾリル、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−フェニル、ナフタリミジル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロプロピル基である；
ここで、Ｒ１１および該任意の置換基が、それぞれ別個に、請求項８で定義されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが、フェニルまたは［Ｒ１１］−フェニルであり、ここで、Ｒ１１が、６位置および／または７位置にある；
Ｒ１が、フェニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはベンゾモルホリニルであり、各基が、必要に応じて、Ｒ１１で置換されている；
Ｒ３が、［Ｒ１１］−フェニルである；そして
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である；
ここで、Ｒ１１が、請求項８で定義されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、チオフェニル、［Ｒ１１］−チオフェニル、イソキサゾリル、［Ｒ１１］−イソキサゾリル、ピリジニル、［Ｒ１１］−ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、［Ｒ１１］−ベンゾトリアゾリル、ベンゾモルホリニルまたは［Ｒ１１］−ベンゾモルホリニルであり、ここで、Ｒ１１が、請求項８で定義されている；またはＲ１が、フェニルまたは［Ｒ１１］−フェニルであり、ここで、Ｒ１１が、ハロ、−ＯＲｏ、−Ｎ（Ｒ’）２、オキサゾリルまたは
【数５】
である；
Ｒ３が、［Ｒ１１］−フェニルであり、ここで、Ｒ１１が、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２または−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である；そして
Ｒ４が、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３である；
ここで、ＲｏおよびＲ’が、それぞれ別個に、請求項８で定義されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、［Ｒ１１］−フェニルであり、ここで、Ｒ１１が、パラ位置にある１個の置換基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、−ＣＨＲ２である；そして
Ｒ２およびＮＲｘＲ３が、互いに相対的なシス立体配置である；
ここで、Ｒ２、ＲｘおよびＲ３が、それぞれ別個に、請求項８で定義されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
前記シス立体配置が、２Ｓ，４Ｒまたは２Ｒ，４Ｓである、請求項１６に記載の化合物：
【数６】
【請求項１８】
以下からなる群から選択される構造式により表わされる、請求項８に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【数７−１】
【数７−２】
【数７−３】
【数７−４】
【数７−５】
【請求項１９】
ＤＰの阻害が必要な被験体においてＤＰを阻害するための薬学的組成物であって、請求項８に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩の有効量を含有する、組成物。
【請求項２０】
治療が必要な被験体における炎症疾患、障害または症状を治療するための薬学的組成物であって、請求項８に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩の有効量を含有する、組成物。
【請求項２１】
前記炎症疾患、障害または症状が、アレルギー性鼻炎、アレルギー喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患または皮膚障害である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記炎症疾患、障害または症状が、アレルギー性鼻炎またはアレルギー喘息である、請求項２１に記載の薬学的組成物。
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【発明の詳細な説明】【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ＰＧＤ２は、アラキドン酸から誘導される種類のプロスタグランジンに属する。それは、活性化された肥満細胞から産生する主なプロスタノイドであり、そしてアレルギー性疾患（例えば、喘息、鼻炎およびアトピー性皮膚炎）に関与している（Ｌｅｗｉｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９：１６２７（１９８２），Ｈａｒｄｙら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：２０９（１９８４），Ｍｕｒｒａｙら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５：８００（１９８６），Ｂａｒｒｙら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９４：７７３（１９８８）を参照）。ＰＧＤ２は、ＤＰレセプタの配位子であり、初期には、このレセプタを介して、その生物作用の全てを誘発すると考えられていた。アレルギー喘息におけるＤＰレセプタの役割は、ＤＰ欠乏マウスで立証されている（Ｍａｔｓｕｏｋａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７：２０１３（２０００）を参照）。さらに最近では、ＰＧＤ２は、「Ｔｈ２で発現される化学誘引物質レセプタ−相同分子」または単に「ＣＲＴＨ２」と呼ばれている他のＧ−タンパク質結合レセプタの配位子であることが確認された（Ｔａｎａｋａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：２２７７（２０００）、および米国特許出願公開第ＵＳ２００２／００２２２１８号を参照）。ＣＲＴｈ２は、Ｔｈ２型の塩基好性細胞、好酸球性細胞および免疫ヘルパー細胞で発現される。Ｔｈ２細胞は、アレルギー反応の結集に関与していることが明らかとなっている（Ｗｉｌｌｓ−Ｋａｒｐ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７：２５５（１９９９）を参照）。ＰＧＤ２は、Ｔｈ２細胞における走化性およびＣＲＴＨ２レセプタを介して好酸球を誘発することが明らかとなっており、このことは、ＣＲＴｈ２がアレルギー疾患において炎症誘発性の役割を果たし得ることを示唆している（Ｈｉｒａｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５（２００１）を参照）。また、アトピー性皮膚炎の患者では、ＣＲＴｈ２を発現するＴ細胞の循環が高まり、これは、この疾患の重症度と相関していることも明らかとなっている。（Ｃｏｓｍｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：２９７２（２０００），Ｉｗａｚａｋｉら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１１９：６０９（２００２）を参照）。それゆえ、ＰＧＤ２は、そのレセプタであるＤＰおよびＣＲＴｈ２による炎症の種々の局面に関与している。ＣＲＴＨ２およびＤＰのアンタゴニストは、従って、ＰＧＤ２媒介障害を治療する際に有用であると予想されている。残念なことに、既知のＣＲＴＨ２阻害剤は、たとえあったとしても、ごく少数である。結果として、臨床医は、新しいＣＲＴＨ２が開発されるまで、これらの発見を利用することができない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
例えば本発明は、以下の手段を提供する。
（項目１）
ＣＲＴＨ２の阻害が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害する方法であって、該方法は、該被験体に、以下の構造式で表わされる化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する：
【０００３】
【化１】
【０００４】
ここで：
環Ａは、必要に応じて置換した単環式芳香環である；
Ｒは、−Ｘ１−Ｒ１である；
Ｒｘは、−Ｘ２−Ｒ４であり、そしてＲ３は、必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；または−ＮＲｘＲ３は、一緒になって、必要に応じて置換した非芳香族窒素含有複素環基である；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）２−である；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、結合、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨである；
Ｒ１は、Ｈまたは必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
但し、Ｘ１が結合、ＳＯまたはＳＯ２であるとき、Ｒ１は、Ｈではない；
各Ｒ２は、別個に、Ｈ、−Ｘ４−Ｒ８または必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｘ６−Ｒ１０または必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
但し、Ｘ２が結合、ＳＯまたはＳＯ２のとき、Ｒ４は、Ｈではない；
Ｘ４およびＸ６は、それぞれ別個に、直鎖または分枝ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されている；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである；そして
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ別個に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’または必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
ここで、
該脂肪族基、該環状脂肪族基または該非芳香族複素環基上の任意の置換基は、ハロ、Ｒ１１、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）および＝ＮＲ＊からなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の基である；
該芳香族基の不飽和炭素原子上の任意の置換基は、Ｒ１１である；
該芳香族基の窒素原子または該非芳香族窒素含有複素環基の窒素原子上の任意の置換基は、Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋からなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の基である；
Ｒ１１は、ハロ、Ｒｏ、−ＯＨ、−ＯＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｏ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護−ＯＨ、フェニル、［Ｒ１２］−フェニル、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒｏ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒｏ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ’）（Ｒ’）からなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜４個の置換基である；
Ｒ’は、Ｈ、Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｏである；
ｙは、０〜６である；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである；
各Ｒ＊は、別個に、Ｈ、脂肪族基またはＲ１２置換脂肪族基である；
Ｒ＋は、Ｈ、フェニル、［Ｒ１２］−フェニル、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（［Ｒ１２］−フェニル）、ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、脂肪族基またはＲ１２置換脂肪族基である；
Ｒｏは、脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基、アラルキル基または非芳香族複素環基であり、各基は、必要に応じて、Ｒ１２で置換されている；
Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ハロ）ｒＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ハロ）ｒＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＲ’、−ＯＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１７、−Ｒ１３ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｒ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｒ１３ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、テトラゾリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルからなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜４個の置換基である；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである；
各Ｒ１６は、別個に、Ｒ’またはベンジルである；
Ｒ１７は、Ｒ１３または−ＣＦ３である；
ｑは、０〜２である；そして
ｒは、１〜３である、
方法。
（項目２）
環Ａが、フェニルまたは［Ｒ１１］−フェニルである；
Ｘが、−ＣＨＲ２−である；
Ｒｘが、−Ｘ２−Ｒ４である；
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ別個に、必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ２が、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコキシメチレン基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である；
Ｒ４が、必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；そして
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ、Ｈである、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ３が、必要に応じて置換した芳香族基である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記化合物が、以下の構造式により表わされる、項目３に記載の方法：
【０００５】
【化２】
【０００６】
ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ別個に、項目２で定義したとおりである、
方法。
（項目５）
Ｒ１が、Ｈまたは必要に応じて置換したシクロアルキル基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ３が、フェニルまたは［Ｒ１１］−フェニルである；
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２Ｒ１５、−ＣＨ２ＯＲ１４または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ３アルキル基、シクロアルキル基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ１４が、Ｈまたは必要に応じて置換したアルキル基、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環基である；そして
Ｒ１５が、必要に応じて置換した芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環基である；
ここで、Ｒ１１および該任意の置換基が、それぞれ別個に、項目１で定義されている、項目４に記載の方法。
（項目６）
環Ａが、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラゾール、ピロール、［２，３］ピリミジン、［３，４］ピリミジン、［４，５］ピリミジン、［５，６］ピリミジン、オキサゾール、イソオキサゾールまたは１，２，３−トリアゾールであり、各基が、必要に応じて、Ｒ１１で置換されている、項目１に記載の方法。
（項目７）
Ｘが、−ＣＨＲ２−である；
Ｒｘが、−Ｘ２−Ｒ４である；
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ別個に、必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ２が、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコキシメチレン基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である；
Ｒ４が、必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；そして
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ、Ｈである、項目６に記載の方法。
（項目８）
以下の構造式により表わされる化合物またはその薬学的に受容可能な塩：
【０００７】
【化３】
【０００８】
ここで：
環Ａは、必要に応じて置換した単環式芳香環である；
Ｒは、−Ｘ１−Ｒ１である；
Ｒｘは、−Ｘ２−Ｒ４であり、そしてＲ３は、必要に応じて置換した芳香族基である；または−ＮＲｘＲ３は、一緒になって、必要に応じて置換した非芳香族窒素含有複素環基である；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）２−である；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、結合、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨである；
Ｒ１は、Ｈまたは必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
但し、Ｘ１が結合、ＳＯまたはＳＯ２であるとき、Ｒ１は、Ｈではない；
各Ｒ２は、別個に、Ｈ、−Ｘ４−Ｒ８または必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｘ６−Ｒ１０または必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
但し、Ｘ２が結合、ＳＯまたはＳＯ２のとき、Ｒ４は、Ｈではない；
Ｘ４およびＸ６は、それぞれ別個に、直鎖または分枝ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されている；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである；そして
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ別個に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’または必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
ここで、
該脂肪族基、該環状脂肪族基または該非芳香族複素環基上の任意の置換基は、ハロ、Ｒ１１、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）および＝ＮＲ＊からなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の基である；
該芳香族基の不飽和炭素原子上の任意の置換基は、Ｒ１１である；
該芳香族基の窒素原子または該非芳香族窒素含有複素環基の窒素原子上の任意の置換基は、Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋からなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の基である；
Ｒ１１は、ハロ、Ｒｏ、−ＯＨ、−ＯＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｏ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護−ＯＨ、フェニル、［Ｒ１２］−フェニル、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒｏ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒｏ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ’）（Ｒ’）からなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜４個の置換基である；
Ｒ’は、Ｈ、Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｏである；
ｙは、０〜６である；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである；
各Ｒ＊は、別個に、Ｈ、脂肪族基またはＲ１２置換脂肪族基である；
Ｒ＋は、Ｈ、フェニル、［Ｒ１２］−フェニル、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（［Ｒ１２］−フェニル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（［Ｒ１２］−フェニル）、ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、脂肪族基またはＲ１２置換脂肪族基である；
Ｒｏは、脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基、アラルキル基または非芳香族複素環基であり、各基は、必要に応じて、Ｒ１２で置換されている；
Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ハロ）ｒＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ハロ）ｒＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＲ’、−ＯＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１７、−Ｒ１３ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｒ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｒ１３ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、テトラゾリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルからなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜４個の置換基である；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである；
各Ｒ１６は、別個に、Ｒ’またはベンジルである；
Ｒ１７は、Ｒ１３または−ＣＦ３である；
ｑは、０〜２である；そして
ｒは、１〜３である；
但し、該化合物は、以下ではない：２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−メチル−１−オキソブチル）−４−キノリニル］−ブタナミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ヘプタミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−キノリニル］−ベンゼンプロパンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（３−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−ヘプタンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロパンアミド；Ｎ−［１−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ペンタンアミド；２−エチル−Ｎ−［１−（２−エチル−１−オキソブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−４−キノリニル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−ブタンアミド；Ｎ−［１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（４−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−オクタンアミド；Ｎ−シクロヘキシル−４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］フェニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２−メチル−１（２Ｈ）−キノリンカルボキサミド；Ｎ−［１−（４−エチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−４−キノリニル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペンアミド；３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−２−メチル−４−キノリニル］−２−プロペンアミド；４−［（エトキシオキソアセチル）フェニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２−メチル−∀−オキソ−エチルエステル−１（２Ｈ）−キノリン酢酸；Ｎ−［１−（３−シクロヘキシル−１−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−シクロヘキサンプロパンアミド；４−（アセチルフェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−ガンマ−オキソ−１（２Ｈ）−キノリンペンタン酸；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；Ｎ−［１−（２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−プロパンアミド；Ｎ−［１−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；２−エチル−Ｎ−［１−（２−エチル−１−オキソブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソヘキシル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−［１−（２−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ヘキサンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−アセトアミド；２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−メチル−１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−プロパンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−２−チオフェンカルボキサミド；１−（３，５−ジニトロベンゾイル）−Ｎ−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−Ｎ−フェニル−４−キノリンアミン；Ｎ−［１−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（３−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−［１−（２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−２−フランカルボキサミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；３−（２−フラニル）−Ｎ−［１−［３−（２−フラニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−２−プロペンアミド；Ｎ−［１−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−オクタンアミド；Ｎ−［１−（３−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−フェニル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ヘキサンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ヘプタンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−［１−［４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（トリフルオロアセチル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−フェニル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソヘプチル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−フェニル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソヘキシル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ヘプタンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルボニル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−プロパンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−チエニルカルボニル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−２−フランカルボキサミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−［１−（３，５−ジニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−メチル−１−（４−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−ヨードベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−メチル−１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−［（４−ニトロフェニル）メチル］−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソブチル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ヘキサンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｎ−フェニルアセトアミノ）キナルジン；Ｎ−（１−アセチル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−６−ニトロ−４−キノリル）−アセタニリド；Ｎ−（１−アセチル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリル）−アセタニリド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−フルオロベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；ペンタン酸（１−ベンゾイル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル−アミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−［６−クロロ−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−［６−ブロモ−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ニトロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−ブチラミド；Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド、
化合物。
（項目９）
Ｘが、−ＣＨＲ２−である；
Ｒ２が、Ｈ、メチルまたはエチルである；
Ｒ３が、必要に応じて置換した芳香族基である；そして
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ、Ｈである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が、以下の構造式により表わされる、項目９に記載の化合物：
【０００９】
【化４】
【００１０】
ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ別個に、項目２で定義したとおりである、
化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、Ｈまたは必要に応じて置換したシクロアルキル基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ３が、フェニルまたは［Ｒ１１］−フェニルである；
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２Ｒ１５、−ＣＨ２ＯＲ１４または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ３アルキル基、シクロアルキル基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ１４が、Ｈまたは必要に応じて置換したアルキル基、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環基である；そして
Ｒ１５が、必要に応じて置換した芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環基である；
ここで、Ｒ１１および該任意の置換基が、それぞれ別個に、項目８で定義されている、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
環Ａが、フェニルまたは［Ｒ１１］−フェニルであり、ここで、Ｒ１１が、５位置、６位置、７位置および／または８位置にある；
Ｒ１が、Ｒ１８である；そして
Ｒ４が、Ｒ１８、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である；そして
Ｒ１８が、必要に応じて置換したフェニル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、チアゾリル、ベンジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾピラゾリル、インドリル、−ＣＨ２−（Ｎ−ピリジル）、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２−ベンゾチアゾリル、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−フェニル、ナフタリミジル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロプロピル基である；
ここで、Ｒ１１および該任意の置換基が、それぞれ別個に、項目８で定義されている、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
環Ａが、フェニルまたは［Ｒ１１］−フェニルであり、ここで、Ｒ１１が、６位置および／または７位置にある；
Ｒ１が、フェニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはベンゾモルホリニルであり、各基が、必要に応じて、Ｒ１１で置換されている；
Ｒ３が、［Ｒ１１］−フェニルである；そして
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である；
ここで、Ｒ１１が、項目８で定義されている、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１が、チオフェニル、［Ｒ１１］−チオフェニル、イソキサゾリル、［Ｒ１１］−イソキサゾリル、ピリジニル、［Ｒ１１］−ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、［Ｒ１１］−ベンゾトリアゾリル、ベンゾモルホリニルまたは［Ｒ１１］−ベンゾモルホリニルであり、ここで、Ｒ１１が、項目８で定義されている；またはＲ１が、フェニルまたは［Ｒ１１］−フェニルであり、ここで、Ｒ１１が、ハロ、−ＯＲｏ、−Ｎ（Ｒ’）２、オキサゾリルまたは
【００１１】
【化５】
【００１２】
である；
Ｒ３が、［Ｒ１１］−フェニルであり、ここで、Ｒ１１が、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２または−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である；そして
Ｒ４が、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３である；
ここで、ＲｏおよびＲ’が、それぞれ別個に、項目８で定義されている、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３が、［Ｒ１１］−フェニルであり、ここで、Ｒ１１が、パラ位置にある１個の置換基である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘが、−ＣＨＲ２である；そして
Ｒ２およびＮＲｘＲ３が、互いに相対的なシス立体配置である；
ここで、Ｒ２、ＲｘおよびＲ３が、それぞれ別個に、項目８で定義されている、項目８に記載の化合物。
（項目１７）
前記シス立体配置が、２Ｓ，４Ｒまたは２Ｒ，４Ｓである、項目１６に記載の化合物：
【００１３】
【化６】
【００１４】
（項目１８）
以下からなる群から選択される構造式により表わされる、項目８に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００１５】
【化７−１】
【００１６】
【化７−２】
【００１７】
【化７−３】
【００１８】
【化７−４】
【００１９】
【化７−５】
【００２０】
（項目１９）
項目８に記載の化合物と、薬学的に受容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含有する、医薬組成物。
（項目２０）
ＣＲＴＨ２の阻害が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害する方法であって、該被験体に、項目８に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
ＤＰの阻害が必要な被験体においてＤＰを阻害する方法であって、該被験体に、項目８に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目２２）
治療が必要な被験体における炎症疾患、障害または症状を治療する方法であって、該被験体に、項目８に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目２３）
前記炎症疾患、障害または症状が、アレルギー性鼻炎、アレルギー喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患または皮膚障害である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記炎症疾患、障害または症状が、アレルギー性鼻炎またはアレルギー喘息である、項目２３に記載の方法。
【００２１】
（発明の要旨）
現在、ある種の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル−アミンがＣＲＴＨ２の強力な阻害剤であることが発見された。例えば、多くの化合物は、１．０μＭ未満のＫｉで、ＰＧＤ２のＨＥＫ−２９３細胞（これらは、ＣＲＴＨ２を安定に発現する）への結合を有効に阻害した。この発見に基づいて、本明細書中では、ＣＲＴＨ２の阻害剤、これらの阻害剤を含有する医薬組成物、およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２活性を阻害する方法が開示されている。
【００２２】
本発明の１実施態様は、構造式（Ｉ）で表わされる化合物である：
【００２３】
【化８】
【００２４】
環Ａは、単環式芳香環である；
Ｒは、−Ｘ１−Ｒ１である；
Ｒｘは、−Ｘ２−Ｒ４であり、そしてＲ３は、必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；または−ＮＲｘＲ３は、一緒になって、必要に応じて置換した非芳香族窒素含有複素環基である；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）２−である；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、結合、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨである；
Ｒ１は、Ｈまたは必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
但し、Ｘ１が結合、ＳＯまたはＳＯ２であるとき、Ｒ１は、Ｈではない；
各Ｒ２は、別個に、Ｈ、−Ｘ４−Ｒ８または必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｘ６−Ｒ１０または必要に応じて置換した脂肪族基、環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
但し、Ｘ２が結合、ＳＯまたはＳＯ２のとき、Ｒ４は、Ｈではない；
Ｘ４およびＸ６は、それぞれ別個に、直鎖または分枝ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されている；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’または必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ”は、ＨまたはＲ１３である；そして
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである；
本発明の方法の他の実施態様は、ＣＲＴＨ２の阻害が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害する方法である。該方法は、該被験体に、構造式（Ｉ）により表わされる化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００２５】
本発明のさらに他の実施態様は、医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に受容可能な担体または希釈剤と、構造式（Ｉ）により表わされる化合物とを含有する。これらの医薬組成物は、例えば、そのような治療が被験体においてＣＲＴＨ２活性を阻害する療法で使用できる。
【００２６】
本発明のさらに他の実施態様は、そのような治療が被験体においてＣＲＴＨ２活性を阻害する医薬を製造するための構造式（Ｉ）により表わされる化合物の使用である。
【００２７】
開示された化合物は、ＣＲＴＨ２活性の有効な阻害剤であり、それ自体、ＣＲＴＨ２活性により媒介される疾患を治療し予防する際に有用であることが予想され、これらの疾患には、炎症疾患（例えば、（アレルギー）喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、全身性アナフィラキシーまたは過感受性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリン）、昆虫刺痛アレルギー、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）および炎症性皮膚疾患（例えば、皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎およびじんま疹）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて）および炎症性要素を伴う他の疾患（例えば、関節リウマチ、骨関節炎および炎症性腸疾患（ＩＢＤ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｔｈ２で発現される化学誘引物質レセプタ−相同分子（これはまた、本明細書中では、「ＣＲＴＨ２」と呼ぶ）の阻害剤に関する。プロスタグランジンＰＧＤ２は、ＣＲＴＨ２用の天然配位子であり、この場合、それは、結合して、その炎症誘発活性の少なくとも一部を誘発する。それゆえ、開示された化合物は、ＣＲＴＨ２活性を阻害し、ＰＧＤ２活性を阻害し、そしてＣＲＴＨ２および／またはＰＧＤ２により媒介される炎症障害およびアレルギー状態を阻止し（治療的または予防的に）治療するのに使用できる。ＣＲＴＨ２を発現する免疫系細胞には、Ｔｈ２細胞、好酸球および好塩基球が挙げられる。それゆえ、開示された化合物は、有利なことに、これらの細胞で媒介される炎症障害およびアレルギー状態を阻止するのに使用できる。
【００２９】
本発明の第一の好ましい実施態様では、Ｘは、−ＣＨＲ２−であり、Ｒ２は、−Ｈ、メチルまたはエチルである；Ｒ３は、置換または非置換芳香族基である；Ｒ５およびＲ６は、−Ｈである；そして構造式（Ｉ）の変数の残りは、上で定義したとおりである。さらに好ましくは、該化合物は、構造式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）から選択される構造式で表わされる：
【００３０】
【化９−１】
【００３１】
【化９−２】
【００３２】
構造式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の変数は、構造式（Ｉ）について記述したとおりである。これらの変数の好ましい値は、以下で提供する。
【００３３】
フェニル環Ａは、置換または非置換フェニル基である。フェニル環Ａに適当な置換基は、適当なアリール環置換基を記述している箇所で提供されている。
【００３４】
構造式（ＩＩ）〜（ＩＶ）および（ＶＩ）〜（ＶＩＩＩ）のＲ１は、−Ｈ、必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基であるが、但し、構造式（ＩＩＩ）のＲ１は、−Ｈではない；そして構造式（Ｖ）のＲ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３である。
【００３５】
構造式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）のＲ２は、−Ｈ、メチルまたはエチルである。
【００３６】
構造式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）のＲ３は、必要に応じて置換したフェニル基である。
【００３７】
構造式（ＩＩ）〜（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）のＲ４は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２Ｒ１５、−ＣＨ２ＯＲ１４または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ３アルキル基または必要に応じて置換したシクロアルキル基、芳香族基または非芳香族複素環基であるが、但し、構造式（ＶＩ）のＲ４は、−Ｈではない；そして構造式（ＶＩＩ）のＲ４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３である。
【００３８】
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２Ｒ１５、−ＣＨ２ＯＲ１４または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ３アルキル基または必要に応じて置換したシクロアルキル基、芳香族基または非芳香族複素環基である。
【００３９】
各Ｒ１４は、別個に、−Ｈまたは必要に応じて置換したアルキル基、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環基である。
【００４０】
各Ｒ１５は、別個に、必要に応じて置換した芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環基である。
【００４１】
ｎは、０、１、２または３である。
【００４２】
構造式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）のＲ１、Ｒ４およびＲ１３のさらに好ましい値は、必要に応じて置換したフェニル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、チアゾリル、ベンジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾピラゾリル、インドリル、−ＣＨ２−（Ｎ−ピリジル）、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２−ベンゾチアゾリル、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−フェニル、ナフタリミジル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロプロピル基である；そしてＲ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または必要に応じて置換したフェニル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、ベンジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾピラゾリル、インドリル、−ＣＨ２−（Ｎ−ピリジル）、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２−ベンゾチアゾリル、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−フェニル、ナフタリミジル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロプロピル基であり、ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ１３は、別個に選択される；そして環Ａは、必要に応じて、５位置、６位置、７位置および／または８位置で、置換されている。さらにより好ましくは、構造式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の特徴の１つ、好ましくは、以下の特徴の全てを有する：フェニル環Ａは、必要に応じて、５位置、６位置、７位置および／または８位置で、Ｒ１１で置換されている；Ｒ１は、フェニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、オキサゾリル、ベンゾトリアゾール、ピリミジニル、イソキサゾリルまたはベンゾモルホリニルであり、各基は、必要に応じて、Ｒ１１で置換されている；そしてＲ３は、［Ｒ１１］−フェニルである；そしてＲ４は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。以下である構造式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）により表わされる化合物は、特に好ましい：ここで、フェニル環Ａは、必要に応じて、６位置および／または７位置で、Ｒ１１で置換されている；Ｒ１は、チオフェニル、［Ｒ１１］−チオフェニル、オキサゾリル、［Ｒ１１］−オキサゾリル、ピリジニル、［Ｒ１１］−ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、［Ｒ１１］−ベンゾトリアゾリル、ベンゾモルホリニル、［Ｒ１１］−ベンゾモルホリニル、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、以下からなる群から選択される１個〜４個の原子または基で置換されている：ハロ、−ＯＲｏおよび−Ｎ（Ｒ１１）２、［Ｒ１１］−オキサゾリル、オキサゾリルおよび
【００４３】
【化１０】
【００４４】
Ｒ３は、置換フェニルであり、該置換フェニルは、以下からなる群から選択される１個〜４個の原子または基で置換されている：Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）２および−Ｒ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２。
【００４５】
第三の好ましい実施態様では、構造式（Ｉ）の環Ａは、単環式ヘテロアリール基（例えば、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラゾール、ピロール、［２，３］ピリミジン、［３，４］ピリミジン、［４，５］ピリミジン、［５，６］ピリミジン、オキサゾール、イソオキサゾールまたは１，２，３−トリアゾール）であり、各基が、必要に応じて、Ｒ１１で置換されている。環Ａがこれらの値のとき、該化合物は、好ましくは、以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは、以下の特徴の全てを有する：Ｘは、−ＣＨＲ２−であり、Ｒ２は、−Ｈ、メチルまたはエチルである；Ｒ５およびＲ６は、−Ｈである；そしてＲ３は、置換または非置換フェニル基である。該化合物が以下の特徴の少なくとも１つまたは全てを有するとき、好ましくは、Ｒ１およびＲ４は、別個に、−Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２Ｒ１５または−ＣＨ２ＯＲ１４または必要に応じて置換したアルキル基、シクロアルキル基、芳香族基または非芳香族複素環基である；そしてＲ１４およびＲ１５は、構造式（ＩＩ）について上で記述したとおりである。
【００４６】
構造式（Ｉ）の環Ａが単環式ヘテロアリールのとき、前述の段落で記述したように、Ｘ１およびＸ２の一般的に選択される値は、以下のとおりである：Ｘ１およびＸ２は、両方共に、Ｃ（Ｏ）である；Ｘ１は、Ｓ（Ｏ）２であり、そしてＸ２は、Ｃ（Ｏ）である；Ｘ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、そしてＸ２は、Ｃ（Ｏ）である；Ｘ１は、結合であり、そしてＸ２は、Ｃ（Ｏ）である；そしてＸ２は、Ｃ（Ｏ）である；Ｘ１は、Ｃ（Ｏ）であり、そしてＸ２は、Ｓ（Ｏ）２である；Ｘ１は、Ｃ（Ｏ）である；Ｘ１は、Ｃ（Ｏ）であり、そしてＸ２は、結合である；またはＸ１は、Ｃ（Ｏ）であり、そしてＸ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨである。あるいは、構造式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）のフェニル環Ａは、前述の段落で記述された単環式芳香族基の１個で置換されており、これらの変数の残りは、上記のとおりである。
【００４７】
第四の好ましい実施態様では、構造式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のＲ２は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ベンジル、置換ベンジルまたは−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍである；Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；ｎおよびｍは、正の整数、例えば、ｎ＋ｍ＝６である；そしてこれらの変数の残りは、上記のとおりである。
【００４８】
本発明の化合物の具体的な例には、表１〜６で示す。
【００４９】
また、本明細書中では、構造式（ＩＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ１は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ３およびＲ４は、構造式（ＩＩ）について上記のとおりである。
【００５０】
また、本明細書中では、構造式（ＩＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ３は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ４は、構造式（ＩＩ）について上記のとおりである。
【００５１】
また、本明細書中では、構造式（ＩＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ４は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ３は、構造式（ＩＩ）について上記のとおりである。
【００５２】
また、本明細書中では、構造式（ＩＩＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ３は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ４は、構造式（ＩＩＩ）について上記のとおりである。
【００５３】
また、本明細書中では、構造式（ＩＩＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ４は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ３は、構造式（ＩＩＩ）について上記のとおりである。
【００５４】
また、本明細書中では、構造式（ＩＩＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ１は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ３およびＲ４は、構造式（ＩＩＩ）について上記のとおりである。
【００５５】
また、本明細書中では、構造式（ＩＶ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ３は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ４は、構造式（ＩＶ）について上記のとおりである。
【００５６】
また、本明細書中では、構造式（ＩＶ）により表わされる化合物およびＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法も開示されており、ここで、Ｒ４は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ３は、構造式（ＩＶ）について上記のとおりである。
【００５７】
また、本明細書中では、構造式（ＩＶ）により表わされる化合物およびＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法も開示されており、ここで、Ｒ１は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ３およびＲ４は、構造式（ＩＶ）について上記のとおりである。
【００５８】
また、本明細書中では、構造式（Ｖ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ３は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ４は、構造式（Ｖ）について上記のとおりである。
【００５９】
また、本明細書中では、構造式（Ｖ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ４は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ３は、構造式（Ｖ）について上記のとおりである。
【００６０】
また、本明細書中では、構造式（Ｖ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ１は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ３およびＲ４は、構造式（Ｖ）について上記のとおりである。
【００６１】
また、本明細書中では、構造式（ＶＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ３は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ４は、構造式（ＶＩ）について上記のとおりである。
【００６２】
また、本明細書中では、構造式（ＶＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ４は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ３は、構造式（ＶＩ）について上記のとおりである。
【００６３】
また、本明細書中では、構造式（ＶＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ１は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ３およびＲ４は、構造式（ＶＩ）について上記のとおりである。
【００６４】
また、本明細書中では、構造式（ＶＩＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ３は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ４は、構造式（ＶＩＩ）について上記のとおりである。
【００６５】
また、本明細書中では、構造式（ＶＩＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ４は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ３は、構造式（ＶＩＩ）について上記のとおりである。
【００６６】
また、本明細書中では、構造式（ＶＩＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ１は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ３およびＲ４は、構造式（ＶＩＩ）について上記のとおりである。
【００６７】
また、本明細書中では、構造式（ＶＩＩＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ３は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ４は、構造式（ＶＩＩＩ）について上記のとおりである。
【００６８】
また、本明細書中では、構造式（ＶＩＩＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ４は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ１およびＲ３は、構造式（ＶＩＩＩ）について上記のとおりである。
【００６９】
また、本明細書中では、構造式（ＶＩＩＩ）により表わされる化合物およびそのような治療が必要な被験体においてＣＲＴＨ２を阻害するためにそれらの使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物も開示されており、ここで、Ｒ１は、表１〜６の化合物のいずれか１種に相当する値を有し、そしてＲ３およびＲ４は、構造式（ＶＩＩＩ）について上記のとおりである。
【００７０】
ある局面では、以下の化合物は、本発明から除外される：２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−メチル−１−オキソブチル）−４−キノリニル］−ブタナミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ヘプタミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−キノリニル］−ベンゼンプロパンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（３−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−ヘプタンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロパンアミド；Ｎ−［１−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ペンタンアミド；２−エチル−Ｎ−［１−（２−エチル−１−オキソブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−４−キノリニル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−ブタンアミド；Ｎ−［１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（４−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−オクタンアミド；Ｎ−シクロヘキシル−４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］フェニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２−メチル−１（２Ｈ）−キノリンカルボキサミド；Ｎ−［１−（４−エチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−４−キノリニル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペンアミド；３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−２−メチル−４−キノリニル］−２−プロペンアミド；４−［（エトキシオキソアセチル）フェニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２−メチル−∀−オキソ−エチルエステル−１（２Ｈ）−キノリン酢酸；Ｎ−［１−（３−シクロヘキシル−１−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−シクロヘキサンプロパンアミド；４−（アセチルフェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−ガンマ−オキソ−１（２Ｈ）−キノリンペンタン酸；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；Ｎ−［１−（２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−プロパンアミド；Ｎ−［１−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；２−エチル−Ｎ−［１−（２−エチル−１−オキソブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソヘキシル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−［１−（２−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ヘキサンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−アセトアミド；２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−メチル−１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−プロパンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−２−チオフェンカルボキサミド；１−（３，５−ジニトロベンゾイル）−Ｎ−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−Ｎ−フェニル−４−キノリンアミン；Ｎ−［１−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（３−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−［１−（２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−２−フランカルボキサミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；３−（２−フラニル）−Ｎ−［１−［３−（２−フラニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−２−プロペンアミド；Ｎ−［１−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−オクタンアミド；Ｎ−［１−（３−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−フェニル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ヘキサンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ヘプタンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−［１−［４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（トリフルオロアセチル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−フェニル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソヘプチル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−フェニル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソヘキシル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−４−キノリニル］−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ヘプタンアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；相対的な原子の空間的配置のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルボニル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−プロパンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−チエニルカルボニル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−２−フランカルボキサミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−［１−（３，５−ジニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１
，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（４−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−ヨードベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−メチル−１−オキソプロピル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−［（４−ニトロフェニル）メチル］−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソブチル）−４−キノリニル］−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ヘキサンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｎ−フェニルアセトアミノ）キナルジン；Ｎ−（１−アセチル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−６−ニトロ−４−キノリル）−アセタニリド；Ｎ−（１−アセチル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリル）−アセタニリド；Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ブタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−フルオロベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ヘキサンアミド；Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；ペンタン酸（１−ベンゾイル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル−アミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−［６−クロロ−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−［６−ブロモ−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ニトロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−ブチラミド；Ｎ−［１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド。
【００７１】
開示されたＣＲＴＨ２阻害剤の多くは、１個またはそれ以上のキラル中心を含む。分子内にキラル中心が存在すると、立体異性体が生じる。例えば、分子内の各キラル中心について、一対の光学異性体（これらは、「鏡像異性体」と呼ばれている）が存在している；そして２個またはそれ以上のキラル中心を有する化合物の各キラル中心について、一体のジアステレオマーが存在している。構造式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）は、原子の空間的配置をはっきりと描写していないものの、これらの式は、対応する光学異性体を含まない鏡像異性体、ラセミ混合物、その対応する光学異性体に対して一方の鏡像異性体に富んだ混合物、他方のジアステレオマーを含まない１種のジアステレオマー、他方のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他方のジアステレオマーに対して富んでいるジアステレオマー混合物、および一方のジアステレオマー対が他方のジアステレオマー対に対して富んでいるジアステレオマー対の混合物を包含することが理解できるはずである。
【００７２】
好ましいジアステレオマー対は、構造式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のＲ２および−ＮＲｘＲ３が互いに対してシスにあるときである。一例として、構造式（ＩＩ）で表わされる化合物のシスジアステレオマー対は、構造式（ＩＸ）および（Ｘ）にて、以下で示されている：
【００７３】
【化１１】
【００７４】
Ｒ２および−ＮＲｘＲ３の好ましい立体配置（これは、構造式（ＩＸ）および（Ｘ）にて、Ｎ（Ｒ３）（ＣＯＲ４）で描写されている）は、構造式（ＩＸ）で示すように、（２Ｒ，４Ｓ）である。それゆえ、構造式（ＩＸ）は、構造式（ＩＩ）で表わされる化合物に好ましい光学異性体を表わす。同様に、構造式（Ｉ）および（ＩＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）および表１〜６で表わされる化合物の対応する（２Ｒ，４Ｓ）光学異性体もまた、具体的に開示されている。構造式（ＩＸ）および（Ｘ）におけるＲ２および−ＮＲｘＲ３（これらは、Ｎ（Ｒ３）（ＣＯＲ４）で描写されている）のさらに好ましい立体配置は、構造式（Ｘ）で示されているように、（２Ｓ，４Ｒ）である。それゆえ、構造式（Ｘ）は、構造式（Ｉ）および（ＩＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）および表１〜６で表わされる化合物のさらに好ましい光学異性体を表わす。本明細書中で使用するように、ある光学異性体を描写している構造または光学異性体の言及は、その異性体に対して描写または言及された鏡像異性体に富んだ鏡像異性体混合物（例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％過剰な鏡像異性体）を含むことを意味する。本明細書中で使用するように、あるジアステレオマー対を描写している構造またはジアステレオマー対の言及は、他方のジアステレオマーに対して描写または言及されたジアステレオマー対に富んだ混合物（例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％モル過剰な化合物）を含むことを意味する。
【００７５】
本発明の鏡像異性体は、当業者に公知の方法（例えば、ジアステレオマー塩（これらは、例えば、結晶化により分離され得る）の形成；ジアステレオマー誘導体または錯体（これらは、例えば、結晶化、気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーで分離され得る）の形成）；１種の鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択的な反応（例えば、酵素エステル化）；またはキラル環境（例えば、結合したキラル配位子を使うかまたはキラル溶媒の存在下でのキラル支持体（例えば、シリカ））上での気液または液体クロマトグラフィー）により、分割され得る。所望の鏡像異性体が、上記分離手順の１つにより、他の化学要素に変換される場合、所望の鏡像異性体形状を遊離するために、さらに別の工程が必要である。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換によって一方の鏡像異性体を他のもの変換することにより、合成され得る。
【００７６】
これらのジアステレオマー対は、当業者に公知の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化）により分離され得るか、または各対内の個々の鏡像異性体は、上記のようにして分離され得る。本明細書中で開示された化合物を調製する際に使用される前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフィーで分離する特定の手順は、スキーム１および２で提供されている。
【００７７】
本発明の特定の場合の化合物は、「溶媒和物」または「水和物」のように、単離した形態で、溶媒または水と会合され得る。開示化合物または開示化合物を描写している構造式の言及は、このような溶媒和物および水和物を含むことを意味する。
【００７８】
本明細書中で使用する「脂肪族」との用語は、直鎖または分枝炭化水素であって、完全に飽和であるか１個またはそれ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではないものを意味する。脂肪族基は、典型的には、Ｃ１−８、さらに典型的には、Ｃ１−６である。例えば、適当な脂肪族基には、置換または非置換で直鎖または分枝のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの混成体が挙げられる。単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用される「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキレン」および「アルコキシカルボニル」との用語は、１個〜８個の炭素原子を含有する直鎖および分枝の両方の飽和鎖を含む。単独でまたはそれより大きい部分の一部として使用される「アルケニル」および「アルキニル」との用語は、２個〜８個の炭素原子およびそれぞれ１個またはそれ以上の二重結合および／または三重結合を含有する直鎖および分枝の両方の鎖を含む。
【００７９】
単独でまたはそれより大きい部分の一部として使用される「環状脂肪族」との用語は、環状Ｃ３〜Ｃ１０炭化水素であって、完全に飽和であるか１個またはそれ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではないものを含む。環状脂肪族基は、典型的には、Ｃ３−１０、さらに典型的には、Ｃ３−７である。「シクロアルキル」とは、完全に飽和である環状脂肪族基である。
【００８０】
「アルコキシ」とは、（アルキル）−Ｏ−を意味する；「アルコキシアルキレン」とは、（アルキル）−Ｏ−（アルキレン）（例えば、メトキシメチレン（ＣＨ３ＯＣＨ２））を意味する；「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ置換アルキル基を意味する；「アルコキシカルボニル」とは、（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のように、アルキルで置換されたカルボニルを意味する；そして「アラルキル」とは、芳香族基で置換されたアルキルを意味する。「Ｃ１〜Ｃ４アラルキル基」は、例えば、芳香族基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。
【００８１】
「ヘテロ原子」との用語は、窒素、酸素またはイオウを意味し、これには、窒素およびイオウの任意の酸化形態、および任意の塩基性窒素の四級化形態が挙げられる。また、「窒素」との用語は、複素環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、イオウまたは窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する飽和環または部分飽和環では、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのように）、ＮＨ（ピロリジニルのように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルのように）であり得る。
【００８２】
「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のように単独でまたはそれより大きい部分の一部として使用される「芳香族基」との用語は、炭素環式芳香環基およびヘテロアリール環基を含む。「芳香族基」との用語は、「アリール」、「アリール環」または「芳香環」と交換可能に使用され得る。
【００８３】
炭素環式環系は、炭素環原子だけを有し、そして単環式芳香環（例えば、フェニル）および縮合多環式芳香環（ここで、２個またはそれ以上の炭素環式芳香環は、互いに縮合されている）を有する。例には、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが挙げられる。また、本明細書中で使用する「炭素環式芳香環」との用語の範囲内には、芳香環が１個またはそれ以上の非芳香環（脂肪族または複素環）に縮合した基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルのもの）であり、この場合、そのラジカルまたは結合点は、芳香環上にある。
【００８４】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のように単独でまたはそれより大きい部分の一部として使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」との用語は、５員〜１４員のヘテロ芳香族基を意味し、これらには、単環式ヘテロ芳香環および多環式芳香環が挙げられ、ここで、単環式芳香環は、１個またはそれ以上の他の炭素環またはヘテロ芳香環に縮合されている。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニルまたはベンゾイサゾリルが挙げられる。また、本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語の範囲内には、ヘテロアリール環が１個またはそれ以上の環状脂肪族基または非芳香族複素環基に縮合した基が含まれ、この場合、そのラジカルまたは結合点は、ヘテロ芳香環上にある。例には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能であり得る。
【００８５】
「ヘテロシクリルアルキル」のように単独でまたはそれより大きい部分の一部として使用される「非芳香族複素環」との用語は、典型的には、５員〜１４員、好ましくは、５員〜１０員を有する非芳香族環系であって、１個またはそれ以上（好ましくは、１個〜４個）の環炭素が、それぞれ、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）で置き換えられたものを意味する。非芳香族複素環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタリミジニル、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニルおよびベンゾチアニルが挙げられる。
【００８６】
「ヒドロカルビル基」とは、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、正の整数である。好ましくは、ｎは、１〜６の整数、さらに好ましくは、２〜４の整数、さらに好ましくは、２〜３の整数である。「置換ヒドロカルビル」とは、１個またはそれ以上のメチレン水素原子を置換基で置き換えたヒドロカルビル基である。適当な置換基は、置換脂肪族基について好きのとおりである。Ｘ３−Ｘ６で表わされるヒドロカルビル基に好ましい置換基には、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロおよびシアノがある。
【００８７】
ヒドロカルビル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の官能基で中断できる。ヒドロカルビル基は、その内部メチレンの１個を官能基で置き換えるとき、その官能基で中断される。適当な「中断官能基」の例には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−が挙げられる。Ｒａは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
【００８８】
芳香族基（環Ａ、炭素環式芳香族、ヘテロアリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルおよびヘテロアラルキルなどを含めて）は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。芳香族基の不飽和炭素原子上の適当な置換基には、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、−ＳＲｏ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護−ＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒｏ、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒｏ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒｏ）（Ｒｏ）が挙げられる。Ｒ’は、Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｏであり、好ましくは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＯ２Ｒｏ、ＳＯ２ＲｏまたはＣ（Ｏ）Ｒｏである。Ｒｏは、水素または置換または非置換脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アラルキルまたは非芳香族複素環基であり、好ましくは、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、アラルキル、非芳香族複素環基またはヘテロアリールである；ｙは、０〜６である；そしてＶは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基である。Ｒｏの脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、ア� | |