二成分混合薬剤

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【発明の名称】	二成分混合薬剤
【発明者】	【氏名】下村健三【住所又は居所】富山県婦負郡婦中町萩島３６９７番地８号株式会社陽進堂内【氏名】稲垣伸一【住所又は居所】富山県婦負郡婦中町萩島３６９７番地８号株式会社陽進堂内【氏名】脇功巳【住所又は居所】富山県婦負郡婦中町萩島３６９７番地８号株式会社陽進堂内
【要約】	【課題】投与量を削減しても十分な効果が得られるとともに、副作用をも軽減し得る、胃障害治療に好適な二成分配合剤を提供すること。【解決手段】ファモチジン等のヒスタミンＨ₂受容体拮抗作用を有する薬剤と、テプレノン等の胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合してなる二成分混合薬剤。これにより、攻撃因子と防御因子とのアンバランスさが解消される結果、それぞれ単独からなる薬剤よりも個々の投与量を減らした場合においても同等以上の治療効果が得られるだけでなく、副作用をも軽減できる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスタミンＨ₂受容体拮抗作用を有する薬剤と、胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合してなることを特徴とする二成分混合薬剤。
【請求項２】
前記ヒスタミンＨ₂受容体拮抗作用を有する薬剤が、ファモチジンであり、前記胃粘膜保護作用を有する薬剤が、テプレノンであることを特徴とする請求項１記載の二成分混合薬剤。
【請求項３】
前記ファモチジンと前記テプレノンとの配合比が、質量比で１：１～１：２０であることを特徴とする請求項２記載の二成分混合薬剤。
【請求項４】
１回投与量が、ファモチジンとして１０ｍｇ未満、かつ、テプレノンとして３７．５ｍｇ未満であることを特徴とする請求項２または３記載の二成分混合薬剤。

【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗作用を有する薬剤と胃粘膜保護作用を有する薬剤とを含む二成分混合薬剤に関し、例えば、胃炎、胃潰瘍、胃痛、胸やけ、もたれ、むかつきなどの胃障害の治療に好適に利用できる二成分混合薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在広く使用されている胃炎や胃潰瘍の治療薬は、ファモチジン、シメチジンおよびオメプラゾールなどの胃酸分泌の抑制を目的とした攻撃因子抑制剤、またはテプレノン、ソファルコンおよび塩酸セトラキサートなどの胃粘膜保護を目的とした防御因子増強剤に大別される。
【０００３】
中でも、代表的なＨ₂ブロッカーであるファモチジンは、現在、胃炎や胃潰瘍治療用薬剤として確立され、十分満足できる臨床成績をあげているだけでなく、平成９年から、一般用医薬品（ＯＴＣ）として、広く使用されている（非特許文献１，２）。
また、代表的な胃粘膜保護薬であるテプレノンは、胃炎・胃潰瘍治療において使用されているほか、副作用頻度が少なく安全な薬剤として、鎮痛薬などのその他の薬による胃の荒れを防ぐために使用されることもあり、同じくＯＴＣとしても広く一般に使用されている（非特許文献３，４）。
【０００４】
ところで、ファモチジンのようなＨ₂ブロッカーは、服用を中止した際にリバウンド効果が発生し、逆に胃酸過多を生じる場合がある。また、胃炎や胃潰瘍治療においては、胃酸のような攻撃因子が成因となるのみならず、胃粘膜防御能の低下もその一因となることが知られている。
このような問題点は、薬剤の投与量を削減することで回避し得る場合もあるが、それにより充分な治療効果が得られなくなり、根本的な解決にはならない（非特許文献５参照）。
【０００５】
【非特許文献１】浅香正博他、「Ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅの消化性潰瘍における臨床評価」、薬理と治療、１１（１２）、ｐ．５２９７－５３０７、１９８３年
【非特許文献２】日本医薬情報センター編、一般薬日本医薬品集第１２版、薬業時報社、ｐ．１６６
【非特許文献３】名尾良憲他、「胃炎に対するＥａ－０６７１（テプレノン）の臨床評価、臨床成人病、１７（８）、ｐ．１４５３－１４６２、１９８７年
【非特許文献４】薬事審査研究会監修、医薬品製造指針２００１、じほう、ｐ．７２６頁
【非特許文献５】三好秋馬他、「Ｈ2受容体拮抗剤Ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ注の胃液分泌抑制作用」、基礎と臨床、１７（９）、ｐ．２９１７－２９２７、１９８３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、投与量を削減しても十分な効果が得られるとともに、副作用をも軽減し得る、胃障害治療に好適な二成分配合剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記目的を達成するため、胃炎や胃潰瘍といった胃障害の成因が攻撃因子と防御因子とのアンバランスにより発生することを考慮して鋭意検討を行った結果、攻撃因子抑制剤であるヒスタミンＨ₂受容体拮抗作用を有する薬剤と防御因子増強剤である胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合することにより、好ましくはファモチジンとテプレノンとを所定割合で配合することにより、それぞれ単独の製剤よりも個々の投与量を減らしても同等以上の治療効果が得られるのみならず、ひいては副作用をも軽減させることができることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
１．ヒスタミンＨ₂受容体拮抗作用を有する薬剤と、胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合してなることを特徴とする二成分混合薬剤、
２．前記ヒスタミンＨ₂受容体拮抗作用を有する薬剤が、ファモチジンであり、前記胃粘膜保護作用を有する薬剤が、テプレノンであることを特徴とする１の二成分混合薬剤、
３．前記ファモチジンと前記テプレノンとの配合比が、質量比で１：１～１：２０であることを特徴とする２の二成分混合薬剤、
４．１回投与量が、ファモチジンとして１０ｍｇ未満、かつ、テプレノンとして３７．５ｍｇ未満であることを特徴とする２または３の二成分混合薬剤
を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の二成分混合薬剤によれば、胃酸分泌抑制作用を有する薬剤と、胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合してなるものであるから、攻撃因子と防御因子とのアンバランスさが解消される結果、単独製剤より個々の投与量を減らした場合でも、それらと同等以上の治療効果が得られ、しかも副作用をも軽減し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
本発明に係る二成分混合薬剤は、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗作用を有する薬剤と、胃粘膜保護作用を有する薬剤とを配合してなるものである。
ここで、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗作用を有する薬剤としては、例えば、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン等の従来公知の各種Ｈ₂ブロッカーが挙げられるが、特にファモチジンが好ましい。胃粘膜保護作用を有する薬剤としては、テプレノン、ソファルコン、塩酸セトラキサート等の従来公知の各種薬剤が挙げられるが、特にテプレノンが好ましい。なお、ファモチジンの化学名は、Ｎ－（１－アミノ－３－｛［２－（ジアミノメチレンアミノ）－１，３－チアゾール－４－イル］メチルスルファニル｝プロピリデン）スルファミドであり、テプレノンの化学名は、（９Ｅ，１３Ｅ）－６，１０，１４，１８－テトラメチル－５，９，１３，１７－ノナデカテトラエン－２－オン（３：２（５Ｅ：５Ｚ）幾何異性体の混合物）である。
【００１１】
これらのヒスタミンＨ₂受容体拮抗作用を有する薬剤と、胃粘膜保護作用を有する薬剤との配合量は、通常の投与に問題がない範囲であれば任意であるが、ファモチジンとテプレノンとを配合する場合、質量比で１：１～１：２０が好ましく、１：１～１：１０がより好ましく、１：３～１：８がより一層好ましく、最適は１：６である。
ファモチジンとテプレノンとの配合比をこの範囲にすることで、既存のファモチジン製剤およびテプレノン製剤より、各々少量の投与量で同等以上の胃障害改善効果が得られるだけでなく、毒性をも低減することができる。
【００１２】
現在、ＯＴＣで使用されているファモチジン製剤の１回投与量は、ファモチジンとして１０ｍｇであり、テプレノン製剤の１回投与量は、テプレノンとして３７．５ｍｇであるが、本発明の二成分混合薬剤においては、配合剤とすることでこれら単味の投与量より少ない投与量で同等以上の効果を発現し得る。
すなわち、本発明の二成分混合製剤では、１回投与量をファモチジン１０ｍｇ未満およびテプレノン３７．５ｍｇ未満とすることができ、具体的な投与量は、この範囲において通常の投与に問題がない量で任意に定めることができる。
好ましくはファモチジン１～６ｍｇ、テプレノン６～３７．５ｍｇであり、より好ましくはファモチジン３～６ｍｇ、テプレノン１８～３６ｍｇであり、最適は、ファモチジン５ｍｇ、テプレノン３０ｍｇである。
【００１３】
本発明の二成分混合薬剤の剤型は、経口投与し得る任意の剤型とすることができ、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、注射剤のいずれを用いることもできる。また、製剤化にあたっては、主薬の安定性を損なわない限りにおいて、通常の製剤化に使用される一般的な添加物を適宜な量で添加することができる。
以上で説明した、本発明の二成分混合薬剤は、胃炎、胃潰瘍、胃痛、胸やけ、もたれ、むかつきなどの胃障害の治療に特に好適に利用できる。
【実施例】
【００１４】
以下、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記の実施例に限定されるものではない。なお、以下の説明において「％」は、質量％を意味する。
【００１５】
［実施例１，比較例１～３］水浸拘束ストレス胃潰瘍試験
（１）試験動物
Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ系の雄性ラットを６週齢で入荷し、金属製ケージで個別飼育した。照明は明暗それぞれ１２時間、水道水および飼料を自由摂取とした。入荷後１週間を予備飼育期間として設け、群分け前日に体重またはその増加量において外れ値を検定し、必要であれば予備動物と交換し、テプレノン単独投与群（第１群、比較例１）、ファモチジン単独投与群（第２群、比較例２）、テプレノンおよびファモチジン配合剤投与群（第３群、実施例１）、溶媒のみを投与する対照群（第４群、比較例３）の４群とし、各群それぞれに動物８匹を用いた。
【００１６】
（２）試験物質
実施例１のテプレノンおよびファモチジン配合投与（テプレノン１５ｍｇ／ｋｇＢＷ、ファモチジン２．５ｍｇ／ｋｇＢＷ）では、ファモチジンをメノウ乳鉢にて適量の５％アラビアゴム含有０．６％ポリソルベート８０液に懸濁した後、これをテプレノンおよび所定量の５％アラビアゴム含有０．６％ポリソルベート８０液に加えてボルテックスミキサーで混合乳化して、テプレノン６０ｍｇ／１０ｍＬ、ファモチジン１０ｍｇ／１０ｍＬの濃度に調製した。
比較例１のテプレノン単独投与（３０ｍｇ／ｋｇＢＷ）では、テプレノンに５％アラビアゴム含有０．６％ポリソルベート８０液を加えてボルテックスミキサーを用いて乳化し、０．１２ｇ／１０ｍＬの濃度に調製した。
比較例２のファモチジン単独投与（５ｍｇ／ｋｇＢＷ）では、ファモチジンをメノウ乳鉢にて所定量の５％アラビアゴム含有０．６％ポリソルベート８０液に懸濁し、２０ｍｇ／１０ｍＬの濃度に調製した。
投与容量は、いずれの試験物質溶液も０．２５ｍＬ／１００ｇＢＷとし、投与時に動物の体重を計測し、投与量を計算して投与した。
なお、アラビアゴムには、和光純薬工業（株）製アラビアゴムを、ポリソルベート８０には、Ｌａｎｃａｓｔｅｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社製ポリソルベート８０を使用した。
【００１７】
（３）試験方法
動物は試験前日夕方から絶食させ、水は自由摂取とした。投与当日に体重を測定して各試験物質の所定量を計算し、ラット用胃ゾンデを用いてそれらを強制経口投与した。投与後、動物を飼育ケージに戻して２０分間放置した後、ラットストレスケージに収納し、水温２２±１℃に保った恒温水槽中にて剣状突起まで水に浸した。処置８時間後、動物をエーテル麻酔下で放血致死させて胃を摘出した。胃の両端を結紮して１０ｍＬの２％ホルマリン液を注入し、さらに２％ホルマリン液中に１０分間浸して固定した後、大弯側を切開して展開し、凝固血液などの内容物を除いて病変部の観察を行った。病変部位の長さをノギスで計測して長さの総和（ｍｍ）を胃潰瘍係数（Ｕ．Ｉ．：ＵｌｃｅｒＩｎｄｅｘ）として求めた。
潰瘍係数は、粘膜組織が剥離、欠損した潰瘍部分を計測対象とした。各群の水浸拘束ストレスによる潰瘍係数を比較した結果を下記表１示す。
【００１８】
【表１】

【００１９】
表１に示されるように、各投与群の値をＤｕｎｎｅｔｔの多重比較により検定した結果、配合剤投与群（実施例１）はテプレノン投与群（比較例１）および対照群（比較例４）より有意に低い潰瘍係数を示した。なお、配合剤投与群（実施例１）はファモチジン投与群（比較例３）との間では有意差が認められなかったが、単独投与群（比較例１，２）と比べた場合、それぞれ各半量ずつの投与量であるにも関わらず、同等以上の潰瘍発生抑制効果が発揮されているといえる。
【００２０】
［実施例２，比較例４～６］インドメタシン潰瘍試験
（１）動物
Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ系の雄性ラットを６週齢で入荷し、金属製ケージで個別飼育した。照明は明暗それぞれ１２時間、水道水および飼料を自由摂取とした。入荷後１週間を予備飼育期間として設け、群分け前日に体重またはその増加量において外れ値を検定し、必要であれば予備動物と交換し、テプレノン単独投与群（第１群、比較例４）、ファモチジン単独投与群（第２群、比較例５）、テプレノンおよびファモチジン配合剤投与群（第３群、実施例２）、溶媒のみを投与する対照群（第４群、比較例６）の４群とし、第１群および第２群に動物各８匹を、第３群および第４群には動物各９匹を用いた。
【００２１】
（２）試験物質
実施例２のテプレノンおよびファモチジン配合剤は実施例１と同様にして、比較例４のテプレノン単独剤は比較例１と同様にして、比較例５のファモチジン単独剤は比較例２と同様にしてそれぞれ調製した。
投与容量は、いずれの試験物質溶液も０．２５ｍＬ／１００ｇＢＷとし、投与時に動物の体重を計測し、投与量を計算して投与した。
【００２２】
（３）試験方法
動物は試験前日夕方から絶食させ、水は自由摂取とした。投与当日に体重を測定して各試験物質の所定量を計算し、ラット用胃ゾンデを用いてそれらを強制経口投与した。投与後、動物を飼育ケージに戻して２０分間放置した後、インドメタシン８０ｍｇを５％アラビアゴム液１０ｍＬに懸濁した溶液を、体重に対しインドメタシンとして２０ｍｇ／ｋｇ量を強制経口投与した。８時間後、動物をエーテル麻酔下で放血致死させ胃を摘出した。胃の両端を結紮して１０ｍＬの２％ホルマリン液を注入し、さらに２％ホルマリン液中に１０分間浸して固定した後、大弯側を切開して展開し、凝固血液などの内容物を除いて病変部の観察を行った。病変部位の長さをノギスで計測して長さの総和（ｍｍ）を胃潰瘍係数（Ｕ．Ｉ．：ＵｌｃｅｒＩｎｄｅｘ）として求めた。
潰瘍係数は粘膜組織が剥離、欠損した潰瘍部分を計測対象とした。各群のインドメタシンによる潰瘍係数を比較した結果を示す。
【００２３】
【表２】

【００２４】
表２に示されるように、各投与群の値をＤｕｎｎｅｔｔの多重比較により検定した結果、配合剤投与群（実施例２）はテプレノン投与群（比較例４）、ファモチジン投与群（比較例５）および対照群（比較例６）より有意に低い潰瘍係数を示した。配合剤投与群（実施例１）は、単独投与群（比較例５，６）に比べ、各半量ずつの投与量であるにも関わらず、優れたインドメタシン潰瘍発生抑制効果を示すことがわかる。
【００２５】
［実施例３］毒性試験
（１）動物
Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ系の雄性および雌性ラットを６週齢で入荷し、金属製ケージで個別飼育した。照明は明暗それぞれ１２時間、水道水および飼料を自由摂取とした。入荷後１週間を予備飼育期間として設け雌雄各１群７匹を試験に供した。
【００２６】
（２）試験物質
テプレノン１２ｇおよびファモチジン２ｇに、５％アラビアゴムおよび０．６％ポリソルベート８０液１４ｍＬを加えて約５０％濃度で懸濁・乳化した。なお、懸濁・乳化は投与直前に行い、一回の投与毎にボルテックスミキサーで振盪、混合した。投与容量は１．５ｍＬ／１００ｇＢＷ（７０００ｍｇ／ｋｇ）とし、投与時の動物の体重から計算した。
【００２７】
（３）試験方法
動物は試験前日夕方から絶食させ、水は自由摂取とした。試験物質投与当日は体重測定の後、投与量を算出し、胃ゾンデにて強制経口投与した。投与直後から１４日間、投与当日では投与６時間後まで１時間毎に、投与翌日から２日目は午前午後各１回、それ以降は毎日または隔日に、動物の一般症状を観察した。
また、症状観察を行った当日に、体重および摂餌量を１回測定した。観察終了時の生存例はエーテル麻酔後に放血致死させ、次の手順で肉眼的観察を行い記録した。胃、腸管については展開して内部を観察した。
【００２８】
（４）試験結果
投与した雌雄全ての動物において死亡例は認められなかった。全ての動物において、試験物質投与時に体重の減少が認められたが、直ちに体重の増加が認められ、投与３日後には回復した。また、投与後に摂餌量の減少が認められたが、投与後２日以降において再び増加し始め、４日目から試験終了まではほぼ同じ摂餌量であった。
一般観察症状としては、投与当日において、投与直後から６時間後まで症状は認められなかった。投与４時間後に給餌を再開したが、いずれの動物も直ちに摂食行動に入った。投与後１日目および２日目において、一部の動物で下腹部付近の被毛が湿潤している状態が認められたが、ポリソルベート８０が排泄されたためと推察され、２日目の午後以降、全ての動物で異常な症状は観察されなかった。投与後２週間の症状観察の後、全ての動物を解剖し諸臓器の観察を行ったが、いずれの臓器にも、異常は認められなかった。
【００２９】
以上のように、単独投与の投与量の各半量ずつを配合して投与した各実施例の二成分混合薬剤において、単独投与と同等以上の潰瘍抑制効果が認められた。また、大量投与においても毒性は認められなかった。よって、上記実施例の二成分混合薬剤は、既存のファモチジン製剤またはテプレノン製剤より、各々少量の投与量で同等以上の効果が得られ、かつ、毒性が抑えられた有用性の高い薬剤であるといえる。

【出願人】	【識別番号】３９９０５４９６３【氏名又は名称】株式会社陽進堂【住所又は居所】富山県婦負郡婦中町萩島３６９７番地の８
【出願日】	平成１６年９月２２日（２００４．９．２２）
【代理人】	【識別番号】１０００７９３０４【弁理士】【氏名又は名称】小島隆司【識別番号】１００１１４５１３【弁理士】【氏名又は名称】重松沙織【識別番号】１００１２０７２１【弁理士】【氏名又は名称】小林克成【識別番号】１００１２４５９０【弁理士】【氏名又は名称】石川武史
【公開番号】	特開２００６－８９３９３（Ｐ２００６－８９３９３Ａ）
【公開日】	平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願番号】	特願２００４－２７４５６８（Ｐ２００４－２７４５６８）