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【発明の名称】 炎症の予防および／または治療薬
【発明者】 【氏名】井 紀孝
【住所又は居所】東京都中央区日本橋３丁目１４番１０号 第一製薬株式会社内

【氏名】角田 健司
【住所又は居所】東京都中央区日本橋３丁目１４番１０号 第一製薬株式会社内
【要約】 【課題】新規な炎症の予防および／または治療薬等を提供する。

【解決手段】従前、クレマスチンまたはその塩、またブロムヘキシンまたはその塩は抗炎症作用を示すことが知られていないにもかかわらず、クレマスチンまたはその塩が優れた抗炎症作用を示すこと、またブロムヘキシンまたはその塩が優れた抗炎症作用を示すこと、さらには、クレマスチンまたはその塩とブロムヘキシンまたはその塩を併用すると優れた抗炎症作用を示すことを新たに見出した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を有効成分とする炎症の予防および／または治療薬。
【請求項２】
クレマスチンまたはその塩を有効成分とする炎症の予防および／または治療薬。
【請求項３】
ブロムヘキシンまたはその塩を有効成分とする炎症の予防および／または治療薬。
【請求項４】
クレマスチンまたはその塩が、フマル酸クレマスチンである請求項１または２に記載の炎症の予防および／または治療薬。
【請求項５】
ブロムヘキシンまたはその塩が、塩酸ブロムヘキシンである請求項１または３に記載の炎症の予防および／または治療薬。
【請求項６】
１日当たりの投与（服用）量として、クレマスチンまたはその塩を、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ含有する請求項１、２、４のいずれか１項に記載の炎症の予防および／または治療薬。
【請求項７】
１日当たりの投与（服用）量として、ブロムヘキシンまたはその塩を、ブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ含有する請求項１、３、５のいずれか１項に記載の炎症の予防および／または治療薬。
【請求項８】
製剤が、経口投与製剤である請求項１〜７のいずれか１項に記載の炎症の予防および／または治療薬。
【請求項９】
製剤が、固形製剤である請求項１〜７のいずれか１項に記載の炎症の予防および／または治療薬。
【請求項１０】
剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、トローチ剤またはゼリー剤である請求項１〜７のいずれか１項に記載の炎症の予防および／または治療薬。
【請求項１１】
クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する炎症の予防および／または治療用医薬組成物。
【請求項１２】
炎症の予防および／または治療薬として、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有するかぜ薬組成物。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な炎症の予防および／または治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
クレマスチンまたはその塩、特にフマル酸クレマスチンは、抗ヒスタミン作用、鎮静作用、抗コリン作用、抗セロトニン作用、抗アドレナリン作用等が知られており、アレルギー性皮膚疾患（じんま疹、湿疹、皮膚炎、そう痒症）やアレルギー性鼻炎に抗ヒスタミン薬として用いられている（非特許文献１および非特許文献２参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。
【０００３】
また、ブロムヘキシンまたはその塩、特に塩酸ブロムヘキシンは、気道粘膜及び粘膜下気管腺の分泌活性化作用、酸性糖たん白の線維網の溶解低分子化作用等が知られており、急性気管支炎、慢性気管支炎等における気道粘膜正常化（調整）薬、去痰薬として用いられている（非特許文献３参照）。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。
【０００４】
【非特許文献１】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−２４４３頁
【非特許文献２】財団法人日本医薬情報センター編 医療薬 日本医薬品集 ２００２（第２５版） 株式会社じほう ６４２頁
【非特許文献３】第１４改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 Ｃ−９４２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、新規な炎症の予防および／または治療薬等を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、クレマスチンまたはその塩が優れた抗炎症作用を示すこと、またブロムヘキシンまたはその塩が優れた抗炎症作用を示すこと、さらには、クレマスチンまたはその塩とブロムヘキシンまたはその塩を併用すると優れた抗炎症作用を示すことを新たに見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明はクレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する炎症の予防および／または治療薬等に関するものであり、以下の発明に関する。
（１）クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を有効成分とする炎症の予防および／または治療薬。
（２）クレマスチンまたはその塩を有効成分とする炎症の予防および／または治療薬。
（３）ブロムヘキシンまたはその塩を有効成分とする炎症の予防および／または治療薬。
（４）クレマスチンまたはその塩が、フマル酸クレマスチンである上記（１）または（２）に記載の炎症の予防および／または治療薬。
（５）ブロムヘキシンまたはその塩が、塩酸ブロムヘキシンである上記（１）または（３）に記載の炎症の予防および／または治療薬。
（６）１日当たりの投与（服用）量として、クレマスチンまたはその塩を、クレマスチンとして０．４〜５ｍｇ含有する上記（１）、（２）、（４）のいずれか１つに記載の炎症の予防および／または治療薬。
（７）１日当たりの投与（服用）量として、ブロムヘキシンまたはその塩を、ブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ含有する上記（１）、（３）、（５）のいずれか１つに記載の炎症の予防および／または治療薬。
（８）製剤が、経口投与製剤である上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の炎症の予防および／または治療薬。
（９）製剤が、固形製剤である上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の炎症の予防および／または治療薬。
（１０）剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、トローチ剤またはゼリー剤である上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の炎症の予防および／または治療薬。
（１１）クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する炎症の予防および／または治療用医薬組成物。
（１２）炎症の予防および／または治療薬として、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有するかぜ薬組成物。
【発明の効果】
【０００８】
後記実施例から明らかなように、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩は優れた抗炎症作用を示した。また、クレマスチンまたはその塩とブロムヘキシンまたはその塩を併用すると優れた抗炎症作用を示した。
したがって、クレマスチンもしくはその塩、および／またはブロムヘキシンもしくはその塩は、炎症の予防および／または治療薬等として有用なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明にかかるクレマスチン（（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエトキシ］エチル｝−１−メチルピロリジン）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。クレマスチンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、クレマスチンまたはその塩としては、フマル酸クレマスチンが好ましい。
【００１０】
本発明にかかるブロムヘキシン（２−アミノ−３，５−ジブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンゼンメタナミン）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。ブロムヘキシンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、ブロムヘキシンまたはその塩としては、塩酸ブロムヘキシンが好ましい。
【００１１】
本発明の炎症の予防および／または治療薬ならびに炎症の予防および／または治療用医薬組成物には、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩以外に、さらに以下に示す医薬成分を配合してもよい。配合可能な成分としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛薬、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等の中枢神経興奮薬、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等の抗ヒスタミン薬、塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸等の抗炎症薬、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン、メチルエフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等の鎮咳薬、塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去痰薬、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の気管支拡張薬、ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン剤、セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等の殺菌消毒剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン等の局所麻酔剤、ビタミンＡ、肝油、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェロールカルシウム等のビタミン剤、パントテン酸、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ−オリザノール等の代謝性成分、地竜、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの医薬成分は、単一成分を配合してもよく、２以上のものを組み合わせて配合してもよい。中でも、抗炎症薬、解熱鎮痛薬、鎮咳薬、ビタミン剤が配合成分として好ましく、抗炎症薬としては、トラネキサム酸が特に好ましく、解熱鎮痛薬としては、イブプロフェンが特に好ましく、鎮咳剤としては、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸メチルエフェドリンが特に好ましい。
【００１２】
本発明の炎症の予防および／または治療薬ならびに炎症の予防および／または治療用医薬組成物等は、経口または非経口的に投与することができる。非経口的に投与する製剤としては、注射剤、硬膏剤、酒精剤、エキス剤、坐剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、点鼻剤、吸入剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の剤形を挙げることができる。また、経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。また、本発明の炎症の予防および／または治療薬をうがい薬、のどスプレーや洗口液等に配合してもよい。本発明においては、経口投与製剤が好ましい。中でも、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形の固形製剤が好ましい。
【００１３】
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を挙げることができる。
【００１４】
賦形剤としては、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポビドン、マクロゴール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニールポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、プルラン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。これら製剤添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００１５】
本発明の炎症の予防および／または治療薬等の患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。例えば、経口投与の場合、クレマスチンまたはその塩については、クレマスチンとして１日当たり０．４〜５ｍｇ投与することが好ましく、０．５〜２ｍｇ投与することがさらに好ましく、１ｍｇ（例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンを１．３４ｍｇ）投与することがより好ましい。ブロムヘキシンまたはその塩については、ブロムヘキシンとして１日当たり２〜２４ｍｇ投与することが好ましく、４〜１２ｍｇ投与することがさらに好ましく、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして１２ｍｇ投与することが特に好ましい。
【００１６】
クレマスチンもしくはその塩および／またはブロムヘキシンもしくはその塩を含む本発明の炎症の予防および／または治療薬、炎症の予防および／または治療用医薬組成物、かぜ薬組成物において、その配合量は、１日当たりクレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして２〜２４ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、１日当たりクレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして０．５〜２ｍｇ、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして４〜１２ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものがさらに好ましく、１日当たりクレマスチンとして１ｍｇ（例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンとして１．３４ｍｇ）、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして１２ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが特に好ましい。
【００１７】
本発明の炎症の予防および／または治療薬、炎症の予防および／または治療用医薬組成物、かぜ薬組成物が、クレマスチンまたはその塩とブロムヘキシンまたはその塩を含む場合、係る成分を含む単一の製剤として製し、これを投与（服用）してもよいし、また係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時または順次投与（服用）可能としたキット製剤としてもよい。
【００１８】
本発明のかぜ薬組成物の効能・効果としては、かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み等）の緩和等を挙げることができる。
【００１９】
以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
【実施例】
【００２０】
１．抗炎症試験
６週齢の雄性Ｓｔｄ：Ｓｙｒｉａｎハムスター（日本エスエルシー株式会社）１０匹を１群に分け検討した。ハムスターをジエチルエーテルで麻酔し、直径約５ｍｍのステンレス棒を液体窒素に１分間以上入れ、充分に冷えた状態でハムスターの咽頭部に約２０秒間接触させ、炎症を発生させた。ハムスターが麻酔から醒めた後、以下に示した検体１〜４を各群に投与した。なお、検体１投与群については、メチルセルロースを必要量秤量し、注射用水にて０．５ｗ／ｖ％となるように溶解させたものを投与した。検体２〜４投与群については、下記のとおり、フマル酸クレマスチンおよび塩酸ブロムヘキシンの各成分を必要量秤量し、上述の０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液にて溶解または懸濁させたものを投与した。翌日以降１日１回投与を行い、検体を計４日間投与した。
【００２１】
検体１：０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）
検体２：フマル酸クレマスチン（１ｍｇ／ｋｇ）
検体３：塩酸ブロムヘキシン（１２ｍｇ／ｋｇ）
検体４：フマル酸クレマスチン（１ｍｇ／ｋｇ）＋塩酸ブロムヘキシン（１２ｍｇ／ｋｇ）
【００２２】
最終投与日の翌日に、ジエチルエーテル麻酔下でハムスターを放血致死させた後、咽頭部を摘出し、写真撮影を行った。撮影した写真をもとに、炎症部をトレースし、エリアラインメーター（Ｓｕｐｅｒ ＰＬＡＮＩＸ β、タマヤ計測システム株式会社）にて炎症部の面積を測定した。
結果を表１に示した。
【００２３】
表１


【００２４】
結果から明らかなように、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、およびフマル酸クレマスチンと塩酸ブロムヘキシンの併用は優れた抗炎症作用を示した。
したがって、（ｉ）クレマスチンまたはその塩、（ｉｉ）ブロムヘキシンまたはその塩、（ｉｉｉ）クレマスチンまたはその塩とブロムヘキシンまたはその塩の併用は、炎症の予防および／または治療薬等として有用であることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
前記実施例から明らかなように、（ｉ）クレマスチンまたはその塩、（ｉｉ）ブロムヘキシンまたはその塩、（ｉｉｉ）クレマスチンまたはその塩とブロムヘキシンまたはその塩の併用は、優れた抗炎症効果を示した。
したがって、クレマスチンもしくはその塩および／またはブロムヘキシンもしくはその塩は、炎症の予防および／または治療薬として、炎症の予防および／または治療用医薬組成物、かぜ薬組成物として有用なものである。
【出願人】 【識別番号】０００００２８３１
【氏名又は名称】第一製薬株式会社
【住所又は居所】東京都中央区日本橋３丁目１４番１０号
【出願日】 平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【代理人】
【公開番号】 特開２００６−１２４３８１（Ｐ２００６−１２４３８１Ａ）
【公開日】 平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願番号】 特願２００５−２８３７６３（Ｐ２００５−２８３７６３）