| 【発明の名称】 |
医薬組成物 |
| 【発明者】 |
【氏名】高室 巌
【住所又は居所】大阪府大阪市中央区道修町３丁目２番１０号 田辺製薬株式会社内
【氏名】関根 康雄
【住所又は居所】大阪府大阪市中央区道修町３丁目２番１０号 田辺製薬株式会社内
【氏名】坪井 康範
【住所又は居所】大阪府大阪市中央区道修町３丁目２番１０号 田辺製薬株式会社内
【氏名】能城 広司
【住所又は居所】大阪府大阪市中央区道修町３丁目２番１０号 田辺製薬株式会社内
【氏名】谷口 弘之
【住所又は居所】大阪府大阪市中央区道修町３丁目２番１０号 田辺製薬株式会社内
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| 【要約】 |
【課題】優れたＳＫチャネル遮断作用を有し、医薬として有用な新規な新規ピラゾロピリミジン化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供する。
【解決手段】一般式［Ｉ］： |
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
（式中、Ｒ１は、
（Ａ）置換されたアリール基、
（Ｂ）置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基、
（Ｃ）置換されたシクロ低級アルキル基、
（Ｄ）置換されていてもよいアミノ基、または
（Ｅ）置換されたヘテロアリール基、
Ｒ２は、
（ａ）置換されていてもよいヘテロアリール基又は
（ｂ）置換されていてもよいアリール基、
Ｙは単結合手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、
Ｚは−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−又は下式：
【化２】
で示される基、
Ｑは低級アルキレン基、
ｑは０又は１を表す）
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、
（Ａ）下記（ｉ）乃至（ｘｖ）から選ばれる１乃至３個の基で置換されたアリール基、
（ｉ）水酸基；
（ｉｉ）ハロゲン原子；
（ｉｉｉ）低級アルキル基；
（ｉｖ）水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルカノイル基（当該基のアミノ部分は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基もしくは下式：
【化３】
（式中、Ｒ３１は低級アルキル基を表す）
で示される基で置換されていてもよい）、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよい低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシ低級アルカノイル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、アリール低級アルキル基（当該基のアリール部分はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい）、低級アルケノイル基、低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、へテロアリールカルボニル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基、アリールスルホニル基（当該基のアリール部分はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい）、下式：
【化４】
（式中、Ｒ３２は低級アルコキシ基を表す）
で示される基及び低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；
（ｖ）アミノ基（当該基は低級アルキル基及びアリール低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基及び低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；
（ｖｉ）水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルカノイル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルカノイル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アリール低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルコキシカルボニル基及び下式：
【化５】
（式中、Ｒ３３はアミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基又はモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基を表す）
で示される基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基；
（ｖｉｉ）水酸基、水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基；
（ｖｉｉｉ）低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヘテロアリール基置換低級アルキル基及び含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基；
（ｉｘ）低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基（該含窒素脂肪族複素単環式基は酸素原子を介してアリール基部分に結合していてもよい）；
（ｘ）ニトロ基；
（ｘｉ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいシクロ低級アルキルオキシ基；
（ｘｉｉ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ基及び含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルケニル基；
（ｘｉｉｉ）含窒素脂肪族複素単環式基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキニル基；
（ｘｉｖ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基；および
（ｘｖ）シクロ低級アルキル低級アルコキシ基（当該基のシクロ低級アルキル部分はモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基で置換されていてもよい）、
（Ｂ）下記（ｉ）乃至（ｉｘ）から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基、
（ｉ）低級アルキル基；
（ｉｉ）含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基；
（ｉｉｉ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基；
（ｉｖ）低級アルコキシ低級アルキル基；
（ｖ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基；
（ｖｉ）シクロ低級アルキル基；
（ｖｉｉ）ヘテロアリール基；
（ｖｉｉｉ）低級アルカノイルアミノ基、低級アルキル基、カルバモイル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよく、かつ環内に一以上の二重結合を有していてもよい含窒素脂肪族複素単環式基；および
（ｉｘ）低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、低級アルケノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基及び含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（Ｃ）下記（ｉ）乃至（ｖｉ）から選ばれる基で置換されたシクロ低級アルキル基、
（ｉ）低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、低級アルケノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールカルボニル基（当該基のアリール部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルキルチオカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、シクロ低級アルキル基、下式：
【化６】
（式中、Ｒ３４はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基を表す）
で示される基、シクロ低級アルキル低級アルキル基及び低級アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基；
（ｉｉ）水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヘテロアリール基置換低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、ヘテロアリールカルボニル基（当該基のヘテロアリール部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、シクロ低級アルキルカルボニル基、アリール低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、アリールカルボニル基（当該基のアリール部分はハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ低級アルカノイル基及び低級アルケノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基；
（ｉｉｉ）水酸基、低級アルキル基、低級アルカノイル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基；
（ｉｖ）含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基（該含窒素脂肪族複素単環式基は、低級アルキル基、カルバモイル（もしくはチオカルバモイル）基、水酸基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよい）；
（ｖ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基；及び
（ｖｉ）含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基（該含窒素脂肪族複素単環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（Ｄ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、或いは
（Ｅ）下記（ｉ）乃至（ｖｉｉ）から選ばれる基で置換されたヘテロアリール基、
（ｉ）低級アルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基；
（ｉｉ）シクロ低級アルキルカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、モノもしくはジ低級アルキルチオカルバモイル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基及び低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基；
（ｉｉｉ）低級アルキル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基；
（ｉｖ）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基；
（ｖ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基；
（ｖｉ）オキソ基；および
（ｖｉｉ）下式：
【化７】
（式中、環Ａは低級アルキル基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよい含窒素脂肪族複素単環式基、Ｙaは単結合手、低級アルキレン基または低級アルケニレン基、ｐは０または１を表す）
で示される基、
Ｒ２が、
（ａ）低級アルキル基、低級アルコキシ基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されてもよいヘテロアリール基、又は
（ｂ）低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノ低級アルコキシ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルコキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルカノイル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基
である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２におけるアリール基が、フェニル基または、ナフチル基である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２における含窒素脂肪族複素単環式基が４乃至８員含窒素脂肪族複素単環式基である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
含窒素脂肪族複素単環式基がアゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、アゼピニル基、ジアゼピニル基、アゼオシニル基、ジアゼオシニル基、モルホリニル基又は３−ピロリニル基である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２におけるヘテロアリール基が５乃至１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール基である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項７】
ヘテロアリール基がピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、フロピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基又はプテリジニル基から選ばれる含窒素へテロアリール基、或いはフリル基、ピラニル基、チエニル基、ベンゾフリル基及びベンゾチエニル基から選ばれる含硫黄もしくは含酸素へテロアリール基である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｙが単結合手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、Ｚが−ＣＯ−、Ｒ２が低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換されたフェニル基、低級アルコキシ基置換ヘテロアリール基、又は低級アルキル基置換ヘテロアリール基、ｑが０である請求項２乃至７のいずれか一に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｙが単結合手、Ｚが−ＣＨ２−、Ｒ２が低級アルコキシフェニル基、ｑが０である請求項２乃至７のいずれか一に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ１が（１）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選ばれる基で置換されたフェニル基、
（ｉ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ基及び含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基；
（ｉｉ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ基及び含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換された低級アルキル基；及び
（ｉｉｉ）低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基、低級アルカノイル基及び低級アルケノイル基から選ばれる基で置換されたアミノ基、
（２）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選ばれる基で置換されたシクロ低級アルキル基、
（ｉ）低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されたアミノ低級アルキル基；
（ｉｉ）水酸基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基；及び
（ｉｉｉ）低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルチオカルバモイル基から選ばれる基で置換されたアミノ基、或いは
（３）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選ばれる基で置換された含窒素脂肪族複素単環式基、
（ｉ）低級アルキル基；
（ｉｉ）低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基から選ばれる基で置換されたアミノ基；及び
（ｉｉｉ）低級アルキル基で置換された含窒素脂肪族複素単環式基、
Ｒ２が低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換されたフェニル基、低級アルキル基置換ヘテロアリール基又は低級アルコキシ基置換ヘテロアリール基、
Ｑがメチレン基である請求項８又は９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式：Ｒ１−（Ｏ）ｑ−Ｙ−Ｚ−で示される基が、４−（モノ−もしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル）ベンゾイル基；４−（ピロリジノ低級アルキル）ベンゾイル基；４−（ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ）ベンゾイル基； ３−（ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ）−４−（ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ）ベンゾイル基；４−（ピペリジノ低級アルコキシ）ベンゾイル基；４−［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ベンゾイル基；４−［Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ベンゾイル基；４−［Ｎ−低級アルケノイル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ベンゾイル基；４−［Ｎ−シクロ低級アルキルカルボニル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ベンゾイル基；４−［Ｎ−（低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル）−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ベンゾイル基；４−［Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−（ピロリジノ低級アルキル）アミノ］ベンゾイル基；［１−（低級アルキル）ピペリジン−４−イル］カルボニル基；４−［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ピペリジノカルボニル基；４−［Ｎ−シクロ低級アルキルカルボニル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ピペリジノカルボニル基；４−［（ジ低級アルキル）ピペリジノ］ピペリジノカルボニル基；［１−（低級アルキル）ピペリジン−４−イル］低級アルカノイル基；［１−（低級アルキル）ピペリジン−４−イル］低級アルケノイル基；４−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）シクロへキシルカルボニル基；４−（モノ−もしくはジ低級アルキルアミノ）シクロへキシルカルボニル基；４−［Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］シクロへキシルカルボニル基；４−［Ｎ−低級アルケノイル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］シクロへキシルカルボニル基；４−［Ｎ−ヘテロアリールカルボニル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］シクロへキシルカルボニル基；４−［Ｎ−低級アルキルチオカルバモイル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］シクロへキシルカルボニル基；４−［Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）−Ｎ−（低級アルキルスルホニル）アミノ］シクロへキシルカルボニル基；４−［［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ］低級アルキル］シクロへキシルカルボニル基；４−［［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−（低級アルコキシ低級アルキル）アミノ］低級アルキル］シクロへキシルカルボニル基；４−［［Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］低級アルキル］シクロへキシルカルボニル基；４−［［Ｎ−（シクロ低級アルキルカルボニル）−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］低級アルキル］シクロへキシルカルボニル基；４−（ピロリジニル）シクロへキシルカルボニル基；４−（ヒドロキシピロリジニル）シクロへキシルカルボニル基；または４−（ピペリジノ）シクロへキシルカルボニル基、およびＲ２が、エトキシ基およびフッ素原子から選ばれる１または２の基で置換されたフェニル基、エトキシピリジル基、プロピルピリジル基またはプロピルチアゾリル基である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ２が、３−エトキシフェニル基、６−プロピルピリジン−２−イル基、６−エトキシピリジン−２−イル基、２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル基または３−エトキシ−２−フルオロフェニル基である請求項１０または１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（ジエチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（１−ピロリジニルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［（１−プロピルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピオニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（ジメチルアミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［（Ｅ）−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アクリロイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルオキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［４−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルオキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］ベンソイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンソイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（エチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−（クロトノイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−（メチルチオカルバモイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［４−［Ｎ−クロトノイル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（ジエチルアミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノメチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［４−［２，２−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（ジプロピルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（ジプロピルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（エチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［３−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−４−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−（ジメチル）プロピルオキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ピペリジノカルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（３，３−ジメチルピペリジノ）ピペリジノカルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ピペリジノカルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−エチルアミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［２−（メトシキ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［２−（ヒドロキシ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メタンスルホニル）アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メタンスルホニル）アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メタンスルホニル）アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−ピバロイルアミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシ−２−フルオロベンジル）−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシ−２−フルオロベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシ−２−フルオロベンジル）−４−［４−［４−（エチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシ−２−フルオロベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン;
またはそれらの薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１４】
ＳＫチャネル遮断薬である請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
消化管運動機能不全、中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、睡眠時無呼吸症または膀胱機能不全の予防・治療剤である請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
消化管運動機能不全が、便秘症または過敏性腸症候群であり、中枢性疾患が、学習記憶障害、感情障害またはアルツハイマー型痴呆症であり、膀胱機能不全が排尿障害である請求項１５記載の医薬組成物。
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【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた小コンダクタンス型Ｃａ2+依存性カリウム(ＳＫ)チャネル遮断作用を有し、医薬として有用な新規ピラゾロピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃａ2+依存性カリウムチャネルは、少なくとも３つのタイプ：大（ＢＫ）、中（ＩＫ）および小（ＳＫ）に分類されている。これらのカリウムチャネルは細胞内Ｃａ2+濃度の上昇によって活性化される。ＢＫおよびＩＫチャネルは、細胞内Ｃａ2+の他に膜電位の変化にも感応性を示すが、ＳＫチャネルは有意な膜電位感応性を持たないことを特徴とする。また、ＳＫチャネルはその低い単一チャネルコンダクタンス（６−２０ｐＳ）とアパミンに対する高い感応性によって特徴付けられている。
【０００３】
ＳＫチャネルは、神経や筋などの興奮性細胞だけでなく、肝や血球などの多種多様な細胞に存在し、化学伝達物質の遊離、筋収縮、分泌などの細胞機能に関与する。
【０００４】
ＳＫチャネルに対する選択的遮断剤としては、アパミンがよく知られており、その薬理作用としては、消化管の運動輸送機能の亢進（非特許文献１）や、学習記憶障害の改善（非特許文献２）および強制水泳試験における無動時間の短縮（非特許文献３）が報告されている。また、筋緊張性ジストロフィーの患者では、骨格筋におけるアパミンの特異的結合部位の存在およびアパミンの投与による症状軽減が報告されている（非特許文献４）。さらに、ＳＫチャネルのサブタイプの一つであるＳＫ３を強制発現させたマウスでは、低酸素分圧下において呼吸機能障害を発現することが報告されている（非特許文献５）。
【０００５】
ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、特許文献１には１，１'−（α，α’−パラ−キシレン）−３，３'−（α，α’−メタ−キシレン）−ビス（ベンズイミダゾリウム）等のビス（ベンズイミダゾール）誘導体が、特許文献２には７，１８−ジアザ−３，４（１，４）−ジベンゼナ−１，６（１，４）−ジキノリナシクロオクタデカファン・３トリフルオロ酢酸水和物等のシクロファン誘導体が、特許文献３には１，４−ビス−（２−メチル−キノリン−４−イル）−［１，４］−ジアゼパン等の環が架橋されたビスキノリン誘導体が開示されている。また、特許文献４には、ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、スピロシクロヘキサン−１，１'（２'Ｈ）−イソキノリン骨格を有する化合物が開示されている。
【０００６】
【特許文献１】国際公開特許ＷＯ００／０１６７６号
【０００７】
【特許文献２】国際公開特許ＷＯ９７／４８７０５号
【特許文献３】米国特許ＵＳ５８６６５６２号
【特許文献４】国際公開特許ＷＯ０２／７９１８９号
【非特許文献１】S. A. Waterman and M. Costa, J. Physiology 477, 459-468, 1994; N. Spencer et al., J. Physiology 517, 889-898, 1999
【非特許文献２】S. Ikonen et al., Eur. J. Pharmacol. 347, 13-21, 1998; C. Ghelardini et al., Br. J. Pharmacol. 123, 1079-1084, 1998
【非特許文献３】N. Galeotti et al., Br. J. Pharmacol. 126, 1653-1659, 1999
【非特許文献４】J.F. Renaud et al., Nature 319, 678-680, 1986; M.I. Behrens et al., Muscle & Nerve 17, 1264-1270, 1994
【非特許文献５】C. T. Bond et al., Science 289, 1942-1946, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、優れたＳＫチャネル遮断作用を有し、医薬として有用な新規ピラゾロピリミジン化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、一般式［Ｉ］：
【００１０】
【化１】
【００１１】
（式中、Ｒ１は、
（Ａ）置換されたアリール基、
（Ｂ）置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基、
（Ｃ）置換されたシクロ低級アルキル基、
（Ｄ）置換されていてもよいアミノ基、または
（Ｅ）置換されたヘテロアリール基、
Ｒ２は、
（ａ）置換されていてもよいヘテロアリール基、又は
（ｂ）置換されていてもよいアリール基、
Ｙは単結合手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、
Ｚは−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−又は下式：
【００１２】
【化２】
【００１３】
で示される基、
Ｑは低級アルキレン基、
ｑは０又は１を表す）
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、Ｒ１が（Ａ）置換されたアリール基である場合、当該アリール基上の置換基としては、
（ｉ）水酸基；
（ｉｉ）ハロゲン原子；
（ｉｉｉ）低級アルキル基；
（ｉｖ）水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルカノイル基（当該基のアミノ部分は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基もしくは下式：
【００１５】
【化３】
【００１６】
（式中、Ｒ３１は低級アルキル基を表す）
で示される基で置換されていてもよい）、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよい低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシ低級アルカノイル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、アリール低級アルキル基（当該基のアリール部分はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい）、低級アルケノイル基、低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、へテロアリールカルボニル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基、アリールスルホニル基（当該基のアリール部分はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい）、下式：
【００１７】
【化４】
【００１８】
（式中、Ｒ３２は低級アルコキシ基を表す）
で示される基及び低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；
（ｖ）アミノ基（当該基は低級アルキル基及びアリール低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基及び低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；
（ｖｉ）水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルカノイル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルカノイル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アリール低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルコキシカルボニル基及び下式：
【００１９】
【化５】
【００２０】
（式中、Ｒ３３はアミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基又はモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基を表す）
で示される基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基；
（ｖｉｉ）水酸基、水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基；
（ｖｉｉｉ）低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヘテロアリール基置換低級アルキル基及び含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基；
（ｉｘ）低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基（該含窒素脂肪族複素単環式基は酸素原子を介してアリール基部分に結合していてもよい）；
（ｘ）ニトロ基；
（ｘｉ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいシクロ低級アルキルオキシ基；
（ｘｉｉ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ基及び含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルケニル基；
（ｘｉｉｉ）含窒素脂肪族複素単環式基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキニル基；
（ｘｉｖ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基；および
（ｘｖ）シクロ低級アルキル低級アルコキシ基（当該基のシクロ低級アルキル部分はモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基で置換されていてもよい）、
から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の基があげられる。
【００２１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、Ｒ１が（Ｂ）置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基である場合、当該含窒素脂肪族複素単環式基上の置換基としては、例えば、
（ｉ）低級アルキル基；
（ｉｉ）含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基；
（ｉｉｉ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基；
（ｉｖ）低級アルコキシ低級アルキル基；
（ｖ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基；
（ｖｉ）シクロ低級アルキル基；
（ｖｉｉ）ヘテロアリール基；
（ｖｉｉｉ）低級アルカノイルアミノ基、低級アルキル基、カルバモイル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよく、環内に一以上の二重結合を有していてもよい含窒素脂肪族複素単環式基；および
（ｉｘ）低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、低級アルケノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基及び含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる基があげられる。
【００２２】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、Ｒ１が（Ｃ）置換されたシクロ低級アルキル基である場合、当該シクロ低級アルキル基上の置換基としては、
（ｉ）低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、低級アルケノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールカルボニル基（当該基のアリール部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルキルチオカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、シクロ低級アルキル基、下式：
【００２３】
【化６】
【００２４】
（式中、Ｒ３４はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基を表す）
で示される基、シクロ低級アルキル低級アルキル基及び低級アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基；
（ｉｉ）水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヘテロアリール基置換低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、ヘテロアリールカルボニル基（当該基のヘテロアリール部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、シクロ低級アルキルカルボニル基、アリール低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、アリールカルボニル基（当該基のアリール部分はハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ低級アルカノイル基及び低級アルケノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基；
（ｉｉｉ）水酸基、低級アルキル基、低級アルカノイル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基；
（ｉｖ）含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基（該含窒素脂肪族複素単環式基は、低級アルキル基、カルバモイル（もしくはチオカルバモイル）基、水酸基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよい）；
（ｖ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、及び
（ｖｉ）含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基（該含窒素脂肪族複素単環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
から選ばれる基があげられる。
【００２５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、Ｒ１が（Ｄ）置換されていてもよいアミノ基である場合、当該アミノ基上の置換基としては、例えば、低級アルキル基があげられる。
【００２６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、Ｒ１が（Ｅ）置換されたヘテロアリール基である場合、当該へテロアリール基の置換基としては、
（ｉ）低級アルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基；
（ｉｉ）シクロ低級アルキルカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、モノもしくはジ低級アルキルチオカルバモイル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基及び低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基；
（ｉｉｉ）低級アルキル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基；
（ｉｖ）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基；
（ｖ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基；
（ｖｉ）オキソ基；および
（ｖｉｉ）下式：
【００２７】
【化７】
【００２８】
（式中、環Ａは低級アルキル基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよい含窒素脂肪族複素単環式基、Ｙaは単結合手、低級アルキレン基または低級アルケニレン基、ｐは０または１を表す）
で示される基、
から選ばれる基があげられる。
【００２９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、Ｒ２が（ａ）置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、当該複素環式基上の置換基としては、例えば、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の基があげられ、また、Ｒ２が（ｂ）置換されていてもよいアリール基である場合、当該アリール基上の置換基としては、例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノ低級アルコキシ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルコキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルカノイル基から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の基があげられる。
【００３０】
Ｒ１およびＲ２におけるアリール基としては、例えば、フェニル基またはナフチル基の如き６乃至１０員の単環式または二環式アリール基等があげられる。
【００３１】
Ｒ１およびＲ２における含窒素脂肪族複素単環式基としては、環内に一以上の二重結合を有していてもよく、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、アゼピニル基、ジアゼピニル基、アゼオシニル基、ジアゼオシニル基、モルホリニル基又は３−ピロリニル基の如き４乃至８員含窒素脂肪族複素単環式基があげられる。これらのうち、好ましくは５員もしくは６員含窒素脂肪族複素単環式基である。
【００３２】
Ｒ１およびＲ２におけるヘテロアリール基としては、例えば、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる原子を異項原子として含有するヘテロアリール基があげられる。このようなヘテロアリール基としては、例えば、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール基があげられ、具体的には、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、フロピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基又はプテリジニル基の如き含窒素へテロアリール基、或いはフリル基、ピラニル基、チエニル基、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基等の如き含硫もしくは含酸素へテロアリール基等があげられる。
【００３３】
Ｙで示される低級アルキレン基及び低級アルケニレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基等の如き炭素数１〜８個の低級アルキレン基、及びビニレン基、プロペニレン基等の如き炭素数２〜８個の低級アルケニレン基等があげられる。
【００３４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、例えば、（ア）Ｙが単結合手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、Ｚが−ＣＯ−、Ｒ２が低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換されたフェニル基、低級アルコキシ置換ヘテロアリ−ル基又は低級アルキル基置換ヘテロアリール基、ｑが０である化合物、又は（イ）Ｙが単結合手、Ｚが−ＣＨ２−、Ｒ２が低級アルコキシフェニル基、ｑが０である化合物があげられる。
【００３５】
上記本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、より好ましい化合物としては、例えば、Ｒ１が（１）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選ばれる基で置換されたフェニル基、
（ｉ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ基及び含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基；
（ｉｉ）モノもしくはジ低級アルキルアミノ基及び含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換された低級アルキル基；及び
（ｉｉｉ）低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基及び低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基、低級アルカノイル基及び低級アルケノイル基から選ばれる基で置換されたアミノ基、
（２）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選ばれる基で置換されたシクロ低級アルキル基、
（ｉ）低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されたアミノ低級アルキル基；
（ｉｉ）水酸基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基；及び
（ｉｉｉ）低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルチオカルバモイル基から選ばれる基で置換されたアミノ基、或いは
（３）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選ばれる基で置換された含窒素脂肪族複素単環式基、
（ｉ）低級アルキル基；
（ｉｉ）低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基から選ばれる基で置換されたアミノ基；及び
（ｉｉｉ）低級アルキル基で置換された含窒素脂肪族複素単環式基、
Ｒ２が低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換されたフェニル基、低級アルキル基置換ヘテロアリール基又は低級アルコキシ基置換ヘテロアリール基、
Ｑがメチレン基である化合物があげられる。
【００３６】
上記のより好ましい化合物［Ｉ］のうち、更に好ましい化合物としては、式：Ｒ１−（Ｏ）ｑ−Ｙ−Ｚ−で示される基が、４−（モノ−もしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル）ベンゾイル基；４−（ピロリジノ低級アルキル）ベンゾイル基；４−（ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ）ベンゾイル基；３−（ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ）−４−（ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ）ベンゾイル基；４−（ピペリジノ低級アルコキシ）ベンゾイル基；４−［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ベンゾイル基；４−［Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ベンゾイル基；４−［Ｎ−低級アルケノイル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ベンゾイル基；４−［Ｎ−シクロ低級アルキルカルボニル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ベンゾイル基；４−［Ｎ−（低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル）−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ベンゾイル基；４−［Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−（ピロリジノ低級アルキル）アミノ］ベンゾイル基；［１−（低級アルキル）ピペリジン−４−イル］カルボニル基；４−［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ピペリジノカルボニル基；４−［Ｎ−シクロ低級アルキルカルボニル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］ピペリジノカルボニル基；４−［（ジ低級アルキル）ピペリジノ］ピペリジノカルボニル基；［１−（低級アルキル）ピペリジン−４−イル］低級アルカノイル基；［１−（低級アルキル）ピペリジン−４−イル］低級アルケノイル基；４−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）シクロへキシルカルボニル基；４−（モノ−もしくはジ低級アルキルアミノ）シクロへキシルカルボニル基；４−［Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］シクロへキシルカルボニル基；４−［Ｎ−低級アルケノイル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］シクロへキシルカルボニル基；４−［Ｎ−ヘテロアリールカルボニル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］シクロへキシルカルボニル基；４−［Ｎ−低級アルキルチオカルバモイル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］シクロへキシルカルボニル基；４−［Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）−Ｎ−（低級アルキルスルホニル）アミノ］シクロへキシルカルボニル基；４−［［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ］低級アルキル］シクロへキシルカルボニル基；４−［［Ｎ−低級アルキル−Ｎ−（低級アルコキシ低級アルキル）アミノ］低級アルキル］シクロへキシルカルボニル基；４−［［Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］低級アルキル］シクロへキシルカルボニル基；４−［［Ｎ−（シクロ低級アルキルカルボニル）−Ｎ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）アミノ］低級アルキル］シクロへキシルカルボニル基；４−（ピロリジニル）シクロへキシルカルボニル基；４−（ヒドロキシピロリジニル）シクロへキシルカルボニル基；または４−（ピペリジノ）シクロへキシルカルボニル基、およびＲ２が、エトキシ基およびフッ素原子から選ばれる１または２の基で置換されたフェニル基、エトキシピリジル基、プロピルピリジル基またはプロピルチアゾリル基である化合物があげられる。
【００３７】
上記の更に好ましい化合物のうち、とりわけ好ましい化合物としては、Ｒ２が、３−エトキシフェニル基、６−プロピルピリジン−２−イル基、６−エトキシピリジン−２−イル基、２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル基または３−エトキシ−２−フルオロフェニル基である化合物があげられる。
【００３８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、とりわけ好ましい化合物の具体例としては、例えば、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（ジエチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（１−ピロリジニルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［（１−プロピルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピオニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（ジメチルアミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［（Ｅ）−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アクリロイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルオキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［４−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルオキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］ベンソイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンソイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（エチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−（クロトノイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−（メチルチオカルバモイル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［４−［Ｎ−クロトノイル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（ジエチルアミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノメチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［４−［２，２−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（ジプロピルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（ジプロピルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（エチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［３−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−４−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−（ジメチル）プロピルオキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ピペリジノカルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（３，３−ジメチルピペリジノ）ピペリジノカルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ピペリジノカルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−エチルアミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［２−（メトシキ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［２−（ヒドロキシ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メタンスルホニル）アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メタンスルホニル）アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メタンスルホニル）アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−ピバロイルアミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシ−２−フルオロベンジル）−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシ−２−フルオロベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシ−２−フルオロベンジル）−４−［４−［４−（エチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシ−２−フルオロベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン;
またはそれらの薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００３９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、Ｒ１及び／又はＲ２における置換基上に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明の有効成分はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。
【００４０】
本発明の有効成分である一般式［Ｉ］で示されるピラゾロピリミジン化合物は、下記の方法により製することができるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
（Ａ法）
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−Ａ］：
【００４２】
【化８】
【００４３】
（式中、Ｚａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または下式：
【００４４】
【化９】
【００４５】
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式［ＩＩ］：
【００４６】
【化１０】
【００４７】
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物又はその塩と、一般式［ＩＩＩ］：
Ｒ１−(Ｏ)ｑ−Ｙ−Ｚａ−ＯＲ３ ［ＩＩＩ］
（式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩とを反応させることにより製することができる。
【００４８】
Ｒ３が水素原子である場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボニルジトリアゾール、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ヘキサクロロアンチモン酸クロロ−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＡＣＴＵ）等があげられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチルポリスチレン（ＰＳ−ＨＯＢｔ）等があげられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセン（ＤＢＵ）、等があげられる。
【００４９】
上記本反応において、化合物［ＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩＩ］に対して０．３〜１０当量、好ましくは０．５〜２当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは２〜４当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量とすることができる。本反応は、−２０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【００５０】
なお、一般式［ＩＩＩ］において、Ｚａが−ＣＯ−で示される基であり、Ｒ３が水素原子である場合、当該化合物を対応する酸ハライド又は混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、該反応性誘導体を上記塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物［ＩＩ］と反応させることにより化合物［Ｉ−Ａ］を製することもできる。
【００５１】
また、一般式［ＩＩＩ］において、Ｚａが−ＣＯ−で示される基であり、Ｒ３が低級アルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、該エステル化合物を常法の加水分解、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等による酸分解、又は還元反応により対応するカルボン酸化合物に変換した後、当該カルボン酸化合物と化合物［ＩＩ］とを上記と同様に処理することにより実施することもできる。
【００５２】
更に、一般式［ＩＩＩ］において、Ｚａが−ＣＯ−で示される基であり、Ｒ３が低級アルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で、化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩ］とを直接反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等があげられる。
【００５３】
上記本反応において、化合物［ＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ］に対して０．３〜１０当量、好ましくは０．５〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは、１〜４当量とすることができる。本反応は、２５〜１５０℃、好ましくは６０〜１００℃で実施することができる。
【００５４】
（Ｂ法）
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、Ｚが−ＣＨ２−で示される基である化合物、即ち、一般式［Ｉ−Ｂ］：
【００５５】
【化１１】
【００５６】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、化合物［ＩＩ］と一般式［ＩＶ］：
Ｒ１−(Ｏ)ｑ−Ｙ−ＣＨＯ ［ＩＶ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるアルデヒド化合物（低級アルカナールもしくはアリール低級アルカナール）とを溶媒中還元剤の存在下で反応させることにより製することができる。
【００５７】
溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸等があげられる。還元剤としては、例えば、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド（ＭＰ−Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。還元剤の使用量は、化合物［ＩＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜４当量とすることができる。
【００５８】
本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で実施することができる。
【００５９】
（Ｃ法）
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−Ｃ］：
【００６０】
【化１２】
【００６１】
（式中、Ｒ１１は低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基及び含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、例えば、一般式［Ｖ］：
【００６２】
【化１３】
【００６３】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるカルボン酸化合物又はその塩と、一般式［ＶＩ］：
Ｒ１１−Ｈ ［ＶＩ］
（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるアミン化合物又はその塩とを反応させることにより製することもできる。
【００６４】
本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒、縮合剤、活性化剤及び塩基としては、上記Ａ法で例示された溶媒、縮合剤、活性化剤および塩基を適宜使用することができる。
【００６５】
上記本反応において、化合物［Ｖ］の使用量は、化合物［ＶＩ］に対して０．５〜３当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［Ｖ］又は［ＶＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［Ｖ］又は［ＶＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは２〜４当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［Ｖ］又は［ＶＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量とすることができる。本反応は、−２０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【００６６】
（Ｄ法）
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−Ｄ］：
【００６７】
【化１４】
【００６８】
（式中、Ｒ１２は置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基又は置換されていてもよいアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、例えば、一般式［ＶＩＩ］：
【００６９】
【化１５】
【００７０】
（式中、Ｗ１は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と一般式［ＶＩＩＩ］：
【００７１】
【化１６】
【００７２】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるピペリジン化合物又はその塩とを反応させるか、或いは、化合物［ＩＩ］と一般式［ＩＸ］：
【００７３】
【化１７】
【００７４】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。
【００７５】
化合物［ＶＩＩ］及び［ＶＩＩＩ］、或いは化合物［ＩＩ］及び［ＩＸ］から化合物［Ｉ−Ｄ］を得る反応は、いずれも、溶媒中、塩基の存在下実施することができる。溶媒は、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエンなどがあげられ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどがあげられる。化合物［ＶＩＩＩ］又は［ＩＩ］の使用量は、化合物［ＶＩＩ］又は［ＩＸ］対して０．８〜３当量とすればよく、好ましくは１〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＶＩＩ］もしくは［ＶＩＩＩ］又は化合物［ＩＩ］もしくは［ＩＸ］に対して１〜４当量とすればよく、好ましくは２〜３当量である。本反応は、２５〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃で実施することができる。
【００７６】
化合物［ＶＩＩ］は、化合物［ＩＩ］と一般式［Ｘ］：
【００７７】
【化１８】
【００７８】
（式中、Ｗ２は反応性残基、Ｗ１は前記と同一意味を有する）
で示される化合物（ホスゲン、ホスゲン前駆体またはホスゲン等価体等）とを反応させることにより製することができ、また、化合物［ＩＸ］は、化合物［ＶＩＩＩ］と前記化合物［Ｘ］とを反応させることにより製することができる。当該化合物［Ｘ］において、Ｗ１およびＷ２で示される反応性残基としては、例えば、ハロゲン原子、フェノキシ基、ｐ−ニトロフェノキシ基、低級アルコキシ基又は含窒素芳香族複素単環式基が挙げられる。
【００７９】
上記化合物［ＶＩＩ］又は［ＩＸ］を得る反応は、溶媒中、塩基の存在下実施することができる。溶媒は、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン等があげられ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等があげられる。ホスゲン前駆体としては、例えば、トリホスゲン、ジホスゲン（ホスゲンダイマー）等があげられ、ホスゲン等価体としては、例えば、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、１，１'−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸ジフェニル、炭酸ジエチル、Ｎ，Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート、ジピリジン−２−イルカーボネート等があげられる。化合物［Ｘ］の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＶＩＩＩ］に対して０．２〜４当量とすればよく、好ましくは０．４〜２当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ］もしくは［ＶＩＩＩ］に対して３〜６当量とすればよく、好ましくは３〜４当量である。本反応は、−４〜６０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【００８０】
なお、本方法においては、化合物［ＶＩＩ］又は［ＩＸ］を単離することなく、連続的に化合物［Ｉ−Ｄ］を得ることも可能である。
【００８１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、上述の如くして得られる化合物のＲ１上の置換基を、さらに目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｅ法）の如く実施することができる。
【００８２】
（ａ法）
Ｒ１上の置換基として置換された低級アルコキシ基を含む基を有する本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、Ｒ１上の置換基として水酸基を含む基を有する本発明の有効成分化合物と、対応する置換基を有するハロゲン化低級アルキルとを、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより得られる。
【００８３】
あるいは、Ｒ１上の置換基として水酸基を含む基を有する本発明の有効成分化合物と、対応する置換基を有する低級アルカノールとを、適当な溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下で反応させることによっても得られる。
【００８４】
（ｂ法）
Ｒ１上の置換基として低級アルキルアミノ基を含む基を有する本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、Ｒ１上の置換基として１級もしくは２級アミノ基を含む基を有する本発明の有効成分化合物と、対応するアルキルハライドとを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることにより得ることができる。
【００８５】
（ｃ法）
Ｒ１上の置換基として低級アルカノイルアミノ基などのアシルアミノ基を含む基を有する本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、Ｒ１上の置換基として１級もしくは２級アミノ基を含む基を有する本発明の有効成分化合物と、対応するカルボン酸もしくはチオカルボン酸化合物とを前記Ａ法と同様に反応させることにより得られる。
【００８６】
（ｄ法）
Ｒ１上の置換基として下式：
【００８７】
【化１９】
【００８８】
（式中、Ｒ１３は水素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに結合して環を形成していてもよい低級アルキル基、ｎは１または２の整数を表す）
で示される基を含む基を有する本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、Ｒ１上の置換基として１級もしくは２級アミノ基を含む基を有する本発明の有効成分化合物と、一般式［ＸＩ］：
【００８９】
【化２０】
【００９０】
（式中、Ｘ１及びＸ２はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を表す）
で示される化合物とを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させた後、得られる生成物と、一般式［ＸＩＩ］：
（Ｒ１４）（Ｒ１５）ＮＨ ［ＸＩＩ］
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
で示されるアミン化合物とを反応させることにより製することもできる。なお、本反応は、同一反応容器内で中間生成物を単離することなく実施することも可能である。
【００９１】
（ｅ法）
Ｒ１上の置換基として下式：
【００９２】
【化２１】
【００９３】
（式中、ｍは５または６の整数を表す）
で示される含窒素脂肪族複素単環式基を含む基を有する本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、Ｒ１上の置換基としてアミノ基を含む基を有する本発明の有効成分化合物と、一般式［ＸＩＩＩ］：
Ｘ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ４ ［ＸＩＩＩ］
（式中、Ｘ３及びＸ４はハロゲン原子、他の記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることにより得ることができる。
【００９４】
上記Ａ〜Ｃおよびａ〜ｅ法を行うにあたり、原料化合物ないし各中間体がアミノ基などの官能基を有する場合、合成化学の常法により該官能基に適切な保護基を導入し、必要が無くなればそれらの保護基を適宜除去してもよい。
【００９５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の合成中間体である化合物［ＩＩ］は、例えば、ＷＯ０２／７９１８９号記載の方法に従い、次のようにして化合物［ＸＩＶ］と化合物［ＸＶ］とを反応させて化合物［ＩＩ−Ａ］を製し、さらに化合物［ＸＶＩ］を反応させて化合物［ＩＩ−Ｂ］を製した後、常法により、当該化合物からアミノ基の保護基を除去することにより製することができる。
【００９６】
【化２２】
【００９７】
(式中、Ｇはアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
上記化合物［ＩＩ−Ａ］を製する反応は、溶媒の存在下又は非存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、キシレン、クロロホルム等があげられる。活性化剤としては、例えば、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド、クロロトリメチルシラン等があげられる。添加剤としては、例えば、硫酸アンモニウム、クロロトリメチルシラン、トリエチルアミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩、トリエチルアミン等があげられる。
【００９８】
上記化合物［ＩＩ−Ｂ］は、化合物［ＩＩ−Ａ］と一般式［ＸＶＩ］：
Ｒ２−Ｑ−Ｘ５ ［ＸＶＩ］
（式中、Ｘ５は水酸基もしくは脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される低級アルカノールもしくは脱離基を有する低級アルキルとを適当な溶媒中、脱水剤もしくは塩基の存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン等があげられる。Ｘ５が水酸基の場合、脱水剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエステルおよび３置換ホスフィンまたはホスホランの組み合わせ等、また、Ｘ５が脱離基、例えば、ハロゲン基、低級アルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基等の場合、塩基としては、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級アルコキシド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等があげられる。
【００９９】
更に、上記化合物［ＩＩ−Ｂ］において、アミノ基の保護基Ｇとしては、例えば、ベンジル基、低級アルコキシカルボニル基等があげられ、これら保護基は慣用の方法により除去することができる。
【０１００】
中間体化合物［Ｖ］は、例えば、化合物［ＩＩ］と一般式［ＸＶＩＩ］：
Ｒ１６−ＣＯＯＨ ［ＸＶＩＩ］
（Ｒ１６は保護もしくはエステル化されたカルボキシル基で置換されたフェニル基を表す。）
で示される化合物又はその反応性誘導体（例えば、酸クロリドの如き対応酸ハライド等）とを反応させ、生成物から常法に従って保護基もしくはエステル残基を除去することにより得ることができる。
【０１０１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］、およびその合成中間体［ＩＩＩ］又は［ＩＶ］は、上述の如くして得られる化合物のＲ１上の置換基および／またはＲ２上の置換基を、目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよく、例えば、Ｏ−アルキル化反応、還元的アミノ化反応等を適用することにより製することができる。
【０１０２】
上述の［Ａ法］〜［Ｃ法］および［ａ］〜［ｅ］法等の如くして得られる本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に公知の方法に従って行なえばよい。
【０１０３】
なお、本発明において、低級アルキルまたは低級アルコキシとしては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイルとしては、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、シクロ低級アルキルとしては、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものが挙げられる。低級アルケニルとしては、炭素数２〜８、とりわけ炭素数２〜４のものが挙げられる。低級アルキニルとしては、炭素数２〜８、とりわけ炭素数２〜４のものが挙げられる。低級アルキレンとしては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。低級アルケニレンとしては、炭素数２〜８、とりわけ炭素数２〜４の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。低級アルケノイルとしては、炭素数２〜８の直鎖または分岐鎖アルケノイル基、とりわけ炭素数３〜６の直鎖または分岐鎖アルケノイル基があげられる。ヘテロアリールとしては、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる少なくとも１個の異項原子を含有する５〜１４員のヘテロアリールがあげられ、とりわけ、少なくとも１個の窒素原子を異項原子として含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式アリールがあげられる。
【発明の効果】
【０１０４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネル遮断薬として知られているアパミンとの競合結合試験において、アパミンに対する優位な拮抗作用を示すことから、ＳＫチャネル遮断薬として有用である。従って、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネルに関連する疾患の予防・治療、例えば、便秘症や過敏性腸症候群などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症などの中枢性疾患、排尿障害などの膀胱機能不全、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予防・治療への適用が考えられる。
【０１０５】
また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【０１０６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【０１０７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］もしくはその塩、又は合成中間体［ＩＩ］もしくはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【０１０８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【０１０９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１０】
上記例示の各方法で合成される本発明の有効成分化合物の具体例（製造例）を下記に示すが、これにより本発明の有効成分が限定されるものではない。
【製造例】
【０１１１】
製造例１
４−［Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］安息香酸エチル（参考例１１で得られる化合物）１０６ｍｇのエタノール３ｍＬ溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液２１μＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に２規定塩酸４２μＬを加えた後、濃縮して、粗生成カルボン酸化合物を得る。該化合物に塩化メチレン２ｍＬ、１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（ＷＯ０２／７９１８９記載の化合物）１０５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５１．７ｍｇ、トリエチルアミン１２４．５μＬ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩７３．４ｍｇを順次加え、室温で１９時間撹拌する。反応液をクロロホルム５ｍＬで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを加えて撹拌後、有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル；富士シリシアケミカル製、溶媒；酢酸エチル／クロロホルム＝１：０〜０：１）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２７ｍｇ、収率８４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
製造例２
トランス−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩（参考例８７（２）で得られる化合物）２６ｍｇに塩化メチレン３．５ｍＬ、１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩３０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２１９μＬ、トリエチルアミン３５．６μＬ、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ０．９４ｍｍｏｌ／ｇ；アルゴノートテクノロジー製）３１０．４ｍｇを順次加え、並列反応装置（Ｑｕｅｓｔ２１０；アルゴノートテクノロジー製）を用いて室温で２４時間撹拌する。反応液にマクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカルボネート（ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ ３．０４ｍｍｏｌ／ｇ；アルゴノートテクノロジー製）１２０ｍｇを加えて室温で３時間撹拌する。反応液から液層を分離した後、樹脂残渣をクロロホルム、メタノールで順次洗浄後、洗浄液を先の反応液とあわせて遠心濃縮機で溶媒を留去する。得られる粗生成物は高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム；ウォーターズ製、溶媒；１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２７ｍｇ、収率７１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６３４、１５９６、１５５５、１４５９。
【０１１３】
製造例３
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］安息香酸・塩酸塩（参考例７８（２）で得られる化合物）６６ｍｇに塩化メチレン２ｍＬ、１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩１００ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４９．３ｍｇ、トリエチルアミン１１８．６μＬ、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩７０ｍｇを順次加え、室温で１７時間撹拌する。反応液をクロロホルム５ｍＬで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを加えて撹拌後、有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／クロロホルム＝１：０〜０：１）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０３ｍｇ、収率６９％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
製造例４
（１）１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩２ｇ、トリエチルアミン２．１８ｍＬの塩化メチレン２０ｍＬ懸濁液に、氷冷下テレフタル酸モノメチルクロリド９７０ｍｇの塩化メチレン１０ｍＬ溶液を滴下し、室温で１日撹拌する。反応液に水を加えて３０分撹拌、静置後、塩化メチレン層を分離し、水層をクロロホルムで抽出して先の塩化メチレン層に合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。得られる粗生成物はシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージＦｌａｓｈ４０M、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．４ｇ、収率９８％）をアモルファス固体として得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）上記（１）で得られる化合物２．４ｇのエタノール／テトラヒドロフラン（１：１、２５ｍＬ）の懸濁液に１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを滴下し、室温で１９時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸水溶液で中和した後、クロロホルムで２回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。得られる粗生成カルボン酸化合物５０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン３５．８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３０８μＬ、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ０．９４ｍｍｏｌ／ｇ）３２８ｍｇを順次加え、並列反応装置（Ｑｕｅｓｔ２１０）を用い、室温で２４時間撹拌する。反応液にマクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ ３．０４ｍｍｏｌ／ｇ）１２０ｍｇを加えて室温で１時間撹拌後、液層を分離し、樹脂残渣をクロロホルム、メタノールで順次洗浄後、洗浄液を上記反応液とあわせて濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム、溶媒；１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［２−（ジエチルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５．６ｍｇ、収率１９％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（１）で得られる化合物をエタノール１ｍＬに溶解し、２規定塩酸１６μＬ加えた後、溶媒を留去し、残渣を水に溶解後、凍結乾燥することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［２−（ジエチルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
製造例５
（１）参考例１（３）で得られる化合物を製造例１と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンをアモルファス固体として得る。
（２）上記（１）で得られる化合物１３１ｍｇとフマル酸２４．２ｍｇとの混合物を水に溶解した後、凍結乾燥することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
製造例６
４−［Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンズアルデヒド（参考例９７で得られる化合物）９０ｍｇにテトラヒドロフラン１．５ｍＬ、１−（３−エトキシベンジル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩１００ｍｇ、トリエチルアミン９０μＬ、酢酸７３μＬ、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド（ＭＰ−Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ ２．０４ｍｍｏｌ／ｇ；アルゴノートテクノロジー製）を順次加え、並列反応装置（ＭｉｎｉＢｌｏｃｋ；メトラートレド製）を用いて、室温で１８時間振とうする。反応液を分離し、樹脂残渣をテトラヒドロフランで３回洗浄し、該洗浄液と前記反応液とを合わせて濃縮する。得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／クロロホルム＝１：０〜０：１）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンジル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５９ｍｇ、収率３８％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
製造例７〜８３
対応原料化合物を製造例１、或いは製造例１及び製造例４（２）と同様に処理することにより、下記第１表記載の化合物を得る。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
【表３】
【０１２１】
【表４】
【０１２２】
【表５】
【０１２３】
【表６】
【０１２４】
【表７】
【０１２５】
【表８】
【０１２６】
【表９】
【０１２７】
【表１０】
【０１２８】
【表１１】
【０１２９】
【表１２】
【０１３０】
【表１３】
【０１３１】
【表１４】
【０１３２】
製造例８４〜９２
対応原料化合物を製造例２と同様に処理することにより、下記第２表記載の化合物を得る。
【０１３３】
【表１５】
【０１３４】
【表１６】
【０１３５】
製造例９３〜１２９
対応原料化合物を製造例３、或いは製造例３及び製造例５（２）と同様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を得る。
【０１３６】
【表１７】
【０１３７】
【表１８】
【０１３８】
【表１９】
【０１３９】
【表２０】
【０１４０】
【表２１】
【０１４１】
【表２２】
【０１４２】
製造例１３０〜１３３
対応原料化合物を製造例４及び製造例５（２）と同様に処理することにより、下記第４表記載の化合物を得る。
【０１４３】
【表２３】
【０１４４】
製造例１３４〜１３９
対応原料化合物を製造例６と同様に処理することにより、下記第５表記載の化合物を得る。
【０１４５】
【表２４】
【０１４６】
製造例１４０〜１８１
対応原料化合物を前記製造例１〜６のいずれかと同様に処理することにより、下記第６表記載の化合物を得る。
【０１４７】
【表２５】
【０１４８】
【表２６】
【０１４９】
【表２７】
【０１５０】
【表２８】
【０１５１】
【表２９】
【０１５２】
【表３０】
【０１５３】
【表３１】
【０１５４】
【表３２】
【０１５５】
製造例１８２〜３４１
対応原料化合物を製造例１、或いは製造例１及び製造例４（３）と同様に処理することにより、下記第７表記載の化合物を得る。
【０１５６】
【表３３】
【０１５７】
【表３４】
【０１５８】
【表３５】
【０１５９】
【表３６】
【０１６０】
【表３７】
【０１６１】
【表３８】
【０１６２】
【表３９】
【０１６３】
【表４０】
【０１６４】
【表４１】
【０１６５】
【表４２】
【０１６６】
【表４３】
【０１６７】
【表４４】
【０１６８】
【表４５】
【０１６９】
【表４６】
【０１７０】
【表４７】
【０１７１】
【表４８】
【０１７２】
【表４９】
【０１７３】
【表５０】
【０１７４】
【表５１】
【０１７５】
【表５２】
【０１７６】
【表５３】
【０１７７】
【表５４】
【０１７８】
【表５５】
【０１７９】
【表５６】
【０１８０】
【表５７】
【０１８１】
【表５８】
【０１８２】
製造例３４２
対応原料化合物を製造例２と同様に処理することにより、下記第８表記載の化合物を得る。
【０１８３】
【表５９】
【０１８４】
製造例３４３〜３６５
対応原料化合物を製造例３、或いは製造例３及び製造例４（３）と同様に処理することにより、下記第９表記載の化合物を得る。
【０１８５】
【表６０】
【０１８６】
【表６１】
【０１８７】
【表６２】
【０１８８】
【表６３】
【０１８９】
【表６４】
【０１９０】
製造例３６６
４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１０７で得られる化合物）３７ｍｇの塩化メチレン０．２ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸０．２ｍＬを加え、室温で１日振盪する。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム、４規定塩酸ジオキサン溶液、クロロホルムで順次共沸し、４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］安息香酸塩酸塩を得る。該化合物と１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩とを、製造例３と同様に縮合反応を行った後、製造例４（３）と同様に塩酸塩を調製し、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１５ｍｇ、収率２１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
製造例３６７〜３８０
対応原料化合物を製造例３６６と同様に処理することにより、下記第９．１表記載の化合物を得る。
【０１９２】
【表６５】
【０１９３】
【表６６】
【０１９４】
【表６７】
【０１９５】
製造例３８１
（１）４−ヒドロキシ安息香酸１．０６ｇに塩化メチレン３０ｍＬ、１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩３．０２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２５ｇ、トリエチルアミン３．７ｍＬ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．７８ｇを順次加え、室温で１７時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、有機層を分離する。該有機層から溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．７０ｇ、収率８０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物２５０ｍｇ、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール２１５ｍｇ、トリフェニルホスフィン４２９ｍｇのテトラヒドロフラン４．０ｍＬ溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル３３０ｍｇを滴下後、室温で１晩撹拌する。反応液を塩化メチレン４ｍｌで希釈後、カチオン交換樹脂（ＩＳＴ社製ＩＳＯＬＵＴＥ ＳＣＸ、メタノール／塩化メチレン＝１：１〜１規定アンモニア水／メタノール）で処理する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製し、さらに製造例４（３）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２５７ｍｇ、収率７８％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
製造例３８２〜４０３
対応原料化合物を製造例３８１と同様に処理することにより、下記第１０表記載の化合物を得る。
【０１９７】
【表６８】
【０１９８】
【表６９】
【０１９９】
【表７０】
【０２００】
【表７１】
【０２０１】
製造例４０４
（１）対応原料化合物を製造例３８１と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３４ｍｇ、収率６１％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物３４ｍｇのメタノール０．５ｍＬ液に、４規定塩酸／ジオキサン０．１ｍＬを加え、室温で1晩撹拌する。溶媒を留去し、得られる残渣を水に溶解後、凍結乾燥することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（２７ｍｇ、収率７９％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
製造例４０５〜４０６
対応原料化合物を製造例４０４と同様に処理することにより、下記第１１表記載の化合物を得る。
【０２０３】
【表７２】
【０２０４】
製造例４０７
（１）４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノメチル］安息香酸メチルエステル（参考例８１で得られる化合物）２３０ｍｇを製造例１と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノメチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３３０ｍｇ、２段階収率７０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）上記（１）で得られる化合物３３０ｍｇを１，４−ジオキサン２ｍＬに溶かし、４規定塩酸―ジオキサン溶液４ｍＬを加え、室温で６時間撹拌する。ジイソプロピルエーテル６ｍＬを加えて撹拌し、上澄み液を除去する（該洗浄操作を２回繰り返す）。沈殿物を水２ｍＬに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３ｍＬ及びクロロホルム３ｍＬを加えて撹拌する。静置後、有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ８Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ／Ｌ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５：３５〜０：１００）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（エチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２１ｍｇ、収率４４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物１１０ｍｇを水５００μＬに懸濁し、２規定塩酸２２０μＬを加えた後、凍結乾燥することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−（エチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
製造例４０８〜４１５
対応原料化合物を製造例４０７と同様に処理することにより、下記第１２表記載の化合物を得る。
【０２０６】
【表７３】
【０２０７】
製造例４１６
製造例４１５記載化合物５０ｍｇ及びトリエチルアミン５０ｍｇの塩化メチレン溶液に、アセチルクロリド１０ｍｇを加え、室温で１８時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を留去する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製し、さらに製造例４（３）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（２０ｍｇ、収率４０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
製造例４１７〜４２１
対応原料化合物を製造例４１６と同様に処理することにより、下記第１３表記載の化合物を得る。
【０２０９】
【表７４】
【０２１０】
製造例４２２
製造例４１０記載化合物４０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬの懸濁液に、炭酸カリウム３５ｍｇ、ヨウ化エチル９μＬを順次加え、室温にて終夜攪拌する。反応液をクロロホルム５ｍＬで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを加えて撹拌後、有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製し、得られる生成物を製造例４（３）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（１３ｍｇ、収率３１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
製造例４２３〜４２４
対応原料化合物を製造例４２２と同様に処理することにより、下記第１４表記載の化合物を得る。
【０２１２】
【表７５】
【０２１３】
製造例４２５
（１）製造例４１１記載化合物５０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬの懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン４４μＬ、塩化クロロアセチル９μＬを順次加え、氷冷下２時間攪拌する。氷冷下、２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液０．３ｍＬ加え、室温にて終夜攪拌する。反応液をクロロホルム３ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを加えて撹拌後、有機層を分離・濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２０．４ｍｇ、収率４０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例４（３）と同様に処理することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（２１．５ｍｇ、収率９３％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
製造例４２６〜４３３
対応原料化合物を製造例４２５と同様に処理することにより、下記第１５表記載の化合物を得る。
【０２１５】
【表７６】
【０２１６】
【表７７】
【０２１７】
製造例４３４
（１）製造例４１１記載化合物４０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬの懸濁液にジメチルアセトアミド０．２ｍＬ、１，５−ジヨードペンタン１６．６μＬ、炭酸ナトリウム２８ｍｇを順次加え、７０℃にて２３時間攪拌する。放冷後、反応液をクロロホルム３ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを加えて撹拌後、有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製し、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２．９ｍｇ、収率３４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例４（３）と同様に処理することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（１５．４ｍｇ、定量的）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
製造例４３５
対応原料化合物を製造例４３４と同様に処理することにより、下記第１６表記載の化合物を得る。
【０２１９】
【表７８】
【０２２０】
製造例４３６〜４４２
対応原料化合物を製造例４０７と同様に処理することにより、下記第１７表記載の化合物を得る。
【０２２１】
【表７９】
【０２２２】
【表８０】
【０２２３】
製造例４４３〜５００
対応原料化合物を製造例３と同様に処理することにより、下記第１８表記載の化合物を得る。
【０２２４】
【表８１】
【０２２５】
【表８２】
【０２２６】
【表８３】
【０２２７】
【表８４】
【０２２８】
【表８５】
【０２２９】
【表８６】
【０２３０】
【表８７】
【０２３１】
【表８８】
【０２３２】
【表８９】
【０２３３】
【表９０】
【０２３４】
【表９１】
【０２３５】
製造例５０１〜５６７
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、下記第１９表記載の化合物を得る。
【０２３６】
【表９２】
【０２３７】
【表９３】
【０２３８】
【表９４】
【０２３９】
【表９５】
【０２４０】
【表９６】
【０２４１】
【表９７】
【０２４２】
【表９８】
【０２４３】
【表９９】
【０２４４】
【表１００】
【０２４５】
【表１０１】
【０２４６】
【表１０２】
【０２４７】
【表１０３】
【０２４８】
【表１０４】
【０２４９】
【表１０５】
【０２５０】
製造例５６８〜５７７
対応原料化合物を製造例３８１と同様に処理することにより、下記第２０表記載の化合物を得る。
【０２５１】
【表１０６】
【０２５２】
【表１０７】
【０２５３】
【表１０８】
【０２５４】
製造例５７８〜６１６
対応原料化合物を製造例３６６と同様に処理することにより、下記第２１表記載の化合物を得る。
【０２５５】
【表１０９】
【０２５６】
【表１１０】
【０２５７】
【表１１１】
【０２５８】
【表１１２】
【０２５９】
【表１１３】
【０２６０】
【表１１４】
【０２６１】
製造例６１７
（１）トランス−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］シクロヘキサンカルボン酸（参考例２３９で得られる化合物）を製造例３と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンをアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例４０４（２）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（メチルアミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
製造例６１８
（１）４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−メチル安息香酸・２塩酸塩（参考例２５１で得られる化合物）を製造例３と同様に処理することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［３−メチル−４−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンをアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物５０ｍｇの１，２−ジクロロエタン１ｍＬ溶液に氷冷下アセトアルデヒド１０μＬ、酢酸１０μＬ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２９ｍｇを順次加え、室温にて終夜攪拌する。さらにアセトアルデヒド１０μＬ、酢酸１０μＬ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２９ｍｇを順次加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を留去する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製し、さらに製造例４（３）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［３−メチル−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（２２ｍｇ、収率３７％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
製造例６１９〜６２９
対応原料化合物を製造例６１８と同様に処理することにより、下記第２２表記載の化合物を得る。
【０２６４】
【表１１５】
【０２６５】
【表１１６】
【０２６６】
製造例６３０
（１）１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩６０ｍｇを塩化メチレン１．２ｍＬに溶かし、０℃にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８５μＬとクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル４９ｍｇを加え、室温で２時間３０分撹拌する。反応液をクロロホルム１ｍＬで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１．５ｍＬを加えて撹拌し、有機層を分離する。再度、クロロホルムで抽出し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜０：１０）にて精製し、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７２ｍｇ，収率１００％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）上記（１）で得られる化合物２５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＬに溶かし、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５１μＬと４−（１−ピロリジニル）−ピペリジン６５ｍｇを加え、７０℃で４時間撹拌する。反応液を室温に戻し、反応液をクロロホルム１ｍＬで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１．５ｍＬを加えて撹拌し、有機層を分離する。再度、クロロホルムで抽出し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：０〜８５：１５）にて精製し、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−（１−ピロリジニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１９ｍｇ，収率７３％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）上記（２）で得られる化合物１９ｍｇを製造例４（３）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−（１−ピロリジニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
製造例６３１〜６３２
対応原料化合物を製造例６３０と同様に処理することにより、下記第２３表記載の化合物を得る。
【０２６８】
【表１１７】
【０２６９】
製造例６３３
（１）４−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロプロピル］メトキシ］安息香酸メチル（参考例２３５で得られる化合物）２４５ｍｇを、製造例１と同様に処理する事により、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロプロピル］メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３８０ｍｇ、収率９８％）を無色液体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１００ｍｇから製造例４０４（２）と同様に処理して得られる１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［［１−（アミノメチル）シクロプロピル］メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩の粗生成物を、さらに製造例６１８（２）と同様に処理する事により、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［［１−（ジメチルアミノメチル）シクロプロピル］メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３３ｍｇ、収率３４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
製造例６３４〜６３６
対応原料化合物を製造例６３３と同様に処理することにより、下記第２４表記載の化合物を得る。
【０２７１】
【表１１８】
【０２７２】
製造例６３７
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［３−メチル−４−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（製造例６１８（１）で得られる化合物）を製造例４１６と同様に処理することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［３−メチル−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２６ｍｇ、４２％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
製造例６３８〜６５０
対応原料化合物を製造例６３７と同様に処理することにより、下記第２５表記載の化合物を得る。
【０２７４】
【表１１９】
【０２７５】
【表１２０】
【０２７６】
【表１２１】
【０２７７】
製造例６５１
（１）トランス−４−（メトキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（参考例２３７で得られる化合物）２．０ｇを、製造例１と同様に処理する事により、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（メトキシメトキシ）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．８８ｇ、収率７８％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られた化合物２．８ｇのエタノール２０ｍＬ懸濁液に、濃塩酸２．０ｍＬ、水２．０ｍＬを加え、８０℃で１時間撹拌する。反応液をエーテルで希釈し、析出する結晶を濾取する事により、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（２．８１ｇ、収率９９％）を無色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られた化合物５０ｍｇのトルエン０．５ｍＬ懸濁液に、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩８０ｍｇ、６０％油性水素化ナトリウム５０ｍｇを加え、１００℃で２日撹拌する。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、さらに製造例４（３）と同様に処理する事により、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１４ｍｇ、収率２４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
製造例６５２
（１）４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンチルオキシ］安息香酸メチル（参考例２８５で得られる化合物）２５６ｍｇを、製造例１と同様に処理する事により、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンチルオキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、収率９９％)を無色液体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られた化合物５０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム１０ｍｇを加えて０．５時間撹拌後、ヨードメタン５５ｍｇを滴下し、室温で３時間撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜１：９）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンチルオキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、収率６７％）を無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られる化合物を、製造例４０４（２）と同様に処理する事により、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−メチルペンチルオキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ、収率４６％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
製造例６５３
対応原料化合物を製造例６５２と同様に処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得る。
【０２８０】
【表１２２】
製造例６５４
（１）アルゴン雰囲気下、塩化オキザリル４．４８ｍＬの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に、−６０℃でジメチルスルホキシド４．５５ｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液を１５分間かけて滴下する。この溶液に、トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（参考例２３８で得られる化合物）５．９ｇの塩化メチレン３０ｍＬ溶液を３０分かけて滴下し、さらに同温で１時間撹拌する。−６０℃で反応液にトリエチルアミン１６．７ｍＬを滴下し、同温で３０分撹拌後、０℃に昇温してさらに１時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、水、５％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することによって粗生成トランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（５．３２ｇ、収率９１％）を油状物として得る。
（２）上記（１）で得られる化合物５００ｍｇ、３−ジメチルアミノプロピルアミン６００ｍｇの塩化メチレン１０ｍＬ混合液に、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム９８３ｍｇ、酢酸３５３ｍｇを順次加え、室温で５日間撹拌する。反応液に注意深く飽和重曹水を加えて中和し、クロロホルムで２回抽出した後、減圧濃縮する。得られる組成生物はシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝９：１：０．１）で精製することにより、トランス−４−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノメチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（２３９ｍｇ、収率３２％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物９２ｍｇのクロロホルム０．５ｍＬ溶液に、氷冷下、塩化２−フロイル６８μＬのクロロホルム０．５ｍＬ溶液、ピリジン６７μＬを順次加え、室温で１日間撹拌する。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出し、合した有機層を遠心濃縮機で減圧下濃縮する。得られる粗生成物をＮＨシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製することにより、トランス−４−［［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１０２ｍｇ、収率７５％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物を製造例１と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノメチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
製造例６５５〜６７０
対応原料化合物を製造例６５４と同様に処理することにより、下記第２７表記載の化合物を得る。
【０２８２】
【表１２３】
【０２８３】
【表１２４】
【０２８４】
【表１２５】
【０２８５】
【表１２６】
【０２８６】
製造例６７１〜７０３
対応原料化合物を製造例４０４、４０７、６１７、６５２のいずれかと同様に処理することにより、下記第２７．１表記載の化合物を得る。
【０２８７】
【表１２７】
【０２８８】
【表１２８】
【０２８９】
【表１２９】
【０２９０】
【表１３０】
【０２９１】
製造例７０４〜７１２
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、下記第２７．２表記載の化合物を得る。
【０２９２】
【表１３１】
【０２９３】
【表１３２】
【０２９４】
製造例７１３
（１）製造例６３０（１）で得られる化合物７２０ｍｇおよび４−ピペリドン塩酸塩１水和物１．０５ｇを製造例６３０（２）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６５４ｍｇ、収率９７％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物５０ｍｇを製造例６と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５．６ｍｇ、収率３０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物１３．８ｍｇを製造例４（３）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（１５．９ｍｇ、収率９９．６％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
製造例７１４
製造例４４１で得られる化合物５０ｍｇを製造例６と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５９．３ｍｇ、６４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
製造例７１５
（１）４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド２．１ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、ピリジン６ｍＬ及び１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩３ｇを氷冷下で加えた後、室温に昇温し、１６時間撹拌する。反応液をクロロホルム２０ｍＬで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを加えて撹拌し、有機層を分離する。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜１：３）にて精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３．２ｇ，収率８８％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物１００ｍｇを参考例１−（１）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゼンスルホニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（９１ｍｇ、収率８０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
製造例７１６
製造例７１５で得られる化合物５７ｍｇを、製造例４１６と同様に処理し、次いで、得られる化合物を製造例４（３）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゼンスルホニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（５１ｍｇ、収率７５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
製造例７１７
製造例４４１で得られる化合物５０ｍｇを製造例４２２（２）と同様に処理し、次いで、得られる生成物を製造例４（３）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（３．４ｍｇ、収率６．５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
製造例７１８
対応原料化合物を製造例７１３と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る。次いで、該生成物を製造例４１６と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（２３ｍｇ、収率３４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
製造例７１９
（１）４−ピペリジノピペリジン１．０ｇの塩化メチレン５ｍＬ、イソプロパノール１５ｍＬ溶液に、ジフェニルシアノカルボンイミド１．５６ｇを加え、室温で２４時間撹拌する。反応液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬを加えて撹拌し、有機層を分離する。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９：１〜５：１）にて精製することにより、Ｎ−シアノ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシミド酸フェニル（２．５ｇ、収率quant）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物７０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム１４．４ｍｇ及び１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン６０ｍｇを加え、１００℃にて２４時間撹拌する。反応液をクロロホルム３ｍＬで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを加えて撹拌し、有機層を分離する。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ８、Ｈｉ−ｆｌａｓｈ／Ｍ、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜８５：１５）にて精製することにより、１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−４−［４−［１−［１，４’−ビピペリジン−１’−イル（シアノイミノ）メチル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７７．４ｍｇ，収率９５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
製造例７２０
（１）製造例４０７で得られる化合物２８２ｍｇを、製造例３１（１）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［［Ｎ−［（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル］−Ｎ−エチルアミノ］メチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２２１ｍｇ、収率６９％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物６４ｍｇのアセトニトリル溶液に、ジメチルアミン水溶液２４１μＬ加え、１００℃で１６時間撹拌する。反応液を室温に戻し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ８、Ｈｉ−ｆｌａｓｈ／Ｍ、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［［Ｎ−［（シアノイミノ）（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−エチルアミノ］メチル］ベンゾイル］ピペラジン−１− | |