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【発明の名称】 プロゲステロンを有する新規の注入可能処方
【発明者】 【氏名】ジョルジオ ゾペッティ

【氏名】マルコ ピゾッティ

【氏名】ナディア プッピニ
【要約】 【課題】ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン量に対して、０．３％未満、好ましくは０．１％未満の未置換β−シクロデキストリンを有することを特徴とするヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン−プロゲステロン複合体を有する注入可能なプロゲステロン処方を提供する。

【解決手段】プロゲステロンとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体を有する注入可能プロゲステロン処方であって、前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの重量に対して、０．３重量％未満の未置換β−シクロデキストリンを有することを特徴とする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロゲステロンとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体を有する注入可能プロゲステロン処方であって、
前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの重量に対して、０．３重量％未満の未置換β−シクロデキストリンを有することを特徴とする処方。
【請求項２】
前記未置換β−シクロデキストリンは、前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの重量に対して、０．１重量％未満であることを特徴とする請求項１に記載の処方。
【請求項３】
筋肉内又は皮下への使用に適することを特徴とする請求項１又は２に記載の処方。
【請求項４】
即時に使用できる水性溶液の形態であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の処方。
【請求項５】
注入可能な水性溶液の一時的な調製用の凍結乾燥物の形態であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の処方。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の処方の調製方法であって、
ａ）１２重量％以上５５重量％以下の濃度のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水性溶液を調製するステップと；
ｂ）攪拌下で、前記ステップａ）の溶液にプロゲステロンを添加するステップと、無色澄明な溶液を得るように、任意で濾過するステップと；
ｃ）２℃以上８℃以下の温度で、少なくとも２日間、前記溶液を保持するステップと；
ｄ）０．４５μｍ以上０．８μｍ以下の空隙率を有するフィルターを用いて、浄化濾過を行うステップと；
を有することを特徴とする方法。
【請求項７】
前記ステップａ）において、前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの濃度は、４８重量％であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップｂ）において、前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの重量に対して、１０重量％の前記プロゲステロンを添加することを特徴とする請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記ステップｂ）において、微細化された形態で前記プロゲステロンを添加することを特徴とする請求項６乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステップｃ）において、２℃以上８℃以下の温度で、２日以上１０日以下の期間、前記溶液を保持することを特徴とする請求項６乃至９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステップｃ）において、２℃以上８℃以下の温度で、３日以上８日以下の期間、前記溶液を保持することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ステップｃ）において、前記溶液を５℃に温度制御することを特徴とする請求項６乃至１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記処方は、即時に使用できる水性溶液の形態であり、
前記ステップａ）において、注入調製用水を使用し、且つ
前記ステップｄ）の後に、ステップｅ）として、前記ステップｄ）の溶液を０．２２μｍのフィルターで濾過して滅菌を行うことを特徴とする請求項６乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記処方は、注入可能溶液の一時的な調製用の凍結乾燥の形態であり、
前記ステップｄ）の後に、ステップｅ）として、前記ステップｄ）の溶液を０．２２μｍのフィルターで濾過して滅菌を行い、且つ
その後、ステップｆ）として、該溶液を、滅菌環境で、凍結乾燥することを特徴とする請求項６乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ステップｆ）において、凍結乾燥を行う前に、前記プロゲステロン−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の濃度が２７重量％となるまで、前記ステップｅ）で得た溶液を水で希釈することを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
２５ｍｇ以上１００ｍｇ以下の量のプロゲステロンを有する請求項１乃至５のいずれか一項に記載の処方からなる、筋肉内又は皮下投与用のプロゲステロンに関する単回投与形態。
【請求項１７】
ａ）２７重量％未満の濃度を有するプロゲステロン−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の溶液を調製するステップと；
ｂ）前記溶液を凍結乾燥するステップと；
を有することを特徴とする注入可能プロゲステロン処方の調製方法。
【請求項１８】
前記ステップａ）は、
ａ’）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの水性溶液を調製するステップと；
ａ’’）前記ステップａ’）の溶液にプロゲステロンを攪拌下で添加するステップと、無色澄明な溶液を得るように、任意で濾過するステップと；
ａ’’’）必要に応じて、前記溶液を、注入可能調製用水で希釈するステップと；
を有することを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップａ’’）において、前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの重量に対して１０重量％で前記プロゲステロンを添加することを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１７乃至１９のいずれか一項に記載の方法で得た注入可能処方。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、注入可能な使用に係る新規のプロゲステロン処方に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロン（プレグン−４−エン−３，２０−ジオン）は、薬学的に種々に適用される。このホルモンは、例えば、再生工程（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）の補助、流産の兆候の処置及び習慣的な流産の阻止に使用される。
【０００３】
流産の兆候に対する治療において、治療的な効果を達成するには、少なくとも２００ｎｍｏｌ／ｍＬの血漿プロゲステロンレベルを保持する必要がある。
【０００４】
しかしながら、このホルモンは、消化管吸収が遅く、肝臓で強く代謝を受けるため、上述のレベルは、経口投与では達成し得ない。従って、上述の病態の処置において、プロゲステロンは、一般的に筋肉内注射で投与される。
【０００５】
プロゲステロンの脂溶性ゆえ、市販で利用可能なこのホルモンの注入可能処方は、オレイン酸エチルに微細に分散された懸濁状態である。しかしながら、この種の処方は、複数の欠点を示す：注入部位で炎症を引き起こし、良好に許容可能（ｔｏｌｅｒａｔｅ）とされておらず、最も簡易で危険を伴わない投与経路である皮下経由で投与し得ず、さらに、充分な血漿レベルを達成するために一日当たり１００ｍｇオーダーという高いプロゲステロンの投与量で投与する必要がある、他方、合成又は半合成の水性溶液で投与することにより上述の問題を解決するのは、これらの製品がしばしば逆行的な効果を示すため、勧められない。
【０００６】
従って、本技術分野において、注入可能なプロゲステロンの水性溶液が強く要望されている。
【０００７】
特許文献１及び２等に知られているように、プロゲステロンなどの水溶性の低い薬物の水溶性は、β−シクロデキストリンエステル、特にヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと複合体を形成させることにより、増加され得ることが知られている。これら特許文献において、注入可能な溶液を調製するのにこれらの処方が適切であることが示されている。
【０００８】
上述の特許文献が数年で今や特許されているが、プロゲステロンとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体を有し水性溶液の形態で非経口的に投与する市販で利用可能な処方は現存しない。このことにより示唆されるのは、本技術分野においてかなり必要とされている名目上で着想されるこれらのタイプの処方が、実用的に実行する上で困難であることである。
【０００９】
本発明者らは、本技術分野において公知の教示によるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン−プロゲステロン複合体の水性溶液を調製し、且つ、事実、これらの溶液は、経時的にも安定ではなく、従って、注入に使用し得ないことが分かった。
【００１０】
特に、上述の複合体を溶解して得られる溶液を外部温度で載置すると、約２４時間後に沈殿物を形成する。この沈殿物を濾過で除去しても、このようにして得た澄明な溶液は、約４８時間後に沈殿が再度形成する。
【００１１】
この現象は、上述のいずれの文献にも記載されていない。
【００１２】
上述の沈殿は、水、９６％エタノール、又はポリエチレングリコール若しくはＴｗｅｅｎ２０などのポリソルベートなどを有する水性溶液でも溶解しない。従って、このように観察される問題により、本技術分野において述べられている上述の処方を注入で使用不可能となっている。
【特許文献１】米国特許第４，７２７，０６４号明細書
【特許文献２】国際公開第８５／０２７６７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明の第一の態様は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン量に対して、０．３％未満、好ましくは０．１％未満の未置換β−シクロデキストリンを有することを特徴とするヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン−プロゲステロン複合体を有する注入可能なプロゲステロン処方を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明による注入可能プロゲステロン処方は：
プロゲステロンとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体を有する注入可能プロゲステロン処方であって、
前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの重量に対して、０．３重量％未満の未置換β−シクロデキストリンを有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１５】
筋肉内や皮下経由で投与し得るプロゲステロン製剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明者らは、驚くべきことに、プロゲステロン−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の溶液に由来する沈殿の形成は、薬学的に使用する際、市販で利用可能なヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン調製における不純物である未置換のβ−シクロデキストリンの存在に関連していることを、見出した。観察されたこの沈殿は、本技術分野においてこの未置換β−シクロデキストリンが水に対する溶解度として１．８ｇ／１００ｍＬである点及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの調製物中でごく少量（通常１％未満）である点で、驚くべきものであり、且つ予期されていなかったものである。
【００１７】
本発明者らは、また、沈殿の形成は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン−プロゲステロン複合体中の未置換β−シクロデキストリンの量が０．３％未満、好ましくは０．１％未満となるように調製すると、回避し得ることを見出した。これらの溶液は、２５℃で少なくとも４０日安定であり、注入による使用に適するものである。
【００１８】
上述の処方は、即時に使用できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）水性溶液の形態であってもよく、或いは一時的な注入可能水性溶液を提供する必要がある際、水に再構成される凍結乾燥の形態であってもよい。
【００１９】
以下の例１、２、３及び５に示すように、本発明の水性溶液は、経時的に安定で、２５℃で少なくとも４０日間、且つ５℃で少なくとも４８時間、沈殿物を形成せず、従って、注入による使用に適する。
【００２０】
さらに、本発明の溶液は、非常に高い濃度のプロゲステロンを有してもよい。
【００２１】
従って、本発明の処方は、少量の溶液を使用する必要のある筋肉内や特に皮下への使用に特に適する。
【００２２】
β−シクロデキストリンの水酸化物のプロピル化から得られ、シクロデキストリン当たりのヒドロキシプロピル基の平均数で示される種々の置換度を有するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、市販で利用可能である。市販のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン調製物は、未置換β−シクロデキストリンからなる不純物を有し、その量は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの置換度の減少に伴い通常増加する。
【００２３】
第一の実施例によると、本発明の処方は、当業者公知の方法に従って、例３に示すように、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの量に対して、０．３％未満、好ましくは０．１％未満の未改変のβ−シクロデキストリンを有するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの調製物に由来するプロゲステロン−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体を調製することにより、得てもよい。
【００２４】
しかしながら、薬局方に収載され、従って薬学的使用に適する全てのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン調製物は、上述の値以上の量の未置換のβ−シクロデキストリン不純物を有する。
【００２５】
従って、代替的で特に好適な実施例によると、上述の値以上の未置換β−シクロデキストリンを有するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン調製物から、本発明者らが構築した工程により、本発明の処方を得てもよく、これにより、上述の-β−シクロデキストリンの量を、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの量に対して０．３ｗ／ｗ％未満、好ましくは０．１ｗ／ｗ％未満に減少させ得る。
【００２６】
上述の工程は、以下のステップを有する：
ａ）１２ｗ／ｗ％以上５５ｗ／ｗ％以下、好ましくは４８ｗ／ｗ％の濃度のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの水性溶液を調製するステップと；
ｂ）上述の溶液の飽和濃度に対応する１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと同等の量で、ステップａ）の溶液を攪拌しながら微細化したプロゲステロンを添加するステップと、無色澄明な溶液を得るように、好ましくは０．４５μｍのフィルターを用いて任意で濾過するステップと；
ｃ）沈殿物を得るように、２℃以上８℃以下、好ましくは、５℃で、少なくとも２日間、好ましくは、２〜１０日間、好ましくは、３〜８日間、さらに好ましくは３日間、上述の溶液を保持して沈殿物を得るステップと；
ｄ）０．４５〜０．８μｍの空隙度を有するフィルターを用いて浄化濾過を実行するステップと；
を有する。
【００２７】
通常、プロゲステロンを完全に溶解させるのは、ステップｂ）で微細化したプロゲステロンを使用する必要があり、及び／又は上述の混合物を、攪拌下、少なくとも３０分保持する必要がある。
【００２８】
上述の工程のステップａ）で調製されるべきものが上述の即時に使用できる溶液の形態の注入可能処方である場合、注入可能処方用の水を使用し；ステップｄ）の後のステップｅ）として、ステップｄ）で得た溶液を、０．２２μｍのフィルターを用いた濾過により滅菌するステップを実行する。
【００２９】
代わって、水で再構成されるべき上述の凍結乾燥の形態の注入可能処方が調製されるべき場合、本発明の工程は、ステップｅ）として、ステップｄ）で得た溶液を、０．２２μｍのフィルターを用いた濾過により滅菌するステップと、その後、ステップｆ）として、ステップｅ）で得た溶液を滅菌環境下で凍結乾燥するステップとを有する。
【００３０】
凍結乾燥を行う前に、上述の溶液は、プロゲステロン−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の濃度が２７ｗ／ｗ％未満となるまで好ましく希釈される。以下の例４及び５に示すように、本発明者らは、本発明に従って希釈された溶液から、５〜１０分で澄明な溶液をもたらす水で容易に再構成され得る製品を得る一方、高濃度の溶液を凍結乾燥することにより、３０〜４０分というオーダーの長い時間をかけて水に溶解する粉末が得られることを、見出した。
【００３１】
本発明者らは、凍結乾燥処理により、上述のプロゲステロン−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の水に対する安定性がさらに向上されることを、驚くべきことに見出した。
【００３２】
この点、上述の乾燥凍結物を再構成して得た溶液は、飽和工程により得た溶液よりもさらに高い安定性を有する。
【００３３】
本発明は、また、本発明による２５〜１００ｍｇの量のプロゲステロンを有する処方からなるプロゲステロンの筋内及び皮下用投与用の単回投与形態にも関する。
【００３４】
本発明の処方のさらなる利点は、本発明の上述の注入可能溶液は、同様の投与形態で当業者公知のオイルの分散物で達成される３倍の血漿プロゲステロン濃度を達成し得る点であり、これにより、効果的な血漿濃度を達成するのに必要なプロゲステロンの投与量をかなり削減し得る。
【００３５】
さらに、例６に示すように、本発明者らは、飽和工程を行わない場合、凍結乾燥物単独でも、上述のプロゲステロン−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の水における安定性を増加させ得ることを見出した。上述の通り、飽和溶液の凍結乾燥物の調製において、適切な時間で水に再構成され得る凍結乾燥物を得るため、２７ｗ／ｗ％未満の濃度のプロゲステロン−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の溶液で凍結乾燥を行う必要がある。
【００３６】
従って、本発明のさらなる態様は、以下のステップを有する注入可能プロゲステロン処方を調製する方法に関する：
ａ）２７重量％未満の濃度を有するプロゲステロン−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の溶液を調製するステップと；
ｂ）前記溶液を凍結乾燥するステップと；
を有することを特徴とする。
【００３７】
本発明の好適実施例によると、上述のステップａ）は、以下のステップを有する工程により調製される：
ａ’）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの水性溶液を調製するステップと；
ａ’’）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの重量に対して、好ましく１０％の量で、ステップａ’）の溶液に、攪拌下でプロゲステロンを添加するステップと、無色澄明な溶液を得るため、任意で濾過するステップと；
ａ’’’）上述の通り得た溶液が２７ｗ／ｗ％より高い濃度を有する場合、プロゲステロン−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の濃度が上述の量未満となるまで注入可能調製物用の水で希釈し、その後凍結乾燥を行うステップと；
を有することを特徴とする。
【実施例】
【００３８】
以下の実験例により、本発明を詳細に示す。
【００３９】
（例１）
４８ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（置換度０．６３；未置換のβ−シクロデキストリン含量が０．５％）を、攪拌下、約４７ｇの脱イオン水に溶解する。攪拌下、上述の無色澄明な溶液に４．８ｇのプロゲステロンを添加し、最終的に、脱イオン水で１００ｇにした。約４０分間、攪拌する。この溶液を、０．４５μｍのフィルターで濾過し、無色澄明な溶液を得る。ＵＶ分析で得たプロゲステロンの濃度は、５５．５２ｍｇ／ｍＬである。
【００４０】
上述の通り得た溶液を、８日間、５℃で保持する。この条件下、沈殿が形成し、０．４５μｍのフィルターで濾過してこの沈殿を除去する。
【００４１】
無色澄明な溶液を得、少なくとも４０日間、２５℃で安定であることが分かった。
【００４２】
そのプロゲステロン濃度は、ＵＶ分析により、５２．５４ｍｇ／ｍＬであった。
【００４３】
（例２）
４８ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（置換度０．５９；未置換のβ−シクロデキストリン含量が０．６％）を、攪拌下、約４７ｇの脱イオン水に溶解する。攪拌下、上述の無色澄明な溶液に４．８ｇのプロゲステロンを添加し、最終的に、脱イオン水で１００ｇにした。約４０分間、攪拌する。この溶液を、０．４５μｍのフィルターで濾過し、無色澄明な溶液を得る。ＵＶ分析で得たプロゲステロンの濃度は、５４．４４ｍｇ／ｍＬである。
【００４４】
上述の通り得た溶液を、３日間、５℃で保持する。この条件下、沈殿が形成し、０．４５μｍのフィルターで濾過してこの沈殿を除去する。
【００４５】
無色澄明な溶液を得、少なくとも４０日間、２５℃で安定であることが分かった。
【００４６】
そのプロゲステロン濃度は、ＵＶ分析により、５１．３７ｍｇ／ｍＬであった。
【００４７】
（例３）
攪拌下、４７．２ｇの脱イオン水に溶解することにより、０．６％（溶液１）、０．５％（溶液２）及び０．１％未満（溶液３）の未置換β−シクロデキストリンをそれぞれ有する４８ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの３つの溶液をそれぞれ調製する。これらの溶液が無色澄明である場合、４．８ｇのプロゲステロンを添加し、攪拌下、約４０分載置する。
【００４８】
固体を含まない溶液を得るため、０．４５μｍのフィルターで上述の通り得た各溶液を浄化する。これらの澄明な溶液を、５℃で１５日間保持する。この環境下、溶液１に関しては、１日後に白色の沈殿が形成し、溶液２に関しては、４日後に曇った溶液となったが、溶液３の場合、沈殿又は曇りは観察されない。５℃で１５日間飽和させた後、０．４５μｍのフィルターで溶液１及び２を濾過する。
【００４９】
上述の通り得た上述の各溶液は、無色澄明であり、少なくとも４０日間２５℃で安定である。
【００５０】
（例４）
４８ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（置換度０．６３；未置換のβ−シクロデキストリン含量が０．５％）を、攪拌下、４７．２ｇの脱イオン水に溶解する。この溶液が無色澄明である場合、４．８ｇのプロゲステロンを添加し、約４０分間、攪拌する。
【００５１】
上述の通り得た溶液を、０．４５μｍのフィルターで浄化し、固体を有さない溶液を得る。この澄明な溶液を、４〜６℃で８日間保持する。この条件で、白色の沈殿が形成され、さらに、０．４５μｍのフィルターで濾過して、沈殿を除去する。
【００５２】
このようにして得た溶液を、バイアル当たり１．１ｇとなるようにバイアルに分注し、栓をした後、凍結乾燥チャンバーに載置し、凍結乾燥工程を行う。このようにして得た凍結乾燥物は、コンパクト（ｃｏｍｐａｃｔ）で、象牙色である。
【００５３】
このようにして得たサンプルを、注入用水１ｍＬで処理し、攪拌することなく３０分後に、澄明な溶液が形成される。
【００５４】
再構成したものに関するＵＶ分析によるプロゲステロン濃度は、３２．７５ｍｇ／ｇであり、バイアル当たり４９ｍｇに対応する。
【００５５】
（例５）
例４の通り調製した２つの飽和した４０ｇの溶液のサンプルを、６０ｇ（溶液Ａ、希釈率１→２．５）及び４０ｇ（溶液Ｂ、希釈率１→２）の脱イオン水でそれぞれ希釈し、１０分間攪拌下で溶液を保持する。
【００５６】
このように調製したこれらの２つの溶液を、バイアル当たり、それぞれ２．５ｇ、及び２ｇとなるようにバイアルに分注する。栓をした後、各バイアルを凍結乾燥チャンバーに入れ、凍結乾燥工程を行い、象牙色でコンパクトな凍結乾燥物を得る。
【００５７】
得た凍結乾燥物を、バイアル当たり１ｍＬの注入用水を利用して再構成する。上述の希釈溶液から得た凍結乾燥物に関して完全に溶解するのに必要な時間は、１０分未満である。
【００５８】
凍結乾燥前の溶液に関するＵＶ分析で得たプロゲステロン濃度は、溶液Ａの場合、４６ｍｇ／バイアルであり、溶液Ｂの場合、４６．５ｍｇ／バイアルである。再構成物に関するこのＵＶ分析は、両サンプルの濃度と一致する。
【００５９】
注入用水１ｍＬで再構成した凍結乾燥物は、無色澄明であり、２５℃で少なくとも５０日間、５℃で少なくとも５日間、沈殿を形成しない。
【００６０】
このようにして得た結果は、凍結乾燥前の溶液の希釈により、凍結乾燥物の再構成に必要な時間を大幅に減少させることを、示す。
【００６１】
（例６）
（例６ａ）例４の通り、プロゲステロン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの溶液を調製する。しかしながら、８日間低温で溶液を保持するのに代えて、例４に述べた通り、バイアルへの充填と凍結乾燥とを直接行う。
【００６２】
このようにして得た凍結乾燥物は、コンパクトであり、象牙色である。
【００６３】
注入用水１ｍＬで処理して得たサンプルは、攪拌せずに３０分後に澄明な溶液を形成する。
【００６４】
この再構成物に関するＵＶ分析で得たプロゲステロン濃度は、３４．７ｍｇ／ｇであり、バイアル当たり５２ｍｇに相当する。
【００６５】
（例６ｂ）例４の通り、プロゲステロン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの溶液を調製し、飽和工程を省略する。４０ｇの非飽和溶液を、６０ｇの水で希釈し、例４に述べた通り、バイアルへの充填と凍結乾燥とを直接行う。
【００６６】
このようにして得た凍結乾燥物は、コンパクトであり、象牙色である。
【００６７】
これを、１ｍＬの注入用水を用いて再構成する。
【００６８】
上述の緩衝液の完全な溶解に必要な時間は、１０分未満であった。
【００６９】
凍結乾燥前の溶液に関するＵＶ分析で得たプロゲステロン濃度は、溶液２．５ｇ当たり４７．３ｍｇであり、注入用水１ｍＬで再構成した凍結乾燥物の濃度は、３０．９ｍｇ／ｇであり、バイアル当たり４６．３ｍｇに相当する。
【００７０】
１ｍＬの水で再構成した後、凍結乾燥物は、無色澄明であり、２５℃で少なくとも２０日間、５℃で少なくとも５日間、沈殿は形成しない。この期間経過後、２４時間以内に、バイアルの底部に固着した沈殿物の形成が観察される。
【００７１】
例６ｂで得た結果は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液の直接凍結乾燥物は、溶液の飽和工程がない場合であっても、水で一旦再構成した処方に関して、初期の溶液に比較して安定性が向上されていることを、示す。
【出願人】 【識別番号】５９３０９６０７７
【氏名又は名称】アルテルゴン エス．エイ．
【出願日】 平成１７年９月１４日（２００５．９．１４）
【代理人】 【識別番号】１０００６５３８５
【弁理士】
【氏名又は名称】山下 穣平
【公開番号】 特開２００６−８３１７１（Ｐ２００６−８３１７１Ａ）
【公開日】 平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願番号】 特願２００５−２６６４５７（Ｐ２００５−２６６４５７）