肝線維化抑制剤

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【発明の名称】	肝線維化抑制剤
【発明者】	【氏名】河野透【氏名】綾部時芳
【要約】	【課題】慢性肝炎における肝線維化を抑制する医薬の提供。【解決手段】ポラプレジンクを有効成分とする肝線維化抑制剤。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポラプレジンクを有効成分とする肝線維化抑制剤。
【請求項２】
ポラプレジンクを有効成分とする慢性肝炎における肝線維化抑制剤。

【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性肝炎の進行に伴って生じる肝線維化を抑制する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性肝炎は、主に肝炎ウイルスによる慢性的な肝障害であり、急性ウイルス肝炎や一定期間経過しても治癒しないものや、同じような症状のものをいう。ウイルス性の慢性肝炎にはＢ型慢性肝炎、Ｃ型慢性肝炎等がある。ウイルス以外の原因としてはアルコール、薬物、中毒、脂肪肝、ウイルソン病、自己免疫性肝炎などがある。
【０００３】
これらの慢性肝炎が進行すると肝硬変となる。肝硬変の病理学的所見は、肝細胞の持続的な崩壊が起こり、通常では肝細胞の再生によって修復されるのが、肝細胞の障害が強くそれに続いて起こる炎症反応が長時間持続、反復することで線維が多くなって硬くなり、残存した肝細胞の強い再生とあわさって肝臓内に結節を形成する。この結節が肝臓内部の静脈を中心とする血管系を圧迫して、肝臓の内外の血行を大きく障害する。これによって門脈圧の亢進、肝血流の減少などが起こり、これらのことが更に肝細胞の障害を増悪させるという悪循環が起こる。
【０００４】
このように慢性肝炎から肝硬変に至る際に、肝の線維化が生じ、これにより可逆的な状態である慢性肝炎から不可逆的な状態である肝硬変になる。従って、慢性肝炎の進行に伴なって生じる肝線維化を抑制する薬剤は、慢性肝炎の治療薬として極めて重要である。
【０００５】
従来の慢性肝炎治療薬としては、インターフェロン、ラミブジン及び肝庇護剤等が知られているが、インターフェロン及びラミブジンは抗ウイルス剤であり、肝庇護剤は主に肝細胞障害に対する効果が期待される薬剤であり、肝線維化抑制効果はない。
【０００６】
一方、ポラプレジンク（Ｌ－カルノシン亜鉛塩）は、消化性潰瘍治療薬（特許文献１）として有用であることが知られており、広く使用されている。またポラプレジンクは、急性肝炎モデルである四塩化炭素肝障害に有効であることが知られている（特許文献２）。しかし、ポラプレジンクが慢性肝炎に対してどのような作用をするかは全く知られていない。
【特許文献１】特開昭５９－８８２７０号公報
【特許文献２】特開昭６３－１４７２８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、慢性肝炎における肝線維化を抑制する医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、慢性肝炎モデルであり、四塩化炭素肝障害とは全く異なる機序で肝障害が生じることが知られているチオアセタミドモデルを用いて肝線維化抑制薬を探索したところ、ポラプレジンクが優れた肝線維化抑制作用を有することを見出し本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、ポラプレジンクを有効成分とする肝線維化抑制剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、慢性肝炎に伴なって生じる肝線維化を顕著に抑制することができ、慢性肝炎から肝硬変への進行を防止することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明医薬の有効成分であるポラプレジンク、すなわち、Ｌ－カルノシン亜鉛塩は、例えば前記特許文献１、２、特公平７－１１６１６０号公報、特公平３－５３６７号公報等に記載の製法により得ることができる。
後記実施例に示すように、ポラプレジンクは慢性肝炎モデルであるチオアセタミドモデルに対し、優れた治療効果、特に肝線維化マーカーである、組織中のヒドロキシプロリン量、ヒアルロン酸を顕著に低下させ、かつ組織学的にも肝線維化を顕著に抑制し、またＴＧＦ－β₁量も顕著に低下させる作用を有する。ポラプレジンクのこのような効果が、チオアセタミドの前投与でなく、チオアセタミドを投与している途中の投与、すなわち慢性肝炎発症後の投与でも得られたことは極めて重要である。従って、ポラプレジンクは、肝線維化抑制剤、特に慢性肝炎における肝線維化抑制剤として有用である。
【００１２】
本発明の医薬としては、経口投与用製剤が好ましく、特に錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、カプセル剤等が好ましい。
【００１３】
これらの製剤を製造するには、適当な添加剤、例えば注射用蒸留水、精製水、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乳糖、ソルビット、マンニット、白糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ラクチトール、セルロース誘導体、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリソルベート８０、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、エタノール、白色ワセリン、グリセリン、脂肪、脂肪油、グリコール類、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類、プラスチベース、パラフィン、ミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、サッカリン、パインシロップ等を適宜選択、組合わせて使用することができる。
【００１４】
ポラプレジンクの投与量は年齢、体重、病態症状、治療効果、投与方法、投与時期、投与回数、投与期間により異なるが、好ましくは成人１回あたり０．０１～１０ｇであり、これは１日１～４回に分けて投与してもよい。
【実施例】
【００１５】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何ら実施例に限定されるものではない。
【００１６】
実施例１
ラットを１群１５匹ずつに分けた。対照群には、チオアセタミド水溶液（３００mg／Ｌ）を飲料水として、１０週間又は２０週間にわたって連続的に投与した。また試験群には、チオアセタミド水溶液（３００mg／Ｌ）を飲料水として、２０週間にわたって連続的に投与し、かつ１０週後から２０週までポラプレジンク２００mg／day／kg又は５００mg／day／kgを経口投与した。
【００１７】
対照群及び試験群のラットは、所定の投与終了後に殺し、肝臓を摘出した。肝線維化の血清中マーカーであるヒアルロン酸はラテックス凝集免疫比濁法で測定、肝組織の線維化のマーカーであるヒドロキシプロリンは塩酸処理しクロラミンとエルリッヒ液を使用し吸光度で測定した。肝線維化促進に特異的に作用し、肝組織内で増加するＴＧＦ－β₁はＥＬＩＳＡ法で測定し。肝組織を染色する目的でシリウスレッド染色を行い、線維化の主役となる活性化した星細胞をα－ＳＭＡ免疫染色で特異的に同定した。また、肝障害のマーカーである血清中トランスフェレース、アルカリカリフォスファターゼを生化学的手法にて測定した。
それらの結果を、図１、図２、図３、図４及び表１に示す。
【００１８】
【表１】

【００１９】
図１、図２、図３及び図４から明らかなように、ポラプレジンクは、チオアセタミド投与開始から１０週後から投与を開始したにもかかわらず、肝線維化マーカーであるヒドロキシプロリン量、ヒアルロン酸及びＴＧＦ－β₁量を有意に低下させ、組織的にも肝線維化を明確に抑制しており、肝線維化抑制剤として有用であることがわかる。また表１より、肝障害のマーカーであるアルカリホスファターゼ値を有意に改善しており、慢性肝炎の症状も改善していることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ポラプレジンク投与の組織ヒドロキシプロリン量に及ぼす作用を示す図である。
【図２】ポラプレジンク投与の組織ヒアルロン酸量に及ぼす作用を示す図である。
【図３】ポラプレジンク投与の組織ＴＧＦ－β₁量に及ぼす作用を示す図である。
【図４】ポラプレジンク投与の肝線維化に及ぼす作用を示す肝組織図である。上がＨＥ染色であり、右はチオアセタミド＋ポラプレジンク５００mg／kg投与群、左はチオアセタミド２０週群。下がシリウス－レッド染色であり、右はチオアセタミド＋ポラプレジンク５００mg／kg投与群、左はチオアセタミド２０週群。

【出願人】	【識別番号】０００１０８３３９【氏名又は名称】ゼリア新薬工業株式会社
【出願日】	平成１６年９月２７日（２００４．９．２７）
【代理人】	【識別番号】１１０００００８４【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所【識別番号】１０００６８７００【弁理士】【氏名又は名称】有賀三幸【識別番号】１０００７７５６２【弁理士】【氏名又は名称】高野登志雄【識別番号】１０００９６７３６【弁理士】【氏名又は名称】中嶋俊夫【識別番号】１００１１７１５６【弁理士】【氏名又は名称】村田正樹【識別番号】１００１１１０２８【弁理士】【氏名又は名称】山本博人【識別番号】１０００８９０４８【弁理士】【氏名又は名称】浅野康隆【識別番号】１００１０１３１７【弁理士】【氏名又は名称】的場ひろみ
【公開番号】	特開２００６－８９４３９（Ｐ２００６－８９４３９Ａ）
【公開日】	平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願番号】	特願２００４－２７９９５０（Ｐ２００４－２７９９５０）