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【発明の名称】 ブタントリオール誘導体の製造法
【発明者】 【氏名】平田 誠
【住所又は居所】兵庫県尼崎市大高洲町9番地 ダイソー株式会社内

【氏名】三上 雅史
【住所又は居所】兵庫県尼崎市大高洲町9番地 ダイソー株式会社内

【氏名】古川 喜朗
【住所又は居所】兵庫県尼崎市大高洲町9番地 ダイソー株式会社内

【要約】 【課題】医薬の原料として有用な化合物の提供。

【解決手段】下記式
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式
【化1】


(式中、R1およびR2は互いに異なって、シリルエーテル系保護基、フェニル置換メチル保護基、およびアセタール系保護基からなる群から選ばれるアルコールの保護基であり、かつ脱保護するに際し、R2のみが脱離するような基を意味する。)
で表される化合物またはその光学活性体。
【請求項2】
シリルエーテル系保護基がトリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基またはtert-ブチルジフェニルシリル基であり、フェニル置換メチル保護基がベンジル基、p−メトキシベンジル基またはトリチル基であり、そしてアセタール系保護基がテトラヒドロピラニルまたはメトキシメチル基である請求項1の化合物またはその光学活性体。
【請求項3】
1がトリチル基であり、R2がフェニル置換メチル保護基である請求項1の化合物またはその光学活性体。
【請求項4】
2がベンジル基である請求項3の化合物またはその光学活性体。
【請求項5】
1がフェニル置換メチル保護基であり、R2がtert-ブチルジフェニルシリル基である請求項1の化合物またはその光学活性体。
【請求項6】
1がトリチル基である請求項5の化合物またはその光学活性体。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【0001】
本発明はプロテインキナーゼCインヒビター作用を有する糖尿病治療薬の医薬品中間体として有用なブタントリオール誘導体の製造方法およびその新規中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
ブタントリオール誘導体はプロテインキナーゼCインヒビター作用を有する有望な糖尿病治療薬の合成中間体として用いられており、グリシジルトリチルエーテルにビニルマグネシウムブロミドを反応させ、続く水酸基のアリルエーテル化、オレフィンのオゾン酸化、そして生成するアルデヒドの水素化ホウ素ナトリウムによるアルコールへ還元する方法が知られている(特許文献1参照)。
【特許文献1】米国特許第5541347号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
しかしながら、トリチルグリシジルエーテルは高価であり、さらにビニルマグネシウムブロミドとの反応やオゾンを用いる反応ではそれぞれ−20℃と−35〜−50℃という低温で反応させなければならず、操作が煩雑である。さらにオゾンは人体に有害であり、その上爆発の危険性も伴うためこの方法は工業的に問題となる点が多く、より優れた方法の開発が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明はプロテインキナーゼCインヒビター作用を有する糖尿病治療薬の中間体として有用なブタントリオール誘導体の新規製造方法およびその新規中間体に関する。
本発明のブタントリオール誘導体(1)の製造行程は下記のごとく示される。
【化1】


(上記各式中、R1およびR2は互いに異なったアルコールの保護基を意味し、かつ脱保護するに際し、R2のみが脱離するような基を意味する。R3およびR4は同一または異なって水素原子、炭素数1〜4のアルキル基またはフェニル基を意味し、またR3とR4が隣接する炭素原子と共に炭素数3〜6のシクロアルキル基を形成してもよい。Xはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を意味する。)
各工程について以下に詳説する。
【発明を実施するための形態】
【0005】
化合物(6)の製造
化合物(7)から化合物(6)を製造することができる。
保護基R2の導入は、テトラヒドロピラニル基の場合を除き、化合物(7)の水酸基を塩基存在下、エーテル化保護することにより行われ、化合物(6)が得られる。
用いられる保護基としては、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテル系保護基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、トリチル基等のベンジル系保護基、メトキシメチル基等のアセタール系保護基等が挙げられる。
テトラヒドロピラニル基の導入の場合は、p−トルエンスルホン酸やピリジニウムp−トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下、化合物(7)とジヒドロピランを反応させることにより得られる。
これらの保護基のうちtert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基を用いることが好ましく、特にtert−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基が好ましい。
テトラヒドロピラニル基以外の保護基の導入は化合物(7)の水酸基に塩基存在下、アルキル化剤を反応させることにより行われる。
【0006】
使用する塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物、ジムシルナトリウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機アルカリ金属塩、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド塩が挙げられる。塩基の使用量は基質に対して1当量以上、好ましくは1.0〜1.2当量である。保護に使用される反応基質としての、シリルエーテル系保護基およびベンジル系保護基としては、tert−ブチルジメチルシリルクロライド、tert−ブチルジフェニルシリルクロライド等のハロゲン化シリル系試薬や、ベンジルクロライド、ベンジルブロマイド等のハロゲン化アルキル系試薬、またはトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル等のスルホン酸エステル系試薬、アセタール系保護基としては、メトキシメチルクロライド等のハロゲン化アルコキシメチル系試薬等が挙げられる。反応試薬の使用量は基質に対して1当量以上、好ましくは1.0〜1.2当量である。
【0007】
使用する溶媒としては、塩基が水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物、ジムシルナトリウム、ジムシルカリウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機アルカリ金属塩、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド塩の場合には、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられ、塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩の場合には、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水、ならびに水とこれら有機溶媒の混合溶媒等が挙げられるが、エーテル系溶媒、非プロトン性極性溶媒もしくは非プロトン性極性溶媒と水の混合溶媒の使用が好ましく、特にN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはジメチルスルホキシドと水の混合溶媒が好ましい。
【0008】
これらの反応温度は−78℃から溶媒の還流温度である。
これらの反応は無触媒でも進行するが、ヨウ化セシウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化物、臭化セシウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム等の臭化物、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムブロマイド等の4級アンモニウム相関移動触媒、18−クラウン−6等のクラウンエーテル、4−N,N−ジメチルアミノピリジン、2,6−ルチジン、4−メトキシピリジン誘導体を添加すると反応が加速され、特に保護に使用する反応基質の脱離基が塩素の場合には有効である。反応促進剤としてはアルカリ金属の臭化物、ヨウ化物が好ましいが、特に好ましくは、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムである。添加量は化合物(7)に対して0.05〜1.1当量であり、あまり少なすぎると反応速度が低下し、実用的ではない。
また、R2がトリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテル系保護基、ベンジル基、トリチル基等のフェニル置換メチル保護基、あるいはメトキシメチル基等のアセタール保護基の場合は、トリチルクロライド、tert−ブチルジメチルシリルクロライド等のハロゲン化シリル系試薬やベンジルクロライド、ベンジルブロマイド等のハロゲン化アルキル、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル等のスルホン酸エステル系試薬、あるいはメトキシメチルクロライド等のハロゲン化アルコキシメチル系試薬によって、トリエチルアミン、ピリジン等の3級アミン存在下で保護を行うこともできる。使用する量は基質に対して1当量以上、好ましくは1.0〜1.2当量である。
【0009】
使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられるが、非プロトン性極性溶媒、エーテル系溶媒の使用が好ましく、特にN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが好ましい。また、4−N,N−ジメチルアミノピリジン、2,6−ルチジン、4−メトキシピリジン等のピリジン誘導体を添加すると反応が促進される。特に4−N,N−ジメチルアミノピリジンが有効である。
反応温度は0℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは室温から50℃程度である。
一方、テトラヒドロピラニル基の場合は、p−トルエンスルホン酸やピリジニウムp−トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下、ジヒドロピランを反応させることにより得られる。ジヒドロピランの使用量は基質に対して1〜1.2当量である。
【0010】
使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられるが、非プロトン性極性溶媒、エーテル系溶媒の使用が好ましく、特にN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが好ましい。
これらの反応温度は−78℃から溶媒の還流温度までである。
【0011】
化合物(5)の製造
化合物(6)に酸を作用させると、ジオール化合物(5)が得られる。
使用する酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、三フッ化ホウ素エーテル、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン等のルイス酸が挙げられる。酸の添加量は基質に対して1当量以上、好ましくは1.0〜1.2当量である。
使用する溶媒は、酸が鉱酸、有機酸の場合メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が用いられるが、アルコール系溶媒の使用が好ましく、特にメタノールが好ましい。ルイス酸の場合はN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が用いられるが、非プロトン性極性溶媒、エーテル系溶媒の使用が好ましく、特にN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は0℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは室温から50℃程度である。
【0012】
化合物(3)の製造
化合物(5)の1級水酸基をR2と異なる保護基R1によって保護することにより、化合物(3)が得られる。
1は、R2とは異なる条件下で脱保護でき、しかもR2の脱保護の際に脱保護されない保護基ならば、なんら限定されない。
保護基R1としては、R2と異なってトリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテル系保護基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、トリチル基等のフェニル置換メチル系保護基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基等のアセタール系保護基が挙げられる。
保護基R1とR2の組み合わせとしては、保護基R1およびR2がシリルエーテル系保護基、フェニル置換メチル保護基、アセタール系保護基から選ばれる相異なった保護基であって、かつ脱保護されるに際し、R2のみが脱離するような基との組み合わせからなる基である。
具体的には、保護基R1がシリルエーテル系保護基で、R2がフェニル置換メチル保護基である組み合わせ、保護基R1がフェニル置換メチル保護基で、R2がシリルエーテル系保護基である組み合わせ、保護基R1がシリルエーテル系保護基で、R2がアセタール系保護基である組み合わせ、保護基R1がアセタール系保護基で、R2がシリルエーテル系保護基である組み合わせ、保護基R1がアセタール系保護基で、R2がシリルエーテル系保護基である組み合わせ、保護基R1がフェニル置換メチル保護基で、R2がアセタール系保護基である組み合わせが例示される。
【0013】
さらに具体的には、R1に用いられる保護基として、R2がベンジル基、p−メトキシベンジル基等のフェニル置換メチル基の場合は、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、トリチル基、あるいはtert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテル保護基等が挙げられる。R2がtert−ブチルジメチルシリル基の場合は、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、トリチル基等のフェニル置換メチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基等のアセタール系保護基、あるいはtert−ブチルジメチルシリル基よりもかさ高いtert−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。R2がtert−ブチルジフェニルシリル基の場合はベンジル基、p−メトキシベンジル基、トリチル基等のフェニル置換メチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基等のアセタール系保護基、あるいはジメチルテキシルシリル基等が挙げられ、また、R2がテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基等のアセタール系保護基の場合は、ベンジル基、p−メトキシベンジル基等のトリチル基を除くフェニル置換メチル保護基やtert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテル保護基等が挙げられる。好ましいR1とR2の組み合わせとしては、R2がtert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基、ベンジル基、またはp−メトキシベンジル基で、R1がジメチルテキシルシリル基、またはトリチル基であり、特にR2がベンジル基でR1がトリチル基であることが、好ましい。
この保護基の導入法は上に記載した化合物(7)のR2の導入法と同様に行えばよい。
【0014】
化合物(4)の製造
化合物(3)に塩基を作用させた後、エチレングリコール誘導体(2)を反応させると化合物(4)が得られる。
エチレングリコール誘導体(2)には、脱離基Xとしてクロライド、ブロマイド等のハロゲンもしくはメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホン酸エステル基を有し、R2にベンジル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基等の上記の化合物(3)における保護基R2と同じ保護基を有するものが挙げられる。
使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物、ジムシルナトリウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどの有機アルカリ金属塩、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド塩が挙げられるが、アルカリ金属の水素化物、水酸化物や、炭酸塩が好ましく、特に水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。添加量は基質に対して1.0〜10当量、好ましくは1.0〜2.0当量である。
【0015】
使用する溶媒は、塩基が水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物、ジムシルナトリウム、ジムシルカリウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機アルカリ金属塩、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド塩の場合には、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられ、塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩の場合には、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水、ならびに水とこれら有機溶媒の混合溶媒等が挙げられるが、エーテル系溶媒、非プロトン性極性溶媒もしくは非プロトン性極性溶媒と水の混合溶媒の使用が好ましく、特にN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、あるいはジメチルスルホキシドと水の混合溶媒が好ましい。
【0016】
これらの反応は無触媒でも進行するが、ヨウ化セシウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化物、臭化セシウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム等の臭化物、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムブロマイド等の4級アンモニウム相関移動触媒、18−クラウン−6等のクラウンエーテル、4−N,N−ジメチルアミノピリジン、2,6−ルチジン、4−メトキシピリジン等のピリジン誘導体を添加すると反応が加速され、特に保護に使用する反応基質の脱離基が塩素の場合には有効である。反応促進剤としてはアルカリ金属の臭化物、ヨウ化物が好ましいが、特に好ましくは、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムである。添加量は化合物(3)に対して0.05〜1.1当量であり、あまり少なすぎると反応速度が低下し、実用的ではない。
反応温度は−100℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは0℃から溶媒の還流温度である。
特に好ましい反応条件としては、N,N-ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド中、水素化ナトリウム存在下、エチレングリコール誘導体(2)としてベンジルオキシエチルメタンスルホナートを用い、0℃から室温で反応させる方法や、ジメチルスルホキシド中、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム存在下、化合物(3)とベンジルオキシエチルメタンスルホナートを反応させる方法が挙げられる。
【0017】
化合物(1)の製造
化合物(4)の保護基R2を選択的に脱保護すると、ブタントリオール誘導体(1)が得られる。
2がベンジル基あるいはp−メトキシベンジル基等のフェニル置換メチル保護基の場合は接触還元により脱保護できる。水素添加に用いる触媒としては、5%Pt−C、5%もしくは10%Pd−C、Pd黒、ラネーNi等の不均一系触媒、あるいはウィルキンソン錯体等の均一系触媒が挙げられる。その使用量は基質に対して1〜100重量%である。また、水素供与体としては水素ガス、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ぎ酸アンモニウム等が挙げられる。使用する溶媒としては、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられるが、アルコール系溶媒およびエステル系溶媒の使用が好ましく、特にメタノール、エタノール、酢酸エチルが好ましい。
【0018】
この反応は常圧で行い、温度は0℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは室温から溶媒の還流温度である。
またp−メトキシベンジル基はテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、あるいはベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒中、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを作用させても除去できる。
好ましい脱保護方法としては、メタノールもしくは酢酸エチル中、5%もしくは10%Pd−Cにより、水素ガス雰囲気下、常圧室温で接触還元する方法が挙げられる。
2がtert−ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル系保護基の場合は、フッ化水素やテトラブチルアンモニウムフルオライド等のフッ素アニオンを作用させることにより除去できる。その使用量は基質に対して2.0〜10当量である。使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられるが、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒の使用が好ましく、特にテトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は0℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは室温から溶媒の還流温度である。
【0019】
また、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、硫酸等の鉱酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、三フッ化ホウ素エーテル、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン等のルイス酸を作用させても除去できる。
反応温度は0℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは0℃から室温である。好ましい脱保護方法としては、0℃から室温でテトラヒドロフラン中基質に対して2当量以上、好ましくは2.0〜2.2当量のテトラブチルアンモニウムフルオライドを作用させる方法が挙げられる。
2がテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基等のアセタール系保護基の場合は、酸を作用させることにより除去できる。使用する酸として、塩酸、硫酸等の鉱酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、三フッ化ホウ素エーテル、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン等のルイス酸等が挙げられる。その使用量は基質に対して0.1〜10当量で好ましくは、2〜4当量である。使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられるが、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒の使用が好ましく、特にメタノール、エタノールが好ましい。
反応温度は0℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは0℃から室温である。
好ましい脱保護方法としては、0℃から室温でテトラヒドロフランあるいはメタノール中基質に対して2当量のp−トルエンスルホン酸を作用させる方法が挙げられる。
【0020】
化合物(1)の製法(別法)
化合物(1)は、下記の反応行程図で示されるごとく、化合物(3)に塩基を作用させた後、これに化合物(2a)またはエチレンキサイド(2b)を作用させると化合物(4a)が得られ、この化合物の保護基R2を選択的に脱離することにより化合物(1)が得られる。
【化2】


(式中R1,R2およびXは前掲と同じものを意味する。)
【0021】
化合物(4a)の製造
化合物(4a)は化合物(3)に塩基を作用させた後、これに化合物(2a)またはエチレンキサイド(2b)を作用させると得られる。
化合物(3)と化合物(2a)またはエチレンキサイド(2b)との反応は、上記の化合物(3)と化合物(2)との反応の場合とほぼ同じ条件で行えばよい。
この様にして得られた化合物(4a)のR2を脱離させることにより、ブタントリオール誘導体(1)を得ることができる。
2の脱保護は、上記化合物(4)の保護基R2を脱離して化合物(1)を製造する場合と全く同じ条件下行えばよい。
【0022】
化合物(3)の製造(別法)
化合物(3)は、下記の反応行程で示されるごとく、化合物(10)から製造することができる。
【化3】


(式中、R1およびR2は前掲と同じものを意味し、R5は炭素数1〜6のアルキル基、3〜6員環を形成するシクロアルキル基、無置換もしくは炭素数1〜6のアルキル基を有するフェニル基、アラルキル基、または2−アルケニル基を意味する。)
【0023】
化合物(9)の製造
化合物(10)の1級水酸基を後工程で製造される化合物(3)の保護基R2と異なる保護基R1によって保護することにより、化合物(9)が得られる。
1は、R2とは異なる条件下で脱保護でき、しかもR2の脱保護の際に脱保護されない保護基ならば、なんら限定されない。保護基R1の具体的および保護基R2との組み合わせの例は前記化合物(3)の製造の項で記載したのと同じである。
また、この保護基の導入法は上に記載した化合物(7)へのR2の導入法と同様にして行えばよい。
【0024】
化合物(8)の製造
化合物(9)のエステル基を還元すると、化合物(8)が得られる。
用いる還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等のアルミニウム系還元剤や、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、リチウムトリsec−ブチルボロヒドリド、カリウムトリsec−ブチルボロヒドリド、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィド錯体等のホウ素系還元剤があるが、水素化リチウムアルミニウム、あるいは水素化ホウ素ナトリウムを使うことが好ましい。
還元は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒中で行われるが、水素化ホウ素ナトリウムはメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒を用いてもよい。還元剤はヒドリドイオンに換算して基質に対し2.0〜15当量程度必要とする。
反応温度は−100℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−78℃から室温である。
【0025】
化合物(3)の製造(別法)
化合物(8)の1級水酸基をR1と異なる保護基R2によって保護することにより、化合物(3)が得られる。
1とR2は異なる条件下で脱保護でき、しかもR2の脱保護時にR1が脱保護されない保護基ならば、なんら限定されない。保護基R2の具体例および保護基R1とR2との組み合わせの例は、前記化合物(6)の製造および化合物(3)の製造の項で記載したのと同じである。
また、この保護基の導入法は上に記載した化合物(7)へのR2の導入法と同様にして行えばよい。
【0026】
化合物(11)の製造
化合物(1)を、さらにトリエチルアミン、ピリジン等の3級アミン存在下ビススルホニルエステル化すると、下記式(11)で表される化合物が得られる。
【化4】


(式中、R6は炭素数1−6のアルキル基、3−6員環を形成するシクロアルキル基、または無置換もしくは炭素数1−6のアルキル基、ハロゲン原子あるいはニトロ基置換フェニル基を意味し、R1は前掲と同じ。)
ビススルホニルエステル化することにより、結晶性が良くなり再結晶による精製が容易になる。
スルホニルエステル化にはメタンスルホニルクロライド、メタンスルホニルブロマイド、p−トルエンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド等のハロゲン化スルホニル試薬や無水メタンスルホン酸等の無水スルホン酸が用いられる。使用する量は基質に対して2当量以上、好ましくは2.0〜2.2+当量である。
【0027】
溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、0.01当量程度の4−N,N−ジメチルアミノピリジンを添加すると反応が促進される。
反応温度は−100℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは0℃から室温である。
化合物(7)および(10)が光学活性体であれば、光学活性な化合物(1)および光学活性な中間体(3)〜(6)、(4a)、(8)〜(9)、ならびに(11)を得ることができる。光学活性原料として、天然型であるL−リンゴ酸を用いればS体の光学活性体が、非天然型のD−リンゴ酸を用いればR体の光学活性体が得られる。これらは、それぞれ2段階で化合物(10)へ、3段階で化合物(7)へ導くことができる。
また、光学活性原料としてβ−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを用いることもできる。β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンは例えば特開平9−47296記載の方法によって得られ、それらは特開平4−149151記載の方法により、化合物(10)へ導くことができる。
【0028】
これら光学活性体の合成経路において顕著なラセミ化は起こらず、高光学純度の化合物(1)を得ることができる。
なお、原料化合物(2)、(7)および(10)は次のようにして合成することができる。
化合物(7)は、酸触媒の存在下、1,2,4−ブタントリオールの隣接する水酸基をアセタール化することにより得られる。
アセタール化剤としては、アセトン、ジエチルケトン、ベンゾフェノン、シクロヘキサノン等のケトン系試薬、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド等のアルデヒド系試薬、2,2−ジメトキシプロパン、3,3−ジメトキシペンタン等のケトンのジアルコキシアセタール系試薬、2−メトキシプロペン等のケトンのエノールエーテル系試薬等が挙げられる。
酸触媒としては塩酸、硫酸等の鉱酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、三フッ化ホウ素エーテル、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン等のルイス酸が挙げられる。酸触媒の量は、基質に対して0.05〜0.1当量である。
【0029】
溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、アセタール化剤自身等が挙げられるが、非プロトン性極性溶媒及びアセタール化剤自身の使用が好ましく、特にN,N−ジメチルホルムアミド、アセトンが好ましい。
例えば、R3とR4がメチル基である化合物を合成するには、文献記載の方法(J. Org. Chem., 53, 4495 (1988).)、すなわちN,N−ジメチルホルムアミド中、触媒量のp−トルエンスルホン酸存在下、2,2−ジメトキシプロパンを反応させる方法等が知られている。
【0030】
エチレングリコール誘導体(2)は、文献記載の方法(J. Am. Chem. Soc., 60, 1472-1473 (1938).)により合成することができる。例えばR2がベンジル基の場合は、5モル当量のエチレングリコールに0.25モル当量の水酸化カリウムを溶解し、これに0.25モル当量のベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを反応させることにより導入できる。さらに、もう一方の水酸基を塩化チオニルや四塩化炭素等によりハロゲン化、もしくはメタンスルホニルクロライド、p−トルエンスルホニルクロライド等によりスルホン酸エステルにすることにより、脱離基Xとすることができる。R2に他の保護基を用いる場合は、ハロゲン化ベンジルをtert−ブチルジメチルシリルクロライド、メトキシメチルクロライド等にすればよい。
化合物(10)は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、フェニル、4−メチルフェニル、ベンジル、アリル基等をエステル基として有するリンゴ酸エステルを文献記載の方法(Chem. Lett., 1984, 1389-1392)で還元することにより合成できる。すなわち、テトラヒドロフラン中、室温でボランジメチルスルフィドもしくは水素化ホウ素ナトリウムにより一方のエステル基を選択的に還元する。
また、β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンに酸性条件下アルコールを作用させて、あるいはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシドによって開環し得ることもできる。
【0031】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例1】
【0032】
(1)(S)−4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(12)の合成
【化5】


(S)−1,2,4−ブタントリオール(0.842g、7.9mmol)をアセトン(12ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(20mg)を加え室温で21時間攪拌した。これに炭酸ナトリウム(20mg)を加え1時間攪拌後、内容物をろ過、次いで減圧濃縮することにより(S)−4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(1.023g、収率88%)を得た。
【0033】
(2)(S)−4−(2−ベンジルオキシエチル)−2,2−ジメチル-1,3−ジオキソラン(13)の合成
【化6】


アルゴン雰囲気下、三つ口フラスコに水素化ナトリウム(1.33g、33.3mmol、60%オイル中)を採り、ヘキサン(20ml)を加えしばらく攪拌後静置し上澄みをシリンジにより取り除いた。この操作を3回繰り返すことにより水素化ナトリウムのオイルを除去した。減圧により乾燥後、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5ml)を加え0℃に冷却し、これに(S)−4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン (4.42g、30.25mmol)のDMF(8 ml)溶液を温度に注意しながら1時間かけて加え、滴下後さらに1時間攪拌した。この溶液にベンジルクロライド(3.83ml、33.3mmol)のDMF(3ml)溶液を0〜5℃の範囲で1時間かけて加え、滴下後さらに4時間攪拌した。攪拌後、水(20ml)を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水(40ml)で2回、そして飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトで精製することにより(S)−4−(2−ベンジルオキシエチル)−2,2−ジメチル-1,3−ジオキソラン(6.32g、収率88%)を得た。
【0034】
(3)(S)−4−ベンジルオキシ−1,2−ブタンジオール(14)の合成
【化7】


(S)−4−(2−ベンジルオキシエチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(2.06g、8.73mmol)とp−トルエンスルホン酸一水和物(1.68g、8.8mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、室温で24時間攪拌した。メタノールを減圧除去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を溶液が中性になるまで加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮後、残査をシリカゲルクロマトで精製することにより(S)−4−ベンジルオキシ−1,2−ブタンジオール(1.70g、収率99%)を得た。
【0035】
(4)(S)−4−ベンジルオキシ−1−トリチルオキシ−2−ブタノール(15)の合成
【化8】


トルエン(100ml)に(S)−4−ベンジルオキシ−1,2−ブタンジオール(25.8g、0.132mol)、トリエチルアミン(20.2ml、0.145mol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.80g、6.58mmol)を溶解し、アイスバスで氷冷後トリチルクロライド(36.69g、0.1316mol)を加え、室温で10時間攪拌した。溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水そして飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮することにより定量的に(S)−4−ベンジルオキシ−1−トリチルオキシ−2−ブタノール(55.89g、収率100%)を得た。
[α]D25 2.29°(C=1.072, CHCl3).
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)δ:1.74-1.82(2H, m), 2.82(1H, d, J=2.7 Hz), 3.13(2H, d, J=5.4 Hz), 3.54-3.67(2H, m), 4.00(1H, br.s), 4.46(2H, s), 7.19-7.36(12H, m), 7.40-7.45(8H, m).
13C-NMR (67.8 MHz, CDCl3)δ:33.90, 67.41, 67.97, 69.91, 73.19, 86.54, 127.00, 127.69, 127.79, 127.89, 128.37, 128.58, 138.09, 143.91.
【0036】
(5)(S)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ベンジルオキシエトキシ)−1−トリチルオキシブタン(16)の合成
【化9】


アルゴン雰囲気下、三つ口フラスコに水素化ナトリウム(6.32g、0.158mol、60%オイル中)を採り、ヘキサン(100ml)を加え、しばらく攪拌後静置し上澄みをシリンジにより取り除いた。この操作を3回繰り返すことにより水素化ナトリウムのオイルを除去した。減圧で乾燥後、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)(30ml)を加え、60℃で1時間攪拌した。溶液を室温まで冷却後、(S)−4−ベンジルオキシ−1−トリチルオキシ−2−ブタノール(55.89g、0.132mol)のDMSO(40ml)溶液を室温で徐々に加え、滴下後30分間攪拌した。この溶液に2−ベンジルオキシエチルメシラート(33.4g、0.145mol)のDMSO(40ml)溶液を室温で徐々に加え、滴下後12時間攪拌した。反応溶液に水(120ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水(150ml)で2回、そして飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトで精製することにより(S)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ベンジルオキシエトキシ)−1−トリチルオキシブタン(55.0g、収率75%)を得た。
[α]D25 -13.77°(C=1.032, CHCl3).
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)δ:1.75-1.87(2H, m), 3.12-3.16(2H, m), 3.19-3.68(6H, m), 3.81-3.89(1H, m), 4.41(2H, s), 4.53(2H, s), 7.19-7.34(19H, m), 7.44-7.47(6H, m).
13C-NMR (67.8 MHz, CDCl3)δ:32.53, 66.11, 66.75, 69.76, 69.94, 72.87, 73.01, 76.65, 86.51, 126.85, 127.44, 127.62, 127.70, 128.28, 128.36, 128.44, 128.64, 128.71, 138.40, 138.54, 144.10.
【0037】
(5')(S)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ベンジルオキシエトキシ)−1−トリチルオキシブタン(16)の合成
【化10】


アルゴン雰囲気下、三つ口フラスコに水素化ナトリウム(6.32g、0.158mol、60%オイル中)を採り、ヘキサン(100ml)を加え、しばらく攪拌後静置し上澄みをシリンジにより取り除いた。この操作を3回繰り返すことにより水素化ナトリウムのオイルを除去した。減圧で乾燥後、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)(30ml)を加え、60℃で1時間攪拌した。溶液を室温まで冷却後、(S)−4−ベンジルオキシ−1−トリチルオキシ−2−ブタノール(55.89g、0.132mol)のDMSO(40ml)溶液を室温で徐々に加え、滴下後30分間攪拌した。この溶液に2−ベンジルオキシエチルメシラート(33.4g、0.145mol)のDMSO(40ml)溶液を室温で徐々に加え、滴下後12時間攪拌した。反応溶液に水(120ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水(150ml)で2回、そして飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトで精製することにより(S)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ベンジルオキシエトキシ)−1−トリチルオキシブタン(70.8g、収率97%)を得た。
【0038】
(6)(S)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−トリチルオキシブタノール(17)の合成
【化11】


(S)−4−ベンジルオキシ−2−(2−ベンジルオキシエトキシ)−1−トリチルオキシブタン(51mg、0.092mmol)を酢酸エチル(3ml)に溶解し、5%Pd−C(5.0mg)を加え、水素雰囲気下50℃で15時間攪拌した。触媒をろ過後、ろ液を減圧濃縮し,残査をシリカゲルクロマトで精製することにより(S)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−トリチルオキシブタノール(28mg、収率78%)を得た。
【実施例2】
【0039】
(1)(S)−3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシ酪酸エチル(18)の合成
【化12】


(S)−3,4−ジヒドロキシ酪酸エチル(1.40g、9.45mmol)を塩化メチレン(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.15g、11.36mmol)とDMAP(17mg、0.139mmol)を加え、氷浴で冷却した。トリチルクロライド(2.90g、10.4mmol)を塩化メチレン(15ml)に溶解させた溶液を攪拌下滴下し、滴下終了後、室温で一晩攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトで精製することにより、(S)−3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシ酪酸エチル(1.11g、収率31%)を得た。
m.p. 98.8-101.1℃.
[α]D25 -13.1°(C=1.0, EtOAc).
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)δ:1.23(3H, t, J=8.1 Hz), 2.54(2H, q, J=2.7 Hz), 2.94(1H, d, J=2.7 Hz), 3.17(2H, d, J=5.4 Hz), 4.13(2H, q, J=8.1 Hz), 4.22(1H, m), 7.21-7.32(9H, m), 7.40-7.45(6H, m).
13C-NMR (67.8 MHz, CDCl3)δ:14.10, 38.51, 60.63, 66.52, 67.55, 86.68, 127.05, 127.81, 128.59, 143.70, 172.21.
【0040】
(2)(S)−1−トリチルオキシ−2,4−ブタンジオール(19)の合成
【化13】


(S)−3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシ酪酸エチル(0.37g、0.975mmol)をエタノール(10ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.238g、6.29mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。溶液が中性になるまで酢酸を加え、水(100ml)で溶液を希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトで精製することにより、(S)−1−トリチルオキシ−2,4−ブタンジオール(0.28g、収率82%)を得た。
m.p. 68.8-70.9℃.
[α]D25 5.20°(C=0.607, CHCl3).
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)δ:1.64(2H, q, J=5.4 Hz), 2.94(2H, br.s), 3.10(1H, d, J=2.7 Hz), 3.12(1H, d, J=2.7 Hz), 3.73(2H, m), 4.00(1H, m), 7.21-7.31(9H, m), 7.38-7.45(3H, m)
13C-NMR (67.8 MHz, CDCl3)δ:34.97. 61.10, 67.56, 70.83, 86.74, 127.13, 127.87, 128.61, 143.72.
【0041】
(3)(S)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−1−トリチルオキシ−2−ブタノール(20)の合成
【化14】


(S)−1−トリチルオキシ−2,4−ブタンジオール(1.64g、4.7mmol)とイミダゾール(0.321g、4.715mmol)をDMF(20ml)に溶解し、0℃に冷却した。tert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.5ml、1.44mmol、50%トルエン中)を滴下し、1時間撹拌後、再びtert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.5ml、1.44mmol)を加え1時間撹拌し、さらにtert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.6ml、1.73mmol)を加え室温で一晩撹拌した。トルエン(100ml)で溶液を希釈後、水(100ml)で2回、そして飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトで精製することにより、(S)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−1−トリチルオキシ−2−ブタノール(1.80g、収率82.6%)を得た。
[α]D25 0.30°(C=1.075, CHCl3).
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)δ:-0.03(3H, s), -0.01(3H, s), 0.85(9H, s), 1.64-1.73(2H, m), 3.04-3.15(2H, m), 3.99(1H, br.s), 7.17-7.30(9H, s), 7.39-7.43(6H, m)
13C-NMR (67.8 MHz, CDCl3)δ:-5.53, 18.14, 25.86, 35.70, 61.31, 67.41, 70.03, 86.50, 126.98, 127.88, 128.67, 144.00.
【0042】
(4)(S)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ)−1−トリチルオキシブタン(21)の合成
【化15】


アルゴン雰囲気下、三つ口フラスコに水素化ナトリウム(2.11g、52.7mmol、60%オイル中)を採り、ヘキサン(30ml)を加えしばらく攪拌後静置し上澄みをシリンジにより取り除いた。この操作を3回繰り返すことにより水素化ナトリウムのオイルを除去した。減圧で乾燥後、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)(10ml)を加え、60℃で1時間攪拌した。溶液を室温まで冷却後、(S)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−1−トリチルオキシ−2−ブタノール(20.36g、44.0mmol)のDMSO(12ml)溶液を室温で徐々に加え、滴下後30分間攪拌した。この溶液に2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチルメシラート(12.28g、48.3mmol)のDMSO(12ml)溶液を室温で徐々に加え、滴下後12時間攪拌した。反応溶液に水(40ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水(50ml)で2回、そして飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトで精製することにより(S)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ)−1−トリチルオキシブタン(11.2g、収率55%)を得た。
【0043】
(5)(S)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−トリチルオキシブタノール(17)の合成
【化16】


(S)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ)−1−トリチルオキシブタン(32mg、0.053mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(THF)(2ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(0.10ml、0.11mmol、1.1M in THF)溶液を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に少量の飽和塩化アンモニウム溶液を加え、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトで精製することにより、(S)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−トリチルオキシブタノール(16mg、収率75%)を得た。
【実施例3】
【0044】
(1)(S)−4−ベンジルオキシ−1−トリチルオキシ−2−ブタノール(15)の合成
【化17】


アルゴン雰囲気下、三つ口フラスコに水素化ナトリウム(74mg、1.85mmol、60%オイル中)を採り、ヘキサン(2ml)を加えしばらく攪拌後静置し上澄みをシリンジにより取り除いた。この操作を3回繰り返すことにより水素化ナトリウムのオイルを除去した。減圧により乾燥後、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)を加え0℃に冷却し、これに実施例2−(2)で得られた(S)−1−トリチルオキシ−2,4−ブタンジオール(0.62g、1.68mmol)のDMF(3ml)溶液を温度に注意しながら1時間かけて加え、滴下後さらに1時間攪拌した。この溶液にベンジルクロライド(0.213ml、1.85mmol)のDMF(3ml)溶液を0〜5℃の範囲で1時間かけて加え、滴下後さらに4時間攪拌した。攪拌後、水(5ml)を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水(8ml)で2回、そして飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトで精製することにより(S)−4−ベンジルオキシ−1−トリチルオキシ−2−ブタノール(0.32g、収率45%)を得た。
【0045】
(2)(S)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−トリチルオキシブタノール(17)の合成
【化18】


実施例3−(1)の反応により得られた、式(15)で表わされる(S)−4−ベンジルオキシ−1−トリチルオキシ−2−ブタノール(0.25g、0.59mmol)を用い、実施例1−(5)および(6)と同様の操作を行い、(S)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−トリチルオキシブタノール(0.166g、0.42mmol)を式(15)から2段階、収率72%で得た。
【実施例4】
【0046】
(S)−3−[(2−メチルスルホニルオキシ)エトキシ]―4−トリチルオキシブチル メタンスルホナート(22)の合成
【化19】


トルエン(120ml)に実施例1と同様の操作で得られた(S)−3−(2−ベンジルオキシエトキシ)−4−トリチルオキシブタノールのシリカゲルクロマト前の粗生成物(29.4g)、トリエチルアミン(23ml、0.165mol)を溶解し、メタンスルホニルクロライド(12.2ml、0.1575mol)を氷冷下0〜5℃の範囲で少しずつ加え、滴下後、さらに同じ温度で3時間攪拌した。溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し水そして飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮することにより、(S)−3−[(2−メチルスルホニルオキシ)エトキシ]−4−トリチルオキシブチルメタンスルホナートの粗生成物(38.64g)を得た。この粗生成物を酢酸エチルとヘプタンの混合溶液から再結晶を2回行い、さらに再結晶2回目のろ液から目的物を晶析することにより、精製物(18.15g、収率44%)を得た。
m.p. 97.2〜99.5℃.
[α]D25 -15.78°(C=1.0, CHCl3).
【出願人】 【識別番号】000108993
【氏名又は名称】ダイソー株式会社
【住所又は居所】大阪府大阪市西区江戸堀1丁目10番8号
【出願日】 平成16年8月16日(2004.8.16)
【代理人】 【識別番号】100062144
【弁理士】
【氏名又は名称】青山 葆

【識別番号】100068526
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 恭生

【識別番号】100076521
【弁理士】
【氏名又は名称】坪井 有四郎

【公開番号】 特開2005−2131(P2005−2131A)
【公開日】 平成17年1月6日(2005.1.6)
【出願番号】 特願2004−236644(P2004−236644)