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【発明の名称】 グラム陰性感染に対する細胞防御を促進するためのリポキシンアナログの使用
【発明者】 【氏名】チャールズ エヌ． サーハン

【氏名】シーン ピー． コルガン
【要約】 【課題】被験体の組織における殺菌浸透性増加タンパク質（ＢＰＩ）を刺激するための方法を提供すること。

【解決手段】被験体の組織における殺菌浸透性増加タンパク質（ＢＰＩ）を刺激するための方法であって、リポキシンまたはリポキシンアナログの治療的有効量を投与する工程を包含し、その結果、該被験体の組織が、ＢＰＩの増大されたレベルを発現し、感染を処置する、方法。本発明は、ヒト上皮細胞により発現される抗微生物ペプチド（ＢＰＩ（以前は好中球と関連づけられた抗微生物および内毒素中和分子）を含む）が、本発明の化合物の存在下で刺激され得かつその生成が増大され得ることを提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の組織における殺菌浸透性増加タンパク質（ＢＰＩ）の刺激のための方法であって、該方法は、リポキシンまたはリポキシンアナログの治療的有効量を投与する工程を包含し、その結果、該被験体の組織が、ＢＰＩの増大されたレベルを発現し、感染を処置する、方法。
【発明の詳細な説明】【背景技術】
【０００１】
（背景）
急性炎症性プロセスおよび慢性炎症性プロセスの両方の間に、上皮細胞は、粘膜応答を感染に整合させる。この理由が原因で、つい最近では、粘膜上皮細胞により利用される生来の抗炎症性経路を理解することに注意が払われている。特に興味深いことは、リポキシンといわれる脂質メディエーターの群である（１）。リポキシンは、５−リポキシゲナーゼ（ＬＯ）および１２−ＬＯまたは１５−ＬＯの複合した作用により、膜アラキドン酸から誘導される生体活性分子である（２）。最近の多くのインビトロ研究およびインビボ研究により、リポキシン、特にリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）は、生来の「停止シグナル」として機能し、局所的な炎症性プロセスを制御するために働くことが明らかになった（３）。合成リポキシンアナログは、不活性化合物に対する減少した代謝に起因して、ネイティブな化合物より、これらの作用についてより高い効力を示す（４）。
【０００２】
微生物とヒト組織および細胞との最初の遭遇は、粘膜組織のレベルで生じる。上皮細胞株（全て粘膜器官）、従って上皮は、微生物相互作用の重要な界面である。重要なことに、粘膜表面と相互作用する微生物は、有益（例えば、正常な微生物叢）であり得るか、または病原性（例えば、感染因子）であり得、結果として、上皮細胞は、侵入する微生物を選択的に殺傷または不活性化するために適合した機構を有する。この蓄積の結果として、上皮細胞は、抗微生物ペプチドを発現し、その主な機能は、進入する微生物の殺傷を含む。関連しないペプチドのこのファミリーとしては、ペルオキシダーゼ、ラクトフェリン、リゾチーム、ホスホリパーゼＡ２、分泌性ロイコプロテアーゼインヒビター（ＳＬＰＩ）、およびディフェンシン（１Ａ）が挙げられる。ヒトの生来の抗炎症性および／または抗感染性防御分子の中には、殺菌性／透過性増加タンパク質（ＢＰＩ）、好中球アズール顆粒において、好中球細胞表面上に、およびより低い程度には、好塩基球の特定の顆粒において見いだされる５５〜６０ｋＤａのタンパク質がある（７〜９）。ＢＰＩは、グラム陰性細菌に対して複数の抗細菌作用（細菌内膜／外膜に対する損傷による細胞毒性、細菌リポポリサッカリド（内毒素）の中和、ならびに好中球によるグラム陰性細菌の食作用のためのオプソニンとしての作用を含む）を選択的に発揮する（８，１０）。ＢＰＩの構造的特徴付けは、抗細菌および内毒素中和のためのカチオン性Ｎ末端領域、ならびに細菌性オプソニン作用のために必要なＣ末端モチーフを含む対称性二連分子を明らかにする（１１）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、例えば、細菌の侵入および／または感染と戦うことを補助するために、身体組織からのＢＰＩの刺激、生成、および／または放出が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（要旨）
本発明によって、以下が提供される。
【０００５】
（項目１） 被験体の組織における殺菌浸透性増加タンパク質（ＢＰＩ）の刺激のための方法であって、該方法は、リポキシンまたはリポキシンアナログの治療的有効量を投与する工程を包含し、その結果、該被験体の組織が、ＢＰＩの増大されたレベルを発現し、感染を処置する、方法。
【０００６】
（項目２） 項目１に記載の方法であって、前記リポキシンアナログが、式：
【０００７】
【化１】


を有し、ここでＲ１は、存在する場合、
【０００８】
【化２】


【０００９】
【化３】


であり得、そしてＲ２は、存在する場合、
【００１０】
【化４】


【００１１】
【化５】


【００１２】
【化６】


であり得、ここでＸが、Ｒ１、ＯＲ１、またはＳＲ１であり；
ここでＲ１が、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）アルキルであって、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子（３個と１０個を含む）のシクロアルキル；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）置換フェニル
【００１３】
【化７】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよい；
（ｖｉｉ）検出可能な標識分子；または
（ｖｉｉｉ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）の直鎖アルケニルまたは分枝鎖アルケニル；
であり、
ここでＱ１が、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）であり；
ここでＱ３が、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ２およびＲ３のうちの１つが、水素原子であり、そして他の１つが、
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｃ）３〜６個の炭素原子（３個と６個を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）のアルケニルであって、直鎖でも分枝鎖でもよい、アルケニル；または
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂ
であり、
ここでＱ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０と６個を含む）のアルキレンであり、直鎖でも分枝鎖でもよく；およびＲｂが、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよい；
ここでＲ４が、
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜６個の炭素原子（１個と６個を含む）のアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
であり、
ここでＹ１またはＹ２が、−ＯＨ、メチル、または−ＳＨであり、そして他の１つが、
（ａ）水素原子
（ｂ）ＣＨａＺｂ
ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３；そして
各々のＺが、独立して、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である；
（ｃ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルであって、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
または
（ｄ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシ；
であるか、あるいはＹ１およびＹ２は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；もしくは
（ｂ）＝Ｏ；
であり、
ここでＲ５は、
（ａ）１〜９個の炭素原子のアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよい、アルキル；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｉ
ここでｎ＝０〜４そしてＲｉは、
（ｉ）３〜１０個の炭素原子（３個と１０個を含む）のシクロアルキル；
（ｉｉ）フェニル；もしくは
（ｖｉ）置換フェニル
【００１４】
【化８】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｃ）ＲａＱａＲｂ
ここでＱａは、ＯまたはＳである；
ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンであり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
ここでＲｂは、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよい、アルキル；
（ｄ）−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉ
ここでＲｉｉｉおよびＲｉｖは、各々、独立して：
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）ＣＨａＺｂ、ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３、そしてここで各々のＺが、独立して、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である；
（ｅ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）および１〜６個のハロゲン原子（１個と６個を含む）のハロアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよい、ハロアルキル
ここでＲ６は、
（ａ）水素原子
（ｂ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルキルであって、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｃ）ハロゲン；
であり、
ここでＲ３ａ、およびＲ３ｂが、各々独立して：
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｃ）３〜６個の炭素原子（３個と６個を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）のアルケニルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルケニル；または
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂ
であり、
ここでＱ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキルであって、直鎖でも分枝鎖でもよく；そしてＲｂは、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよく；
ここでＹ３またはＹ４は、−ＯＨ、メチル、水素、または−ＳＨであり、そして
ここで他の１つは、
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＣＨａＺｂ
ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３、そしてここで各々のＺは、独立して、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である；
（ｃ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルであって、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルコキシ；
またはＹ３およびＹ４は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；もしくは
（ｂ）＝Ｏ；
であり、
ここでＹ５またはＹ６は、−ＯＨ、メチル、水素、または−ＳＨであり、そして
ここで他の１つは、
（ａ）水素原子
（ｂ）ＣＨａＺｂ
ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３
ここで各々のＺが、独立して、シアノ、ニトロ、もしくはハロゲン原子；
（ｃ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルコキシ；
であるか、またはＹ５またはＹ６は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；もしくは
（ｂ）＝Ｏ
であり、ここでＲａは、
（ａ）水素原子；もしくは
（ｂ）１〜８個の炭素原子のアルキル；
であり、
ここでＲＸは、
（ａ）置換フェニル
【００１５】
【化９】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｂ）置換フェノキシ
【００１６】
【化１０】


ここでＺｉ〜Ｚｖは、上のように定義されるか；または
【００１７】
【化１１】


ここでＺｉ〜Ｚｖは、上のように定義され、
ここでＲｂおよびＲｃは、各々独立して：
（ａ）水素原子
（ｂ）ヒドロキシル、もしくはチオール；
（ｃ）メチルもしくはハロメチル；
（ｄ）ハロゲン
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキシ；
であり
ここでＲｄおよびＲｅは、各々独立して：
（ａ）水素原子
（ｂ）ヒドロキシル、もしくはチオール；
（ｃ）メチルもしくはハロメチル；
（ｄ）ハロゲン
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキシ；または
（ｆ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルもしくはハロアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキルまたはハロアルキル、である方法。
【００１８】
（項目３） 項目１に記載の方法であって、ここで前記リポキシンアナログが、次の式：
【００１９】
【化１２】


およびその薬学的に受容可能な塩を有し、
ここで、Ｘは、Ｒ１、ＯＲ１、またはＳＲ１であり；
ここでＲ１は、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）置換フェニル
【００２０】
【化１３】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｖｉｉ）検出可能標識分子；または
（ｖｉｉｉ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）の直鎖アルケニルまたは分枝鎖アルケニル；
であり、
ここでＱ１が、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）でありただし、Ｑ１がＣＮである場合、Ｘは、存在しない；
Ｑ３およびＱ４は、各々独立してＯ、ＳまたはＮＨである；
ここでＲ２およびＲ３の１つは、水素原子であり、他の１つは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよい；
（ｃ）３〜６個の炭素原子（３個と６個を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）のアルケニルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルケニル；または
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂ、ここでＱ２は、−Ｏ−または−Ｓ−；ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンで、直鎖でも分枝鎖でもよく、ここでＲｂは、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよく、ただしＲｂ＝０の場合、Ｒｂは、水素原子である；
であり、
ここでＲ４は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜６個の炭素原子（１個と６個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
であり、
ここでＲ５は、
【００２１】
【化１４】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルまたは置換されたもしくは無置換の、分枝のあるもしくは分枝のないアルキル基から各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
ここでＹ１が、−ＯＨ、メチル、−ＳＨ、直鎖でも分枝鎖でもよい２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルで、１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシ、またはＣＨａＺｂ（ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３；そしてＺが、シアノ、ニトロ、またはハロゲンである）であり；
ここでＲ６は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
であり、
ここでＴは、ＯまたはＳである、方法。
【００２２】
（項目４） 項目１に記載の方法であって、ここで前記リポキシンアナログが以下の式：
【００２３】
【化１５】


を有する、方法。
【００２４】
（項目５） 粘膜細胞中の殺菌浸透性増加タンパク質（ＢＰＩ）の刺激についての方法であって、リポキシンまたはリポキシンアナログの治療有効量を投与する工程を包含し、その結果、該粘膜細胞が、感染を処理するＢＰＩの増加したレベルを発現する、方法。
【００２５】
（項目６） 項目５に記載の方法であって、ここで前記粘膜細胞が、上皮細胞である、方法。
【００２６】
（項目７） 項目５に記載の方法であって、ここで、前記粘膜細胞が、口の上皮細胞である、方法。
【００２７】
（項目８） 項目５に記載の方法であって、ここで、前記上皮細胞が、腸の細胞である、方法。
【００２８】
（項目９） 項目５に記載の方法であって、ここで、前記リポキシンアナログが、以下の式：
【００２９】
【化１６】


を有し、
ここでＲ１は、存在する場合、
【００３０】
【化１７】


【００３１】
【化１８】


であり得、ここでＲ２は、存在する場合、
【００３２】
【化１９】


【００３３】
【化２０】


であり得、ここでＸは、Ｒ１、ＯＲ１、またはＳＲ１であり；
ここでＲ１は、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子（３個と１０個を含む）のシクロアルキル；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）置換フェニル
【００３４】
【化２１】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）の直鎖でも分枝鎖でもよい；
（ｖｉｉ）検出可能標識分子；または
（ｖｉｉｉ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）の直鎖アルケニルまたは分枝鎖アルケニル；
であり、
ここでＱ１は、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）であり；
ここでＱ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ２およびＲ３の１つは、水素原子であり、他の１つは、
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｃ）３〜６個の炭素原子（３個と６個を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）のアルケニルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；または
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂ
であり、
ここでＱ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンで、直鎖でも分枝鎖でもよく；そしてここでＲｂは、０〜８の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよく；
ここでＲ４は、
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜６個の炭素原子（１個と６個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
であり、
ここでＹ１またはＹ２は、−ＯＨ、メチル、または−ＳＨであり、そしてここで他の１つは、
（ａ）水素原子
（ｂ）ＣＨａＺｂ
ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３；そして
各々のＺは、独立して、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である；
（ｃ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
あるいは
（ｄ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシ；
であるが、またはＹ１およびＹ２は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；もしくは
（ｂ）＝Ｏ；
であり
ここでＲ５は、
（ａ）１〜９個の炭素原子のアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよい、アルキル；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｉ
ここでｎ＝０〜４そしてＲｉは、
（ｉ）３〜１０個の炭素原子（３個と１０個を含む）のシクロアルキル；
（ｉｉ）フェニル；もしくは
（ｉｉｉ）置換フェニル
【００３５】
【化２２】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｃ）ＲａＱａＲｂ
ここでＱａは、ＯまたはＳである；
ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンであり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
ここでＲｂは、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｄ）−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉ
ここでＲｉｉｉおよびＲｉｖは、各々、独立して：
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）ＣＨａＺｂ、ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３、そしてここで各々のＺが、独立して、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である；
（ｅ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）、および１〜６個のハロゲン原子（１個と６個を含む）のハロアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよい、ハロアルキル；
であり、そして
ここでＲ６は、
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｃ）ハロゲン；
ここでＲ３ａ、およびＲ３ｂが、各々独立して：
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよい
アルキル；
（ｃ）３〜６個の炭素原子（３個と６個を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）のアルケニルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルケニル；または
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂ
であり、
ここでＱ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンで、直鎖でも分枝鎖でもよい；そしてここでＲｂは、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよい；
ここでＹ３またはＹ４は、−ＯＨ、メチル、水素、または−ＳＨであり、そして
ここで他の１つは、
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＣＨａＺｂ
ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３、
そしてここで各々のＺは、独立して、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である；
（ｃ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルコキシ；
であるか、
またはＹ３およびＹ４は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；もしくは
（ｂ）＝Ｏ；
であり、
ここでＹ５またはＹ６は、−ＯＨ、メチル、水素、または−ＳＨであり、そして
ここで他の１つは、
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＣＨａＺｂ
ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３
ここで各々のＺが、独立して、シアノ、ニトロ、もしくはハロゲン原子である；
（ｃ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルコキシ；
であるか、またはＹ５およびＹ６は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；もしくは
（ｂ）＝Ｏ
であり、
ここでＲａは、
（ａ）水素原子；もしくは
（ｂ）１〜８個の炭素原子のアルキル；
であり、
ここでＲＸは、
（ａ）置換フェニル
【００３６】
【化２３】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｂ）置換フェノキシ
【００３７】
【化２４】


ここでＺｉ〜Ｚｖは、上のように定義される；または
【００３８】
【化２５】


ここでＺｉ〜Ｚｖは、上のように定義される。
ここでＲｂおよびＲｃは、各々独立して：
（ａ）水素原子
（ｂ）ヒドロキシル、もしくはチオール；
（ｃ）メチルもしくはハロメチル；
（ｄ）ハロゲン
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキシ；
であり、
ここでＲｄおよびＲｅは、各々独立して：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ヒドロキシル、もしくはチオール；
（ｃ）メチルもしくはハロメチル；
（ｄ）ハロゲン；
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキシ；または
（ｆ）２〜４の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルもしくはハロアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよい、アルキルまたはハロアルキルである、方法。
【００３９】
（項目１０） 項目５に記載の方法であって、ここで前記リポキシンアナログが、次の式：
【００４０】
【化２６】


およびその薬学的に受容可能な塩を有し、
ここで、Ｘは、Ｒ１、ＯＲ１、またはＳＲ１であり；
ここでＲ１は、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよい；
（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）置換フェニル
【００４１】
【化２７】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｖｉｉ）検出可能標識分子；または
（ｖｉｉｉ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）の直鎖アルケニルまたは分枝鎖アルケニル；
であり、ここでＱ１が、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）であり、ただし、Ｑ１がＣＮである場合、Ｘは、存在しない；
Ｑ３およびＱ４は、各々独立してＯ、ＳまたはＮＨである；
ここでＲ２およびＲ３の１つは、水素原子であり、他の１つは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｃ）３〜６個の炭素原子（３個と６個を含む）のシクロアルキルであり；
（ｄ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）のアルケニルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルケニル；または
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂ、ここでＱ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンで、直鎖でも分枝鎖でもよく、そしてここでＲｂは、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよく、ただしＲｂは０である場合、Ｒｂは、水素原子である；
であり
ここでＲ４は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜６個の炭素原子（１個と６個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
であり、
ここでＲ５は、
【００４２】
【化２８】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルまたは置換されたもしくは無置換の、分枝のあるもしくは分枝のないアルキル基から各々独立して選択され、ここでＲＸは、１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
ここでＹ１が、−ＯＨ、メチル、−ＳＨ、直鎖でも分枝鎖でもよい２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキル、１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシ、またはＣＨａＺｂ（ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３、そしてＺが、シアノ、ニトロ、またはハロゲンである）であり、；
ここでＲ６は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
であり、ここでＴは、ＯまたはＳである、方法。
【００４３】
（項目１１） 項目５に記載の方法であって、ここで前記リポキシンアナログが以下の式：
【００４４】
【化２９】


を有する、方法。
【００４５】
（項目１２） 被験体中の細菌による感染の抑制または予防のための方法であって、該被験体中の粘膜細胞にＢＰＩの増加したレベルを発現させるのに適切な該被験体に対してリポキシンまたはリポキシンアナログの治療的有効量を投与する工程を包含し、その結果、該被験体中の細菌による感染が、予防され、または抑制される、方法。
【００４６】
（項目１３） 項目１２に記載の方法であって、ここで前記粘膜細胞が、上皮細胞である、方法。
【００４７】
（項目１４） 項目１２に記載の方法であって、ここで、前記粘膜細胞が、口の上皮細胞である、方法。
【００４８】
（項目１５） 項目１２に記載の方法であって、ここで、前記上皮細胞が、腸の細胞である、方法。
【００４９】
（項目１６） 項目１２に記載の方法であって、ここで、前記リポキシンアナログが、以下の式：
【００５０】
【化３０】


を有する。
ここでＲ１は、存在する場合、
【００５１】
【化３１】


【００５２】
【化３２】


であり得、ここでＲ２（この場合）は、
【００５３】
【化３３】


【００５４】
【化３４】


であり得、ここでＸは、Ｒ１、ＯＲ１、またはＳＲ１であり；
ここでＲ１は、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）１〜８個の炭素原子、（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子、（３個と１０個を含む）のシクロアルキル；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）置換フェニル
【００５５】
【化３５】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子、（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｖｉｉ）検出可能標識分子；または
（ｖｉｉｉ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）の直鎖アルケニルまたは分枝鎖アルケニル；
であり、
ここでＱ１は、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）であり；
ここでＱ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ２およびＲ３の１つは、水素原子であり、他の１つは、
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｃ）３〜６個の炭素原子（３個と６個を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）のアルケニルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルケニル；または
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂ
であり、
ここでＱ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンで、直鎖でも分枝鎖でもよく；そしてここでＲｂは、０〜８の炭素原子、（０個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよく；
ここでＲ４は、
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜６個の炭素原子（１個と６個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
ここでＹ１またはＹ２は、−ＯＨ、メチル、または−ＳＨであり、そしてここで他の１つは、
（ａ）水素原子
（ｂ）ＣＨａＺｂ
ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３；そして
各々のＺは、独立して、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である；
（ｃ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
あるいは
（ｄ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシ；
であるか、またはＹ１およびＹ２は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；もしくは
（ｂ）＝Ｏ；
であり、ここでＲ５は、
（ａ）１〜９個の炭素原子のアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｉ
であり、ここでｎ＝０〜４そしてＲｉは、
（ｉ）３〜１０個の炭素原子（３個と１０個を含む）のシクロアルキル；
（ｉｉ）フェニル；もしくは
（ｉｉｉ）置換フェニル
【００５６】
【化３６】


であり、ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｃ）ＲａＱａＲｂ
ここでＱａは、ＯまたはＳである；
ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンであり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
ここでＲｂは、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｄ）−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉ
ここでＲｉｉｉおよびＲｉｖは、各々、独立して：
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）ＣＨａＺｂ、ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３、そしてここで各々のＺが、独立して、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である；
（ｅ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）および１〜６個のハロゲン原子（１個と６個を含む）のハロアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよい、ハロアルキル、
であり、そして、ここでＲ６は、
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｃ）ハロゲン；
であり、
ここでＲ３ａ、およびＲ３ｂが、各々独立して：
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｃ）３〜６個の炭素原子（３個と６個を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）のアルケニルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルケニル；または
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂ
であり、
ここでＱ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンで、直鎖でも分枝鎖でもよい；そしてここでＲｂは、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）アルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよい；
ここでＹ３またはＹ４は、−ＯＨ、メチル、水素、または−ＳＨであり、そして
ここで他の１つは、
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＣＨａＺｂ
ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３、
そしてここで各々のＺは、独立して、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である；
（ｃ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルコキシ；
であるか、またはＹ３およびＹ４は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；もしくは
（ｂ）＝Ｏ；
であり、ここでＹ５またはＹ６は、−ＯＨ、メチル、水素、または−ＳＨであり、そしてここで他の１つは、
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＣＨａＺｂ
ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３
ここで各々のＺが、独立して、シアノ、ニトロ、もしくはハロゲン原子である；
（ｃ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルコキシ；
であるか、またはＹ５およびＹ６は、一緒になって
（ａ）＝ＮＨ；もしくは
（ｂ）＝Ｏ；
であり、ここでＲａは、
（ａ）水素原子；もしくは
（ｂ）１〜８個の炭素原子のアルキル；
ここでＲＸは、
（ａ）置換フェニル
【００５７】
【化３７】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｂ）置換フェノキシ
【００５８】
【化３８】


ここでＺｉ〜Ｚｖは、上のように定義される；または
【００５９】
【化３９】


ここでＺｉ〜Ｚｖは、上のように定義される。
ここでＲｂおよびＲｃは、各々独立して：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ヒドロキシル、もしくはチオール；
（ｃ）メチルもしくはハロメチル；
（ｄ）ハロゲン；
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキシ；
であり、ここでＲｄおよびＲｅは、各々独立して：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ヒドロキシル、もしくはチオール；
（ｃ）メチルもしくはハロメチル；
（ｄ）ハロゲン；
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキシ；または
（ｆ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルもしくはハロアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよい、アルキルまたはハロアルキルである、方法。
【００６０】
（項目１７） 項目１２に記載の方法であって、前記リポキサンアナログが、以下の式：
【００６１】
【化４０】


およびその薬学的に受容可能な塩を有し、
ここでＸが、Ｒ１、ＯＲ１、またはＳＲ１であり；
ここでＲ１が、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）置換フェニル
【００６２】
【化４１】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｖｉｉ）検出可能な標識分子；または
（ｖｉｉｉ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）の直鎖アルケニルまたは分枝鎖アルケニル；
であり、ここでＱ１が、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）であり、ただし、Ｑ１がＣＮである場合、Ｘは、存在しない；
ここでＱ３およびＱ４が各々独立して、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ２およびＲ３の１つが、水素原子であり、そして他の１つが、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよい、アルキル；
（ｃ）３〜６個の炭素原子（３個と６個を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）のアルケニルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルケニル；または
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂであって、ここでＱ２は、−Ｏ−または−Ｓ−；ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンで、直鎖でも分枝鎖でもよく、そしてここでＲｂが、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよく、ただしＲｂが０である場合、Ｒｂは、水素原子である、ＲａＱ２Ｒｂ；
ここでＲ４が、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜６個の炭素原子（１個と６個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
ここでＲ５が、
【００６３】
【化４２】


であり、ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルまたは置換されたもしくは無置換の、分枝のあるもしくは分枝のないアルキル基から各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
ここでＹ１が、−ＯＨ、メチル、−ＳＨ、直鎖でも分枝鎖でもよい２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキル、１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシ、またはＣＨａＺｂ（ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３；そしてＺが、シアノ、ニトロ、またはハロゲンである）であり；
ここでＲ６は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜４の炭素原子（１個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
であり、
ここでＴは、ＯまたはＳである、方法。
【００６４】
（項目１８） 項目１２に記載の方法であって、ここで前記リポキシンアナログが以下の式：
【００６５】
【化４３】


を有する、方法。
【００６６】
（項目１９） 被験体中での細菌による侵入の抑制または予防のための方法であって、該被験体中の粘膜細胞に、ＢＰＩの増加したレベルを発現させるのに適切な、該被験体にリポキシンまたはリポキシンアナログの治療有効量を投与する工程を包含し、その結果、該被験体中の細菌による侵入が、予防また抑制される、方法。
【００６７】
（項目２０） 項目１９に記載の方法であって、ここで前記粘膜細胞が、上皮細胞である、方法。
【００６８】
（項目２１） 項目１９に記載の方法であって、ここで、前記粘膜細胞が、口の上皮細胞である、方法。
【００６９】
（項目２２） 項目１９に記載の方法であって、ここで、前記上皮細胞が、腸の細胞である、方法。
【００７０】
（項目２３） 項目１９に記載の方法であって、ここで、前記リポキシンアナログが、以下の式：
【００７１】
【化４４】


を有し、
ここでＲ１は、存在する場合、
【００７２】
【化４５】


【００７３】
【化４６】


であり得、Ｒ２は、存在する場合、
【００７４】
【化４７】


【００７５】
【化４８】


であり得、ここでＸは、Ｒ１、ＯＲ１、またはＳＲ１であり；
ここでＲ１は、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子（３個と１０個を含む）シクロアルキル；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）置換フェニル
【００７６】
【化４９】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｖｉｉ）検出可能標識分子；または
（ｖｉｉｉ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）の直鎖アルケニルまたは分枝鎖アルケニル；
ここでＱ１は、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）であり；
ここでＱ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここでＲ２およびＲ３の１つは、水素原子であり、他の１つは、
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｃ）３〜６個の炭素原子（３個と６個を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）のアルケニルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルケニル；または
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂ
であり、ここでＱ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンで、直鎖でも分枝鎖でもよく；そしてここでＲｂは、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよく；
ここでＲ４は、
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜６個の炭素原子（１個と６個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
であり、
ここでＹ１またはＹ２は、−ＯＨ、メチル、または−ＳＨであり、そしてここで他の１つは、
（ａ）水素原子
（ｂ）ＣＨａＺｂ
ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３；そして
各々のＺは、独立して、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である；
（ｃ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
または
（ｄ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）アルコキシ；
であるか、あるいはＹ１およびＹ２は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；もしくは
（ｂ）＝Ｏ；
であり、ここでＲ５は、
（ａ）１〜９個の炭素原子のアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｉ
であり、ここでｎ＝０〜４そしてＲｉは、
（ｉ）３〜１０個の炭素原子（３個と１０個を含む）のシクロアルキル；
（ｉｉ）フェニル；もしくは
（ｖｉ）置換フェニル
【００７７】
【化５０】


であり、ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｃ）ＲａＱａＲｂ
ここでＱａは、ＯまたはＳである；
ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンであり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
ここでＲｂは、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｄ）−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉ
ここでＲｉｉｉおよびＲｉｖは、各々、独立して：
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）ＣＨａＺｂ、ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３、そしてここで各々のＺが、独立して、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である；
（ｅ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）の、および１〜６個のハロゲン原子（１個と６個を含む）のハロアルキルであり、直鎖でも分枝鎖でもよい、ハロアルキルであり、そして、
ここでＲ６は、
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｃ）ハロゲン；
であり、
ここでＲ３ａ、およびＲ３ｂが、各々独立して：
（ａ）水素原子；
（ｂ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｃ）３〜６個の炭素原子（３個と６個を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）のアルケニルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルケニル；または
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂ
であり
ここでＱ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンで、直鎖でも分枝鎖でもよく；そしてここでＲｂは、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよい；
ここでＹ３またはＹ４は、−ＯＨ、メチル、水素、または−ＳＨであり、そして
ここで他の１つは、
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＣＨａＺｂ
ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３、
そしてここで各々のＺは、独立して、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である；
（ｃ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルコキシ；
またはＹ３およびＹ４は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；もしくは
（ｂ）＝Ｏ；
であり、ここでＹ５またはＹ６は、−ＯＨ、メチル、水素、または−ＳＨであり、そしてここで他の１つは、
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＣＨａＺｂ
ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３
ここで各々のＺが、独立して、シアノ、ニトロ、もしくはハロゲン原子である；
（ｃ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルコキシ；
であるか、またはＹ５およびＹ６は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；もしくは
（ｂ）＝Ｏ
であり、ここでＲａは、
（ａ）水素原子；もしくは
（ｂ）１〜８個の炭素原子のアルキル；
であり、ここでＲＸは、
（ａ）置換フェニル
【００７８】
【化５１】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｂ）置換フェノキシ
【００７９】
【化５２】


ここでＺｉ〜Ｚｖは、上のように定義される；または
【００８０】
【化５３】


ここでＺｉ〜Ｚｖは、上のように定義され、
ここでＲｂおよびＲｃは、各々独立して：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ヒドロキシル、もしくはチオール；
（ｃ）メチルもしくはハロメチル；
（ｄ）ハロゲン；
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキシ；
でありここでＲｄおよびＲｅは、各々独立して：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ヒドロキシル、もしくはチオール；
（ｃ）メチルもしくはハロメチル；
（ｄ）ハロゲン；
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキシ；または
（ｆ）２〜４個の炭素原子（２個と４個を含む）のアルキルもしくはハロアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよい、アルキルである、方法。
【００８１】
（項目２４） 項目１９に記載の方法であって、ここで前記リポキシンアナログが、次の式：
【００８２】
【化５４】


を有し、
ここで、Ｘは、Ｒ１、ＯＲ１、またはＳＲ１であり；
ここでＲ１は、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）置換フェニル
【００８３】
【化５５】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルから各々独立して選択され、ここでＲＸは１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
（ｖｉｉ）検出可能標識分子；または
（ｖｉｉｉ）２〜８個の炭素原子（２個と８個を含む）の直鎖アルケニルまたは分枝鎖アルケニル；
ここでＱ１が、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）であり、ただし、Ｑ１がＣＮである場合、Ｘは、存在しない；
Ｑ３およびＱ４は、各々独立してＯ、ＳまたはＮＨである；
ここでＲ２およびＲ３の１つは、水素原子であり、他の１つは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
（ｃ）３〜６個の炭素原子（３個と６個を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）２〜８個の炭素原子、（２個と８個を含む）のアルケニルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルケニル；または
（ｅ）ＲａＱ２ＲｂここでＱ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ここでＲａは、０〜６個の炭素原子（０個と６個を含む）のアルキレンで、直鎖でも分枝鎖でもよく、そしてここでＲｂは、０〜８個の炭素原子（０個と８個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよく、ただしＲｂは０であると場合、Ｒｂは、水素原子である、ＲａＱ２Ｒｂ；
であり、ここでＲ４は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜６個の炭素原子（１個と６個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
であり、ここでＲ５は、
【００８４】
【化５６】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸおよびヒドロキシルまたは置換されたもしくは無置換の、分枝のあるもしくは分枝のないアルキル基から各々独立して選択され、ここでＲＸは、１〜８個の炭素原子（１個と８個を含む）であり、直鎖でも分枝鎖でもよく；
ここでＹ１が、−ＯＨ、メチル、−ＳＨ、直鎖でも分枝鎖でもよい２〜４個の炭素原子（２個と８個を含む）のアルキルで、１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルコキシ、またはＣＨａＺｂ（ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３；そしてＺが、シアノ、ニトロ、またはハロゲンである）であり；
ここでＲ６は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜４個の炭素原子（１個と４個を含む）のアルキルで、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル；
であり、ここでＴは、ＯまたはＳである、方法。
【００８５】
（項目２５） 項目１９に記載の方法であって、ここで前記リポキシンアナログが以下の式：
【００８６】
【化５７】


を有する、方法。
【００８７】
粘膜表面の内側を覆う上皮細胞は、細菌の侵入および感染に対する防御の第一線である。最近の研究はまた、上皮細胞が、継続する炎症性プロセスの調和的統合に大きく寄与することを示した。本発明は、ヒト上皮細胞により発現される抗微生物ペプチド（ＢＰＩ（以前は好中球と関連づけられた抗微生物および内毒素中和分子）を含む）が、以下で議論される、本発明の化合物の存在下で刺激され得かつその生成が増大され得ることを提供する。さらに、上皮細胞は、抗微生物ペプチドを発現し、その主な機能としては、侵入する微生物の殺傷が挙げられる。関連しないペプチドのこのファミリーとしては、ペルオキシダーゼ、ラクトフェリン、リゾチーム、ホスホリパーゼＡ２、分泌性ロイコプロテアーゼンヒビター（ＳＬＰＩ）、およびディフェンシン（１Ａ）が挙げられる。本発明は、ペルオキシダーゼ、ラクトフェリン、リゾチーム、ホスホリパーゼＡ２、分泌性ロイコプロテアーゼンヒビター（ＳＬＰＩ）、およびディフェンシン（１Ａ）との相互作用について本明細書中に示される化合物（ＢＰＩを含む）の使用を含むことが意図される。
【００８８】
さらに、本発明は、上皮抗微生物ペプチド（例えば、ＢＰＩ）が、内因的に存在する抗炎症性分子（アスピリン誘導性リポキシン（ＡＴＬａ））のアナログにより転写により調節されることを提供する。マイクロアレイ分析を確証する初期の研究により、広範な起源の上皮細胞（口内粘膜および腸粘膜）がＢＰＩを発現し、各々が、同様にＡＴＬａにより調節されることが明らかになった。ＢＰＩの位置決めを目的とした研究により、このような発現が、培養上皮細胞株の細胞表面上で生じ、ヒト粘膜組織において上皮に優性に局在することが明らかになった。ＢＰＩ中和抗血清を使用する機能研究により、表面ＢＰＩが、上皮において内毒素媒介性シグナル伝達をブロックし、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍを殺傷することが明らかになった。これらの研究は、グラム陰性細菌およびそれらの内毒素に対する粘膜表面の防御について以前に認められていなかった「分子遮蔽」を同定する。
【００８９】
粘膜表面上の新たな抗炎症性分子を同定することを目的とした実験により、上皮細胞が表面ＢＰＩを発現し；その発現が、アスピリン誘導性リポキシンの安定なアナログに上皮を曝すことにより調節されることを明らかになった。上皮ＢＰＩは、細菌殺傷を促進し、上皮の内毒素活性化を減少することを見いだした。これらの結果は、新たな経路を同定し、この経路によって、抗炎症性分子が、以前は単に食作用と関連していたＢＰＩの転写活性によって抗微生物活性および内毒素中和活性を増強する。
【００９０】
驚くべきことに、以下に議論される本発明のリポキシン（ＬＸ）、すなわち、リポキシンアナログ、およびアスピリン誘導性リポキシン（ＡＴＬａ）は、被験体における細菌の感染および／または侵入と戦うために、種々の組織（すなわち、粘膜細胞、上皮細胞）に由来する殺菌性透過性増加タンパク質（ＢＰＩ）の刺激および増大した分泌のために利用され得ることが、発見された。例えば、ＣＯＸ−２アセチル化を介して、アスピリンの存在下で、インビボで生成された１５−ｅｐｉ−ＬＸＡ４（ネイティブリポキシン）に対してモデリングした合成アナログ［例えば、１５−ｅｐｉ−１６−（パラフルオロ）−フェノキシ−ＬＸＡ４（ＡＴＬａ）（５）］（６）は、一部、アスピリンの抗炎症性作用に寄与する。結論として、本明細書中で開示される化合物は、被験体における細菌による感染の処置および予防に有用である。
【００９１】
本発明の一局面に従って、本発明の１つ以上の化合物により刺激される被験体の組織によるＢＰＩタンパク質の増大した生成または放出は、内毒素媒介性効果と関連した疾患の状態（ｓｔａｔｅ）または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の緩和を提供する。例えば、このような内毒素媒介性効果としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：循環する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、可溶性ＴＮＦレセプターｐ５５およびｐ７５（ｓＴＮＦγ（ｐ５５）およびｓＴＮＦγ（ｐ７５））、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８（ＩＬ−８）、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）の増加、ならびに増大した循環するラクトフェリンおよび／またはエラスターゼ／α１アンチトリプシン複合体（ＥＡＡ）により特徴づけられる増大した好中球脱顆粒；循環する組織プラスミノゲン活性化因子抗原（ｔＰＡ Ａｇ）、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ ａｃｔ）の活性、およびα２−プラスミンインヒビター−プラスミン（ＰＡＰ）複合体、プラスミノゲン活性化因子、プラスミノゲン活性化因子インヒビター抗原（ＰＡＩ Ａｇ）およびウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子（ｕＰＡ）の増加；リンパ球の減少；トロンビン／アンチトロンビンＩＩＩ（ＴＡＴ）複合体の増加；ならびに全身的血管抵抗指数（ＳＶＲＩ）の減少および心臓指数（ＣＩ）の増大。
【００９２】
ＢＰＩは、強力かつ特異的な殺菌化合物である。疾患標的としては、例えば、敗血症および感染性疾患が挙げられ、グラム陰性細菌によって引き起こされる感染性疾患と戦うための非抗生物質的機構を提供する。従って、被験体によるＢＰＩの生成を刺激する本発明の治療化合物の使用は、このような疾患の処置、緩和または予防を補助する。
【００９３】
本発明の別の局面に従って、本発明の１つ以上のＢＰＩ誘導薬剤により刺激される被験体の組織によるＢＰＩタンパク質の増大した生成または放出は、細菌内毒素に曝されたヒトの処置のための医薬品の製造におけるＢＰＩタンパク質誘導薬剤の使用を提供する。本発明のこの局面は、腫瘍壊死因子およびインターロイキン６中の内毒素を軽減するために治療的に有効な量において；循環するインターロイキン８中のおよび循環するラクトフェリンおよび／またはエラスターゼ／α１アンチトリプシン複合体の増加により特徴づけられる好中球脱顆粒中の内毒素媒介性増加を軽減するために有効な量において；循環するリンパ球の数の内毒素媒介性変化を軽減するために有効な量において；循環する組織プラスミノゲン活性化因子および組織プラスミノゲン活性化因子活性における内毒素媒介性増加を軽減するために有効な量において；全身的血管耐性指数の内毒素媒介性減少を軽減するために有効な量において；敗血症を処置するために有効な量において；ならびに細菌感染に有効な量において、このような医薬品の製造における少なくとも１つのＢＰＩタンパク質誘導剤の使用を企図する。本発明のこの局面は、このような医薬品の製造において細菌抗生物質と組み合わせた、ＢＰＩタンパク質誘導剤の使用をさらに企図する。
【００９４】
別の局面において、本発明は、被験体における本明細書中に記載される活性または状態を処置するための包装された薬学的組成物に関する。この包装された薬学的組成物は、以下に記載される式および構造のうちの１つを有する、本発明の少なくとも１つの治療化合物（すなわち、ＢＰＩ誘導剤）の治療的に有効な量を保持する容器、および被験体における活性または状態を処置するための治療化合物を使用するための指示書を含む。
【００９５】
（詳細な説明）
本発明の特徴および他の詳細は、ここでより具体的に記載され、特許請求の範囲において指摘される。本発明の特定の実施形態は、例示によって示されるのであって、本発明の限定として示されるのではないことが理解される。本発明の原理的特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の実施形態において使用され得る。
【００９６】
本出願全体を通して使用される略語は、以下を含み、便宜上、本明細書中に含まれる。ＡＴＬ、アスピリン誘導性１５−ｅｐｉ−ＬＸ、１５Ｒ−ＬＸ；ＣＯＸ、シクロオキシゲナーゼＩ、ＩＩ（アイソマー）；ＥＣ、内皮細胞；ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、液体クロマトグラフィー直列質量分析法；ＬＯ、リポキシゲナーゼ；ＬＴ、ロイコトリエン；ＬＸ、リポキシン；ＰＧ、プロスタグランジン；ＰＭＮ、多形核白血球；ＨＥＴＥ、ヒドロキシエイコサテトラエン酸；ＬＸＡ４、５Ｓ，６Ｒ，１５Ｓ−トリヒドロキシ−７，９，１３−ｔｒａｎｓ−１１−ｃｉｓ−エイコサテトラエン酸；１５−ｅｐｉ−ＬＸＡ４、５Ｓ，６Ｒ，１５Ｒ−トリヒドロキシ−７，９，１３−ｔｒａｎｓ−１１−ｃｉｓ−エイコサテトラエン酸；およびＣ２０：４（アラキドン酸、ＡＡ、ω−６脂肪酸）。
【００９７】
驚くべきことに、以下に議論される本発明のリポキシン（ＬＸ）およびアスピリン誘導性リポキシン（ＡＴＬａ）は、被験体における細菌の感染および／または侵入と戦うために、種々の組織（すなわち、粘膜細胞、上皮細胞）由来の殺菌性透過性増加タンパク質（ＢＰＩ）の刺激、放出および増大した分泌のために利用され得ることを発見した。結論として、本明細書中に開示される化合物は、被験体における感染の処置および予防に有用である。
【００９８】
本発明の一局面に従って、本発明の化合物の１つ以上により刺激される、被験体組織によるＢＰＩタンパク質の生成または放出の増加は、内毒素媒介性効果と関連する多くの疾患状態（ｓｔａｔｅ）または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の緩和を提供する。例えば、このような内毒素媒介性効果としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：循環する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、可溶性ＴＮＦレセプターｐ５５およびｐ７５（ｓＴＮＦγ（ｐ５５）およびｓＴＮＦγ（ｐ７５））、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８（ＩＬ−８）、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）の増加ならびに循環するラクトフェリンおよび／またはエラスターゼ／α１アンチトリプシン複合体（ＥＡＡ）の増加により特徴づけられる好中球脱顆粒の増加；循環する組織プラスミノゲン活性化因子抗原（ｔＰＡ Ａｇ）、組織プラスミノゲン活性化因子活性（ｔＰＡ ａｃｔ）、およびα２−プラスミンインヒビター−プラスミン（ＰＡＰ）複合体、プラスミノゲン活性化因子インヒビター抗原（ＰＡＩ Ａｇ）およびウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子（ｕＰＡ）の増加；リンパ球の減少；トロンビン／アンチトロンビンＩＩＩ（ＴＡＴ）複合体の増加；ならびに全身的血管耐性指数（ＳＶＲＩ）の減少および心臓指数（ＣＩ）の増加。
【００９９】
ＢＰＩは、強力かつ特異的な殺菌性化合物である。疾患標的としては、例えば、敗血症および感染性疾患が挙げられる。本発明は、グラム陰性細菌によって引き起こされる感染性疾患と戦うための非抗生物質的機構を提供する。従って、被験体によるＢＰＩの生成を刺激する本発明の治療化合物の使用は、このような疾患の処置、緩和または予防を補助する。
【０１００】
本発明の別の局面に従って、本発明の１つ以上の化合物により刺激される、被験体の組織によるＢＰＩタンパク質の生成または放出の増加は、細菌内毒素に曝されたヒトの処置のための医薬品の製造のためのＢＰＩタンパク質誘導剤（すなわち、本発明の化合物）に使用を提供する。本発明のこの局面は、腫瘍壊死因子およびインターロイキン６中の内毒素を緩和するに有効な量において；循環するインターロイキン８中の、および循環するラクトフェリンおよび／またはエラスターゼ／α１アンチトリプシン複合体の増加により特徴づけられる好中球脱顆粒中の内毒素媒介性増加を緩和するに有効な量において；循環するリンパ球の数の内毒素媒介性変化を軽減するために有効な量において；循環する組織プラスミノゲン活性化因子および組織プラスミノゲン活性化因子活性における内毒素媒介性増加を軽減するために有効な量において；および全身的血管耐性指数の内毒素媒介性減少を軽減するために有効な量において、このような医薬品の製造における少なくとも１つのＢＰＩタンパク質誘導剤の使用を企図する。本発明のこの局面は、このような医薬品の製造において細菌抗生物質と組み合わせた、ＢＰＩタンパク質誘導剤の使用をさらに企図する。
【０１０１】
句「ＢＰＩ誘導剤」は、ＢＰＩを組織から放出させるか、ＢＰＩの生成を被験体の生理の通常の状態に対して増加させるかまたはＢＰＩの生成を刺激するか、またはそれらの組み合わせを引き起こす、化合物を含むことが意図される。一般に、これらの化合物は、リポキシンおよびリポキシンアナログならびにアスピリン誘導性リポキシンおよびアナログを含む。これらの誘導剤は、ＢＰＩを、疾患プロセスから生じる疾患または感染と戦うために、被験体内でより容易に利用可能にする。従って、本発明の化合物は、ＢＰＩの増大した生成および／または放出を刺激することによってその疾患プロセスに対して直接作用し、続いて、その疾患を予防的または治療的に処置する。上記のように、その疾患プロセスは、細菌に関連し得る。従って、この化合物は、その疾患の状態（ｓｔａｔｅ）または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と関連した生理学的効果が、阻害、減少、または根絶されるように、これらの状態の処置のために有用である。
【０１０２】
（リポキシン）
１局面において、本明細書全体を通して記載される疾患の処置におけるＢＰＩ誘導剤として有用なリポキシンおよびリポキシンアナログは、米国特許第４，５６０，５１４号、同第５，４４１，９５１号、同第５，６４８，５１２号、同第５，６５０，４３５号および同第６，０４８，８９７（これらの内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）により包含される式を有する。例えば、本発明により包含されるリポキシンアナログは、以下の特徴を有するリポキシンアナログを包含する。
【０１０３】
「活性領域」および「代謝変換領域」を含む本発明のリポキシンは、両方の用語として、本明細書中で規定され、一般に以下の構造であり：
ここでＲ１は、
【０１０４】
【化５８】


であり得、
ここでＲ１は、
【０１０５】
【化５９】


【０１０６】
【化６０】


であり得、Ｒ２は、
【０１０７】
【化６１】


【０１０８】
【化６２】


であり得る。
【０１０９】
１つの実施形態において、本発明のリポキシンアナログは、以下の構造式Ｉを有する：
【０１１０】
【化６３】


ここで、Ｘは、Ｒ１、ＯＲ．１またはＳＲ１であり；
ここで、Ｒ１は、
（ｉ）水素原子であるか；
（ｉｉ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキルであるか；
（ｖ）フェニルであるか
（ｖｉ）置換フェニルであって、
【０１１１】
【化６４】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸ（ここでＲＸは、直鎖または分枝鎖であり得る１〜８個の炭素原子である）、およびヒドロキシルから各々独立して選択される、置換フェニルであるか；
（ｖｉｉ）検出可能標識分子であるか；あるいは
（ｖｉｉｉ）２〜８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルケニルであり；
ここで、Ｑ１は、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）であり；
ここで、Ｑ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここで、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素原子であり、そして他方は、
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｃ）３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｄ）直鎖または分枝鎖であり得る、２〜８個の炭素原子のアルケニルであるか；あるいは、
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂであって、
ここで、Ｑ２は、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る０〜６個の炭素原子のアルキレンであり；そして、ここで、Ｒｂは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜８個の炭素原子のアルキルである、ＲａＱ２Ｒｂであり；
ここで、Ｒ４は、
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
ここで、Ｙ１またはＹ２は、−ＯＨ、メチルまたは−ＳＨであって、そして他方は
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）ＣＨａＺｂであって；
ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であって；かつ
各Ｚが、独立してシアノ、ニトロまたはハロゲン原子である、ＣＨａＺｂであるか；
（ｃ）直鎖または分枝鎖の、２〜４個の炭素原子のアルキルであるか；あるいは
（ｄ）１〜４個の炭素原子のアルコキシであるか；
あるいは、Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、
（ａ）ＮＨ；または
（ｂ）＝Ｏであり；
ここで、Ｒ５は、
（ａ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜９個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｉであって、
ここで、ｎ＝０〜４であり、そしてＲｉは、
（ｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｉｉ）フェニルであるか；または
（ｉｉｉ）置換フェニルであって、
【０１１２】
【化６５】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸ（ここでＲＸは、直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子である）、およびヒドロキシルから各々独立して選択される、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｉであるか；
（ｃ）ＲａＱａＲｂであって、
ここで、Ｑａは、ＯまたはＳであり；
ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜６個の炭素原子のアルキレンであり；
ここで、Ｒｂは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜８個の炭素原子のアルキルである、ＲａＱａＲｂであるか；
（ｄ）−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉであって、
ここで、ＲｉｉｉおよびＲｉｖは各々独立して、以下：
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）ＣＨａＺｂであって、ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、かつ、各Ｚが、独立してシアノ、ニトロまたはハロゲン原子である、ＣＨａＺｂ、である、−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉであるか；
（ｅ）直鎖または分枝鎖である、１〜８個の炭素原子および１〜６個のハロゲンのハロアルキルであって；そして
ここで、Ｒ６は、
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）直鎖または分枝鎖である１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｃ）ハロゲンである。
【０１１３】
本発明の１つの実施形態において、リポキシンアナログは、以下の構造式ＩＩを有する：
【０１１４】
【化６６】


ここで、Ｘは、Ｒ１、ＯＲ１またはＳＲ１であり；ここで、Ｒ１は、
（ｉ）水素原子であるか；
（ｉｉ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキルであるか；
（ｖ）フェニルであるか
（ｖｉ）置換フェニルであって、
【０１１５】
【化６７】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸ（ここでＲＸは、直鎖または分枝鎖であり得る１〜８個の炭素原子）、およびヒドロキシルから各々独立して選択されるか；
（ｖｉｉ）検出可能標識分子（例えば、蛍光標識であるが、これに限定されない）である、置換フェニルであるか；あるいは
（ｖｉｉｉ）直鎖または分枝鎖である２〜８個の炭素原子のアルケニルであり；
ここで、Ｑ１は、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（Ｃ＝Ｎ）であり；
ここで、Ｑ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここで、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素であり、そして他方は、
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｃ）３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｄ）直鎖または分枝鎖であり得る、２〜８個の炭素原子のアルケニルであるか；あるいは、
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂであって、
ここで、Ｑ２は、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る０〜６個の炭素原子のアルキレンであり；ここで、Ｒｂは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜８個の炭素原子のアルキルであり；ここで、Ｒ４は、
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
ここで、Ｙ１またはＹ２は、−ＯＨ、メチル、−Ｈまたは−ＳＨであって、そして他方は（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）ＣＨａＺｂであって；
ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であって；
ここで、各Ｚが、独立してシアノ、ニトロまたはハロゲン原子である、ＣＨａＺｂであるか；
（ｃ）直鎖または分枝鎖の、２〜４個の炭素原子のアルキルであるか；あるいは
（ｄ）１〜４個の炭素原子のアルコキシであるか；あるいは、Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、
（ａ）ＮＨ；または
（ｂ）＝Ｏであり；
ここで、Ｒ５は、
（ａ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜９個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｉであるか
ここで、ｎ＝０〜４であり、そしてＲｉは、
（ｉ）３〜１０の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｉｉ）フェニルであるか；あるいは
（ｉｉｉ）置換フェニルであって、
【０１１６】
【化６８】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸ（ここでＲＸは、直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子である）、およびヒドロキシルから各々独立して選択されるか；
（ｃ）−ＲａＱａＲｂであって、
ここで、Ｑａは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；そして
ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜６個の炭素原子のアルキレンであり；
ここで、Ｒｂは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜８個の炭素原子のアルキルであり；（ｄ）−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉであって、
ここで、ＲｉｉｉおよびＲｉｖは各々独立して：
（ｉ）水素原子であるか；または、
（ｉｉ）ＣＨａＺｂであって；ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であって；ここで、各Ｚは、独立してシアノ、ニトロまたはハロゲン原子である、−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉであるか、；
（ｅ）直鎖または分枝鎖である、１〜８個の炭素原子および１〜６個のハロゲン原子のハロアルキルである。
【０１１７】
本発明の１つの好ましい実施形態において、リポキシンアナログは、以下の構造式ＩＩＩを有する：
【０１１８】
【化６９】


ここで、Ｘは、Ｒ１、ＯＲ１またはＳＲ１であり；ここで、Ｒ１は、
（ｉ）水素原子であるか；
（ｉｉ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキルであるか；
（ｖ）フェニルであるか
（ｖｉ）置換フェニルであって、
【０１１９】
【化７０】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸ（ここでＲＸは、直鎖または分枝鎖であり得る１〜８個の炭素原子である）、およびヒドロキシルから各々独立して選択される、置換フェニル；
（ｖｉｉ）検出可能標識分子であるか；あるいは
（ｖｉｉｉ）直鎖または分枝鎖である、２〜８個の炭素原子のアルケニルであり；
ここで、Ｑ１は、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（Ｃ＝Ｎ）であり；
ここで、Ｑ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここで、Ｒ２およびＲ３の１方は、水素原子であり、そして他方は、
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｃ）３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｄ）直鎖または分枝鎖であり得る、２〜８個の炭素原子のアルケニルであるか；あるいは、
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂであって、
ここで、Ｑ２は、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜６個の炭素原子のアルキレンであり；ここで、Ｒｂは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜８個の炭素原子のアルキルであり；
ここで、Ｒ４は、
（ａ）水素原子であるか；または、
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
ここで、Ｙ１またはＹ２は、ヒドロキシル、メチル、水素またはチオールであって、そして、
ここで他方は
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）ＣＨａＺｂであって；
ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であって；
ここで、各Ｚは、独立してシアノ、ニトロまたはハロゲン原子であるか；
（ｃ）直鎖または分枝鎖の、２〜４個の炭素原子のアルキルである、ＣＨａＺｂでるか；あるいは
（ｄ）１〜４個の炭素原子のアルコキシであるか；あるいは、Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨであるか；または
（ｂ）＝Ｏであり；
ここで、Ｒ５は、
（ａ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜９個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｉであって、
ここで、ｎ＝０〜４であり、そしてＲｉは、
（ｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｉｉ）フェニルであるか；
（ｉｉｉ）置換フェニルであって、
【０１２０】
【化７１】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸ（ここでＲＸは、直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子である）、およびヒドロキシルから各々独立して選択される、置換フェニルであるか；
（ｃ）ＲａＱａＲｂであって、
ここで、Ｑａは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜６個の炭素原子のアルキレンであり；
ここで、Ｒｂは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜８個の炭素原子のアルキルである、ＲａＱａＲｂであるか；
（ｄ）−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉであって、
ここで、ＲｉｉｉおよびＲｉｖは各々独立して：
（ｉ）水素原子であるか；または、
（ｉｉ）ＣＨａＺｂであって、ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であって、ここで、各Ｚが、独立してシアノ、ニトロまたはハロゲン原子である、ＲｉｉｉおよびＲｉｖであるか；
（ｅ）直鎖または分枝鎖である、１〜８個の炭素原子および１〜６個のハロゲン元素のハロアルキルである。
【０１２１】
本発明の別の実施形態において、リポキシンアナログは、以下の構造式ＩＶを有する：
【０１２２】
【化７２】


ここで、Ｘは、Ｒ１、ＯＲ１またはＳＲ１であって；ここで、Ｒ１は、
（ｉ）水素原子であるか；
（ｉｉ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキルであるか；
（ｖ）フェニルであるか
（ｖｉ）置換フェニルであって、
【０１２３】
【化７３】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸ（ここでＲＸは、直鎖または分枝鎖であり得る１〜８個の炭素原子である）、およびヒドロキシルから各々独立して選択される、置換フェニルであるか；
（ｖｉｉ）検出可能標識分子であるか；あるいは
（ｖｉｉｉ）直鎖または分枝鎖の、２〜８個の炭素原子のアルケニルであり；
ここで、Ｑ１は、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）であり；
ここで、Ｑ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ここで、Ｒ２およびＲ３の１つは、水素原子であり、そして他方は、
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｃ）３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｄ）直鎖または分枝鎖であり得る、２〜８個の炭素原子のアルケニルであるか；あるいは、
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂであって、
ここで、Ｑ２は、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜６個の炭素原子のアルキレンであり；
ここで、Ｒｂは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜８個の炭素原子のアルキルであり；ここで、Ｒ４は、
（ａ）水素原子であるか；あるいは、
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
ここで、Ｙ１またはＹ２は、−ＯＨ、メチルまたは−ＳＨであって、そして他方は
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）ＣＨａＺｂであって、ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であって、ここで、各Ｚが、独立してシアノ、ニトロまたはハロゲン原子であるか、または；
（ｃ）直鎖または分枝鎖の、２〜４個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｄ）１〜４個の炭素原子のアルコキシであるか；
あるいは、Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；または
（ｂ）＝Ｏであり；
ここで、Ｒ５は、
（ａ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜９個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｉであって、
ここで、ｎ＝０〜４であり、そしてＲｉは、
（ｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｉｉ）フェニルであるか；あるいは
（ｉｉｉ）置換フェニルであって、
【０１２４】
【化７４】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸ（ここでＲＸは、直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子である）、およびヒドロキシルから各々独立して選択される、置換フェニルであるか；
（ｃ）ＲａＱａＲｂであって、
ここで、Ｑａは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜６個の炭素原子のアルキレンであり；
ここで、Ｒｂは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜８個の炭素原子のアルキルであり；（ｄ）−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉであって、
ここで、ＲｉｉｉおよびＲｉｖは各々独立して：
（ｉ）水素原子であるか；または、
（ｉｉ）ＣＨａＺｂであって；ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、かつ
各Ｚが、独立してシアノ、ニトロまたはハロゲン原子である、−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉであるか；あるいは、
（ｅ）直鎖または分枝鎖である、１〜８個の炭素原子および１〜６個のハロゲン原子のハロアルキルであって；そして、
ここで、Ｒ６は、
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）直鎖または分枝鎖の１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；または
（ｃ）ハロゲン原子である。
【０１２５】
本発明の別の実施形態において、リポキシンアナログは、以下の構造式Ｖを有し、
【０１２６】
【化７５】


ここで、Ｒ１は、
（ｉ）水素原子であるか；
（ｉｉ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキルであるか；
（ｖ）フェニルであるか
（ｖｉ）置換フェニルであって、
【０１２７】
【化７６】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸ（ここでＲＸは、直鎖または分枝鎖であり得る１〜８個の炭素原子である）、およびヒドロキシルから各々独立して選択される、置換フェニルであるか；
（ｖｉｉ）検出可能標識分子であるか；あるいは
（ｖｉｉｉ）直鎖または分枝鎖の、２〜８個の炭素原子のアルケニルであり；
ここで、ｎ＝１〜１０であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して：
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜８個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｃ）３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｄ）直鎖または分枝鎖であり得る、２〜８個の炭素原子のアルケニルであるか；
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂであって、
ここで、Ｑ２は、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る０〜６個の炭素原子のアルキレンであり；そして、Ｒｂは、直鎖または分枝鎖の、０〜８個の炭素原子のアルキルであり；
ここで、Ｙ１またはＹ２は、−ＯＨ、メチル、水素または−ＳＨであって、そして
ここで、他方は
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）ＣＨａＺｂであって、
ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であって、
ここで、各Ｚが、独立してシアノ、ニトロまたはハロゲン原子であるか；
（ｃ）直鎖または分枝鎖の、２〜４個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｄ）直鎖または分枝鎖の、１〜４個の炭素原子のアルコキシであるか；
あるいは、Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；または
（ｂ）＝Ｏであり；
ここで、Ｙ３またはＹ４は、−ＯＨ、メチル、水素または−ＳＨであって、そして
ここで、他方は
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）ＣＨａＺｂであって、
ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であって、
ここで、各Ｚが、独立してシアノ、ニトロまたはハロゲン原子であるか；
（ｃ）直鎖または分枝鎖の、２〜４個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｄ）直鎖または分枝鎖の、１〜４個の炭素原子のアルコキシであるか；
あるいは、Ｙ３およびＹ４は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；または
（ｂ）＝Ｏであり；
ここで、Ｙ５またはＹ６は、−ＯＨ、メチル、水素または−ＳＨであって、そして
ここで、他方は
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）ＣＨａＺｂであって、
ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であって、
ここで、各Ｚが、独立してシアノ、ニトロまたはハロゲン原子であるか；
（ｃ）直鎖または分枝鎖の、２〜４個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｄ）直鎖または分枝鎖の、１〜４個の炭素原子のアルコキシであるか；
あるいは、Ｙ５およびＹ６は、一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ；または
（ｂ）＝Ｏであり；
ここで、Ｒ５は、
（ａ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜９個の炭素原子のアルキルであるか；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｉであって、
ここで、ｎ＝０〜４であり、かつＲｉは、
（ｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキルであるか；
（ｉｉ）フェニルであるか；あるいは
（ｉｉｉ）置換フェニルであって、
【０１２８】
【化７７】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸ（ここでＲＸは、直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子である）、およびヒドロキシルから各々独立して選択される、置換フェニルであるか；
（ｃ）ＲａＱａＲｂであって、
ここで、Ｑａは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る、０〜６個の炭素原子のアルキレンであり；
ここで、Ｒｂは、直鎖もしくは分枝鎖であり得る、０〜８個の炭素原子のアルキルであるかまたは置換フェニルであるかのいずれかである、ＲａＱａＲｂであるか；
（ｄ）−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉであって、
ここで、ＲｉｉｉおよびＲｉｖは各々独立して：
（ｉ）水素原子であるか；または、
（ｉｉ）ＣＨａＺｂであって、ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であってかつ
各Ｚが、独立してシアノ、ニトロまたはハロゲン原子である、−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉであるか；
（ｅ）直鎖または分枝鎖である、１〜８個の炭素原子および１〜６個のハロゲン原子のハロアルキルである。
【０１２９】
本発明の別の実施形態において、リポキシンアナログは、以下の構造式ＶＩを有する：
【０１３０】
【化７８】


ここで、Ｒａは、
（ａ）水素原子であるか；あるいは、
（ｂ）１〜８個の炭素原子のアルキルであって；
ここで、ＲＸは、
（ａ）置換フェニルであって、
【０１３１】
【化７９】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲＸ（ここでＲＸは、直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８個の炭素原子である）、およびヒドロキシルから各々独立して選択される、置換フェニルであるか；
（ｂ）置換フェノキシ
【０１３２】
【化８０】


ここで、Ｚｉ〜ＺＶは、上に定義されるとおりであるか、または、
【０１３３】
【化８１】


ここで、Ｚｉ〜ＺＶは、上で定義されるとおりである。
【０１３４】
本発明の別の好ましい実施形態において、リポキシンアナログは、以下の構造式ＶＩＩを有する：
【０１３５】
【化８２】


ここで、Ｒａは、
（ａ）水素原子であるか；または、
（ｂ）１〜８個の炭素原子のアルキルであって；
ここで、ＲｂおよびＲＣは、各々独立して：
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）ヒドロキシルまたはチオールであるか；
（ｃ）メチルまたはハロメチルであるか；
（ｄ）ハロゲンであるか；
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキルであって；
ここで、ＲｄおよびＲｅは、各々独立して：
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）ヒドロキシルまたはチオールであるか；
（ｃ）メチルまたはハロメチルであるか；
（ｄ）ハロゲンであるか；
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキルであるか；または、
（ｆ）直鎖または分枝鎖であり得る、２〜４個の炭素原子のアルキルまたはハロアルキルである。
【０１３６】
本発明の別の好ましい実施形態において、リポキシンアナログは、構造式ＶＩＩＩを有する：
【０１３７】
【化８３】


ここで、Ｒａは、
（ａ）水素原子であるか；あるいは、
（ｂ）１〜８個の炭素原子のアルキルであって；
ここで、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して：
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）ヒドロキシルまたはチオールであるか；
（ｃ）ハロメチルであるか；
（ｄ）ハロゲンであるか；
（ｅ）直鎖または分枝鎖の、１〜３個の炭素原子のアルコキルであるか；
（ｆ）１〜３個の炭素原子のアルコキシであって；
ここで、ＲｄおよびＲｅは、各々独立して：
（ａ）水素原子であるか；
（ｂ）ヒドロキシルまたはチオールであるか；
（ｃ）メチルまたはハロメチルであるか；
（ｄ）ハロゲンであるか；
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキルであるか；あるいは、
（ｆ）直鎖または分枝鎖であり得る、２〜４個の炭素原子のアルキルまたはハロアルキルである。
【０１３８】
本発明の別の実施形態において、リポキシンアナログは、構造式ＩＸ：
【０１３９】
【化８４】


を有し、ここで、Ｒａは、以下：
（ａ）水素原子；または
（ｂ）１〜８の炭素原子のアルキル；
であり、ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立的に以下：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ヒドロキシまたはチオール；
（ｃ）ハロメチル；
（ｄ）ハロゲン；
（ｅ）直鎖または分枝鎖の、１〜３の炭素原子のアルキル（１と３を含む）；
（ｆ）１〜３の炭素原子のアルコキシ（１と３を含む）；
であり、そして、ここで、Ｒ５は、以下：
（ａ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜９の炭素原子のアルキル；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ、−Ｒｉ
であり、ここで、ｎ＝０〜４であり、そしてＲｉは、以下、
（ｉ）３〜１０の炭素原子のシクロアルキル（３と１０を含む）；
（ｉｉ）フェニル；または
（ｉｉｉ）置換フェニル
【０１４０】
【化８５】


であり、ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ、およびヒドロキシルからそれぞれ独立的に選択され、ここで、Ｒｘは、１〜８の炭素原子（１と８を含む）であり、そして直鎖または分枝鎖であり得る、−（ＣＨ２）ｎ、−Ｒｉ；
（ｃ）ＲａＱａＲｂ
であり、ここで、Ｑａは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここで、Ｒａは、０〜６の炭素原子のアルキレン（０と６を含む）であり、そして直鎖または分枝鎖であり得；
ここで、Ｒｂは、０〜８の炭素原子のアルキル（０と８を含む）であり、そして直鎖または分枝鎖あるいは置換フェニルのいずれかであり得；
（ｄ）−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉ
であり、ここで、ＲｉｉｉおよびＲｉｖは、それぞれ、独立的に：
（ｉ）水素原子；または
（ｉｉ）ＣＨａＺｂ（ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３）
であり、ここで、各Ｚは、独立的に、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である、−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉ；または
（ｅ）直鎖または分枝鎖の１〜８の炭素原子（１と８を含む）および１〜６ハロゲン原子（１と６を含む）のハロアルキル、
である。
【０１４１】
別の好ましい実施形態において、化合物は、構造式Ｘ：
【０１４２】
【化８６】


を有し、ここで、Ｒａは、以下：
（ａ）水素原子；または
（ｂ）直鎖または分枝鎖の１〜８の炭素原子のアルキル（１と８を含む）；
であり、そして、ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、独立的に、以下：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ヒドロキシルまたはチオール；
（ｃ）ハロメチル；
（ｄ）ハロゲン；
（ｅ）直鎖または分枝鎖の１〜３の炭素原子のアルキル（１と３を含む）；
（ｆ）１〜３の炭素原子のアルコキシ（１と３を含む）
である。
【０１４３】
別の好ましい実施形態において、化合物は、構造式ＸＩ：
【０１４４】
【化８７】


を有し、ここで、Ｒａは、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８の炭素原子のアルキル（１と８を含む）；または
（ｉｉｉ）検出可能な標識分子；
であり、ここで、ｎ＝１〜１０（１と１０を含む）；
ここで、Ｙ２、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、それぞれ、独立的に以下：
（ａ）水素原子；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８の炭素原子（１と８を含む）のアルキル；
（ｃ）３〜６の炭素原子のシクロアルキル（３と６を含む）；
（ｄ）直鎖または分枝鎖であり得る、２〜８の炭素原子のアルケニル（２と８を含む）；または
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂ
であり、ここで、Ｑ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る０〜６の炭素原子（０と６を含む）のアルキレンであり；そして、ここで、Ｒｂは、０〜８の炭素原子（０と８を含む）のアルキルであり、そして直鎖または分枝鎖であり得；
ここで、Ｙ１は、−ＯＨ、メチル、または−ＳＨであり；
ここで、Ｙ２は、以下、
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＣＨａＺｂ（ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３）
であり、ここで、各Ｚは、独立的に、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子；または
（ｃ）直鎖または分枝鎖の２〜４の炭素原子（２と４を含む）のアルキル；
であり、ここで、Ｙ３およびＹ５は、それぞれ独立的に、以下：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＣＨａＺｂ、
であり、ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり、そして、ここで、各Ｚは、独立的に、シアノ、ニトロ、またはハロゲン原子である、ＣＨａＺｂ；または
（ｃ）直鎖または分枝鎖の２〜４の炭素原子（２と４を含む）のアルキル；
であり、ここで、Ｙ４およびＹ６は、それぞれ、独立的に
（ａ）水素原子；
（ｂ）直鎖または分枝鎖の２〜４の炭素原子（２と４を含む）のアルキル；
（ｃ）直鎖または分枝鎖の１〜４の炭素原子（１と４を含む）のアルコキシ；または
（ｄ）ヒドロキシルまたはチオール；
であり、そして、ここで、Ｒ５は、以下、
（ａ）直鎖または分枝鎖であり得る、１〜９の炭素原子のアルキル；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｉ
であり、ここで、ｎ＝０〜３であり、そしてＲｉは、
（ｉ）３〜１０の炭素原子（３と１０を含む）のシクロアルキル；
（ｉｉ）フェニル；または
（ｉｉｉ）置換フェニル
【０１４５】
【化８８】


であり、ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ、およびヒドロキシルからそれぞれ独立的に選択され、ここで、Ｒｘは、１〜８の炭素原子（１と８を含む）であり、そして直鎖または分枝鎖であり得る、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｉ；
（ｃ）−ＲａＱａＲｂ
ここで、Ｑａは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ここで、Ｒａは、０〜６の炭素原子（０と６を含む）のアルキレンであり、そして直鎖または分枝鎖であり得；
ここで、Ｒｂは、以下、
（ａ）置換フェニル
【０１４６】
【化８９】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ、およびヒドロキシルからそれぞれ独立的に選択され、ここで、Ｒｘは、１〜８の炭素原子（１と８を含む）であり、そして直鎖または分枝鎖であり得る、置換フェニル；
（ｂ）置換フェノキシ
【０１４７】
【化９０】


ここで、Ｚｉ〜Ｚｖは、上記に規定されるのと同じであり；または
【０１４８】
【化９１】


ここで、Ｚｉ〜Ｚｖは、上記に規定されるのと同じである、置換フェノキシである、−ＲａＱａＲｂ；
（ｄ）直鎖または分枝鎖の１〜８の炭素原子（１と８を含む）、および１〜６ハロゲン原子（１と６を含む）のハロアルキル、
である。
【０１４９】
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造：
【０１５０】
【化９２】


【０１５１】
【化９３】


【０１５２】
【化９４】


【０１５３】
【化９５】


を有し、ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣＨ３であり；そして、Ｃ＊位の置換基は、Ｒ立体配置である。
【０１５４】
本発明の他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造式：
【０１５５】
【化９６】


【０１５６】
【化９７】


【０１５７】
【化９８】


【０１５８】
【化９９】


を有し、ここで、Ｃ＊位の置換基は、Ｒ立体配置である。
【０１５９】
本発明のカルボン酸およびエステルは、必要な場合、薬学的に受容可能な塩に転換され得ることは、理解されるべきである。
【０１６０】
（フェノキシ置換基またはチオフェノキシ置換基を有するリポキシン）
別の局面において、本明細書中に記載されている疾患、疾病状態または状況の処置において、ＢＰＩを含む薬剤として有用なリポキシンおよびリポキシンアナログは、式：
【０１６１】
【化１００】


、および薬学的に受容可能なそれらの塩を有し、ここで、Ｘは、Ｒ１、ＯＲ１またはＳＲ１であり；
ここで、Ｒ１は、以下、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜８の炭素原子（１と８を含む）のアルキル；
（ｉｉｉ）３〜１０の炭素原子のシクロアルキル；
（ｉｖ）７〜１２の炭素原子のアラルキル；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）置換フェニル
【０１６２】
【化１０１】


であって、ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ、およびヒドロキシルからそれぞれ独立的に選択され、ここで、Ｒｘは、直鎖または分枝鎖、１〜８の炭素原子（１と８を含む）であり得る、置換フェニル；
（ｖｉｉ）検出可能標識分子；または
（ｖｉｉｉ）２〜８の炭素原子（２と８とを含む）の直鎖または分枝鎖アルケニルであり；
ここで、Ｑ１は、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）であり、ただし、Ｑ１が、ＣＮである場合、Ｘは、非存在であり；
ここで、Ｑ３およびＱ４は、それぞれ独立的にＯ、ＳまたはＮＨである；
ここで、Ｒ２およびＲ３の一つは、水素原子であり、そして他方は、以下、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜８の炭素原子（１と８を含む）のアルキル；
（ｃ）３〜６の炭素原子（３と６を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）直鎖または分枝鎖であり得る２〜８の炭素原子（２と８を含む）のアルケニル；
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂであって、ここで、Ｑ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る０〜６の炭素原子（０と６を含む）のアルキレンであり、そして、ここで、Ｒｂは、０〜８の炭素原子（０と８を含む）のアルキルであり、そして直鎖または分枝鎖であり得、ただし、Ｒｂが、０である場合、Ｒｂは、水素原子である、ＲａＱ２Ｒｂ；
であり、
ここで、Ｒ４は、以下、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜６の炭素原子（１と６を含む）のアルキルであり；
ここで、Ｒ５は、
【０１６３】
【化１０２】


であり、ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ、およびヒドロキシル基または置換もしくは無置換の分枝鎖アルキル基もしくは非分枝鎖アルキル基からそれぞれ独立的に選択され、ここで、Ｒｘは、直鎖または枝分かれした、１〜８の炭素原子（１と８を含む）であり；
ここで、Ｙ１は、−ＯＨ、メチル、−ＳＨ、直鎖または分枝鎖、２〜４の炭素原子（２と４を含む）のアルキル、１〜４の炭素原子（１と４を含む）のアルコキシ、またはＣＨａＺｂ（ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３、そしてＺは、シアノ、ニトロまたはハロゲンである）であり；
ここで、Ｒ６は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖または分枝鎖、１〜４の炭素原子（１と４を含む）のアルキルであり；
ここで、Ｔは、ＯまたはＳである。
【０１６４】
もう一つの別の局面において、本明細書中に記載されている疾患、疾病状態または状況の処置において、ＢＰＩを含む薬剤として有用なリポキシンおよびリポキシンアナログは、式：
【０１６５】
【化１０３】


、および薬学的に受容可能なそれらの塩を有し、ここで、Ｘは、Ｒ１、ＯＲ１、またはＳＲ１であり；
ここで、Ｒ１は、以下、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜８の炭素原子（１と８を含む）のアルキル；
（ｉｉｉ）３〜１０の炭素原子のシクロアルキル；
（ｉｖ）７〜１２の炭素原子のアラルキル；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）置換フェニル
【０１６６】
【化１０４】


であり、ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ、およびヒドロキシルからそれぞれ独立的に選択され、ここで、Ｒｘは、直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８の炭素原子（１と８を含む）である、置換フェニル；
（ｖｉｉ）検出可能な標識分子；または
（ｖｉｉｉ）２〜８の炭素原子（２と８を含む）の直鎖または分枝鎖アルケニルであり；
ここで、Ｑ１は、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）であり、ただし、Ｑ１が、ＣＮである場合、Ｘは、非存在であり；
ここで、Ｒ２およびＲ３の一つは、水素原子であり、そして他方は、以下、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜８の炭素原子（１と８を含む）のアルキル；
（ｃ）３〜６の炭素原子（３と６を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）直鎖または分枝鎖であり得る２〜８の炭素原子（２と８を含む）のアルケニル；
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂであって、ここで、Ｑ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る０〜６の炭素原子（０と６を含む）のアルキレンであり、そして、ここで、Ｒｂは、０〜８の炭素原子（０と８を含む）のアルキルであり、そして直鎖または分枝鎖であり得、ただし、Ｒｂが、０である場合、Ｒｂは、水素原子である；
であり、ＲａＱ２Ｒｂ
ここで、Ｒ４は、以下、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜６の炭素原子（１と６を含む）のアルキルであり；
ここで、Ｒ５は、
【０１６７】
【化１０５】


であり、ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ、およびヒドロキシル基または置換もしくは無置換の分枝鎖アルキル基もしくは非分枝鎖アルキル基からそれぞれ独立的に選択され、ここで、Ｒｘは、直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８の炭素原子（１と８を含む）であり；
ここで、Ｙ１は、−ＯＨ、メチル、−ＳＨ、直鎖または分枝鎖、２〜４の炭素原子（２と４を含む）のアルキル、１〜４の炭素原子（１と４を含む）のアルコキシ、またはＣＨａＺｂ（ここで、ａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり、そしてＺは、シアノ、ニトロまたはハロゲンである）であり；
ここで、Ｒ６は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖または分枝鎖、１〜４の炭素原子（１と４を含む）のアルキルであり；
ここで、Ｔは、ＯまたはＳである。
【０１６８】
もう一つの別の局面において、本明細書中に記載されている疾患、疾病状態または状況の処置においてＢＰＩを含む薬剤として有用なリポキシンおよびリポキシンアナログは、式：
【０１６９】
【化１０６】


、および薬学的に受容可能なそれらの塩を有し、ここで、Ｘは、Ｒ１、ＯＲ１、またはＳＲ１であり；
ここで、Ｒ１は、以下、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜８の炭素原子（１と８を含む）のアルキル；
（ｉｉｉ）３〜１０の炭素原子のシクロアルキル；
（ｉｖ）７〜１２の炭素原子のアラルキル；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）置換フェニル
【０１７０】
【化１０７】


であって、ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ、およびヒドロキシルからそれぞれ独立的に選択され、ここで、Ｒｘは、直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８の炭素原子（１と８を含む）である、置換フェニル；
（ｖｉｉ）検出可能な標識分子；または
（ｖｉｉｉ）２〜８の炭素原子（２と８を含む）の直鎖または分枝鎖アルケニルであり；
ここで、Ｑ１は、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）であり、ただし、Ｑ１が、ＣＮである場合、Ｘは、非存在であり；
ここで、Ｒ２およびＲ３の一つは、水素原子であり、そして他方は、以下、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜８の炭素原子（１と８を含む）のアルキル；
（ｃ）３〜６の炭素原子（３と６を含む）のシクロアルキル；
（ｄ）直鎖または分枝鎖であり得る２〜８の炭素原子（２と８を含む）のアルケニル；
（ｅ）ＲａＱ２Ｒｂ、ここで、Ｑ２は、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ここで、Ｒａは、直鎖または分枝鎖であり得る０〜６の炭素原子（０と６を含む）のアルキレンであり、そして、ここで、Ｒｂは、０〜８の炭素原子（０と８を含む）のアルキルであり、そして直鎖または分枝鎖であり得、ただし、Ｒｂが、０である場合に、Ｒｂは、水素原子である、ＲａＱ２Ｒｂ；
であり、
ここで、Ｒ４は、以下、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖または分枝鎖であり得る１〜６の炭素原子（１と６を含む）のアルキル；
ここで、Ｒ５は、
【０１７１】
【化１０８】


であり、ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ、およびヒドロキシル基または置換もしくは無置換の分枝鎖アルキル基もしくは非分枝鎖アルキル基からそれぞれ独立的に選択され、ここで、Ｒｘは、直鎖または分枝鎖であり得る、１〜８の炭素原子（１と８を含む）であり；
ここで、Ｒ６は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖または分枝鎖の、１〜４の炭素原子（１と４を含む）のアルキルであり；
ここで、Ｔは、ＯまたはＳである。
【０１７２】
さらに別の局面において、本明細書全体にわたって記載される疾病、疾患状態、または状態の処置においてＢＰＩ誘導剤として有用な、リポキシンおよびリポキシンアナログは、疾患またはその薬学的に受容可能な塩は以下の式を有する：
【０１７３】
【化１０９】


ここでＸは、Ｒ１、ＯＲ１またはＳＲ１であり；
ここでＲ１は以下；
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）１〜８個（１および８を含む）の炭素原子のアルキル（直鎖または分子鎖であり得る）；
（ｉｉｉ）３〜１０この炭素原子のシクロアルキル；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）置換フェニル：
【０１７４】
【化１１０】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、各々独立してＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ（ここで、Ｒｘは、１〜８こ（１および８を含む）の炭素原子であり（直鎖または分枝鎖であり得る）、およびヒドロキシルから選択される；
（ｖｉｉ）検出可能な標識分子；または
（ｖｉｉｉ）２〜８個（２および８を含む）の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル、
であり；
ここで、Ｑ１は、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または（ＣＮ）であり、ただしＱ１がＣＮである場合、Ｘは、存在せず；
ここでＲ４は、以下であり：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜６個（１および６を含む）の炭素原子のアルキル（直鎖または分枝鎖であり得）；
ここでＲ５は以下であり：
【０１７５】
【化１１１】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、各々独立的してＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ（ここでＲｘは、１〜８個（１および８を含む）の炭素原子であり、直鎖または分枝鎖であり得る）、およびヒドロキシルもしくは置換の分枝鎖または非分枝鎖アルキル基から選択され；
ここでＲ６は以下であり：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜４個（１および４を含む）の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル、
であり；
ここでＴは、ＯまたはＳである。
【０１７６】
一局面において、本明細書全体にわたって記載される疾病、疾患状態または状態の処置においてＢＰＩ誘導剤として有用な、リポキシンおよびリポキシンアナログは、以下の式またはその薬学的に受容可能な塩を有する：
【０１７７】
【化１１２】


ここでＸは、Ｒ１、ＯＲ１またはＳＲ１であり、
ここでＲ１は、
（ｉ）水素原子；
（ｉｉ）１〜８個（１および８を含む）の炭素原子のアルキル（直鎖または分枝鎖であり得る）；
（ｉｉｉ）３〜１０個（３および１０を含む）の炭素原子のシクロアルキル；
（ｉｖ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル、
であり；
（ｖ）フェニル；
（ｖｉ）置換フェニル：
【０１７８】
【化１１３】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、各々独立してＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ（ここで、Ｒｘは、１〜８個（１および８を含む）の炭素原子であり、それは直鎖または分枝鎖であり得る）、およびヒドロキシルから選択される；
（ｖｉｉ）検出可能な標識分子；または
（ｖｉｉｉ）２〜８（２および８を含む）の炭素原子の直鎖または側鎖アルキル、
であり；
ここでＲ４は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜６個（１および６を含む）の炭素原子のアルキル（直鎖または分枝鎖であり得る）；
ここでＲ５は以下であり：
【０１７９】
【化１１４】


ここでＺｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、各々独立してＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ（ここでＲｘは、１〜８個（１および８を含む）の炭素原子であり、直鎖または分枝鎖であり得る、およびヒドロキシルまたは置換もしくは非置換の分子鎖もしくは非分枝鎖アルキル基から選択される。
【０１８０】
好ましい実施形態において、Ｘは、ＯＲ１であり、ここでＲ１は、水素原子、１〜４個の炭素原子のアルキル基またはその薬剤的に受容可能な塩であり、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ２およびＲ３は、存在する場合、水素原子であり、Ｒ４は、水素原子またはメチル、Ｑ３およびＱ４は、存在する場合、両方ともＯであり、Ｒ６は、存在する場合、水素原子であり、Ｙ１は、存在する場合、ＯＨであり、ＴはＯであり、そしてＲ５は、置換フェニル、例えば以下であり：
【０１８１】
【化１１５】


ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、ＺｉｖおよびＺｖは、各々独立して、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ（ここでＲｘは、１〜８個（１および８を含む）の炭素原子であり、直鎖または分枝鎖であり得る）およびヒドロキシルから選択される。Ｒ５に関するある実施形態において、パラ−フルオロフェニルおよび／または非置換のフェニルが好ましい（例えば、１５−エピ−１６−（パラ−フルオロ）−フェノキシ−ＬＸＡ４、１６−（パラ−フルオロ）−フェノキシ−ＬＸＡ４、１５−エピ−１６−フェノキシ−ＬＸＡ４または１６−フェノキシ−ＬＸＡ４）。
【０１８２】
さらに別の局面において、本発明は、本明細書全体にわたって記載された式を有する化合物および薬剤的に受容可能なキャリアーを含む薬剤的組成物に関する。一実施形態において、好ましい化合物は、以下である：
【０１８３】
【化１１６】


一実施形態において、Ｑ１は、カルボニルであり、Ｘはヒドロキシルまたは−ＯＲであり、ここでＲはアルキル基すなわち、メチル基またはエチル基）であり、そしてＲ４は、水素原子である。
【０１８４】
別の実施形態において、Ｙ１は、ヒドロキシルであり、このヒドロキシルを有する炭素は、Ｒ配置またはＳ配置を有し得る。最も好ましい実施形態において、ヒドロキシル基を有するキラル炭素（例えば、Ｙ１）は、当該分野で公知のように、１５−エピ−リポキシンと称される。
【０１８５】
ある実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ３およびＱ４基を有する炭素のキラリティーは、各々独立してＲまたはＳであり得る。好ましい実施形態において、Ｑ３およびＱ４は、上記で参照の構造で、示されるキラリティーを有する。
【０１８６】
好ましい実施形態において、Ｒ４は、水素である。他の好ましい実施形態において、Ｒ６は、水素である。
【０１８７】
さらに、Ｒ５は、置換または非置換の、分枝鎖または非分枝鎖の、１個と約６個との間の炭素原子、好ましくは、１個と４個との間の炭素原子、もっとも好ましくは、１個と３個との間の炭素原子そして好ましくは、１個または２個の炭素原子を有するアルキル基であり得る。炭素原子は、置換基を有し得、これはハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはエーテル基を含む。
【０１８８】
本発明において有用な化合物は、以下の合成スキームに従って調製され得：
【０１８９】
【化１１７】


ここで、Ｘ、Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１およびＴは、上記の定義通りである。当該分野において公知の適切な方法は、各々のフラグメントを生成するために使用され得る。例えば、アセチレンフラグメントが、Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃら、（１９９１）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３０：１１００；Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃら、（１９８９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：５５２７；Ｗｅｂｂｅｒ，Ｓ．Ｅら（１９８８）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２２９：６１；および米国特許第５，４４１，９５１号に記載の方法によって調製され得る。この第二のフラグメントは、Ｒａｄｕｃｈｅｌ，ＢおよびＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ，Ｈ（１９８５）Ａｄｖ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｒｅｓ．１４：２６３の方法によって調製され得る。結果として、このアセチレン型中間体はまた、本発明によって、本明細書中に記載される種々の疾病の処置に有効であるように、包含される。
【０１９０】
「リポキシンアナログ」は、「天然のリポキシン」の活性領域のように機能する「活性領域」を有するが、天然のリポキシンと異なる「代謝変換領域」を有する化合物を意味するべきである。リポキシンアナログは、天然のリポキシンと構造的に類似の化合物、同じレセプター認識部位を共有する化合物、リポキシンとして同じまたは類似のリポキシン代謝変換領域を共有する化合物、および、当該分野でリポキシンのアナログであることが認識される化合物含を含む。リポキシンアナログは、リポキシンアナログ代謝物を含む。本明細書中に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子が存在する場合、１をこえる立体異性体が可能であり、そして可能な全ての異性体形態は、示される構造図の内に含まれることが意図される。光学活性の（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、当業者に公知の従来の技術を使用して分解される。本発明は、可能なジアステレオマー、ならびに光学的に分離された異性体を含むことを意図する。
【０１９１】
用語「対応するリポキシン」および「天然のリポキシン」とは、天然に存在するリポキシンまたはリポキシン代謝物を言う。アナログが、リポキシン特異的レセプターに対する活性を有する場合、対応するかまたは天然のリポキシンは、そのレセプターに対して通常のリガンドである。例えばアナログが、分化したＨＬ−６０細胞上のＬＸＡ４特異的レセプターである場合、対応するリポキシンは、ＬＸＡ４である。アナログが、別の化合物（例えば、ロイコトリエンＣ４および／またはロイコトリエンＤ４）に対するアンタゴニストとしての活性を有する場合、これは、天然に存在するリポキシンによって拮抗され、その天然のリポキシンは、対応するリポキシンである。
【０１９２】
「活性領域」は、天然のリポキシンまたはリポキシンアナログの領域を意味するべきであり、これは、インビボの細胞相互作用に関連する。この活性領域は、細胞のリポキシンレセプターまたは巨大分子もしくは巨大分子（酵素およびその補助因子を含む）の複合体の「認識部位」を結合し得る。例えば、リポキシンＡ４アナログは、天然のリポキシンＡ４のＣ５〜Ｃ１５を含む活性領域を有する。同様に、例えば、リポキシンＢ４アナログは、天然のリポキシンＢ４のＣ５〜Ｃ１４を含む活性領域を有する。
【０１９３】
用語「認識部位」またはレセプターは、当該分野で認識され、そして一般に特定の細胞メッセンジャーの群（例えば、ホルモン、ロイコトリエン、またはリポキシン）が、これらのメッセンジャーに対する生物化学的および生理学的応答が開始される前に、最初に相互作用しなければならない機能的高分子または高分子複合体をいう。本願で用いられるように、レセプターは、インタクトな細胞もしくは浸透性細胞、または器官を含む組織内で単離され得る。レセプターは、生きた被験体由来であり得るかまたは被験体に存在し得るか、あるいはクローン化され得る。レセプターは、通常存在し得るか、あるいは疾患状態により、傷害により、または人工的手段により導入され得る。本発明の化合物は、認識部位の天然の基質に関して可逆的に、非可逆的に、競合的に、非競合的に（ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｌｙ）または非競合的に（ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｌｙ）結合し得る。
【０１９４】
用語「代謝変換領域」は、一般に、酵素または酵素およびその補因子が、酵素または酵素および補因子が通常リポキシン上で変換する１つ以上の代謝変換を実施するよう試みる、リポキシン、リポキシン代謝産物、またはリポキシンアナログ代謝産物を含むリポキシンアナログの部分をいう。代謝変換領域が、変換に感受性であり得るか、あり得ない。リポキシンの代謝変換領域の非限定的な例は、Ｃ−１３、１４二重結合もしくはＣ−１５ヒドロキシル基、またはその両方を含むＬＸＡ４の一部である。
【０１９５】
用語「検出可能標識分子」は、検出可能標識分子が結合する、化合物またはレセプター認識部位を、追跡し、探知し、または同定するのに用いられる蛍光、燐光、および放射線標識された分子を含むことを意味する。標識分子は、当該分野で公知のいくつかの方法のいずれかで検出され得る。
【０１９６】
用語「標識アナログ」は、放射活性アイソトープ（例えば、三重水素（３Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素（１４Ｃ）または他の標識されたもの（例えば、蛍光で））標識された化合物を含むとさらに理解される。本発明の化合物は、例えば、動力学的結合実験のために、代謝経路および酵素機構をさらに解明するために、または分析化学の分野で公知の方法によって特徴付けするために標識され得、誘導され得る。
【０１９７】
用語「代謝を抑制する」は、天然の分子を代謝させる酵素活性の阻害または減衰を意味する。阻害または減衰は、非可逆的結合によって、非可逆的結合の実際的効果を有する可逆的結合によって、または酵素が、リポキシンアナログ代謝物、リポキシン、またはリポキシン代謝物を含む別のリポキシンアナログでの通常の様式における活動を防ぐ任意の他の手段によって、生じ得る。
【０１９８】
用語「代謝を阻止する」は、リポキシンを代謝する酵素の少なくとも１つによって１つ以上の代謝の分解的な変換を経ないことを含むことを意味する。代謝を阻止するＬＸＡ４アナログの２つの非限定的な例は、１）１５オキソ形態に酸化され得ない構造、および２）１５オキソ形態に酸化され得るが、１３，１４−ジヒドロ形態への酵素による還元には感受性でない構造である。
【０１９９】
用語「代謝をより遅く起こる」は、より遅い反応動力学を有すること、またはリポキシンもしくはリポキシンアナログを代謝させる１つ以上の酵素によって一連の代謝変換の完了のためのより多くの時間が必要であることを意味する。代謝をより遅く起こすＬＸＡ４アナログの非限定的な例は、アナログがＣ−１６で立体的に妨害されるので、ＬＸＡ４よりも、Ｃ−１５脱水素化についてより高い遷移状態エネルギーを有する構造である。
【０２００】
用語「組織」は、インタクトな細胞、血液、血液調製物（例えば、血漿および血清、骨、関節、筋肉、平滑筋ならびに器官）を含むことが意図される。
【０２０１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含むよう意味する。
【０２０２】
用語「被験体」は、一般に開示された様な、状態または疾患を引き起こすかまたは寄与する、細菌および病原体に感受性の生きている生物を含むよう意図されるが、本明細書中に限定されない。被験体の例としては、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、およびマウスが挙げられる。用語被験体は、さらに、トランスジェニック種を含むよう意図される。
【０２０３】
本発明の化合物が、ヒトおよび哺乳動物に対する薬剤として投与される場合、この化合物は、それ自体で、または、薬剤として受容可能なキャリアと組み合わされ、例えば、０．１％〜９９．５％（より好ましくは、０．５％〜９０％）の活性成分、すなわち、少なくとも１つのＢＰＩ誘導剤を含む薬学的組成物として、与えられ得る。
【０２０４】
本明細書中で用いられるような句「薬学的に受容可能なキャリア」は、被験体内で、または被検体に対して本発明の化合物を運ぶ工程、または輸送する工程に関与し、その結果、その意図された機能を実施し得る、薬学的に受容可能な物質、組成物またはビヒクル（例えば、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入物質）を意味する。代表的に、このような化合物は、体の１つの器官、または一部から、体の別の器官、または一部に運ばれ、または輸送される。各々のキャリアは、この処方物の他の成分と適合性であり、患者に対して有害でないという意味で、「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能なキャリアとして供給され得る物質のいくつかの例としては、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび座薬ワックス；オイル（例えば、ピーナッツオイル、綿花オイル、紅花オイル、ゴマオイル、オリーブオイルおよび大豆オイル）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および他の薬学的処方に利用される無毒適合性物質が挙げられる。
【０２０５】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含み得、従って、薬学的に受容可能な塩基を用いて薬学的に受容可能な塩を形成し得る。本明細書中で使用される用語「薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ」は、本発明の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、お