生体内物質光計測装置

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【発明の名称】	生体内物質光計測装置
【発明者】	【氏名】木口雅史【住所又は居所】埼玉県比企郡鳩山町赤沼２５２０番地株式会社日立製作所基礎研究所内【氏名】戸丸辰也【住所又は居所】埼玉県比企郡鳩山町赤沼２５２０番地株式会社日立製作所基礎研究所内【氏名】小泉英明【住所又は居所】東京都国分寺市東恋ヶ窪一丁目２８０番地株式会社日立製作所中央研究所内【氏名】牧敦【住所又は居所】埼玉県比企郡鳩山町赤沼２５２０番地株式会社日立製作所基礎研究所内【氏名】川口英夫【住所又は居所】埼玉県比企郡鳩山町赤沼２５２０番地株式会社日立製作所基礎研究所内
【要約】	【課題】グルコース濃度を非観血的に計測するための、取り扱いや調整が容易でコンパクトな装置を提供すること。【解決手段】変調磁場に同期して変化する偏光角を観察する装置において、磁場印加方向を光軸と交差するように配置する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体表面の照射位置に光を照射する手段と、
前記照射され、生体を通過した光を生体表面の検出位置で検出する手段と、
前記光の照射位置と前記光の検出位置を結ぶ線に交差する方向で、且つ、前記生体を通過する光に磁場を印加する手段と、
前記検出した光の偏光を解析する手段と、
前記偏光情報に基づき生体内物質濃度を求める手段と、
を備えることを特徴とする生体計測装置。
【請求項２】
前記光の照射位置と前記光の検出位置と前記磁場印加手段が、生体の同一表面上にある請求項１に記載の生体計測装置。
【請求項３】
前記生体表面に照射される光が異なる波長の独立した光であるとともに異なった周波数で振幅変調され、前記生体を通過する光に印加する磁場が周波数変調され、前記検出した光を光の振幅変調周波数と磁場の変調周波数の和で同期検波を行い磁場変調に同期した偏光角変化を観測するものである請求項１または２記載の生体計測装置。
【請求項４】
異なる波長を有する複数の低コヒーレンス光源と、前記低コヒーレンス光源からの光を分岐して一方を生体表面に照射し、もう一方をミラーに導き、それぞれの反射光を干渉させる手段と、前記ミラーの位置を掃引する手段と、前記光を照射される生体表面に磁場を印加する手段を有し、前記低コヒーレンス光源の波長に応じて前記低コヒーレンス光源と生体の距離を変えるとともに、前記磁場の強度を変化させて磁場が印加された状態と印加されない状態を交互に作り、それぞれの状態での干渉成分の強度に応じて偏光変化を計測することを特徴とする生体内物質光計測装置。

【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は光を用いて生体内物質濃度、特にグルコース濃度を非侵襲、非観血的に計測するものであり、グルコースセンサ、グルコースモニタに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病患者は、血糖値コントロールのために、血液中グルコース濃度の定期的な計測が必要である。採血をすれば酵素電極法などの方法によりグルコース濃度の計測は可能であるが、採血には患者の苦痛が伴う。そのため、採血が不要な非観血的計測装置が望まれている。
【０００３】
一方、ファラデー効果を利用したグルコースセンサが、特許文献１により開示されている。この特許文献１に開示されたグルコースセンサは、試料となる血液や尿などに磁場を印加したとき直線偏光した光が回転する現象を利用してグルコース検出するものである。特許文献１により開示されているグルコースセンサは、採血した血や尿などの液体をセルに入れて測定するものであり、計測のためには、採血することが必要であり、非観血的計測ではない。
【０００４】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ００／６０３５０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的はファラデー効果を利用して血液中のグルコース濃度を非観血的に計測するための装置を提供することにある。
【０００６】
ここで、本発明の基本となっているファラデー効果について説明する。磁場Ｈが媒体に印加されているとき、直線偏光した光が媒体を通過すると、その偏光が角度αだけ回転する現象をファラデー効果と呼ぶ。この角度αをファラデー回転角αという。ここで、磁場Ｈと光軸がなす角をθ、媒体のヴェルデ定数をＶ、光路長をＬとすると、ファラデー回転角αとこれらの値との間には式（１）に示す関係がある。
【０００７】
【数１】

したがって、ファラデー回転角αを観測すれば、媒体のヴェルデ定数Ｖを求めることができる。ヴェルデ定数Ｖはファラデー活性物質の濃度に比例するため、グルコース濃度を求めることができるわけである。
【０００８】
ファラデー回転角αは磁場Ｈと光軸がなす角θの余弦値（ｃｏｓθ）に比例するので、αを最大にするために、通常は光軸と磁場Ｈが並行になるように光学系や磁石を配置する。そのため、従来は、磁石に穴をあけ、その中に試料を配置して光が通るような配置を用いることが多かった。そのため、試料をセルに入れて測定することになり、非観血的計測が実現できないと同時に、光学系や磁石の配置に自由度が少なく、配置が困難になる、或いは装置が大型になるという問題があった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記課題を解決するためには、光を生体に照射する手段と、その透過光或いは反射光を検出する手段と、光照射位置と光検出位置を結ぶ線に交差する方向で、且つ、生体を通過している光に磁場を印加する手段と、検出光の偏光解析手段とで装置を構成してファラデー回転角αを計測し、これにより、血液中のグルコース濃度を非観血的に計測する。この際、異なった波長を有する複数の独立した光を利用することとすれば、より、高精度にグルコース濃度を計測できる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、光学系と磁石の配置の自由度は大きくなり、取り扱い、調整が容易で、コンパクトな装置を実現することができ、糖尿病患者の日々の採血に伴う苦痛をなくすことできるという効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、検査の対象が生体であり、生体表面から生体に注入された光が生体によって散乱あるいは反射された光を観測する。生体に光を入射する方向および生体から出射した光を検出する方向にかかわらず、生体内での散乱光の光軸はいろいろな方向を向くため、入射点と検出点を結ぶ方向を磁場Ｈと並行に配置する必要はない。逆に、たとえ、光の入射点と検出点を結ぶ方向が、磁場Ｈと直交していても、生体内で磁場Ｈと光軸がなす角θは等価的には９０度にはならず、ファラデー回転角αの値は０にはならない。この場合ｃｏｓθは空間平均されて１／３となる。
【００１２】
本発明は、この点に着目して、光学系と磁石の配置を、取り扱い、調整が容易で、コンパクトなものとした装置とすることを提案するものである。
【００１３】
直線偏光が回転する現象としては、ファラデー効果の他に、印加磁場を必要としない旋光性があり、グルコースも旋光性を有する。しかし、散乱体の中で光が同じ光路を逆に進む場合に、ファラデー効果ならば、偏光は同じ方向に回転するため回転角αは２倍になるが、旋光性の場合には、偏光は逆方向に回転するため、回転角は０になる。よって、散乱が強い生体を対象とする場合には、ファラデー効果により計測するのが有効である。また、後述する生体内で反射した光を選択的に観測する光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）の技術を用いてファラデー効果を観測する場合にも同じことが言える。
【００１４】
更に、生体内にはグルコース以外にも血液や水などのファラデー効果を有する物質が存在する。グルコース濃度を精度良く計測するためには、これらの妨害物質の寄与を除く工夫をすることでより高精度な計測ができる。これらの生体内に存在する妨害物質、つまり血液や水などのファラデー効果を有する物質の寄与を除くためには、以下の方法を用いるのが有効である。
【００１５】
計測に用いる光を多波長とし、それぞれの波長の光のファラデー回転角と吸収量を計測する。ここで、濃度と生体内での光路長Ｌの積を濃度長と呼ぶことにする。少なくとも４つの波長の光の吸収量から、変形ランバート・ベール式（式（２）、式（３））を用いて、各波長に対する連立方程式を解くことにより、酸素化ヘモグロビン、脱酸素化ヘモグロビン、水の濃度長、および散乱項を求めることができる。
【００１６】
【数２】

ここで、Ｉ（λ）［Ｌ］は光路長Ｌだけ進んだときの波長λの光強度であり、εｇ（λ），εｏ（λ），εｄ（λ），εｈ（λ）は、それぞれグルコース、酸素化ヘモグロビン、脱酸素化ヘモグロビン、水の波長λにおける分子吸光係数を表し、Ｃｇはグルコース濃度、Ｃｏは酸素化ヘモグロビン濃度、Ｃｄは脱酸素化ヘモグロビン濃度、Ｃｈは水の濃度である。また、Ｖｇ（λ）、Ｖｏ（λ）、Ｖｄ（λ）、Ｖｈ（λ）は、それぞれ、波長λにおけるグルコース、酸素化ヘモグロビン、脱酸素化ヘモグロビン、水の単位濃度あたりのヴェルデ定数である。Ｇは散乱項、つまり散乱等により散逸する光量を表す。
【００１７】
回転角α（λ）を、例えば、４つの波長で計測すれば、グルコース濃度Ｃｇと生体内での光路長Ｌの積が求まる。あらかじめ、酵素電極法等の方法で別に計測した結果と比較することによりＬを求めればグルコース濃度Ｃｇを得ることができる。この生体内での光路長Ｌの較正は被験者ごとに行うのがベストであるが、計測部位ごとに多数の被験者の生体内での光路長Ｌの平均値をもって代表させても、実用上は支障がない。
【００１８】
グルコース濃度Ｃｇを求める別の方式について説明する。グルコース濃度Ｃｇは、波長λｎの回転角α（λｎ）とその波長の光の吸収量Ａ（λｎ）の関数として式（４）のように記述できる。
【００１９】
【数３】

この式を、展開係数を用いて級数展開する。展開係数は、あらかじめ酵素電極法等の方法で別に計測した結果との比較からフィッティングにより求めておくことができるので、計測値α（λｎ）とＡ（λｎ）からグルコース濃度Ｃｇを得ることが可能となる。
【００２０】
前記式（２）、式（３）あるいは式（４）による方法を用いた場合、血管以外の皮膚などの組織に含まれる物質の影響を受ける。深さ方向で信号を分離できれば血中グルコースを効率的に計測することができる。深さ方向で信号を分離した計測を行うためには、空間分解法或いは光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）法を用いればよい。
【００２１】
空間分解法とは、被検体部位上の照射位置と検出位置の間の距離を違えて得た結果から、深さ方向の分離を行う手法である。これは、照射位置と検出位置の間の距離が長いほど、深部の検出感度が上がることを利用している。空間分解法の詳細はプロシーディングズオブエスピーアイイー、３５９７巻、５８２～５９２頁、１９９９年（Proc. SPIE, vol.3597, pp.582-592, 1999）に記載されている。
【００２２】
ＯＣＴの手法とは、光源として低コヒーレンス光源を用いて、被検体部位からの反射光と参照光を、マイケルソン干渉計などを用いて干渉させ、干渉成分のみを検出する方法である。散乱光は干渉性が低いのでその影響を除去できる。その際、一般には参照光側の光路長を掃引することにより、被検体部位の深さ方向の掃引を等価的に行う。ＯＣＴについての詳細は、例えば、特開２００３－１４４４２１号公報や特開２００３－５４３号公報、及びその引用文献に記述されている。
【００２３】
ＯＣＴの手法を用いることにより、深部のグルコース濃度を選択的に得ることができる。
【００２４】
空間分解法では生体内の散乱により光路長が長くなり信号強度が大きくなる反面、散乱に伴う偏光変化が妨害要因となるが、ＯＣＴの手法を用いることにより散乱の影響を除いた計測が可能となるという特徴も有する。
【００２５】
これらの手法を用いて偏光回転を観測することにより、ヴェルデ定数ならびにグルコース濃度を求めることができる。
【００２６】
（実施例１）
本発明の第１の実施例を図１を用いて説明する。図１は、ファラデー効果を用いた透過型生体内物質濃度計測装置の原理を説明するブロック図である。１０１～１０５は、それぞれ、波長７８０ｎｍ、８３０ｎｍ、８７０ｎｍ、１３００ｎｍ、１５００ｎｍのレーザダイオードである。それぞれのレーザダイオードを異なった周波数ｆｉ、例えば、１０ｋＨｚ、１２ｋＨｚ、１４ｋＨｚ、１６ｋＨｚ、１８ｋＨｚで振幅変調する。１１１はレンズ、１１２は偏光子である。レーザダイオード１０１～１０５、レンズ１１１および偏光子１１２は光源系１１０を構成する。
【００２７】
レーザダイオード１０１～１０５の出力光はレンズ１１１を用いてコリメートされ、偏光子１１２を通過後、被検体部位（例えば、手指）１１３に照射される。被検体部位１１３を通過した光は、レンズ１２１によりコリメートをされた後、検光子１２２に導かれる。尚、図１では分かりやすいようにレーザダイオード１０１～１０５を一列に配置して描いているが、実際にはレンズ１１１の中心線近傍に、レンズ面にほぼ平行する面上に２次元的に配置するのが良い。検光子１２２は偏光子１１２と直交角から５度ずらしてある。検光子１２２を通過した光はフォトダイオード１２３により光電変換される。レンズ１２１、検光子１２２およびフォトダイオード１２３は検出器系１２０を構成する。
【００２８】
フォトダイオード１２３の出力電流は前置増幅器１２４で電流電圧変換された後、ＡＤ変換器１２５に入力される。被検体部位１１３には、電磁石１３０により周波数Ｆの交流磁場を印加している。ここではＦ＝２００Ｈｚとした。よって、データ処理装置１２６にて、ＡＤ変換器１２５の出力信号に対して、レーザダイオードの振幅変調周波数ｆｉ＋磁場変調周波数Ｆを参照信号として同期検波を行うことにより、磁場変調に同期して変化する偏光角変化が光量変化として波長ｆｉごとに観測できる。このようにして磁場変調に同期した偏光角変化を観測することにより、散乱や旋光性などによる偏光変化を除き、ファラデー効果による偏光角を抽出することができ、上記手法を用いてグルコース濃度を算出することができる。
【００２９】
本実施例では、光源としてレーザダイオードを用いたが、代わりに発光ダイオードを用いても良い。また、光源を振幅変調して同期検波することにより波長分離を行ったが、それぞれをパルス駆動して順次発光させることにより、時間的に分離してもよい。この場合には、前記パルス周波数に比べて、電磁石１３０による交流磁場の周波数Ｆを十分大きくするか、十分小さくすることにより、同期成分の抽出が容易になる。また、光源からの光は空中伝播させて被検体部位に、波長ごとに分離して照射したが、ファイバを用いて各レーザダイオードの出力光を混合して照射しても良い。さらに、ファイバを用いる場合、偏波面保存ファイバを用いれば偏光子１１２を省くこともできる。
【００３０】
実施例１では、被検体部位を光源系１１０と検出器系１２０との間に挿入でき、この近傍に電磁石コイルが配置できるものとし、例として手指としたが、耳たぶ、唇、頬などでも、同様に実施できる。
【００３１】
（実施例２）
本発明の第２の実施例を、図２を用いて説明する。図２はファラデー効果を用いた反射型生体内物質濃度計測装置の原理を説明するブロック図である。実施例１では光が被検体部位を通過する配置としたが、ここでは反射型の配置とした例を示す。装置構成は実施例１と殆ど同じで、被検体部位１１３に対して光源系１１０と検出器系１２０が同じ側に配置されている。尚、光源系１１０と検出器系１２０は図１と同じものである。レンズ１１１の焦点位置とレンズ１２１の焦点位置は同じでも構わないが、ずらすことにより信号に対する表皮内部の血管の寄与が高くなる。そのため、ここでは両レンズの焦点位置の距離ｄは５ｍｍとした。レンズ１１１の焦点位置とレンズ１２１の焦点位置を結ぶ線を跨ぐように電磁石１３０の磁極が配置される。
【００３２】
図では表示が省略されているが、光源系１１０、検出器系１２０および電磁石１３０は、これらを一体的に保持するホルダを備えるものとすれば、被検体の任意の位置で、軽く押し当てるだけで計測できる。
【００３３】
実施例２では、反射型配置を用いているため、光透過度による被検体部位の制限は大幅に緩和される。また、ホルダを手で持って計測装置を被検体部位に押し当てるだけでよいので、被検体部位の形状による制限も緩和される。よって、手指は勿論、頬内側など血管密度の高い部位でも計測しやすいという効果がある。
【００３４】
実施例１および２では計測点は１点の場合について説明したが、同様の光源系、検出系を複数用意する、或いはミラーなどを用いて空間的に掃引する、或いはフォトダイオード１２３の代わりに２次元フォトダイオードやテレビカメラを用いるなどして多点計測、または画像計測すれば、血管部位とそれ以外の部位の比較ができ、より高精度化できる。
【００３５】
（実施例３）
本発明の第３の実施例を、図３を用いて説明する。図３は低コヒーレンス光源による干渉効果とファラデー効果を用いた生体内物質濃度計測装置の原理を説明するブロック図である。波長８４０ｎｍ、１３１０ｎｍ、１５５０ｎｍのスーパールミネッセントダイオード３０１、３０２、３０３の出力光を、ハーフミラー３２０および偏光子１１１を通した後、レンズ１１２を用いて被検体表面、例えば、手指１１３表面に集光する。手指１１３表面からの反射光は、ふたたびレンズ１１２でコリメートされ、偏光子１１１を通過後、ハーフミラー３２０により反射されてフォトダイオード１２３に入射する。一方、スーパールミネッセントダイオード３０１～３０３から出謝する光の一部はハーフミラー３２０により分離され、ミラー３２１で反射されて、ハーフミラー３２０を通ってフォトダイオード１２３に入射する。これを参照光と呼ぶ。ミラー３２１を図中の矢印の方向に掃引すると、手指１１３表面からの反射光の光路長（手指１１３表面位置からハーフミラー３２０で反射されてフォトダイオード１２３に入射するまでの光路の長さ）と参照光の光路長（ハーフミラー３２０で反射された光がミラー３２１で反射され、フォトダイオード１２３に入射するまでの光路の長さ）が、それぞれのスーパールミネッセントダイオードのコヒーレンス長の範囲で一致した時に干渉が生じ、フォトダイオード１２３の出力信号が変化する。参照光の光路長を掃引する方法は、ミラー３２１を動かす方法、ミラー３２１に代えてプリズムを配置し、これを回転させる方法などがある。
【００３６】
ここで、波長によってスーパールミネッセントダイオード３０１～３０３と手指１１３表面の距離を変えるものとすると、手指内の同じ深さからの反射光が干渉する光路長が異なる。つまり干渉信号が観測されるミラー３２１の位置が異なる。このスーパールミネッセントダイオード３０１～３０３と手指１１３表面の距離の差を、一つの波長のスーパールミネッセントダイオードで観測可能な深さの２倍以上にしておけば、フォトダイオード１２３の出力信号を波長によって分離することができる。磁石１３０は、図の横方向に主に磁場を印加するが、レンズ１１２の焦点距離を短くして強く絞り込めば、横向きの光軸成分を有するのでファラデー効果が生じる。スペーサ３３０は、手指１１３を押し付けたときに、レンズ１１２と手指の距離をほぼ一定にするためのスペーサとして機能する。ミラー３２１の掃引速度を磁場の変調速度より十分遅くするか、十分速くする。例えば、磁石１３０による磁場変調周波数は５００Ｈｚとし、ミラー３２１による掃引周波数は２Ｈｚとした。
【００３７】
ここで、実施例３によりグルコース濃度を求める方法について具体的に説明する。生体に入射した光の多くは強く散乱されるが、その一部は散乱を受けずに直進し、生体組織の層界面などの屈折率に段差がある面で反射され、再び散乱を殆ど受けずに直進し戻ってくる。このような光は位相が乱れていないため、外部に設けた光干渉器により参照光と干渉する。この干渉成分の大きさＩは、上記反射面における反射率をｒ、生体内を進む間に吸収や散乱により減衰する率をβ、ファラデー回転角をα、生体への入射光強度をＩiとすると、式（５）で記述される。
【００３８】
【数４】

磁石１３０を用いて磁場Ｈを矩形波状に印加することにより、磁場Ｈが印加された状態と印加されない状態を交互に作ることができる。磁場Ｈが印加されたときの干渉成分の強度をＩ（Ｈ）、印加されないときの強度をＩ（０）とすると、その比は式（６）となる。
【００３９】
【数５】

ここで、磁場Ｈの強度は既知であり、生体内での光路長Ｌは参照光側の掃引光路長と生体屈折率（約１．４）の積として求めることが出来るため、ヴェルデ定数Ｖが求まる。グルコースと他の生体内成分との分離は、前述の式（４）を用いる方法で行うことが出来る。
【００４０】
ＯＣＴを用いれば、深さ方向の情報が得られるため、表皮下の血管内の偏光変化のみを観測することもできる。つまり、血管の上側の壁と血管の下側の壁で反射された光について、上述の方法で偏光回転角がそれぞれ計測できるため、その差を求めることにより血液による成分を抽出することができる。これにより水の寄与を抑えることが可能となる。
【００４１】
ここでは、磁場Hは矩形波としたが、三角波すると式（６）は正弦波となるので、ロックイン検出することにより感度を上げることもできる。
【００４２】
図３ではスーパールミネッセントダイオードの出力光は空中伝播させたが、この例でも、光ファイバを用いても良く、偏光子を兼ねて偏波保存ファイバを用いても良い。ファイバを用いる場合は、いずれの場合にも波長によって上記光路長を変えるためには、波長によってファイバ長を変えれば良いし、あるいはファイバに圧力を加える方法によるものとしても良い。
【００４３】
実施例３では、光路長の差で波長分離を行っているため、光源の変調が不要となり、装置が簡単になるという効果を有する。
【００４４】
（その他の実施例）
上述の実施例はグルコース計測について記述したが、同じ原理、同じ装置でヘモグロビンやミオグロビンなどの濃度も測定でき、筋肉活動や脳機能計測にも利用可能である。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明は、非観血的に血中グルコース濃度を計測できるため、グルコースモニタとして医療現場や家庭で利用できる装置となる。また、ウェアラブルな常時計測装置としても発展させることができ、患者の計測の負担をより低減できる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】ファラデー効果を用いた透過型生体内物質濃度計測装置の原理を説明するブロック図。
【図２】ファラデー効果を用いた反射型生体内物質濃度計測装置の原理を説明するブロック図。
【図３】低コヒーレンス光源による干渉効果とファラデー効果を用いた生体内物質濃度計測装置の原理を説明するブロック図。
【符号の説明】
【００４７】
１０１～１０５…レーザダイオード、１１１…偏光子、１１２…レンズ、１１３…手指、１２１…レンズ、１２２…検光子、１２３…フォトダイオード、１２４…前置増幅器、１２５…ＡＤ変換器、１２６…データ解析器、３０１～３０３…低コヒーレンス光源、３２０…ハーフミラー、３２１…ミラー。

【出願人】	【識別番号】０００００５１０８【氏名又は名称】株式会社日立製作所【住所又は居所】東京都千代田区丸の内一丁目６番６号
【出願日】	平成１６年８月２日（２００４．８．２）
【代理人】	【識別番号】１０００６８５０４【弁理士】【氏名又は名称】小川勝男【識別番号】１０００８６６５６【弁理士】【氏名又は名称】田中恭助【識別番号】１０００９４３５２【弁理士】【氏名又は名称】佐々木孝
【公開番号】	特開２００６－４２９５５（Ｐ２００６－４２９５５Ａ）
【公開日】	平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願番号】	特願２００４－２２５１６６（Ｐ２００４－２２５１６６）