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【発明の名称】 ユビデカレノン含有マイクロカプセルの製造方法
【発明者】 【氏名】三道 俊之
【住所又は居所】東京都板橋区若木１丁目１５番１０号 理研ビタミン株式会社東京工場内

【氏名】小林 暁生
【住所又は居所】東京都板橋区若木１丁目１５番１０号 理研ビタミン株式会社東京工場内
【要約】 【課題】打錠時の付着がなく、またカプセル充填を容易に行うことのできる、流動性の良いユビデカレノン含有固形物の製造方法を提供する。

【解決手段】加熱して融解させたユビデカレノンとゼラチンを含有する水溶液とを乳化して水中油型乳化組成物とし、次に該乳化組成物を液体窒素の充填された塔内に噴霧し、得られた凍結状態の微細粒子を捕集して乾燥することを特徴とするユビデカレノン含有マイクロカプセルの製造方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
加熱して融解させたユビデカレノンとゼラチンを含有する水溶液とを乳化して水中油型乳化組成物とし、次に該乳化組成物を液体窒素の充填された塔内に噴霧し、得られた凍結状態の微細粒子を捕集して乾燥することを特徴とするユビデカレノン含有マイクロカプセルの製造方法。
【請求項２】
ゼラチンのゼリー強度が８５〜１３５ｇの範囲であることを特徴とする請求項１に記載のユビデカレノン含有マイクロカプセルの製造方法。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、ユビデカレノン含有マイクロカプセルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ユビキノンは、広く生物界に分布するキノン化合物であり、補酵素Ｑ（ＣｏＱ）の１種として知られるベンゾキノン誘導体（２,３−ジメトキシ−５−メチル−６−ポリプロピレン−１,４−ベンゾキノン）（ＣｏＱn）である。ユビキノンのうち、ヒトを含む高等動物に存在するユビデカレノンは、補酵素として生物活性をもつだけでなく、酸素利用効率を改善させる作用を有するビタミン様作用物質として知られている。このため、ユビデカレノン製剤は、鬱血組織に作用するほか、生体膜の安定化や抗酸化などの作用を有すると考えられ、臨床的には狭心症、心不全、虚血性心疾患などの治療に広く利用されてきた。また、食薬区分の改正によって、平成13年4月１日から食品にも使用することが認められ、健康食品など一般食品分野にもその利用が広がっている。
【０００３】
ユビデカレノンは約４８℃の融点を有する脂溶性の結晶性粉末であり、そのまま医薬品製剤または健康食品の原料として使用することができる。しかし、例えば錠剤に加工する場合、それが高濃度に配合されると、直接打錠時に臼杵面への薬物付着する（スティッキング）ことで錠剤重量のばらつきが増加する、さらに錠剤表面が欠ける（チッピング）、著しい場合には錠剤の一部がキャップ状に剥離する（キャッピング）などの打錠障害を生じることが知られている。また、ハードカプセルに充填する場合、粉末の流動性が悪いために充填障害が発生するという加工上の問題がある。
【０００４】
これらの問題を解決するために、従来種々の技術が提案されている。例えば、ＣｏＱ10含有造粒物１重量部および該造粒物を被覆する皮膜物質０．００５重量部以上からなる被覆造粒物を主要な成分とするＣｏＱ10含有組成物（特許文献１参照）、ユビデカレノンと流動改質剤を含有する添加剤とを混合し、さらに粉砕することを特徴とするユビデカレノン混合紛体の製造方法（特許文献２参照）、脂溶性物質、水溶性高分子物質および吸着剤を含む乳化液をスプレードライ法によって粉末化した固形剤（特許文献３参照）などである。しかしこれらの方法をもってしても、いまだ問題が完全に解決されたとは言い難いのが実状である。
【０００５】
【特許文献１】特開昭６０−３２７１２号公報
【特許文献２】特開２００４−１２３５９４号公報
【特許文献３】特開２００３−３１３１４５号公報、請求項２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、打錠時の付着がなく、またカプセル充填を容易に行うことのできる、流動性の良いユビデカレノン含有固形物の製造方法を提供するためになされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ユビデカレノンを芯物質として含有し、膜形成物質としてゼラチンを主たるゲル化剤とするマイクロカプセルを新規な方法で作製することに成功し、それを用いることにより上記課題が解決されることを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、次の（１）〜（２）からなっている。
（１）加熱して融解させたユビデカレノンとゼラチンを含有する水溶液とを乳化して水中油型乳化組成物とし、次に該乳化組成物を液体窒素の充填された塔内に噴霧し、得られた凍結状態の微細粒子を捕集して乾燥することを特徴とするユビデカレノン含有マイクロカプセルの製造方法。
（２）ゼラチンのゼリー強度が８５〜１３５ｇの範囲であることを特徴とする前記（１）に記載のユビデカレノン含有マイクロカプセルの製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に従って得られるユビデカレノン含有マイクロカプセルを用いることにより、カプセル充填障害を防ぎ、また打錠機に貼り付くなどの打錠障害を起こすことなく錠剤を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明になるユビデカレノン含有マイクロカプセルは、加熱して融解させたユビデカレノンとゼラチンを含有する水溶液とを乳化して水中油型乳化組成物とし、次に該乳化組成物を液体窒素の充填された塔内に噴霧し、得られた凍結状態の微細粒子を捕集して乾燥することにより製造される。
【００１１】
本発明に係るユビデカレノンはコハク酸脱水素酵素活性に関係する補酵素で、コエンザイムＱ10（ＣｏＱ10）とも称され、日本薬局方に記載されている。本発明で用いられるユビデカレノンとしては、例えば牛などの動物の心臓から抽出されたもの、合成法あるいは発酵法で得られたものなどが挙げられる。市販品としては、例えば食品素材コエンザイムＱ10（日清ファルマ社製）、カネカ・コエンザイムＱ10（鐘淵化学工業社製）、ＣｏＥｎｚｙｍｅＱ10（旭化成社製）、ＢｉｏＱ10（三菱ガス化学社製）などが挙げられる。
【００１２】
本発明に係るゼラチンとしては、通常牛、豚、鶏などの皮、骨、けんなどを原料とし、酸またはアルカリで処理して得られる粗コラーゲンを水で加熱抽出して製造されたものが用いられる。また、鮪、鮭、ティラピアなどの魚類の皮、骨を原料とする魚類ゼラチンも用いることができる。ゼラチンのゼリー強度は０〜２８５ｇの範囲のものを用いることができ、好ましくはゼリー強度が８５ｇ以上、より好ましくはゼリー強度が８５〜１３５ｇの範囲のものである。また、ゼリー強度が８５ｇ以下のものとゼリー強度が８５ｇ以上のものを、それらゼリー強度の相加平均値が８５ｇ以上、好ましくは８５〜１３５ｇの範囲となるよう混合して用いてもよい。尚、ゼリー強度はＪＩＳＫ６５０３−２００１に準拠して測定される。
【００１３】
ゼラチンは単独で水に溶解して用いることができるが、好ましくは、糖類、糖アルコールまたは多価アルコールなどとの併用である。糖類としては、例えばキシロース、ブドウ糖、果糖などの単糖、精製白糖（ショ糖、グラニュー糖ともいう。）、乳糖、麦芽糖などのオリゴ糖、デキストリン、水飴などのでん粉分解物、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオースなどのマルトオリゴ糖などが挙げられる。糖アルコールとしては、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元水飴などが挙げられる。また多価アルコールとしては、例えばグリセリン、プロピレングリコールなどが挙げられる。これら糖類、糖アルコールまたは多価アルコール類は、それぞれ単独で用いても、また２種以上を組み合わせて用いてもよいが、好ましくは精製白糖のみの使用である。その際、（Ａ）ゼラチンと（Ｂ）糖類、糖アルコール類または多価アルコール類の配合割合は、Ａ／Ｂが１／０．２〜１／５、好ましくは１／０．２５〜１／１．５、更に好ましくは１／０．２５〜１／０．５である。
【００１４】
本発明に係る水中油型乳化組成物の製造方法は特に限定されず、自体公知の方法を用いることができる。以下に、好ましい水中油型乳化組成物の製造方法を例示する。例えば、水にゼラチンとショ糖を加えて約５０〜８０℃、好ましくは約６０〜７０℃に加熱して溶解し、該水相を攪拌しながら、この中に約５０〜８０℃、好ましくは約６０〜７０℃に加熱して融解させたユビデカレノンをゆっくり加え、例えば高速回転式ホモジナイザーを用いて、回転数約８０００〜２００００ｒｐｍにて、攪拌時間約１０〜６０分間で乳化する方法により製造することができる。得られた水中油型乳化組成物中の油滴の平均粒子径は約０．０１〜１０μｍ、好ましくは約０．０１〜５μｍ、更に好ましくは約０．０１〜１μｍである。
【００１５】
水中油型乳化組成物を製造するための装置としては特に限定されず、例えば、攪拌機、加熱用のジャケットおよび邪魔板などを備えた通常の攪拌・混合槽を用いることができる。装備する攪拌機としては、ＴＫホモミクサー（特殊機化工業社）またはクレアミックス（エムテクニック社）などの高速回転式ホモジナイザーが好ましく用いられる。また、これらの装置で乳化した液を高圧式均質化処理機を使用して、さらに均質化してもよい。ここで高圧式均質化処理機としては、例えばＡＰＶゴーリンホモジナイザー（ＡＰＶ社）、マイクロフルイダイザー（マイクロフルイデックス社）、アルティマイザー（スギノマシン社）、ナノマイザー（大和製罐社）などを好ましく使用することができる。上記均質化処理機に替えて、例えば超音波乳化機などの均質化処理機を用いてもよい。これら均質化処理機は２つ以上を組み合わせても良い。また均質化処理を２回以上行っても良い。
【００１６】
本発明に係る水中油型乳化組成物１００質量％中の各成分の含有量は、ユビデカレノンが約３〜３０質量％、好ましくは約７〜２５質量％、ゼラチンが約７〜４５質量％、好ましくは約１０〜３０質量％、糖類、糖アルコールまたは多価アルコール類が約０．２５〜２５質量％、好ましくは約２．５〜１５質量％、残余が水である。
【００１７】
本発明において、前記水中油型乳化組成物に、必要であれば酸化防止剤、乳化剤、増粘安定剤、着色料、香料などの食品添加物を加えてもよい。ここで酸化防止剤としては、例えばトコフェロール、アスコルビン酸、カテキン、茶抽出物、ヒマワリ種子抽出物、などが挙げられる。乳化剤としては、例えばグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチンなどが挙げられる。増粘安定剤としては、例えばアラビアガム、アルギン酸塩、カラギナン、キサンタンガム、グアーガム、タマリンドシードガム、ペクチン、ローカストビーンガム、などが挙げられる。
【００１８】
上記グリセリン脂肪酸エステルには、グリセリンと脂肪酸のエステルの外、グリセリン酢酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン縮合リシノール酸エステルが含まれる。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、例えばジグリセリン脂肪酸エステル、トリグリセリン脂肪酸エステル、テトラグリセリン脂肪酸エステル、ヘキサグリセリン脂肪酸エステル、オクタグリセリン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。またレシチンには、分別レシチン、酵素分解レシチン、酵素処理レシチンなどが含まれる。
【００１９】
該乳化組成物を微粒子化する方法は特に制限されないが、例えば以下に示す（１）〜（４）の方法により製造することができ、好ましくは（４）の製造方法である。
【００２０】
（１）該乳化組成物を食用油脂中に注加し、攪拌して水溶液を細かく分散させ、次にゼラチンのゲル化温度以下に冷却して微細粒子を得る。ろ過などにより食用油脂を除いて微細粒子を集め、付着している食用油脂を有機溶剤、例えばイソプロパノールで洗浄して除き、最後に乾燥することによって溶剤を除き、マイクロカプセルを得る。
【００２１】
（２）該乳化組成物を、例えば回転円盤式噴霧乾燥装置に供給し、例えば回転数１００００ｒｐｍ、熱風入口温度１７０℃、排気温度７０℃の条件下で噴霧乾燥する。乾燥物はサイクロンで捕集され、マイクロカプセルが得られる。
【００２２】
（３）該乳化組成物を、雰囲気温度がゼラチンのゲル化温度以下に冷却されている塔内に噴霧する。噴霧には加圧式噴霧ノズルや回転円盤式噴霧ノズルなどが用いられる。噴霧された溶液は冷却されて微細粒子となり、塔下部に置かれた捕集粉末上に落下し、捕集される。捕集粉末としては、例えば加工澱粉（製品名：ドライフロー；ナショナル スターチ プロダクツ社）などが用いられる。集められた該微細粒子を、必要であれば目的とする水分量まで乾燥し、付着している捕集粉末を篩別して除き、マイクロカプセルを得る。
【００２３】
（４）該乳化組成物を、液体窒素の充填された塔内に噴霧する。液体窒素は塔内の上段、中段および下段のいずれから注入しても良く、また２箇所以上から注入しても良い。噴霧には加圧式噴霧ノズルや回転円盤式噴霧ノズルなどが用いられ、好ましくは回転円盤式噴霧ノズルである。噴霧された溶液は冷却されて微細粒子となって塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集される。集められた該微細粒子を、例えば棚段式通風乾燥機、流動層乾燥機、真空凍結乾燥機などにより目的とする水分量まで乾燥し、マイクロカプセルを得る。
【００２４】
本発明に従って得られるマイクロカプセル中のユビデカレノンの含量は、換算した脱水物に対して約１０〜６０質量％、好ましくは約３０〜５０質量％である。また、マイクロカプセルの特性値は、乾燥減量が１０．０質量％以下、好ましくは７．０質量％以下（１ｇ，１０５℃，２時間）、粒度は１７００μｍの篩を全量通過し、７５μｍの篩を通過するものが全量の１０％以下であることが好ましい。尚、乾燥減量は「日局方 一般試験法１０．乾燥減量試験法」に準じて、また粒度は「日局方 一般試験法５６．粉体粒度測定法」および「日局方 一般試験法７０（７）．計量器・用器」に準じて測定される。
【００２５】
本発明に従って得られるユビデカレノン含有マイクロカプセルは、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色料、着香料、甘味料などと配合され、自体公知の方法で打錠成型され、またカプセル充填される。
【００２６】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロースなどのセルロース類、乳糖、精製白糖などの糖類、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロースなどの糖アルコール類、コーンスターチ、ポテトスターチ、部分α化澱粉などの澱粉類、リン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの無機物質類などが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース等のセルロース誘導体類、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子類などが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体類、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化澱粉などの澱粉および澱粉誘導体類などが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、含水無晶形酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。また流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、タルクなどが挙げられる。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例をもって本発明を具体的に説明する。しかし、これらは単なる例であって本発明を限定するものではない。
【００２８】
［実施例１］ユビデカレノン含有マイクロカプセルの調製
ゼラチン（商品名：ゼラチンＲＯＢ、ゼリー強度：１００ｇ；新田ゼラチン社）３２５ｇ、グラニュー糖（新三井製糖社製）１２８ｇを精製水１３００ｇに加え、約６０℃で約１０分間混合・溶解し水相とした。溶液を減圧下で脱気し、この中に約６０℃に加熱して融解させたユビデカレノン（三菱化学社製）１９５ｇにソルビタン脂肪酸エステル（商品名：ポエムＬ‐３００；理研ビタミン社）２ｇを添加した油相をゆっくり加え、ＴＫホモミクサー（特殊機化工業社）を用いて、回転数約１００００ｒｐｍにて、攪拌時間約１０分間で乳化した。得られた乳化液中の油滴の平均粒子径は約０．８１μｍであった。
得られた乳化液を、塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転円盤式噴霧ノズルを用いて霧状に噴霧した。噴霧された溶液は冷却されて微細粒子となって塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。
集められた該微細粒子を、流動層乾燥装置（型式：ＬＡＢ−１；パウレック社）を用いて１５〜５０℃で約６時間乾燥し、乾燥物を２６号篩（６００μｍ）で篩い、通過物を１４０号篩（１０６μｍ）で篩い、未通過物としてユビデカレノン含有マイクロカプセル約４００ｇを得た。得られたマイクロカプセルの性状は橙色の粒状、わずかに特異なにおいがあり、乾燥減量は５．１％（１ｇ，１０５℃，２時間）であった。
【００２９】
［実施例２］打錠試験
［試験１］実施例１で得たユビデカレノン含有マイクロカプセル５０質量部、乳糖（商品名：フローラック；サンフコ社）２０質量部、コーンスターチ（商品名：日食コーンスターチ；日本食品化工社）２０質量部を混合し、得られた混合物に２５質量％ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ‐Ｌ；日本曹達社）−エタノール溶液４０質量部を加えて練り合わせ、目開き０．５００ｍｍの網目を通して造粒し、造粒物を４０℃で３時間乾燥し試料とした。
上記試料を回転式錠剤機（型式：コレクト１９ＨＵＫ；菊水製作所社）を用い、１錠２０００ｍｇ、１８ｍｍφ、２段Ｒの杵で打錠圧１Ｎ／ｍ2／杵で２０００錠打錠し、打錠障害の有無を評価した。その結果、２０００錠の内、ユビデカレノンの貼り付きによるキズのある錠剤は０個であった。
【００３０】
［試験２］ユビデカレノン１５質量部、乳糖（商品名：フローラック；サンフコ社）３７．５質量部、コーンスターチ（商品名：日食コーンスターチ；日本食品化工社）３７．５質量部を混合し、得られた混合物に２５質量％ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ‐Ｌ；日本曹達社）−エタノール溶液４０質量部を加えて練り合わせ、目開き０．５００ｍｍの網目を通して造粒し、造粒物を４０℃で３時間乾燥し試料とした。
上記試料を試験１と同じ条件で２０００錠打錠し、打錠障害の有無を評価した。その結果、２０００錠の内、ユビデカレノンの貼り付きによる１ｍｍ以下のキズのある錠剤が１９４個、１ｍｍ以上のキズのある錠剤が３７個あった。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明に従って得られるユビデカレノン含有マイクロカプセルは、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの各種経口固形製剤として医薬品、医薬部外品、特定保健用食品、栄養機能食品および健康食品などとして利用される外、そのものを直接一般食品に添加して使用することができる。そのような食品としては、例えば、清涼飲料、スポーツ飲料、炭酸飲料、ドリンク剤などの飲料類；パン、ビスケット、クッキーなどのベーカリー製品類；キャンディー、ゼリーなどの菓子類が挙げられる。
【出願人】 【識別番号】３９００１０６７４
【氏名又は名称】理研ビタミン株式会社
【住所又は居所】東京都千代田区三崎町２丁目９番１８号
【出願日】 平成１６年９月２１日（２００４．９．２１）
【代理人】
【公開番号】 特開２００６−８９３８１（Ｐ２００６−８９３８１Ａ）
【公開日】 平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願番号】 特願２００４−２７２９１２（Ｐ２００４−２７２９１２）