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【発明の名称】 ミコフェノレートの腸溶性コーティング医薬組成物。
【発明者】 【氏名】バルバラ・ヘベルリン

【氏名】チン・ポン・マク

【氏名】アルミン・マインツァー

【氏名】ジャッキー・ヴォンデルシェル
【要約】 【課題】本発明は、腸管の上部でミコフェノレートを放出するのに適した、ミコフェノレート塩を含む医薬組成物を提供することを課題とする。

【解決手段】コーティングがセルロースアセテートフタレートとセルローストリメリテートまたは少なくとも４０％メタクリル酸を含むメタクリル酸コポリマーもしくはヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレートを含むものである、腸溶性コーティング剤形に調製した、医薬的に許容されるミコフェノール酸ナトリウム塩を含むことを特徴とする、医薬組成物を本発明により提供することにより、課題を解決する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸溶性コーティング剤形に調製した、医薬的に許容されるミコフェノール酸ナトリウム塩を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
コーティングがセルロースアセテートフタレートとセルローストリメリテートまたは少なくとも４０％メタクリル酸を含むメタクリル酸コポリマーもしくはヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレートを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
コーティングが少なくとも４０％メタクリル酸を含むメタクリル酸コポリマーである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
錠剤の形態である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
錠剤のコアが１０〜７０Ｎの硬さである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ペレットまたは顆粒の形態である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
ペレットまたは顆粒がカプセル中にある、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ミコフェノール酸ナトリウム塩がモノナトリウム塩である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項９】
モノナトリウム塩が結晶の形態である、請求項１または８に記載の組成物。
【請求項１０】
ミコフェノール酸ナトリウム塩が５０ｍｇ〜１．５ｇ含まれている、請求項１、２または８に記載の組成物。
【請求項１１】
さらなる免疫抑制剤を含む、請求項１、２または８に記載の組成物。
【請求項１２】
さらなる免疫抑制剤を同時にまたは連続的にもしくは別々に投与する、請求項１、２または８に記載の組成物。
【請求項１３】
さらなる免疫抑制剤がサイクロスポリン(cyclosporin)またはＦＫ５０６もしくはラパマイシンである、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
免疫抑制に用いられる、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１５】
本来のもしくはトランスジェニック臓器、組織、細胞性同種または異種移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病の予防もしくは処置に用いられる、請求項１、２または８に記載の組成物。
【請求項１６】
免疫介在および／または炎症性疾患の予防または処置に用いられる、請求項１、２または８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はミコフェノール酸に関する。
【０００２】
ミコフェノール酸(本明細書ではＭＰＡとも呼ぶ)は、１８９６年に最初に単離され、商業的可能性の関心から、医薬として広汎に研究されている。本品は、抗腫瘍、抗ウイルス、免疫抑制、抗乾癬および抗炎症活性を有することが知られている[例えば、W.A. Lee et al., Pharmaceutical Research (1990), 7, p.161-166およびその中の引用文献参照]。刊行物は、例えば、M.J. Sweeney et al., Cancer Research (1972), 32, 1795-1802のLillyの科学者および例えば、ＧＢ１,１５７,０９９および１,２０３,３２８のICI科学者により抗癌剤として、そして例えば、A. Mitsui et al., J. Antibiotics (1969) 22, p.358-363により免疫抑制剤としてＭＰＡを明示している。上記のW. A. Lee et alの文献において、誘導体を製造することにより、ＭＰＡのバイオアベイラビリティーまたは特異性を増加させる試みが記載されている。酸の乏しいバイオアベイラビリティーは、胃腸管における医薬複合体形成、狭い吸収域、吸収前代謝などのような予期されない原因によると考えられた。ミコフェノレートモフェチル(本明細書ではＭＭＦと称することもある)としても知られているモルホリノエチルエステルの製造は、ＭＰＡよりもかなり高いバイオアベイラビリティーを有すると記載されていた(ＭＭＦで１００％、ＭＰＡで４３％)。この誘導体は、近年、臓器または組織移植拒絶反応の処置または予防のために、免疫抑制剤として商業的に導入されており、一日量は約２００mgから約３ｇ p.o.、例えば約２ｇ ｐ.ｏ.である。とりわけ、その原因がわからない副作用、例えば、胃腸管へのへの副作用のための患者のコンプライアンスは理想的ではない。
【０００３】
徹底的な試験の後、腸溶性コーティングした場合、または腸の上部、例えば、十二指腸、空腸および／または回腸での放出に適する場合、ミコフェノール酸塩は、免疫抑制性処方、特に臓器、組織または細胞性同種移植片または異種移植片拒絶反応の、例えば、移植後の処置または予防のために、または免疫介在疾病(自己免疫疾患)の処置または予防のために有効で、非常に耐容性の医薬であり、興味深いバイオアベイラビリティーおよび安定性特性を有することを我々は発見した。更に、ＭＭＦよりも必要な単位投与量形が少なく、より容易な投与を導く。
【０００４】
本発明は、一つの態様において、ミコフェノール酸塩を含む医薬組成物を提供し、本組成物は腸管の上部でミコフェノレートを放出するのように適合させてある(以後、本発明の組成物と称する)。本組成物は、好ましくは、ミコフェノレートの胃での放出を防止し、腸管上部での放出を確実にするのに適した手段と組み合わせて、慣用法に適合し得る。更なる態様において、本発明はコーティングされた製薬学的に許容されるミコフェノール酸塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００５】
このような塩は、例えば、アルカリ金属のカチオン塩、特にナトリウム塩である。ミコフェノール酸ナトリウム塩は、例えば、南アフリカ特許６８／４９５９から既知である。我々は、一ナトリウム塩の使用を選択する。これは、必要な場合水を添加したアセトン／エタノールからの再結晶による結晶形により得られ得る；Mpt.１８９−１９１℃。
【０００６】
本発明は、より具体的に、経口投与用の単位投与形の固体腸溶性コーティング組成物を提供し、本組成物のコアは固体または液状体のミコフェノール酸ナトリウムを含む。
【０００７】
“コア”なる用語は、腸溶性コーティングにより囲まれることができる(望ましい場合、更なる生理学的に許容される物質との混合物である)ミコフェノール酸ナトリウム(または他のカチオン性塩)を含む。“コア”なる用語は、広い意味で、錠剤、ペレットまたは顆粒だけでなく、カプセル、例えば、ゼラチンまたは澱粉の軟または硬カプセルを含む。このようなコアは、慣用法で製造し得る。我々は、ミコフェノール酸塩、特にナトリウム塩が、錠剤の製造に特に関心を引くことを発見した。錠剤コアを使用した場合、それらは好ましくは約１０から７０Ｎの硬度を有する。
【０００８】
ペレットまたは顆粒は、下記のような腸溶性コーティングの適用後、それ自体として、またはカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセル充填物として使用し得る。望ましい場合、カプセルを、別法として、例えば、慣用法で腸溶性にし得る。
【０００９】
他の製薬学的に許容される成分、例えば、医薬組成物の製造に慣用的に使用されるもの、例えば、賦形剤、例えば、ラクトース、滑沢剤、例えばシリカおよび潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムがコアに存在し得る。
【００１０】
“腸溶性コーティング”なる用語は、腸管壁を経由した活性剤の吸収をさせるために、活性剤の胃での放出を防止し、(ほぼ中性またはアルカリ性の腸液の接触により)腸管で十分に崩壊させる、製薬学的に許容されるコーティングを含む。コーティングが腸溶性コーティングに分類されるか否かを決定する種々のインビトロ試験が、種々の国の薬局方に記載されている。
【００１１】
より具体的に、本明細書で使用する“腸溶性コーティング”なる用語は、ｐＨ１のＨＣｌのような人工胃液との接触で少なくとも２時間無変化であり、その後、ｐＨ６.８のＫＨ２ＰＯ４緩衝液のような人工腸液中で３０分以内に分解するコーティングを意味する。
【００１２】
コーティングの厚さはとりわけその水および酸の透過性に依存して変化し得る。典型的なコーティングは、サイズ１のゼラチンカプセル上で約１６−３０、例えば、１６−２０または２５mgであり得る。同様な厚さを他の製剤でも適応し得る。
【００１３】
一般に、十分な結果が、５−１００μm、好ましくは２０−８０μmの厚さのコーティングで得られる。コーティングは、適当には巨大分子ポリマーから選択される。適当なポリマーは、例えば、L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 第３版, 1986, p.365-373, H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, p.355-359, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 第４版, Vol. 7, 739-742および766-778頁, (Springer Verlag, 1971)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 第１３版, 1689-1691頁(Mack Publ., Co., 1970)に記載されており、例えば、セルロースエステル誘導体、セルロースエーテル、メタクリル酸コポリマーのようなアクリル樹脂およびマレイン酸とフタル酸誘導体のコポリマーを含む。
【００１４】
好ましいフィルムは、酢酸フタル酸セルロースおよび酢酸トリメリト酸セルロース；メタクリル酸コポリマー、例えば、少なくとも４０％メタクリル酸を含むメタクリル酸およびそのエステル由来のコポリマー；および特にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから成る。
【００１５】
メタクリレートは、例えば、約１：１の比率のメタクリレートおよびメチルアクリル酸メチルまたはメチルアクリル酸エチルを基本にして、約１００,０００ダルトンを超える分子量のものを含む。典型的生産物は、Rohm GmbH, Darmstadt, Germany販売のEndragit L、例えばL 100-55を含む。
【００１６】
典型的セルロースアセテートフタレートは、１７−２６％のアセチル含量および３０−４０％のフタレート含量を有し、約４５−９０cPの粘度である。
【００１７】
典型的セルロースアセテートトリメリテートは１７−２６％のアセチル含量および２５−３５％のトリメリチル含量を有し、約１５−２０cSの粘度である。適当なセルロースアセテートトリメリテートの例は、商品CAT(Eastman Kodak Company, USA)である。
【００１８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、典型的に２０,０００から１００,０００ダルトン、例えば８０,０００から１３０,０００ダルトンの分子量、例えば、５から１０％のヒドロキシプロピル含量、１８から２４％のメトキシ含量および２１から３５％のフタリル含量を有する。
【００１９】
適当な酢酸フタル酸セルロースの例は、商品CAP(Eastman Kodak, Rochester N. Y., USA)である。
【００２０】
適当なヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの例は、６−１０％のヒドロキシプロピル含量、２０−２４％のメトキシ含量、２１−２７％のフタリル含量、約８４,０００ダルトンの分子量を有する、商品名ＨＰ５０で既知であり、日本、東京の信越化学株式会社から入手可能な商品およびそれぞれ５−９％、１８−２２％および２７−３５％のヒドロキシプロピル含量、メトキシ含量およびフタリル含量、７８,０００ダルトンの分子量を有し、商品名ＨＰ５５で既知であり、同じ供給者から入手可能な商品である。
【００２１】
好ましいコーティングはＨＰ５０である。
【００２２】
腸溶性コーティングは、例えば、コアに腸溶性コーティングの溶液を噴霧するような、既知の方法で行い得る。
【００２３】
腸溶性コーティングの適当な溶媒は、例えば、有機溶媒、例えば、エタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、ＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化炭化水素またはこのような溶媒の混合物、例えば、エタノール／アセトン、例えば、１：１から１：１０である。
【００２４】
簡便には、ジ−ｎ−ブチルフタレートまたはトリアセチンのような軟化剤を、コーティング物質対軟化剤で１：約０.０５から約０.３の比率でこのような溶液に添加し得る。
【００２５】
フタル酸セルロースおよび他の酸性コーティング物質について望ましい場合、アンモニウム塩を用い、水性溶液を使用し得る。
【００２６】
流動床コーター(coater)をコーティングに使用し得る。
【００２７】
簡便には、噴霧前に、コアを室温で、または、例えば４０°から７０℃までの暖かい空気の手段により４０℃まで暖めて処理し得る。コアの粘着を避けるために、噴霧方法を、好ましくはある時間間隔で中断し、次いでコアを再び暖める。しかしながら、例えば、送気および／またはコアの温度を考慮した噴霧量の自動調節により、噴霧方法の中断せずに行うことも可能である。
【００２８】
噴霧圧は広範囲で変化し得、一般に約１から約１.５バールの噴霧圧で十分な結果が得られる。
【００２９】
本発明の組成物は、標準的試験で示されるように免疫抑制剤として有用である。
【００３０】
本発明の組成物の活性および特性は、下記の標準的試験により示される。
ａ）例えば、最初の急性拒絶症状発現、または腎臓の移植６ヶ月後の不全の処置、または本発明の処置の開始後６ヶ月、無拒絶状態の維持の観察をする臨床試験。本発明の組成物は、例えば、約０.５から２.０ｇ／日、例えば約１.５ｇ／日の範囲の用量で投与し、移植手術前後の期間に投与する場合、急性拒絶度を低下させ、移植後３ヶ月後またはそれ以上の患者の無拒絶状態を維持する。従って、本発明の組成物は約０.５ｇの投与量で、一日２回、慣用のステロイドおよびサイクロスポリン(cyclosporin)と組み合わせて、例えば、腎移植のための、例えば、約８±３mg／kgのサイクロスポリン投与量のNEORALとして、移植後７２時間内に投与し得る。ステロイド投与量は、プレドニゾンで、移植後４日間、約２.５mg／kgで、その後１週間１mg／kgで、その後２週間０.６mg／kgおよびその後１カ月０.３mg／mgで投与する。
そして
ｂ）例えば、ラットの腎臓同種移植片を観察する動物試験。この試験において、雌フィッシャー３４４ラットの一つの腎臓を、端々吻合を使用して、片側だけ(左側)腎臓摘出したＷＦレシピエントの腎臓血管に移植する。尿管吻合もまた端々である。移植の日に処置を初め、連続１４日間続ける。反対側の腎臓摘出を移植後７日目に行い、レシピエントがドナー腎臓の機能を頼るようにする。移植片レシピエントの生存を移植片機能のパラメーターとして取る。本発明の組成物の典型的用量は、約１から３０mg／kg p.o.である。
【００３１】
本発明の組成物は、以下の目的で特に有用である：
ａ）例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、膵島細胞、神経細胞または角膜移植のレシピエントの例えば、処置のための、本来のまたはトランスジェニック臓器、組織または細胞同種移植片または異種移植拒絶反応の処置および予防；急性拒絶反応の処置および予防；例えば、異種移植拒絶反応に関する超急性拒絶反応の処置および予防；および移植片対宿主病に関する、慢性拒絶反応の処置および予防を含む。本発明の組成物はまた骨髄移植後のような移植片対宿主病の処置および予防のためにも処方される。
ｂ）自己免疫疾患、例えば、免疫介在疾病および炎症性状態、関節炎(例えば、関節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ疾患のような免疫学的因子を含む病因の炎症性疾患の処置および予防。本発明の組成物を用い得る具体的免疫介在疾病は、溶血性貧血、再生不能性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症を含むがこれらに限定されない自己免疫血液学的疾病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、スクレロドーマ、ウエゲナー顆粒症、皮膚筋炎、多発性筋炎、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、重症性筋無力症、乾癬、スティーブン・ションソン症候群、天疱瘡、特発性スプルー、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌系眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、非感染性ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎、脈管炎、糸球体腎炎(たとえば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフロパシーを含むネフローゼ症候群ありまたはなし)および若年性皮膚筋炎を含む。
【００３２】
本発明の組成物の適当な用量は、もちろん、例えば、処置する状態(例えば、病気のタイプまたは耐性)、使用するＭＰＡ塩、望ましれる効果および投与の形態に依存して変化する。
【００３３】
しかしながら、一般に、例えば、経口で、約１から約３０mg／kg動物体重／日の程度で、一日一回または一日４回までに分割して投与して、十分な結果が得られる。患者の適当な一日量は、従って、ミコフェノレートモフェチルの約５０％から１００％で、２００mgから３ｇ p.o.塩の程度となる。好ましい一ナトリウム塩に関して、塩の投与量は、ミコフェノレートモフェチルの約３分の２となる。
【００３４】
代表的単位投与形態は、約５０mg、例えば１００mgから、約１.５ｇの製薬学的に許容されるミコフェノレート塩を含む。
【００３５】
本発明の組成物のバイオアベイラビリティー特性は、例えば、ビーグル犬への経口投与のような慣用法により測定し得る。用量は、典型的に５０mg塩動物、例えば、３−５mg塩／kg動物体重である。イヌは成犬(約１０kg、例えば６−１４kg)であり、絶食している。投与３時間後、約２００ｇの餌を与える。血液サンプルを、投与前、投与１０、３０および４５分、１、１.５、２、３、４、６、８、１２および２４時間後に橈側皮静脈から採る。遊離ＭＰＡの血漿レベルをＨＰＬＣ分析(ＵＶ検出を伴う)により測定する。
【００３６】
上記相対的バイオアベイラビリティー試験に関して、３.８mg塩／kg動物体重p.o.を投与された雄ビーグル犬において、下記の実施例１組成物および実施例１に対応するが、同じ量のＭＰＡまたは商品ＭＭＦを含んでいるＭＰＡまたはＭＭＦ製剤を投与した。
【００３７】
結果は下記の通りである：
【表１】


【００３８】
実施例１の組成物のＡＵＣ(２０％)およびＣmax(３４％)の変化の係数(ＣＶ)は、参考組成物のものより有意に低く、実施例１組成物の患者間および患者内可変性が少ないことを示す。
【００３９】
実施例１組成物の曲線下面積(AUC)およびＣmaxは参考組成物のものより高い。
【００４０】
当然、本組成物の有利なバイオアベイラビリティー特性は、標準バイオアベイラビリティー試験で確認し得る。例えば、２００mgから１.５ｇの用量の実施例１組成物ならびにＭＰＡおよびＭＭＦを１２名の健康なボランティアに、単一投与量のクロスオーバー試験で投与し得る。増加したＡＵＣおよびＣmaxが実施例１組成物で観察され得る。
【００４１】
本発明組成物は、驚くべきことに、ＭＭＦよりも良好な耐容性を示し、誘発される下痢および胸焼けのような胃腸の副作用が少ない。それらで、例えば、結腸において誘発される長期副作用は少ない。
【００４２】
本発明の組成物は、単一活性成分として、または、例えば、対宿主性移植片病、移植片拒絶反応または免疫介在疾病のような免疫抑制性適用において、例えば、他の免疫抑制剤と同時にまたは別々に投与して、他の免疫抑制剤と共に投与し得、本発明の組成物は、サイクロスポリン類またはアスコマイシン類またはその免疫抑制性アナログ、例えばサイクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６(タクロリムス)等、ラパマイシン；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；ブレキナール；レフルノミド；ミゾルビン；デオキシスペルグアリン；これらのアナログおよび免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球レセプター、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ４、Ｂ７、ＣＤ４５またはＣＳ５８またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；または他の免疫調節性化合物と組み合わせて使用し得る。
【００４３】
本発明の組成物をこのような他の免疫抑制剤と共投与する場合、他の免疫抑制剤の用量は、単独で使用する場合の用量の半分から３分の１に減らし得る。
【００４４】
使用するサイクロスポリンの代表的用量は、１から１０、例えば１から２mg／kg／日である。
【００４５】
本発明は、他の態様において、以下の請求の範囲に定義の使用、方法および組成物を提供する。
【００４６】
賦形剤が本明細書に詳述していない限り、それらは既知であるか、例えば、Ainley WadeおよびPaul J. Weller編のHandbook of Pharmaceutical Excipients, 第２版, American Pharumaceutical Association , Wasington, USAおよびPharmcuetical Press, London;およびLexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and Angrenzende Gebiete, H. P. Hiedler編, 第４版, Edito Cantor, Aulendordおよびその前の版から利用可能である。
【００４７】
以下は本発明の組成物を例示の目的のみで記載する：
実施例１：
組成物
カプセル含量
ＭＰＡ１ナトリウム塩 ５３.４３mg(＝５０mg ＭＰＡ)
ラクトース(100／200メッシュの１：１混合物) ２５６.５７mg
シリカ(エアロシル) ３.１mg
ステアリン酸マグネシウム １.５５mg
３１４.６５mg
カプセルはサイズ１
腸溶性コーティング(約１７mg)
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HP50) ９部
トリアセチン １部
方法
カプセル成分を混合し、サイズ１のカプセルに充填する。カプセルを流動床コーターで、腸溶性コーティング成分のエタノール溶液(１０％アセトン含有)で被覆する。各カプセルへのコーティングは約１７mgである。カプセルは、本明細書に記載の腸溶性コーティング試験に適合し、人工胃液(ｐＨ１、ＨＣｌ)で２時間以内で分解しない。組成物は、例えば、室温で２年間安定である。
所望により５３４.３mg ＭＰＡ１ナトリウム塩含有の大きいカプセルを同様の方法で、ラクトース含量を減らして製造し得る。これらは臨床試験で十分耐容性である。
【００４８】
実施例２：
サイズ１のカプセルを実施例１記載のように製造する。腸溶性コーティングのための溶液は下記ように作られる：
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HP50) ２７０ｇ
トリアセチン ３０ｇ
アセトン ９００ｇ
エタノール １８００ｇ
この腸溶性コーティング溶液の６００ｇを１kgのカプセル(約２４００個)に使用する。各カプセルに適用するコーティングの用量は、５−６mg／cm２のフィルム厚となる約２５mgである。
【出願人】 【識別番号】５９７０１１４６３
【氏名又は名称】ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
【出願日】 平成１７年１１月９日（２００５．１１．９）
【代理人】 【識別番号】１０００６２１４４
【弁理士】
【氏名又は名称】青山 葆

【識別番号】１０００６７０３５
【弁理士】
【氏名又は名称】岩崎 光隆

【識別番号】１０００６４６１０
【弁理士】
【氏名又は名称】中嶋 正二
【公開番号】 特開２００６−６３０８６（Ｐ２００６−６３０８６Ａ）
【公開日】 平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願番号】 特願２００５−３２５１４１（Ｐ２００５−３２５１４１）