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【発明の名称】 タンパク質経口投与製剤およびタンパク質経口投与方法
【発明者】 【氏名】高橋 正士
【要約】 【課題】胃酸及びタンパク質分解酵素に耐性を持つドラックデリバリーシステムを応用して各種タンパク質薬剤の経口投与を可能とする製剤技術を提供すること。

【解決手段】この発明のタンパク質経口投与製剤は、胃酸耐性のペクチン等よりなる腸溶性カプセルの内側に、各種タンパク質薬剤またはタンパク質製剤がタンパク質分解酵素阻害剤（プロテアーゼ・インヒビター）とヒアルロン酸分解酵素と共に封入されている。この構成を有するタンパク質経口投与製剤によって、各種タンパク質薬剤またはタンパク質製剤は、胃酸やタンパク質分解酵素で失活されずに、腸管から吸収されて薬効を発揮することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質製剤をタンパク質分解酵素阻害剤およびヒアルロン酸分解酵素と共に、胃酸耐性を示す腸溶性製剤中に封入することを特徴とするタンパク質経口投与製剤。
【請求項２】
請求項１に記載のタンパク質経口投与製剤において、前記タンパク質製剤が動物由来、植物由来もしくは微生物由来または合成のペプチド化合物であることを特徴とするタンパク質経口投与製剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載のタンパク質経口投与製剤において、前記ペプチド化合物がポリペプチド類であることを特徴とするタンパク質経口投与製剤。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項に記載のタンパク質経口投与製剤において、前記ポリペプチド類が、グリコサミノグリカン類あるいは塩基性アミノ酸を付加し腸管内への吸収極性（ｐｏｌａｒｉｔｙ）を高めたペプチド化合物であることを特徴とするタンパク質経口投与製剤。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載のタンパク質経口投与製剤において、前記ポリペプチド類をポリ乳酸もしくはグリコール酸を基材としたナノ粒子に封入し、粘膜への吸収極性を高めたペプチド化合物であるタンパク質経口投与製剤。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載のタンパク質経口投与製剤において、前記タンパク質経口投与製剤がカプセル化製剤であるタンパク質経口投与製剤。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載のタンパク質経口投与製剤を経口投与することを特徴とするタンパク質経口投与方法。
【請求項８】
請求項７に記載のタンパク質経口投与方法において、前記タンパク質経口投与製剤がカプセル化製剤であることを特徴とするタンパク質経口投与方法。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
この発明は、タンパク質経口投与製剤およびタンパク質経口投与方法に関するものである。更に詳細には、この発明は、各種タンパク質製剤とヒアルロン酸分解酵素とを胃酸耐性のカプセルなどの製剤に封入したタンパク質経口投与製剤ならびに各種タンパク質製剤を胃中では未分解で通過させ腸管内にて溶出して薬効を発揮させることができるタンパク質製剤経口投与技術に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年の遺伝子工学の進歩によって、多くのヒト由来のタンパク質製剤（バイオ医薬品）が開発されてきている。インスリン、成長ホルモン、インターフェロン、ウロキナーゼ、ＴＰＡ、ＳＯＤなどが代表的なものである。これらのタンパク質製剤は、ペプチド構造のため、従来の経口投与製剤として経口投与すれば、胃酸（ｐＨ１〜３）と腸内のタンパク質分解酵素で分解消化されて失活してしまい薬効を発揮することは不可能であった（特許文献１、２）。これらのタンパク質製剤の薬効を発揮させるためには、そのタンパク質が胃酸やタンパク質分解酵素により分解消化されずに失活しないように、静注や筋注や皮下投与によって薬効を発揮する方法で投与するのが一般的である。しかし、この投与法は、投与時に痛みがあることや頻繁に通院する必要があり、患者に多大な負担を強いていることから問題である。もしこれらのタンパク質製剤を経口投与出来れば、タンパク質製剤の投与が簡便にかつ在宅でも行うことができるようになり、経皮注射時の痛みや通院の必要性もなくなり、患者にとって生活の質（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｏｆ Ｌｉｆｅ＝ＱＯＬ）の向上に大きく貢献できることになる。
【０００３】
本発明者は、上記目的を達成できるタンパク質経口投与用製剤として、タンパク質製剤をタンパク質分解酵素阻害剤と共に、胃酸耐性を示す腸溶性製剤中に封入することからなるタンパク質経口投与製剤をすでに発明し、特許出願をしている（特許文献２）。しかしながら、このタンパク質経口投与用製剤でもなお改善の余地があることが判明した。
【特許文献１】特開２００２−１６１０５０号公報
【特許文献２】特開２００４−１６７１７８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
経口投与できるタンパク質薬剤の製剤化と投与方法についての社会的要請に鑑みて、この発明者は、各種タンパク質薬剤の経口投与可能製剤化と経口投与方法について鋭意研究した結果、各種タンパク質薬剤とヒアルロン酸分解酵素とを胃酸耐性のカプセルなどの製剤に封入することにより、そのタンパク質が胃中を未分解のままで通過し腸管内にて溶出して薬効を発揮することができることを見出して、この発明を完成した。
【０００５】
したがって、この発明は、上記カプセル化などの製剤化技術と酵素化学との優れた特性を組み合わせることによって、タンパク質製剤の経口投与を可能としたものであって、各種タンパク質薬剤を胃中では失活させずに腸管中で有効にその薬効を発揮することができるタンパク質経口投与製剤およびタンパク質経口投与方法を提供することを目的としている。
【課題を解決する手段】
【０００６】
上記目的を達成するために、この発明は、その１つの形態として、タンパク質薬剤がタンパク質分解酵素阻害剤およびヒアルロン酸分解酵素と共に胃酸耐性を示す腸溶性製剤中に封入したタンパク質経口投与製剤を提供する。
【０００７】
この発明は、その好ましい態様として、上記タンパク質薬剤が動物由来、植物由来もしくは微生物由来または合成のペプチド化合物であること、また上記ペプチド化合物がポリペプチド類、例えば、グリコサミノグリカン類あるいは塩基性アミノ酸を付加し腸管内への吸収極性（ｐｏｌａｒｉｔｙ）を高めたペプチド化合物からなるタンパク質経口投与製剤を提供する。
【０００８】
また、この発明は、その好ましい別の態様として、上記ポリペプチド類がポリ乳酸もしくはグリコール酸を基材としたナノ粒子に封入されて粘膜への吸収極性を高めたペプチド化合物からなるタンパク質経口投与製剤、例えば、カプセル化製剤を提供する。
【０００９】
更に、この発明は、その別の形態として、上記タンパク質経口投与製剤、例えば、カプセル化剤を経口投与することからなるタンパク質経口投与方法を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
この発明は、胃酸に耐性なカプセルなどの製剤中に各種タンパク質薬剤を封入するとともに、消化酵素阻害剤と一緒に、腸管表層に分布しているヒアルロン酸を分解する酵素（ヒアルロニダーゼ）が含有されていることによって、投与目的のタンパク質薬剤を効果的に血中に吸収して薬効を発揮することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
この発明に係るタンパク質経口投与製剤は、各種タンパク質薬剤をタンパク質分解酵素阻害剤およびヒアルロン酸分解酵素と共に胃酸耐性を示す腸溶性製剤中に封入した構成からなっている。
【００１２】
この発明に使用できるタンパク質薬剤としては、動物由来、植物由来もしくは微生物由来または合成のペプチド化合物などのあらゆるペプチド化合物を使用することができる。天然に発見されているナットウキナーゼやヒルジン等のタンパク質分子薬物、各種リンホカインやインターフェロン類、また各種生長ホルモン類や血栓溶解型なとアミノ酸や、アミノ酸が数個ないし数十個からなる人工的ペプチドなどのほとんどのポリペプチド類を用いることができる。これらタンパク質薬剤は、安定化剤の一種である糖類、例えば、デキストリン、トレハロースなどと共に凍結乾燥して安定化したものであってもよい。
【００１３】
また、かかるタンパク質薬剤は、グリコサミノグリカン類あるいは塩基性アミノ酸を付加して腸管内の粘膜などへの吸収極性（ｐｏｌａｒｉｔｙ）を高めたポリペプチド類などのペプチド化合物であるのがよい。さらに、そのタンパク質薬剤は、ポリ乳酸もしくはグリコール酸を基材としたナノ粒子に封入し、粘膜への吸収極性を高めたペプチド化合物であるのがよい。
【００１４】
この発明のタンパク質製剤で別の構成要素として使用されるタンパク質分解酵素阻害剤としては、十二指腸中で各種タンパク質薬剤の分解を阻害可能なインヒビターであればいずれも使用することができ、特に限定されるものではない。かかるタンパク質分解酵素阻害剤として作用するインヒビターとしては、例えば、ベスタチン、ロイペプチン、プロテインＡなどの天然物、ならびにＡＥＢＳＦやＥ−６４などの合成品などが挙げられる。また、アンチベイン（Ａｎｔｉｐａｉｎ）、ベンズアミンジン塩酸塩（Ｂｅｎｚａｍｉｎｄｉｎｅ−ＨＣｌ）、カテプシンインヒビター（Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、キモスタチン（Ｃｈｙｍｏｓｔａｔｉｎ）、エコチン（Ｅｃｏｔｉｎ）、ＥＤＴＡ、エプシロン−アミノカプロン酸、Ｎ−エチルマレインイミド、ペプスタチンＡ（ＰｅｐｓｔａｔｉｎＡ）、１，１０−フェナンスロリン（Ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｅ）、ホスホルアミドン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ）、トリプシンインヒビターなども含有されていてもよい。
【００１５】
この発明においては、目的とするタンパク質製剤は、その活性成分であるタンパク質が消化酵素によって分解されることを防止するために、そのタパク質のペプチド中の消化部位を保護することによって活性を保持することが可能である。
この発明に係るタンパク質製剤は、タンパク質薬剤とタンパク質分解酵素阻害剤とともに、ヒアルロン酸分解酵素（ヒアルロニダーゼ）とが含有されていることを特徴としている。このヒアルロン酸分解酵素（ヒアルロニダーゼ）は、小腸上の吸収上皮を吸収効果を改善するように処理して各種酵素を使用することができるようにする役割を果たしているものと考えられる。ヒアルロン酸分解酵素としては、例えば、ストレプトマイセス・ヒアルロリテイクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙａｌｕｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ウシ睾丸、ヒツジ睾丸、ヒト組換え体由来の酵素を使用することができる。
【００１６】
この発明に係るタンパク質経口投与製剤は、胃酸によっては未溶解であって腸管中で溶解して薬効成分であるタンパク質薬剤を放出できる剤型であればいずれの剤型であってもよく、特に限定されない。このような剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤などが挙げられるが、カプセル剤が好ましい。
上記剤型のうち、酸耐性ｐＨ依存性溶解カプセルは、例えば、ペクチンとグリセリンとゼラチン（１：４：５）を用いて容易に作製することが可能である。このようなカプセルは、例えば、その内部にプロテアーゼ阻害剤などのタンパク質分解酵素阻害剤とヒアルロン酸分解酵素とを含み、その内部に目的のタンパク質薬剤を配置することによって、タンパク質の薬剤活性を保持した状態で腸溶化が可能となる。かかるカプセル製剤から放出されたタンパク質薬剤は腸管内表層および腸管より吸収されて薬効を発揮することが可能となる。
【００１７】
この発明のタンパク質経口投与製剤の例について、図を参照して更に詳細に説明する。ただし、下記説明は、この発明を説明するために例示するだけであって、この発明は、下記例示に一切限定されるものではない。
【００１８】
図１は、この発明の実施例に対応するカプセル化製剤をシームレスカプセル充填機で作製した例を示している。なお、図１において、記号Ａは外層カプセルを、記号Ｂはタンパク質分解酵素阻害剤とヒアルロン酸分解酵素とを封入している封入層を、記号Ｃは内層カプセルを、記号Ｄはタンパク質薬剤またはタンパク質製剤とを、それぞれ示している。
【００１９】
図１（ａ）は、腸溶性の外層カプセルの内部に、プロテアーゼ阻害剤などのタンパク質分解酵素阻害剤とヒアルロン酸分解酵素とが封入層として封入されていて、この封入層に目的のタンパク質製剤が分布するように構成されている一重カプセル剤を示している。この形式のタンパク質経口投与製剤は、外層カプセル中にタンパク質分解酵素阻害剤とタンパク質薬剤またはタンパク質製剤とを混在させたカプセルであって、胃を通過後、腸管へ移行して、ｐＨの向上と共に外層カプセルが溶解して内容物を放出して、最終的にタンパク質薬剤が放出されて薬効を発揮することができる。
【００２０】
図１（ｂ）は、外層カプセルの内部に、外層カプセルと内層カプセルとからなる二重カプセル剤を示していて、外層カプセルと内層カプセルとの間にプロテアーゼ阻害剤などのタンパク質分解酵素阻害剤とヒアルロン酸分解酵素とが封入されていて、その内層カプセルにタンパク質製剤が封入されている構成のタンパク質経口投与製剤になっている。この形式のタンパク質経口投与製剤は、胃を通過した後、腸入口でまず外層カプセルが溶解し始め、タンパク質分解酵素阻害剤とヒアルロン酸分解酵素とを放出して、腸管内面はプロテアーゼ阻害剤とヒアルロン酸分解酵素とで飽和された状態を呈する。その後、内層カプセルが溶解して、目的のタンパク質薬剤が放出される。低分子のインスリン等のタンパク質薬剤は腸管より吸収され血中へと移行することができる。
図１（ｂ）に示すタンパク質経口投与製剤は、例えば、４本の中心を共通としたノズルから、それぞれの成分溶液を凝固液中へ滴下する方法によって製剤化することができる。この製剤化方法によって、この発明のタンパク質製剤は、外層カプセル及び内層カプセル内にそれぞれの成分（プロテアーゼ阻害剤などのタンパク質分解酵素阻害剤とヒアルロン酸分解酵素およびタンパク質薬剤）を含むことができる。
【００２１】
図１（ｃ）は、外層カプセルの内部に、多数の小粒の内層カプセルからなるタンパク質製剤が全体に亘って分布している構成になっている。この形式の製剤は、タンパク質薬剤または製剤を腸吸収性の内層カプセルに保ち、このカプセルのサイズ（粒子の大きさと、例えば、超小粒（ナノカプセル）や、カプセルの厚みなど）を変化させることによって薬効を経時的に調節できるように構成されている。この製剤も、図１（ｂ）に示す製剤同様に、胃を通過した後、腸入口でまず外層カプセルが溶解し始め、タンパク質分解酵素阻害剤とヒアルロン酸分解酵素とを放出して、腸管内面はプロテアーゼ阻害剤とヒアルロン酸分解酵素とで飽和された状態を呈する。その後、内層カプセルが溶解して、目的のタンパク質薬剤が放出される。
【００２２】
以下、この発明を実施例によって更に詳細に説明するが、この発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。
【実施例１】
【００２３】
（タンパク質製剤を含有する酸耐性腸溶化カプセル（図１ｂ）の製造）
表１に示す成分の水溶液をそれぞれ混合して各溶液を作製した。これらの溶液をそれぞれ中心が共通の４本のノズルから凝固液中へ滴下して常法に従って製剤化してタンパク質経口投与製剤を製造した。
【００２４】


【実施例２】
【００２５】
（インスリン含有酸耐性腸溶化カプセル）
分子量約６０００の精製インスリンを、実施例１と同様にしてカプセル化して、マウスに経口投与した。投与後、０、４、８、１２時間後に採血して、血中のインスリン濃度を測定した。この結果、経時的にインスリンの血中濃度は上昇していて、このカプセル化製剤によって経口投与したインスリンは、胃を通過後、腸管より血中へ移行吸収されたことが判明した（表２）。
【００２６】


【実施例３】
【００２７】
（ヒト生長ホルモン含有耐酸性腸溶化カプセル）
放射性炭素Ｃ−１４でラベルしたアミノ酸を含むヒト生長ホルモン（ｈＧＨ）を組換えＤＮＡ技術でクローン化した微生物より精製した。この生長ホルモンを実施例１のカプセル技術によりカプセル化し、マウスに経口投与した。経時的に採血し、ゲル口過法によりｈＧＨの分子量を持つ分画の放射線量を計測した。経口投与後０，２，４，８、１２時間後のアイソトープ量は有意に増加していてｈＧＨが腸管より血中へと移行したことが確認された。
【実施例４】
【００２８】
（ヒトＭｎ−ＳＯＤ含有カプセル）
腸炎の原因の一因として腸じゅう毛毛細血管血流中で発生する活性酸素が疑われている。この可能性を、実施例１と同様にして作製したカプセルにヒトＭｎ−ＳＯＤを含有せしめてラット（ラット数は各々１０匹）での抗炎症効果を調べた。Ｍｏｒｒｉｓら（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ ｏｌｏｇｙ９６：７９５−８０３）によって述べられている方法によって障害度をコントロールした。その結果、障害はコントロー（Ｂ）４．５に対し、粉状ＳＯＤの経口投与（Ｃ）ではほとんど防御されなかったが、この発明のカプセル化Ｍｎ−ＳＯＤ（Ｄ）では大幅な効果がみられた（Ｍｎ−ＳＯＤは５００００Ｕ／ｋｇ）。つまり、図２に示すように、Ｍｎ−ＳＯＤを含むカプセルでは大きな効果が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
この発明に係るタンパク質経口投与製剤は、従来の経口投与法では、胃酸により失活し、また腸管では消化酵素により分解されるため経口投与が不可能とされ、静注や皮下、筋注投与などの投与方法が一般的であったため、注射による痛みや通院を必要として、患者にとって大きな負担となっていた。この発明によるカプセル化などの製剤化技術によって、タンパク質製剤が経口投与可能となったため、患者にとっては注射による痛みから解放されると共に、通院などの種々の負担が軽減されることとなり、医療技術の進歩に効果を発揮することとなった。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】この発明に係るタンパク質経口投与製剤の各例を示す断面図。
【図２】Ｍｏｒｒｉｓらの方法によるＴＮＢによる障害に対するＭｎ−ＳＯＤの効果を示すグラフ。
【出願人】 【識別番号】５９６１４２８９０
【氏名又は名称】高橋 正士
【出願日】 平成１６年１０月２７日（２００４．１０．２７）
【代理人】
【公開番号】 特開２００６−１２４３６１（Ｐ２００６−１２４３６１Ａ）
【公開日】 平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願番号】 特願２００４−３４１２０４（Ｐ２００４−３４１２０４）