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【発明の名称】 ピレノキシン懸濁型点眼剤
【発明者】 【氏名】塩谷 和史
【住所又は居所】大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番１９号 参天製薬株式会社内

【氏名】森島 健司
【住所又は居所】大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番１９号 参天製薬株式会社内

【氏名】木村 章男
【住所又は居所】大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番１９号 参天製薬株式会社内
【要約】 【課題】容器に固着した薬物を容易に液中へ分散するピレノキシン懸濁型点眼剤を提供する。

【解決手段】セルロース系高分子を含有することで、容器に固着した薬物を液中へ分散させやすいピレノキシン懸濁型点眼剤を調製できる。セルロース系高分子の濃度は好ましくは０．００００１〜０．１％（W／Ｖ）である。好ましいセルロース系高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピレノキシン懸濁型点眼剤にセルロース系高分子を濃度０．００００１〜０．１％（W／Ｖ）で配合することにより、容器に固着した薬物の液中への分散性を向上した懸濁型点眼剤。
【請求項２】
セルロース系高分子の濃度が０．０００１〜０．０５％（W／Ｖ）である請求項１記載の懸濁型点眼剤。
【請求項３】
セルロース系高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである請求項１または２記載の懸濁型点眼剤。
【請求項４】
セルロース系高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースである請求項１〜３のいずれかに記載の懸濁型点眼剤。
【請求項５】
ピレノキシン懸濁型点眼剤にセルロース系高分子を濃度０．００００１〜０．１％（W／Ｖ）で配合することにより、容器に固着していた薬物の液中への分散性を向上させる方法。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、初期老人性白内障の治療剤であるピレノキシンを有効成分として含む懸濁型点眼剤の改良に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ピレノキシン懸濁型点眼剤は初期老人性白内障の治療剤として汎用されている。当該点眼剤のような懸濁液剤は、静置保存しておくと液中に分散している薬物が沈降し、懸濁液剤中の薬物濃度は不均一となる。従って、使用時には点眼容器を振盪し、薬物を均一に分散させてから用いることになる。このようなピレノキシン懸濁型点眼剤が特許文献１に記載されている。
【０００３】
懸濁液剤では保存状態（保存姿勢や保存温度等）の変化により、懸濁液剤中の薬物が容器内面に固着する場合がある。この容器への薬物の固着が生じる一例として、静置保存しておくことで沈降した懸濁液剤中の薬物が、容器の横転といった保存姿勢の変化により容器の空隙に曝され、その薬物が乾燥することで容器内面に固着するものと考えられる。一度、薬物が容器に固着すると、薬物を均一に分散させるのに長い時間の振盪が必要となり利便性の面で好ましくない。このような現象は容器が正立した状態では、起こりにくいと考えられるが、流通過程ならびに使用時の状況を考慮すると、逆に、起こりうると言える。また、容器の保存状態によっては、容器の空隙部だけでなく、容器の液接触部にも薬物の固着が生じる場合がある。
【０００４】
よって、懸濁液剤中の薬物が容器に固着しても、液中へ容易に分散することのできる懸濁液剤が要望されている。
【０００５】
特許文献１にはピレノキシン懸濁型点眼剤が開示され、その処方例の一つとしてセルロース系高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを配合した例が記載されている。しかし、特許文献１には本発明の目的である容器に固着した薬物の液中への分散については記載されておらず、また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースは粘稠化を目的とするものであり、その配合濃度も上記目的に沿うように０．３％と高くなっている。
【０００６】
薬物の懸濁化剤として上記のセルロース系高分子の他に、ポリビニルピロリドンやポリビニルアルコールが一般的に使用されている。特許文献２では、ポリビニルピロリドンとカルボキシメチルセルロース等のイオン性高分子を配合することにより、懸濁液剤中の薬物の容器への付着や凝集塊の生成を抑制している。
【０００７】
また、特許文献３では、メチルセルロースやポリビニルアルコール等の水溶性高分子を配合することにより、薬物の凝集やケーキングを抑制するために再分散性を改良する技術については開示されているが、これも、懸濁液剤中での薬物の凝集やケーキングを抑制するための技術であり、容器に固着した薬物を液中へ容易に分散させることについては一切言及されていない。
【特許文献１】特公平７−０３７３８６号公報
【特許文献２】国際公開第０２／０１５８７８号パンフレット
【特許文献３】特開２００３−５５２６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、容器に固着した薬物を容易に液中へ分散することのできるピレノキシン懸濁型点眼剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで、本発明者らが上記課題を解決するための手段を鋭意研究した結果、懸濁化剤として一般に使われている高分子の中でも、特にセルロース系高分子を用いることにより、ピレノキシン懸濁型点眼剤において容器に固着した薬物を液中へ容易に分散できることを見出した。しかしながら、セルロース系高分子を用いることにより、容器に固着した薬物を容易に液中へ分散できるようになる一方で、容器の狭小な部位に液中で沈降した薬物の分散性が低下することが認められた。そこで、容器に固着した薬物を容易に液中へ分散でき、かつ、容器の狭小な部位に沈降した薬物を容易に分散できるピレノキシン懸濁型点眼剤を研究した結果、セルロース系高分子の配合量を０．１％（W／Ｖ）以下にすることで、液中の薬物が容器の狭小な部位に沈降しても容易に分散できることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、ピレノキシン懸濁型点眼剤にセルロース系高分子を濃度０．００００１〜０．１％（W／Ｖ）で配合することにより、容器に固着した薬物の液中への分散性を向上した懸濁型点眼剤を提供するものである。
【００１１】
本発明の点眼剤に配合するセルロース系高分子は低濃度であっても容器に固着した薬物の分散性を改善させることができる。一方で、高濃度であっても容器に固着した薬物の分散性を改善させる効果は認められるものの、高濃度である場合は、液粘度が増粘することで粒子の流動性が低下し、液中に沈降した薬物の分散性が低下するといった不利益な作用を生じる場合がある。そのため、セルロース系高分子の配合量は０．００００１〜０．１％（W／Ｖ）であり、好ましくは０．０００１〜０．０５％（W／Ｖ）である。
【００１２】
本発明で用いるセルロース系高分子の例としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【００１３】
本発明における点眼剤の有効成分であるピレノキシンの濃度は、治療効果が発揮できる値であればよく、特に制限はない。現在、治療に用いられている濃度は１００ｍｌ中０．００５ｇである。
【００１４】
本発明は、懸濁型のピレノキシン点眼剤に、セルロース系高分子を配合することにより容器に固着した薬物を液中へ容易に分散させることを目的としたもので、そのｐＨは３〜５．５の範囲が好ましく、より好ましくは３〜４．５である。
【００１５】
本発明の点眼剤は特許文献１に準じた方法によって調製することができ、必要に応じて等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤等を添加することができる。本発明製剤の製造方法の代表例として、次の方法が挙げられる。まず、滅菌精製水に点眼剤に通常用いられる賦形剤である等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定剤などを必要に応じて加え溶解する。この溶液にピレノキシンを加えた後、各種のホモジナイザー、ミキサー、ミルもしくは超音波を用いて懸濁化させる。最後にセルロース系高分子を加えた後、必要ならばｐＨ調整剤を加えｐＨを調整する。
【００１６】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。
【００１７】
防腐剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール等を挙げることができる。
【００１８】
ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００１９】
界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等を挙げることができる。
【００２０】
安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【発明の効果】
【００２１】
ピレノキシン懸濁型点眼剤にセルロース系高分子を所定濃度で配合することにより、容器に固着した薬物を容易に液中へ分散することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
実施例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの添加による、ピレノキシン懸濁型点眼剤の容器へ固着した薬物の液中への分散性に及ぼす影響を調べた。
【００２３】
（被験懸濁剤の調製）
被験懸濁剤として、表１に示す処方の懸濁剤を調製した。
【００２４】
表１の処方には説明を簡単にするため、本発明の効果を比較判定する上で必須な成分のみ示したが、その他の添加物として、塩化ベンザルコニウム、濃グリセリン、ポリソルベート８０、エデト酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウムを配合した。
【表１】


【００２５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは信越化学工業製（ＴＣ−５Ｒ)のものを用いた。
【００２６】
上記被験懸濁剤の調製は以下の方法に従って行った。
【００２７】
滅菌精製水８０ｍｌに前記添加物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを加えて溶解した後、希塩酸、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを４．０に調整した。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとした後、ピレノキシンを加えて超音波を当てて懸濁化させた。ｐHの変動が認められた場合は希塩酸、水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを４．０に調整した。こうして本発明処方１の被験懸濁剤を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いない点を除いて、上記と同様の操作を行い、対照処方１の被験懸濁剤を得た。
【００２８】
（効果判定方法１−１）
上記に従って調製した本発明処方１、対象処方１の被験懸濁剤を５ｍｌ点眼容器各３０本に充填して、検体を各３０本用意した。該検体を正立させて室温で４週間保存した後、検体をゆっくりと倒立させて、さらに室温で４週間保存した。保存終了後、各処方における容器底部に固着している薬物の分散性を評価した。
【００２９】
（効果判定方法１−２）
上記の効果判定方法１−１と同様に、各処方の被験懸濁剤を５ｍｌ点眼容器各３０本に充填して、検体を各３０本用意した。該検体を横転させて室温で４週間保存した後、検体をゆっくりと正立させて、さらに室温で４週間保存した。保存終了後、各処方における容器壁部に固着している薬物の分散性を評価した。
【００３０】
効果判定方法１−１（正立→倒立）による評価結果は表２に示す。
【００３１】
効果判定方法１−２（横転→正立）による評価結果は表３に示す。
【表２】


【表３】


【００３２】
上記表中の数字は、容器評価部（効果判定方法１−１（正立→倒立）の場合は容器底部、効果判定方法１−２（横転→正立）の場合は容器側壁部）に薬物が固着している検体の数である。容器内面に薬物が固着している検体とは、薬物が粒子として肉眼的に観察できる状態である検体を示す。
【００３３】
表中の「保存終了直後」とは、保存終了直後で容器評価部に薬物が固着している検体の数を示す。表中の「５０回転」とは、保存終了後、緩やかに手で５０回検体を回転させた後で容器評価部に薬物が固着している検体の数を示す。表中の「５０回転＋手振り２０回」とは、５０回検体を回転させた後に、さらに手で２０回検体を振盪させた後で容器評価部に薬物が固着している検体の数を示す。同様に、表中の「５０回転＋手振り３０回」、「５０回転＋手振り５０回」は、５０回検体を回転させた後に、さらに手でそれぞれ３０回、５０回検体を振盪させた後で容器評価部に薬物が固着している検体の数を示す。
【００３４】
表２および３から明らかなように、本発明処方１では、対照処方１に比べて、容器評価部に薬物が固着している検体の数が顕著に減少している。つまり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合することにより、容器に固着した薬物の分散性が顕著に改善していることを示している。また、固着部位で改善度に差はあるが、改善効果は認められる。従って、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合効果は明らかである。
【００３５】
実施例２
高分子種による、ピレノキシン懸濁型点眼剤の容器へ固着した薬物の液中への分散性の影響を調べた。
【００３６】
実施例１記載の被験懸濁剤の調製方法に従って、被験懸濁剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを０．００１％（W／Ｖ）（本発明処方２）、０．０１％（W／Ｖ）（本発明処方３）、メチルセルロースを０．００１％（W／Ｖ）（本発明処方４）、０．０１％（W／Ｖ）（本発明処方５）の濃度で配合したピレノキシン懸濁型点眼剤を調製した。
【００３７】
次に、実施例１記載の被験懸濁剤の調製方法に従って、被験懸濁剤として、ポリビニルピロリドンを０．００１％（W／Ｖ）（対照処方２）、０．０１％（W／Ｖ）（対照処方３）、ポリビニルアルコールを０．００１％（W／Ｖ）（対照処方４）、０．０１％（W／Ｖ）（対照処方５）の濃度で配合したピレノキシン懸濁型点眼剤を調製した。
【００３８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは信越化学工業製（メトローズ６０ＳＨ−４０００）のものを用いた。メチルセルロースは信越化学工業製（メトローズＳＭ−４０００）のものを用いた。ポリビニルピロリドンはビーエーエスエフジャパン製（ポリビニルピロリドンＫ３０）のものを用いた。ポリビニルアルコールはクラレ製（ポリビニルアルコール２０５）のものを用いた。
【００３９】
（効果判定方法）
上記に従って調製した各処方の被験懸濁剤を５ｍｌ点眼容器各３０本に充填して、検体を各３０本用意した。該検体を正立させて室温で１週間保存した後、検体をゆっくりと倒立させて、室温で１日間保存した。保存終了後、各処方における容器底部に固着している薬物の分散性を評価した。
【００４０】
その評価結果は表４に示す。表中の表記については実施例１に従う。
【表４】


【００４１】
表４から明らかなように、本発明処方２、３、４および５では、対照処方１に比べて、容器底部に薬物が固着している検体の数が顕著に減少している。つまり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを配合することにより、容器に固着した薬物の分散性が顕著に改善していることを示している。
【００４２】
表４から明らかなように、対照処方３で容器に固着した薬物の分散性について若干の改善が認められるものの、本発明処方２、３、４および５ほどの改善効果は認められない。また、対照処方１、２、４および５は、容器に固着した薬物の分散性について改善効果はほとんど認められない。
【００４３】
以上の結果から、懸濁化剤として一般的に用いられている高分子の中でも特にセルロース系高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースの配合により、容器へ固着した薬物の分散性が大幅に改善することが認められた。
【００４４】
実施例３
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度による、ピレノキシン懸濁型点眼剤の容器へ固着または付着した薬物の液中への分散性の影響を調べた。
【００４５】
実施例１記載の被験懸濁剤の調製方法に従って、被験懸濁剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを０．０００１％（W／Ｖ）（本発明処方６）、０．３％（W／Ｖ）（対照処方２）の濃度で配合したピレノキシン懸濁型点眼剤を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは信越化学工業製（ＴＣ−５Ｒ)のものを用いた。
【００４６】
（効果判定方法３−１）
上記に従って調製した各処方、本発明処方１および対照処方１の被験懸濁剤を５ｍｌ点眼容器各３０本に充填して、検体を各３０本用意した。該検体を正立させて室温で１週間保存した後、検体をゆっくりと横転させて、室温で３日間保存した。保存終了後、各処方における容器底部に固着している薬物の分散性を評価した。
【００４７】
（効果判定方法３−２）
上記に従って調製した各処方、本発明処方１および対照処方１の被験懸濁剤を５ｍｌ点眼容器各３０本に充填して、検体を各３０本用意した。該検体を正立させて室温で１週間保存した後、検体をゆっくりと倒立させて、室温で１日間保存した。保存終了後、各処方における容器口部に沈降している薬物の分散性を評価した。
【００４８】
効果判定方法３−１（正立→横転、評価部位；容器底部）による評価結果は表５に示す。表中の数値は、実施例１と同様に回転・振盪させた後の容器底部に薬物が固着している検体の数を示す。
【００４９】
効果判定方法３−２（正立→倒立、評価部位；容器口部）による評価結果は表６に示す。表中の数値は、実施例１と同様に回転・振盪させた後の容器口部に薬物が付着している検体の数を示す。
【表５】


【表６】


【００５０】
表５から明らかなように、本発明処方１、６および対照処方２では、対照処方１に比べて、容器底部に薬物が固着している検体の数が顕著に減少している。すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度により改善度に差はあるものの、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合した点眼剤のすべてにおいて改善効果が認められた。
【００５１】
一方で、表６から明らかなように、本発明処方１および６では、対照処方１および２に比べて、容器口部に薬物が付着している検体の数が顕著に減少している。すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを高濃度配合すると、容器口部といった狭小な部位に沈降した薬物の分散性が低下することが認められた。
【００５２】
以上より、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合することにより容器に固着した薬物の分散性が改善されるものの、その配合濃度を高くすると、液中に薬物が存在する状態であるにも関わらず容器口部といった狭小な部位に沈降した薬物の分散性が低下することが認められた。
【００５３】
実施例４（製剤例）
実施例１に記載した調製法に準じて下記の製剤を得た。尚、下記製剤例において、各成分の配合量は１００ｍｌ中の値である。
【００５４】
製剤例１
成分 含量
ピレノキシン ０．００５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．００１ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
ポリソルベート８０ ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
上記処方において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量を０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．０５または０．１ｇに変えて製剤例１と同様な製剤を得ることができる。
【００５５】
製剤例２
成分 含量
ピレノキシン ０．００５ｇ
メチルセルロース ０．０１ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
ポリソルベート８０ ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
上記処方において、メチルセルロースの配合量を０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．０５または０．１ｇに変えて製剤例２と同様な製剤を得ることができる。
【００５６】
【出願人】 【識別番号】０００１７７６３４
【氏名又は名称】参天製薬株式会社
【住所又は居所】大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番１９号
【出願日】 平成１７年９月１５日（２００５．９．１５）
【代理人】 【識別番号】１０００８３１４９
【弁理士】
【氏名又は名称】日比 紀彦

【識別番号】１０００６０８７４
【弁理士】
【氏名又は名称】岸本 瑛之助

【識別番号】１０００７９０３８
【弁理士】
【氏名又は名称】渡邊 彰

【識別番号】１０００６９３３８
【弁理士】
【氏名又は名称】清末 康子
【公開番号】 特開２００６−１１１６２１（Ｐ２００６−１１１６２１Ａ）
【公開日】 平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願番号】 特願２００５−２６７８６３（Ｐ２００５−２６７８６３）