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【発明の名称】 固形の熱成形し得る放出制御医薬組成物
【発明者】 【氏名】パトリック・ヴュトリッシュ

【氏名】エルヴェ・ロラン

【氏名】ジル・ブリオ

【氏名】ジェラール・ピション

【氏名】フランソワ・タロー
【要約】 【課題】最終的な剤型を製造するための工程数を減らすことによって、再現性及び経済上のコストの問題を解決するとともに、一連の製造工程における時間と空間の節約を可能とする、医学的に活性な成分の放出制御を可能とする固形の医薬組成物を提供する。

【解決手段】固形の放出制御医薬組成物であって、少なくとも１の活性成分及びポリメタクリラート類の群から選択される１又はそれ以上のポリマーの熱成形し得る混合物を含み、活性成分の放出が、使用するポリメタクリラートの特性、活性成分に対するその量、及び該組成物の製造に用いる技術によってのみ制御されることを特徴とする医薬組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形の放出制御医薬組成物であって、少なくとも１の活性成分及びポリメタクリラート類の群から選択される１又はそれ以上のポリマーの熱成形し得る混合物を含み、活性成分の放出が、使用するポリメタクリラートの特性、活性成分に対するその量、及び該組成物の製造に用いる技術によってのみ制御されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
熱成形し得る混合物に使用するポリメタクリラートが、オイドラギット（Eudragit：登録商標）製品ＲＬ及び／又はＲＳの類に属する、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項３】
熱成形し得る混合物に使用するポリメタクリラートが、オイドラギットＲＬＰＯ及び／又はオイドラギットＲＳＰＯである、請求項１又は２に記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項４】
熱成形し得る混合物が、Ｅ型のオイドラギットを、単独で、又は上記の請求項に記載の１若しくはそれ以上のオイドラギット製品と組合わせて含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項５】
熱成形し得る混合物が、Ｌ１００型、Ｌ１００−５５型、及び／又はＳ１００型のオイドラギットを、単独で、又は上記の請求項に記載の１若しくはそれ以上のオイドラギット製品と組合わせて含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項６】
経口、口腔内、舌下、眼内、膣内、直腸内、及び非経口経路から選択される経路の１つにより投与することができる、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項７】
経口経路により投与することができる、請求項１〜６のいずれか１項記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項８】
混合物の熱成形の温度が、６０℃〜１５０℃である、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項９】
混合物の熱成形の温度が、８０℃〜１３０℃である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項１０】
混合物が押出技術により熱成形される、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項１１】
混合物が射出技術により熱成形される、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項１２】
同時押出技術により混合物が熱成形されるが、この場合の組成物の内層が、該混合物を含み、組成物の外層が、１若しくはそれ以上のポリメタクリラート、又は１若しくはそれ以上の活性成分（これは、中心部分に含有されるものと同一であっても、異なっていてもよい）と混合された１若しくはそれ以上のポリメタクリラートのいずれかを含む、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項１３】
同時射出技術により混合物が熱成形されるが、この場合の組成物の中心部分が、該混合物を含み、組成物の外層が、１若しくはそれ以上のポリメタクリラート、又は１若しくはそれ以上の活性成分（これは、中心部分に含有されるものと同一であっても、異なっていてもよい）と混合された１若しくはそれ以上のポリメタクリラートのいずれかを含む、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項１４】
抗酸化剤、香料、着色料、保存料、甘味料、及び接着防止剤から選択される１又はそれ以上の薬理学的に許容し得る賦形剤を場合により含む、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項１５】
活性成分が、ペニシリン、セファロスポリン、サイクリン、β−ラクタマーゼ阻害剤、アミノシド、キノロン、ニトロイミダゾール化合物、スルファミド又は抗菌剤などの抗感染症剤；抗ヒスタミン剤；抗アレルギー剤；麻酔剤：ステロイド又は非ステロイド系抗炎症剤；局所又は全身作用を有する鎮痛剤；抗鎮痙剤；抗がん剤；利尿剤；β−遮断剤；抗高血圧剤；抗狭心症剤；抗不整脈剤；血管拡張剤；徐脈剤；カルシウム阻害剤；鎮静剤；強心剤；抗真菌剤；抗潰瘍剤；静脈緊張剤；脈管保護剤；抗虚血剤；鎮吐剤；抗凝固剤；抗血栓症剤；免疫抑制剤；免疫調節剤；抗ウイルス剤；抗糖尿病剤；抗高脂血症剤；抗肥満剤；抗痙攣剤；催眠薬；抗パーキンソン病剤；抗偏頭痛剤；神経弛緩剤；抗不安剤；抗うつ剤；抗精神病剤；精神刺激剤；記憶増強剤；気管支拡張剤；鎮咳剤；抗骨粗鬆症剤；ペプチドホルモン剤；ステロイド剤；酵素剤；酵素阻害剤；並びにメラトニン作動性アゴニスト及びアンタゴニスト剤から選択される、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項１６】
活性成分が、ベンフルオレックス塩酸塩である、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項１７】
活性成分が、リン酸二水素リルメニジンである、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項１８】
活性成分が、フェンスピリド塩酸塩である、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項１９】
活性成分が、（１Ｒ）−１−（｛〔〔（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−フェニルプロパノイル〕（シクロペンチル）アミノ〕アセチル｝アミノ）−４−｛〔アミノ（イミノ）メチル〕アミノ｝ブチルボロン酸塩酸塩である、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項２０】
活性成分が、グリクラジドである、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項２１】
活性成分が、ピリベジルである、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項２２】
活性成分が、２−（｛２−メトキシ−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕エチル｝アミノ）エチル−４−２−（２−｛〔２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）アセチル〕アミノ｝エチル）ベンゾアートＬ−酒石酸塩である、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項２３】
活性成分が、３ａ，１０−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−４Ｈ−（Ｓ）−ピロリジノ〔１，２−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジンである、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項２４】
活性成分が、Ｎ−〔２−（５−エチル−１−ベンゾチエン−３−イル）エチル〕アセトアミドである、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項２５】
活性成分が、インダパミドである、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項２６】
活性成分が、テルタトロールである、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【請求項２７】
活性成分が、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミドである、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリメタクリラート類に属するポリマー及び医学的に活性な成分に基く混合物を熱い状態で熱成形することによって得られる、新規な固形の放出制御医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口、口腔内、舌下、眼内、直腸内、膣内、及び／又は非経口経路により投与するための、薬理学的に活性な成分の放出制御を目的とする医薬組成物が多数提案され、製造されている。これらの新規組成物の目的は、本質的に以下のとおりである：
−医薬の投与回数を減らし；
−標的とする媒質又は生物学的部位において相対的に一定な濃度の活性成分をもたらし；
−医薬の薬理学的活性に合った放出特性を得る。
【０００３】
放出の制御のために最も多く用いられている原則は、活性成分を、ほとんどの場合現実にポリマーである賦形剤と一緒に、マトリックスに配合することである。
【０００４】
どのようなマトリックス組成物を意図するとしても、その製造には、製造上の以下のような具体的な問題がある：
−製造過程が複雑であり、いくつかの工程からなる；
−製造過程における活性成分の安定性と、用いる賦形剤と関連しての問題がある；
−活性成分の放出速度の精密な制御に問題がある（これは、経時的に、そして例えば圧縮過程でのポリマーのバッチの粒径により変化し得る）；
−本質的に一つの投与経路のみにしか適していない医薬剤型が得られる製造過程である；
−多数の工程を含むことにより、再現性のあるバッチを得ることが困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、熱成形の技術を用いることにより、上述したような一般的な性質を有する問題点を克服して、医学的に活性な成分の放出制御を可能とする固形の医薬組成物を得るための代案である。これは、特に、最終的な剤型を製造するための工程数を減らすことを可能にすることによって、再現性及び経済上のコストの問題を解決するとともに、一連の製造工程における時間と空間の節約を可能とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
より特別には、本発明は、可塑剤を添加することのない、そして活性成分の放出を変更する薬剤を添加することのない該固形医薬組成物の製造におけるポリメタクリラートの新規用途に向けられる。したがって、本出願人が完成したように、本発明は、製剤に含まれる製品の数を制限することを可能とし、それによって貯蔵と供給の問題、そして環境管理と関連する問題が制限される。
【０００７】
熱い状態における熱成形は、押出、同時押出（coextrusion）、射出及び同時射出の技術に特に関する。これらの異なる技術は、プラスチックの分野でよく知られており、自動車及び包装の分野で広く使用されている。
【０００８】
それらの特徴、及び熱成形のために使用することができるポリマーの物理化学的特性のため、該技術、そして特に単純押出は、活性成分を処方する分野においても広く応用されるようになっている。
【０００９】
したがって各種特許には、少なくとも１の活性成分、１又はそれ以上の押出可能で、かつ薬学的に許容しうるポリマー、１の可塑剤、及び／又は１の遅延剤（この化合物により、活性成分の放出を変更することができる）を含む混合物の押出により得ることができる放出制御医薬組成物が記載されている。
【００１０】
詳細には、特許出願ＷＯ９６／１４０５８には、押出によって製造された、マトリックスに分散させたオピオイドを治療剤として特に含む医薬組成物が記載されている。従って、押出のためのマトリックスは、活性成分、溶融することができる疎水性物質（アルキルセルロース又はアクリル若しくはメタクリルポリマーなど）、及び疎水性物質（脂肪酸又は脂肪族アルコールなど）を含む。後者の化合物は、遅延剤として作用するため、該活性成分の放出を遅くしたり、制御したりすることを可能とする。可塑剤は、押出温度を下げる目的で混合物に添加する。
【００１１】
米国特許第５，１０２，６６８号には、pHとは関係なく放出が制御された医薬組成物が記載されており、この組成物は、ポリメタクリラートなどのポリマーの湿潤押出によって得られ、このポリマーは、低pHでは親水性であり、高pHでは疎水性である。好ましく使用されるポリメタクリラートは、オイドラギット（Eudragit）（登録商標）Ｅ１００である。このようにして得られる押出物は、次に球状化（spheronisation）の工程に付す必要があり、次いでオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄを含むポリマーフィルムで被覆するのが好都合である。押出物を含むポリマー、及び被覆フィルムを含むポリマーの間の会合により、本発明の特定の技術的問題が解決される、つまり溶解媒質のpHの機能として、活性成分の放出の制御が可能となる。
【００１２】
先行技術では、ＤＥ４１３８５１３に、少なくとも１の活性成分、ポリメタクリラート、並びにＮ−ビニルピロリドン及び／又はヒドロキシアルキル（メチル）セルロースのポリマーを含む混合物の連続押出による放出制御医薬組成物の調製方法が提案されている。後者の化合物は可塑剤として使用されており、活性成分の放出制御の調節に役割を果たしている。
【００１３】
文献、Pharm. Res. 1996, 13(5), 804-808には、活性成分の放出制御を可能とするフィルムを得るために、可塑剤（少なくとも１２％のクエン酸トリエチル）を加えたオイドラギット（登録商標）Ｅ１００の熱押出もまた記載されている。
【００１４】
同様に、雑誌のJ. Cont. Rel. 1995, 36, 243-250及びDrug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339には、熱押出により顆粒を得るために可塑剤（トリアセチン）を加えたオイドラギット（登録商標）ＲＳ ＰＭを使用することが報告されている。活性成分の放出速度は速く、顆粒は、活性成分のすべてを放出するわけではない。押出温度は、１３０〜１４０℃の範囲にある。
【００１５】
したがってこれらの各種の文献には、新規医薬組成物を得るために単純な押出技術を適用することが記載されている。射出及び同時射出の技術は、それほど検討されておらず、基本的には、マトリックスが、セルロース誘導体、デンプン、又はポリエチレングリコースに基く固形の医薬組成物に関する。
【００１６】
最終的には、同時押出の技術に関しては、特許出願ＦＲ２７６６０８８には、それから放出制御装置を製造することが可能な物品の製造方法であって、ポリマーと活性成分の同時押出を行うことを含む方法が記載されており、ここで用いるポリマーは、好ましくは架橋剤の存在下又は非存在下で架橋することができる有機シリカート化合物である。
【００１７】
本発明は、簡単かつ経済的な方法で、１又はそれ以上の活性成分、及び可塑特性を有する、薬学的に許容しうるポリマーの単純な混合物により、可塑剤又は遅延剤を添加することなく、該混合物を熱成形することにより、固形の放出制御医薬組成物を直接得ることを可能とする。該組成物中の活性成分の放出の制御は、単に、使用する可塑性ポリマー、及び活性成分のそれと相対的であるその量を適宜選択することによって得られる。本発明による医薬組成物が新規であるとの事実に加えて、本発明により、各種活性成分とその最良の投与形態に容易に適用することができ、該活性成分の放出の制御と再現が確実にされる製剤を得ることが可能となる。
【００１８】
本発明の目的の一つは、活性成分、及び可塑特性を有するポリマーの単純な混合物を含み、可塑剤及び／又は遅延剤を添加しておらず、溶媒を使用していない、固形の放出制御医薬組成物（ここで、該ポリマーは、ポリメタクリラートの群を含む）に到達することである。
【００１９】
驚くべきことに、本出願人の固形の医薬組成物は、その特異的な組成のため、押出、同時押出、及び射出又は同時射出の技術に同等に付すことができる。該技術を用いることにより、各種投与経路（特に経口、口腔内、舌下、眼内、膣内、直腸内、及び非経口経路など）に適しているサイズ及び形状寸法（geometry）を有する形のマトリックスが得られる。本発明の医薬組成物の利点により、該組成物に配合する活性成分、及び同時に該活性成分の特性と本処方物を使用する必要のある集団にとってもっとも適した投与経路に最良に適している製剤を、同じ出発材料から出発して製造することが可能である。
【００２０】
本発明の別の目的は、マトリックスが、非常に異なる物理化学的特性を有する広範囲な活性成分、例えば親油性又は親水性治療剤又は化学的に不安定な治療剤に適用し得る固形の医薬組成物を得ることである。
【００２１】
最終的に、本発明の目的の一つは、使用する活性成分及び可塑性ポリマーの量を単に変えることによって、簡単な方法で活性成分の放出を変更することが可能である固形の医薬組成物を得ることである。
【００２２】
より詳細には、本発明は、少なくとも１の活性成分及びポリメタクリラートの群から選択される１又はそれ以上のポリマーの熱成形し得る混合物を含む、特に経口経路により投与し得る、固形の放出制御医薬組成物であって、活性成分の放出の制御が、使用するポリメタクリラートの化学的特性及び量、並びに該組成物の製造のために使用する技術によってのみ確実にされている医薬組成物に関する。
【００２３】
放出制御医薬組成物は、活性成分を、数分間（即時放出に相当）〜２０時間を超える期間（放出延長に相当）にわたって放出するものであると理解され、該放出は、組成物の投与後都合に合わせて遅延される方法で行われることが可能である。放出遅延医薬組成物の場合、ラグタイム（該組成物の投与と、活性成分の放出の間の時間に相当）は、３０分〜８時間の期間とすることができ、以降の活性成分の放出を、上述したように即時放出又は延長放出とすることが可能である。本発明の範囲内で、活性成分の一部の即時放出と、それに続く１又はそれ以上の放出遅延のような組合わせた放出を示す医薬組成物を得ることも可能である。
【００２４】
ポリメタクリラートは、メタクリル酸、及びアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルの十分に重合させたコポリマーに相当するメタクリル酸のコポリマーであると理解される。該ポリメタクリラートは、一般的にはオイドラギット（登録商標）の名称によって示されており、粉剤又は顆粒剤の形で存在し得る。
【００２５】
熱成形しうる混合物は、熱、及びエンドレススクリューのせん断力の作用の組み合わせ、例えば押出し、同時押出、射出及び同時射出の技術により、変形を受けることができる混合物であると理解される。
【００２６】
市販されている各種オイドラギット（登録商標）製品のうちでも、本発明の範囲内で好ましく使用されるものは、オイドラギット（登録商標）ＲＬ及びＲＳであり、これは、少量の第四級アンモニウム基を有する、アクリル酸及びメタクリル酸エステルの十分に重合させたコポリマーからなるアンモニウムメタクリラートのコポリマーを指す。
【００２７】
該オイドラギット（登録商標）製品は、式（Ｉ）：
【００２８】
【化１】


【００２９】
〔式中、
Ｒ1は、水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ2は、メチル又はエチル基を表し、
Ｒ3は、メチル基を表し、そして
Ｒ4は、
【００３０】
【化２】


【００３１】
の基を表す〕に相当する。
【００３２】
特に好都合には、本発明の熱成形し得る混合物に使用するオイドラギット（登録商標）製品は、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ及び／又はＲＳＰＯであり、これは、相対的割合がそれぞれ１：２：０．２及び１：２：０．１であるポリ（エチルアクリラート、メチルメタクリラート、トリメチルアミノエチルメタクリラートクロリド）に相当する。
【００３３】
本発明の別の好都合な変種によると、本発明の熱成形し得る混合物は、Ｅ型のオイドラギット（登録商標）を含むことができる。このポリマーは、相対的割合が１：２：１のポリ（ブチルメタクリラート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート、メチルメタクリラート）に相当する。Ｅ型のオイドラギット（登録商標）は、熱成形しうる混合物中の唯一のポリメタクリラートポリマーとして使用することができ、またオイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ及び／又はＲＳＰＯと組合わせて使用することもできる。
【００３４】
Ｅ型のオイドラギット（登録商標）製品のなかでも、５未満のpHで可溶性であるというその特性のため、活性成分の胃内での速やかな放出を可能とするオイドラギット（登録商標）Ｅ１００を挙げることができる。この事実のため、Ｅ型、特にＥ１００型のオイドラギット（登録商標）を使用することが、経口経路により投与される即時放出性固形医薬組成物を得るのに、特に適している。
【００３５】
本発明の第三の変種によると、本発明の熱成形し得る混合物は、Ｌ１００型、Ｌ１００−５５、及び／又はＳ１００型のオイドラギット（登録商標）を含むことができる。オイドラギット（登録商標）Ｌ１００は、相対的割合１：１のポリ（メタクリル酸、メチルメタクリラート）に相当する。オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５は、相対的割合１：１のポリ（メタクリル酸、エチルアクリラート）に相当する。オイドラギット（登録商標）Ｓ１００は、相対的割合１：２のポリ（メタクリル酸、メチルメタクリラート）に相当する。これらの型のオイドラギット（登録商標）は、熱成形し得る混合物中の唯一のポリメタクリラートポリマーとして使用することができ、また上述したその他の型のオイドラギット（登録商標）の１又はそれ以上と組合わせて使用することもできる。これらのポリメタクリラートは、５．５を超えるpHで可溶性であり、このため小腸及び／又は結腸での活性成分の放出が可能となる。該オイドラギット（登録商標）製品の使用は、耐胃性の固形の放出制御医薬組成物を得るのに特に有用である。
【００３６】
本発明の範囲内で得られた医薬組成物は、予想外に、活性成分の放出制御が、数分〜２０時間を超える期間にわたって起きることを可能とし、放出が、配合された活性成分、マトリックスの組成、及び用いる技術に応じて直線的であるようにすることが可能である。
【００３７】
したがって本発明の医薬組成物は、少なくとも１の活性成分及び１又はそれ以上のポリメタクリラートポリマーを混合し；バレル中の熱及びエンドレススクリューのせん断力の作用下、該混合物の粘度を低下させ；そして次に以下の方法のいずれかにより溶融した混合物を処理することによって得られる：
−可変サイズ及び形状の検量オリフィス（calibrated orifice）を介して押出機から押出す（得られた材料は、次に切断されて所望の最終形状のマトリックスとする）（これは、単純押出の技術を構成する）；又は
−上述した、粘度を低下させた該混合物を含む第一の押出機を、以下：
＊中心部分からの活性成分の放出を制御するための１又はそれ以上のポリメタクリラート、又は
＊中心部分に含まれるものと同一又は異なっていることができる１又はそれ以上の活性成分と混合されている１又はそれ以上のポリメタクリラート、
のいずれかを含む混合物を含む第二の押出機と結合させ、
ここで、それぞれの押出機は、連続して作動し、同一のオリフィスに供給し；本オリフィスは、第一の押出機からくる混合物を通過させることによって、最終マトリックスの内層の成形を確実なものとし、また第二の押出機からくる混合物を通過させることによって、最終マトリックスの外層の成形を確実なものとし；それによって得られた押出物を次に切断して、所望の最終形状とし、場合により成形に付してもよく；押出物の末端を場合により適当な技術により閉鎖する（これが同時押出の技術を構成する）；又は
−プレス中、圧力下で、マトリックスについて所望の形状寸法的特徴により完全に定義された形状及び容積を有する金型内に射出する（これが射出の技術を構成する）；又は
−少なくとも２の混合物（同一又は異なっていてもよい）の、一つかつ同一の金型への連続又は同時射出を可能とする複数の射出単位をプレスに装備し；第一の射出単位が、上述したような該混合物を射出し（これは、マトリックスの中心部分又は中心部を構成する）；第二の射出単位が、中心部分の周囲で、以下：
＊活性成分の放出の制御のための１又はそれ以上のポリメタクリラート、又は
＊中心部分に含まれるものと同一又は異なっていることができる１又はそれ以上の活性成分と混合されている１又はそれ以上のポリメタクリラート、
のいずれかを含む混合物の外層を射出する（これは、同時射出の技術を構成し、同時に多成分射出及び「サンドイッチ」射出の技術を包含する）。
【００３８】
したがって用いられる技術により、本発明の範囲内で、特に経口、口腔内、舌下、眼内、直腸内、膣内、又は非経口経路で投与しうる、可変のサイズ及び形状寸法を有し、一層又は多層であり、そしてそれぞれの治療剤のための最も適当な放出プロフィルに特に適している固形の放出制御医薬組成物を得ることが可能である。
【００３９】
本医薬組成物は、包装とは別に行う別の変形技術を行わなくとも直接使用することができる。しかし所望であれば、該医薬組成物は、ゼラチンカプセルへの導入、又は圧縮のための粉砕若しくは造粒による変形を行うか、或いは被覆に付すことができる。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、場合により、例えば抗酸化剤、香料、着色料、保存料、甘味料、及び接着防止剤の群から選択される薬学的に許容し得る賦形剤もまた含むことができる。
【００４１】
熱成形温度は、６０〜１５０℃である。温度は、好ましくは８０〜１３０℃である。
【００４２】
本発明による組成物に配合される活性成分としては、ペニシリン、セファロスポリン、サイクリン、β−ラクタマーゼ阻害剤、アミノシド、キノロン、ニトロイミダゾール化合物、スルファミド、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、麻酔剤、ステロイド又は非ステロイド系抗炎症剤、局所又は全身作用を有する鎮痛剤、鎮痙剤、抗がん剤、利尿剤、β−遮断剤、抗高血圧剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、徐脈剤、カルシウム阻害剤、鎮静剤、強心剤、抗真菌剤、抗潰瘍剤、静脈緊張剤（venotonics）、脈管保護剤（vasculoprotectors）、抗虚血剤、鎮吐剤、抗凝固剤、抗血栓症剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗ウイルス剤、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤（hypolipidaemic agent）、抗肥満剤、抗痙攣剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗偏頭痛剤、神経弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗精神病剤、精神刺激剤、記憶増強剤、気管支拡張剤、鎮咳剤、抗骨粗鬆症剤、ペプチドホルモン剤、ステロイド剤、酵素剤、酵素阻害剤、並びにメラトニン作動性アゴニスト及びアンタゴニスト剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４３】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、いかなる方法によっても本発明を制限するものではない。
実施例１
実施例１の組成物は、押出技術によって得た。これらはいずれも活性成分であるベンフルオレックス塩酸塩１２５mgを含む。本組成物は、活性成分５０％及びポリメタクリラート５０％からなる混合物を含む。実施例１には、活性成分のin vitroでの溶解動力学に対するポリメタクリラートの特性の影響を示す。一定重量のポリメタクリラートを有するバッチ１〜５では、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯの量に対するオイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯの量を１００％から０％まで変化させた。
【００４４】
オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯが、混合物に存在しない場合、活性成分の放出は、１６時間にわたって観察された。少量のオイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯを添加することによって、ベンフルオレックスの放出速度の制御が可能となった。
【００４５】
【表１】


【００４６】
In vitroでの溶解動力学は、図１に示す。
【００４７】
実施例２
実施例２の組成物は、押出技術によって得た。これらはいずれも、活性成分であるリン酸二水素リルメニジン（rilmenidine dihydrogen phosphate）３．２mgを含有していた。本組成物は、活性成分１０％及びポリメタクリラート９０％からなる混合物を含んでいた。
実施例２により、活性成分のin vitroでの放出に対するポリメタクリラートの特性の影響に関しての実施例１で得られた観察結果が確認された。活性成分の放出の制御は、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯの量に対するオイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯの量の変化によって行うことができた。
【００４８】
【表２】


【００４９】
In vitroでの溶解動力学は、図２に示す。
【００５０】
実施例３
実施例３の組成物は、押出技術によって得た。これは、活性成分であるフェンスピリド塩酸塩１５０mgを含有していた。本組成物は、活性成分３０％及びポリメタクリラート７０％からなる混合物を含んでいた（後者は、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯのみであった）。
【００５１】
実施例３には、活性成分の放出の動力学に対する溶解媒質のpHの影響が弱いことが示され、これは、pH＝２における溶解プロフィル及びpH＝７．４における溶解プロフィルを示した図３に示すとおりである。
In vitroでの溶解動力学は、図３に示す。
【００５２】
実施例４
実施例４の組成物は、押出技術によって得た。これは、活性成分であるフェンスピリド塩酸塩１５０mgを含有していた。本組成物は、活性成分３０％及びポリメタクリラート７０％からなる混合物を含んでいた（後者は、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ又はオイドラギット（登録商標）Ｅ１００のいずれかであった）。実施例４には、pH２では、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯよりもオイドラギット（登録商標）Ｅ１００において放出がはるかに早いことが示されている。
In vitroでの溶解動力学は、図４に示す。
【００５３】
実施例５
実施例５の組成物は、押出技術によって得た。これは、活性成分であるベンフルオレックス塩酸塩１３５mgを含有していた。本組成物は、活性成分５０％及びポリメタクリラート５０％からなる混合物を含んでいた（後者は、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯであった）。時間の関数としての活性成分の放出は、ゼロ次速度で、６時間にわたって直線状であった。
In vitroでの溶解動力学は、図５に示す。
【００５４】
実施例６
実施例６の組成物は、同時押出技術によって得た。これらはいずれも、活性成分であるフェンスピリド塩酸塩１３５mgを含有していた。内層は、フェンスピリド３０％及びオイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ７０％の混合物を含んでいた。外層は、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ１００％からなっていた。
ＲＬＰＯポリメタクリラートの外層が存在することによって、内層からの活性成分の放出の速度を低下させることが可能となった。
外層の厚さを０．１mmから０．４mmに増大させることによって、活性成分の放出速度をより低下させ、活性成分の放出前約４時間の「ラグタイム」つまり遅延時間を得ることが可能であった。
In vitroでの溶解動力学は、図６に示す。
【００５５】
実施例７
実施例７の組成物は、押出技術によって得た。これは、活性成分である（１Ｒ）−１−（｛〔〔（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−フェニルプロパノイル〕（シクロペンチル）アミノ〕アセチル｝アミノ）−４−｛〔アミノ（イミノ）メチル〕アミノ｝ブチルボロン酸塩酸塩５９mgを含んでいた。本組成物は、活性成分５９％及びポリメタクリラート４１％からなる混合物を含んでいた（後者は、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯであった）。
活性成分のin vitroでの放出は、４時間にわたって延長された（図７）。該活性成分５９mgを含む押出物の経口経路による投与後に得られたヒトでの血漿中濃度の結果を、図８に示す。図７及び８を参照。
【００５６】
実施例８
実施例１と同様にして、活性成分／ポリメタクリラートの１／１混合物を含む異なる組成物を、各種の活性成分を用いて得た。組成物には、以下の量の活性成分を含有させた：
− グリクラジド（gliclazide） ３０mg
− ピリベジル（piribedil) ５０mg
− ２−（｛２−メトキシ−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕エチル｝アミノ）エチル−４−２−（２−｛〔２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）アセチル〕アミノ｝エチル）ベンゾアート Ｌ−酒石酸塩 ２００mg
− ３ａ，１０−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−４Ｈ−（Ｓ）−ピロリジノ〔１，２−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン １００mg
− Ｎ−〔２−（５−エチル−１−ベンゾチエン−３−イル）エチル〕アセトアミド
１００mg
【００５７】
実施例１と同様に、これらの異なる組成物についても、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯの量に対してオイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯの量を変動させることによって、活性成分の放出速度を変化させ、したがって必要に応じて制御することが可能であった。
【００５８】
実施例９
実施例２と同様にして、活性成分／ポリメタクリラートの１／９混合物を含む異なる組成物を、各種活性成分について得た。本組成物には、以下の量の活性成分を含有させた。
− インダパミド（indapamide） １．５mg
− テルタトロール塩酸塩（tertatolol hydrochloride） ５mg
活性成分の放出の制御は、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯの量に対してオイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯの量を変動させることによって行った。
【００５９】
実施例１０
実施例１０の組成物は、実施例２に記載したプロトコールにより、押出技術によって得たが、ここでは組成物に、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド２５mgを含有させ、活性成分３０％及びポリメタクリラート７０％からなる混合物を含有させた。
【００６０】
実施例１１
実施例１１の組成物は、実施例６の組成物と同様にして得たが、ここではフェンスピリドの替わりにＮ−〔２−（５−エチル−１−ベンゾチエン−３−イル）エチル〕アセトアミド１００mgを含有させた。
【００６１】
本発明の実施態様は、以下のとおりである。
１． 固形の放出制御医薬組成物であって、少なくとも１の活性成分及びポリメタクリラート類の群から選択される１又はそれ以上のポリマーの熱成形し得る混合物を含み、活性成分の放出が、使用するポリメタクリラートの特性、活性成分に対するその量、及び該組成物の製造に用いる技術によってのみ制御されることを特徴とする医薬組成物。
２． 熱成形し得る混合物に使用するポリメタクリラートが、オイドラギット（Eudragit：登録商標）製品ＲＬ及び／又はＲＳ類に属する、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
３． 熱成形し得る混合物に使用するポリメタクリラートが、オイドラギットＲＬＰＯ及び／又はオイドラギットＲＳＰＯである、上記１又は２の固形の放出制御医薬組成物。
４． 熱成形し得る混合物が、Ｅ型のオイドラギットを、単独で、又は上記の１若しくはそれ以上のオイドラギット製品と組合わせて含む、上記１〜３のいずれか１の固形の放出制御医薬組成物。
５． 熱成形し得る混合物が、Ｌ１００型、Ｌ１００−５５型、及び／又はＳ１００型のオイドラギットを、単独で、又は上記の１若しくはそれ以上のオイドラギット製品と組合わせて含む、上記１〜４のいずれか１の固形の放出制御医薬組成物。
【００６２】
６． 経口、口腔内、舌下、眼内、膣内、直腸内、及び非経口経路から選択される経路の１つにより投与することができる、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
７． 経口経路により投与することができる、１〜６のいずれか１の固形の放出制御医薬組成物。
８． 混合物の熱成形の温度が、６０℃〜１５０℃である、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
９． 混合物の熱成形の温度が、８０℃〜１３０℃である、上記１〜８のいずれか１の固形の放出制御医薬組成物。
１０． 混合物が押出技術により熱成形される、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
１１． 混合物が射出技術により熱成形される、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
１２． 同時押出技術により混合物が熱成形されるが、この場合の組成物の内層が、該混合物を含み、組成物の外層が、１若しくはそれ以上のポリメタクリラート、又は１若しくはそれ以上の活性成分（これは、内層に含有されるものと同一であっても、異なっていてもよい）と混合された１若しくはそれ以上のポリメタクリラートのいずれかを含む、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
【００６３】
１３． 同時射出技術により混合物が熱成形されるが、この場合の組成物の中心部分が、該混合物を含み、組成物の外層が、１若しくはそれ以上のポリメタクリラート、又は１若しくはそれ以上の活性成分（これは、中心部分に含有されるものと同一であっても、異なっていてもよい）と混合された１若しくはそれ以上のポリメタクリラートのいずれかを含む、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
１４． 抗酸化剤、香料、着色料、保存料、甘味料、及び接着防止剤から選択される１又はそれ以上の薬理学的に許容し得る賦形剤を場合により含む、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
１５． 活性成分が、ペニシリン、セファロスポリン、サイクリン、β−ラクタマーゼ阻害剤、アミノシド、キノロン、ニトロイミダゾール化合物、スルファミド又は抗菌剤などの抗感染症剤；抗ヒスタミン剤；抗アレルギー剤；麻酔剤：ステロイド又は非ステロイド系抗炎症剤；局所又は全身作用を有する鎮痛剤；抗鎮痙剤；抗がん剤；利尿剤；β−遮断剤；抗高血圧剤；抗狭心症剤；抗不整脈剤；血管拡張剤；徐脈剤；カルシウム阻害剤；鎮静剤；強心剤；抗真菌剤；抗潰瘍剤；静脈緊張剤；脈管保護剤；抗虚血剤；鎮吐剤；抗凝固剤；抗血栓症剤；免疫抑制剤；免疫調節剤；抗ウイルス剤；抗糖尿病剤；抗高脂血症剤；抗肥満剤；抗痙攣剤；催眠薬；抗パーキンソン病剤；抗偏頭痛剤；神経弛緩剤；抗不安剤；抗うつ剤；抗精神病剤；精神刺激剤；記憶増強剤；気管支拡張剤；鎮咳剤；抗骨粗鬆症剤；ペプチドホルモン剤；ステロイド剤；酵素剤；酵素阻害剤；並びにメラトニン作動性アゴニスト及びアンタゴニスト剤から選択される、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
１６． 活性成分が、ベンフルオレックス塩酸塩である、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
１７． 活性成分が、リン酸二水素リルメニジンである、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
１８． 活性成分が、フェンスピリド塩酸塩である、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
１９． 活性成分が、（１Ｒ）−１−（｛〔〔（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−フェニルプロパノイル〕（シクロペンチル）アミノ〕アセチル｝アミノ）−４−｛〔アミノ（イミノ）メチル〕アミノ｝ブチルボロン酸塩酸塩である、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
【００６４】
２０． 活性成分が、グリクラジドである、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
２１． 活性成分が、ピリベジルである、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
２２． 活性成分が、２−（｛２−メトキシ−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕エチル｝アミノ）エチル−４−２−（２−｛〔２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）アセチル〕アミノ｝エチル）ベンゾアートＬ−酒石酸塩である、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
２３． 活性成分が、３ａ，１０−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−４Ｈ−（Ｓ）−ピロリジノ〔１，２−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジンである、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
２４． 活性成分が、Ｎ−〔２−（５−エチル−１−ベンゾチエン−３−イル）エチル〕アセトアミドである、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
２５． 活性成分が、インダパミドである、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
２６． 活性成分が、テルタトロールである、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
２７． 活性成分が、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミドである、上記１の固形の放出制御医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】ベンフルオレックス塩酸塩／ポリメタクリラート混合物（５０／５０）の押出により製造されたバッチ１〜５のin vitroにおける溶解動力学を示す。
【図２】リン酸二水素リルメニジン／ポリメタクリラート混合物（１０／９０）の押出により製造されたバッチ６〜９のin vitroにおける溶解動力学を示す。
【図３】フェンスピリド塩酸塩／オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ（３０／７０）混合物の押出により製造された組成物の異なるpHでのin vitroにおける溶解動力学を示す。
【図４】フェンスピリド塩酸塩／オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ（５０／５０）混合物又はフェンスピリド塩酸塩／オイドラギット（登録商標）Ｅ１００（３０／７０）混合物の押出により製造された組成物のpH２でのin vitroにおける溶解動力学を示す。
【図５】射出によって製造された処方物ベンフルオレックス塩酸塩／オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ（５０／５０）のin vitroにおける溶解動力学を示す。
【図６】同時押出されたフェンスピリド塩酸塩のin vitroにおける溶解動力学（内層：フェンスピリド塩酸塩／オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ（３０／７０）、外層：オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ）を示す
【図７】押出によって製造された実施例７の組成物のin vitroにおける溶解動力学を示す。
【図８】ヒト（ｎ＝１２）に経口経路により投与した実施例７の組成物の溶解動力学を示す。
【出願人】 【識別番号】５００２８７０１９
【氏名又は名称】レ ラボラトワール セルヴィエ
【出願日】 平成１７年１２月７日（２００５．１２．７）
【代理人】 【識別番号】１０００７８６６２
【弁理士】
【氏名又は名称】津国 肇

【識別番号】１０００７５２２５
【弁理士】
【氏名又は名称】篠田 文雄
【公開番号】 特開２００６−７７０３３（Ｐ２００６−７７０３３Ａ）
【公開日】 平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【出願番号】 特願２００５−３５３４１７（Ｐ２００５−３５３４１７）