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【発明の名称】 欝病、不安神経症およびパ−キンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン
【発明者】 【氏名】ポール ジョン ハリス

【氏名】デイヴィッド ジョン ヒール
【要約】 【課題】新規治療剤、その製造方法それを含有する医薬組成物およびそれの欝病、不安神経症、パーキンソン病、肥満症、認識障害、てんかんのような急発作、神経症の治療における使用、および搏動のような状態を保護するための神経保護剤としての使用を提供する。

【解決手段】式Ｉの化合物およびその薬学的に受容しうる塩。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】


〔式中
ｍは０，１または２であり；
ｎは２，３，４または５であり；
Ｘはカルボニルまたは式ＩＩ
【化２】


（ここでＲ５はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）であり；
Ｙは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により置換された１個または２個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｚは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により置換された２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｒは場合により１個または数個のハロ置換基（たとえばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）により置換されたフェニルであるかまたはＲはナフチルであり；かつ
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖アルキル基、アルキル基が１〜３個の炭素原子を有するアリールアルキル基である、ただしＲ１がベンジルである場合には、Ｒ２はＨまたはメチルであるものとする〕の化合物およびその薬学的に受容しうる塩。
【請求項２】
ｍが０，１または２であり、ｎが３または４である請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
ＸがカルボニルであるかまたはＲ５がＨである式ＩＩの基である請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｙがメチレンである請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｚが場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により置換された２，３または４個の炭素原子を有するアルキレン鎖である請求項１から４まれのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｚが場合により１個または数個のメチル基により置換された２，３または４個の炭素原子を有するアルキレン鎖である請求項１から５までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒが１個または２個のクロロ置換基により置換されたフェニルであるかまたはＲはナフチルである請求項１から６までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒが３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニルまたは２−ナフチルである請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ１が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であるかまたはベンジルであり、Ｒ２が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である請求項１から８までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が両方共メチルまたはエチルであるか、またはＲ１がベンジルであり、Ｒ２がメチルである請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
式ＩＩＩ
【化３】


〔式中
ｍは０，１または２であり；
ｎは２，３，４または５であり；
Ｘはカルボニルまたは式ＩＩ
【化４】


（ここでＲ５はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の基であり；
Ｙは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により置換された１個または２個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｚは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により置換された２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖アルキル基、アルキル基が１〜３個の炭素原子を有するアリールアルキル基である、ただしＲ１がベンジルである場合には、Ｒ２はＨまたはメチルであり；Ｒ３はハロであり、Ｒ４はＨまたはハロであるか、またはＲ３とＲ４はそれの結合している炭素原子と一緒に縮合ベンゼン環を形成する〕の化合物およびその薬学的に受容しうる塩。
【請求項１２】
Ｒ３がハロであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３およびＲ４は両方共クロロであるか、またはＲ３とＲ４はそれの結合している炭素原子と一緒に縮合ベンゼン環を形成する、請求項１１記載の式ＩＩＩの化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がフェニル環の３置換位にあるハロであり、Ｒ４はＨであるか、もしくはＲ３およびＲ４は両方共ハロであって、それぞれフェニル環の３−または４−置換位に置換されているか、またはＲ３とＲ４はそれの結合しているフェニル環と一緒に２−ナフチル基を形成する、請求項１１または１２記載の式ＩＩＩの化合物。
【請求項１４】
個々の鏡像異性体、ラセミ化合物または鏡像異性体の他の混合物の形の
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕エタノン；
１−〔１−３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルスルフイニル〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジエチルアミノ）エチルチオ〕エタノン；
２−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ〕−１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕エタノール；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕エタノール；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ〕エタノン；
２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕−１−〔１−（２−ナフチル）シクロブチル〕エタノン；
１−〔１−（３−クロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔４−（ジメチルアミノ）ブチルチオ〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジプロピルアミノ）プロピルチオ〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ〕エタノール；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕エタノン；
およびその薬学的に受容しうる塩である請求項１記載の式Ｉの化合物．
【請求項１５】
請求項１記載の式Ｉの化合物の治療有効量を薬学的に受容しうる希釈剤または担体と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１０までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することからなる、神経保護または欝病、不安神経症、パーキンソン病、肥満症、認識障害、急発作および神経障害の治療方法。
【請求項１７】
欝病を治療するための請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
不安神経症を治療するための請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
パーキンソン病を治療するための請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
薬物として請求項１から１０までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
神経保護のためまたは欝病、不安神経症、パーキンソン病、肥満症、認識障害、急発作および神経障害を治療するための薬物として請求項１から１０までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２２】
神経保護のためまたは欝病、不安神経症、パーキンソン病、肥満症、認識障害、急発作および神経障害を治療するための薬物の製造における請求項１から１０までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
式Ｉ
【化５】


〔式中
ｍは０，１，または２であり；
ｎは２，３，４または５であり；
Ｘはカルボニルであり；
Ｙは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により置換された１個または２個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｚは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により置換された２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｒは場合により１個または数個のハロ置換基（たとえばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）により置換されたフェニルであるかまたはＲはナフチルであり；Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖アルキル基、アルキル基が１〜３個の炭素原子を有するアリールアルキル基である、ただしＲ１がベンジルである場合には、Ｒ２はＨまたはメチルである〕の化合物およびその薬学的に受容しうる塩を製造する方法において、式ＩＶ
【化６】


〔式中Ｇは離脱基である〕の化合物を式Ｖ
ＨＳ−Ｚ−ＮＲ１Ｒ２ Ｖ
の化合物またはその塩と、塩基の存在で反応させることからなる式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規治療剤、その製造方法それを含有する医薬組成物およびそれの欝病、不安神経症、パーキンソン病、肥満症、認識障害、てんかんのような急発作、神経症の治療における使用、および搏動のような状態を保護するための神経保護剤としての使用に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明の課題は、欝病、不安神経症、パーキンソン病、肥満症、認識障害、てんかんのような急発作、神経障害の治療において、および搏動のような状態に対して保護するための神経保護剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式Ｉ
【０００４】
【化１】


〔式中
ｍは０，１または２であり；
ｎは２，３，４または５であり；
Ｘはカルボニルまたは式ＩＩ
【０００５】
【化２】


（ここでＲ５はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）；
Ｙは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により置換された１個または２個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｚは場合により１〜３個の炭素原子を含有する１個または数個のアルキル基により置換された２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｒは場合により、同じかまたは異なる１個または数個のハロ置換基（たとえばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）により置換されたフェニル基であるかまたはＲはナフチルであり；かつ
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖アルキル基、アルキル基が１〜３個の炭素原子を含有するアリールアルキル基である、ただしＲ１がベンジルである場合には、Ｒ２はＨまたはメチルである］の化合物およびその薬学的に受容しうる塩を提供する。
【０００６】
式Ｉの望ましい化合物においては、ｍは０，１または２であり、ｎは３または４である。
【０００７】
式Ｉの望ましい化合物においては、ＸはカルボニルであるかまたはＲ５がＨである式ＩＩの基である。
【０００８】
式Ｉの望ましい化合物においては、Ｙはメチレンである。
【０００９】
式Ｉの望ましい化合物においては、Ｚは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により置換された２，３または４個の炭素原子を有するアルキレン鎖である。式Ｉのより望ましい化合物においては、Ｚは場合により１個または数個のメチル基により置換された２，３または４個の炭素原子を有するアルキレン鎖である。
【００１０】
式Ｉの望ましい化合物においては、Ｒは１個または２個のクロロ置換基により置換されたフェニルであるか、またはＲはナフチルである。式Ｉのより望ましい化合物においては、Ｒは３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニルまたは２−ナフチルである。
【００１１】
式Ｉの化合物の望ましいグループは式ＩＩＩ
【００１２】
【化３】


〔式中
ｎ，ｍ，ｘ，ｙ，ｚ，Ｒ１およびＲ２は式Ｉにつき上記に記載したようなものであり；Ｒ３はハロ（たとえばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）であり、Ｒ４はＨまたはハロ（たとえばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）であるか、またはＲ３およびＲ４はそれの結合している炭素原子と一緒に縮合ベンゼン環を形成する〕によって表されかつその薬学的に受容しうる塩である。
【００１３】
式ＩＩＩのより望ましい化合物においては、Ｒ３はクロロであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ３およびＲ４は両方共クロロであるか、またはＲ３およびＲ４はそれの結合している炭素原子と一緒に縮合ベンゼン環を形成する。式ＩＩＩの殊に望ましい化合物においては、Ｒ３はフェニル環の３−置換位にあるクロロであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ３およびＲ４は両方共クロロであり、それぞれフェニル環の３−および４−置換位に存在するか、またはＲ３およびＲ４はそれの結合しているフェニル環と一緒に２−ナフチル基を形成する。
【００１４】
式ＩおよびＩＩＩの化合物は、薬学的に受容しうる酸との塩として存在しうる。かかる塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩〔たとえば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはその混合物、ラセミ混合物を包含する〕、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸のようなアミノ酸との塩を包含する。式ＩおよびＩＩＩの化合物およびその塩は、溶媒和物（たとえば水和物）の形で存在しうる。
【００１５】
式ＩおよびＩＩＩの特定の化合物は、１よりも多い結晶形で存在することができ、本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。
【００１６】
式ＩおよびＩＩＩの化合物が１個または数個のキラル中心を有することができることは、当業者には明らかである。式ＩおよびＩＩＩの化合物が１個のキラル中心を有する場合、化合物は２個の鏡像異性体形で存在し、本発明は両方の鏡像異性体およびその混合物を包含する。個々の鏡像異性体は当業者に公知の方法により得ることができる。かかる方法は代表的にはたとえば結晶化により分離しうるジアステレオ異性体塩の形成；たとえば結晶化、ガス−液体または液体クロマトグイラフィーにより分離しうるジアステレオ異性体の誘導体または錯体の形成；１つの鏡像異性体と鏡異性体特異性試薬との選択的反応、たとえば酵素的エステル化、酸化または還元；キラル環境、たとえばキラル担体（たとえば結合したキラル配位子を有するシリカ上またはキラル溶媒中）におけるガス−液体または液体クロマトグラフィーによる分離を包含する。所望の鏡像異性体を上述した分離方法のいずれかにより、もう１つの異性体に変える場合、所望の鏡像異性体形を遊離するためにさらに工程が必要である。選択的に、鏡像異性体は場合により活性試薬、基質、触媒または溶剤を使用する不斉合成によるかまたは１つの鏡像異性体を不斉変換により他の鏡像異性体に変えることにより合成することもできる。
【００１７】
式ＩおよびＩＩＩの化合物が１個よりも多いキラル中心を有する場合、化合物はジアステレオ異性体形で存在し得る。ジアステレオ異性体の組は、当業者に公知の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは結晶化により分離することができ、各組内の個々の鏡像異性体は上述したように分離することができる。本発明は、式ＩおよびＩＩＩの化合物の各ジアステレオ異性体およびその混合物を包含する。
【００１８】
式ＩおよびＩＩＩの詳細な化合物は：個々の鏡像異性体、ラセミ化合物または鏡像異性体の他の混合物の形の
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルスルフィニル〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジエチルアミノ）エチルチオ〕エタノン；
２−〔２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ〕−１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕エタノール；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ〕エタノン；
２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕−１−〔１−（２−ナフチル）シクロブチル〕エタノン；
１−〔１−（３−クロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔４−（ジメチルアミノ）ブチルチオ〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル−〕−２−〔３−（ジプロピルアミノ）プロピルチオ〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ〕エタノン；
１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕エタノン；
およびその薬学的に受容しうる塩である。
【００１９】
式ＩおよびＩＩＩの詳細な鏡像異性体形は：
（−）−１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕エタノール；
（＋）−１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕エタノールである。
【００２０】
本発明はまた、薬学的に受容性の希釈剤または担体と一緒に、式ＩまたはＩＩＩの化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を包含する。
【００２１】
下記に使用した場合、用語”活性化合物”は、式ＩまたはＩＩＩの化合物を表わす。治療に使用する際には、活性化合物は経口的、直腸的、非経口的または局所的、特に経口的に投与することができる。こうして、本発明の治療組成物は、経口、直腸、非経口または局所的投与のための任意の公知医薬組成物の形にすることができる。かかる組成物中の使用に適当な薬学的に受容しうる担体は、調剤の分野において公知である。本発明の組成物は、活性化合物０．１〜９９重量％を含有しうる。本発明の組成物は、一般に単位投与量形に製造される。
【００２２】
経口投与組成物は本発明の望ましい組成物であり、これらはかかる投与のための公知薬剤形、たとえば錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、溶液および水性または油性懸濁液である。これら組成物の製造において使用される補形薬は、調剤の分野における公知の補形薬である。錠剤は、活性化合物を希釈剤、たとえばリン酸カルシウム；崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプン；結合剤、たとえば微結晶性セルロースまたはポリビニルピロリドンおよび混合物を公知方法により製錠技術において公知の他の任意成分と混合することによって製造することができる。錠剤は、所望の場合には、公知方法および補形薬を使用して被覆することができ、これはたとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを使用する腸溶皮を包含しうる。錠剤は、本発明の化合物の持続的放出を与えるために当業者に公知の方法で調合することができる。かかる錠剤は、所望の場合には、公知方法、たとえば酢酸フタル酸セルロースの使用により腸溶皮を設けることができる。同様に、活性化合物を含有し、補形薬が添加されているかまたはいないカプセル、たとえば硬質または軟質ゼラチンカプセルは、常法により製造し、所望の場合には、公知方法で腸溶皮を設けることができる。カプセルの内容物は、活性化合物の持続的放出を与えるために公知方法を使用して調合することができる。錠剤およびカプセルは、通常それぞれ活性物質１〜５００ｍｇを含有しうる。
【００２３】
経口投与の他の組成物は、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロースのような無毒の懸濁剤の存在する水媒体中に活性化合物を含有する水懸濁液、および適当な植物油、たとえば落花生油中に本発明の化合物を含有する油性懸濁液を包含する。活性化合物は、補助的補形薬を有するかまたは有しない顆粒に調合することができる。顆粒は患者により直接に摂取されるかまたは摂取前に適当な液状担体（たとえば水）に添加することができる。顆粒は、液状媒体中への分散を容易にするため崩壊剤、たとえば酸と炭酸塩または重炭酸塩から形成される組合せ泡立ち剤を含有しうる。
【００２４】
直腸投与に適当な本発明の組成物は、かかる投与のための公知の薬剤形、たとえばカカオ脂またはポリエチレングリコール基剤を有する座薬である。
【００２５】
非経口的投与に適当な本発明の組成物は、かかる投与のための公知薬剤形、たとえば適当な溶剤中の滅菌懸濁液または滅菌溶液である。
【００２６】
局所的投与のための組成物は、本発明の薬理学的活性化合物が分散されていて、該化合物を経皮的に投薬するために皮膚と接触状態に保つ基剤を含有しうる。選択的に、活性化合物は、薬学的に受容しうるクリーム、ゲルまたは軟膏基剤に分散させることができる。局所的調剤中に含有されている活性化合物の量は、化合物の治療有効量が、局所的調剤が皮膚上に存在すべき期間配分されるようなものであるべきである。
【００２７】
本発明の化合物は、外部源から、たとえば静脈内注入によるかまたは体内に置かれた化合物源からの連続的注入により投与することができる。体内源は注入すべき化合物を含有する内移植された貯蔵器を包含し、該化合物はたとえば滲透圧により連続的に放出され、内移植物は（ａ）薬学的に受容しうる油中の、たとえば非常に難水溶性誘導体の形の化合物、たとえば式ＩまたはＩＩＩの化合物のドデカノエートの懸濁液または溶液のような液体、または（ｂ）注入すべき化合物に対する内移植された支持体、たとえば合成樹脂またはろう状物質の形の固体であってもよい。支持体はすべての化合物を含有する単一な物体であるかまたはそれぞれ送出すべき化合物の部分を含有する一連の若干の物体であってもよい。体内源中に存在する活性化合物の量は、化合物の治療有効量が長期にわたり送出されるような量であるべきである。
【００２８】
幾つかの調剤においては、本発明の化合物を、たとえば流体エネルギーミルにより得られるような非常に小さい寸法の粒子の形で使用するのが有利である。
【００２９】
式ＩまたはＩＩＩの化合物の治療有効量を含有する医薬組成物は、欝病、不安神経症、パーキンソン病、肥満症、認識障害、てんかんのような急発作、神経病の治療のため、および生活している人における搏動のような状態に対する保護のための神経保護剤として使用することができる。かかる治療において投与される活性化合物の正確な量は、多くの因子、たとえば患者の年齢、状態の厳しさおよび過去の治療履歴に依存しかつ常に投与医師の適切な判断内にあり、１日あたり投与される活性物質の量は１日に１回または数回、単一量または分割量で与えられる１〜１０００ｍｇ，望ましくは５〜５００ｍｇの範囲内である。
【００３０】
式ＩまたはＩＩＩの化合物は、パーキンソン病治療法のように、単独かまたはレボドーパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）のようなドーパミン前駆物質および／またはカルビドーパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）またはベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）のようなドーパ脱炭酸酵素阻害剤と組合せて投与することができる。
【００３１】
もう１つの態様においては、本発明は欝病、不安神経症、パーキンソン病、肥満症、認識障害、てんかんのような急発作、神経症の治療において、および搏動のような状態に対して保護するための神経保護剤として使用するための医薬の製造における式ＩまたはＩＩＩの化合物の使用を提供する。
【００３２】
式Ｉの化合物の製造方法を記載する。これらの方法は、本発明の別の態様を形成する。
【００３３】
ｍが０であり、Ｘがカルボニルであり、Ｙがメチレンである式Ｉの化合物は、式ＩＶ
【００３４】
【化４】


〔式中Ｇは離脱基、たとえばハロ、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードである〕の化合物と、式Ｖ
ＨＳ−Ｚ−ＮＲ１Ｒ２ Ｖ
の化合物またはその塩とを、塩基、たとえばナトリウムエトキシドの存在で反応させることによって製造することができる。
【００３５】
Ｇがハロである式ＩＶの化合物は、式ＶＩの化合物とハロゲン化剤、たとえば臭素との反応によって製造することができる。
【００３６】
【化５】


【００３７】
式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩ
【００３８】
【化６】


の化合物を、有機金属試薬、たとえば式ＣＨ３Ｌｉの有機リチウム化合物またはヨウ化メチルマグネシウムのようなグリニャール試薬と反応させ、次いで加水分解することによって製造するきとができる。
【００３９】
ｎが２，３，４または５である式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ
Ｒ−ＣＨ２ＣＮ ＶＩＩＩ
の化合物と、式ＩＸ
Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ ＩＸ
〔式中ｎは２，３，４または５であり、Ｙは離脱基、たとえばブロモである〕の化合物とを、塩基、たとえば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在、場合により相間移動触媒、たとえばベンジルトリエチルアンモニウムブロミドの存在で反応させることによって製造することができる。
【００４０】
ｎ＝３である式ＶＩＩの化合物は、英国特許第２０９８６０２号明細書に記載された方法により、適当な出発物質を選択することによって製造することができる。
【００４１】
式Ｖの化合物は、式Ｘの化合物またはその塩の加水分解、たとえば塩基性加水分解によって製造することができる。
【００４２】
【化７】


【００４３】
式Ｘの化合物は、式ＸＩ
Ａ−Ｚ−ＮＲ１Ｒ２ ＸＩ
〔式中Ａは離脱基、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードである〕の化合物とチオ尿素との反応によって製造することができる。
【００４４】
式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩ
ＨＯ−Ｚ−ＮＲ１Ｒ２ ＸＩＩ
の化合物と、ハロゲン化剤、たとえば塩化チオニルとの反応によって製造することができる。
【００４５】
Ｘが式ＩＩの基である式Ｉの化合物は，Ｘがカルボニルである式Ｉの化合物を、たとえばホウ水素化ナトリウムで還元してＲ５がＨである式Ｉの化合物を得るか、またはＸがカルボニルである式Ｉの化合物と、有機金属試薬、たとえば式Ｒ５Ｌｉ〔Ｒ５はアルキルである〕の有機リチウム化合物との反応によりＲ５がアルキルである化合物を得ることによって製造することができる。
【００４６】
ｍが１である式Ｉの化合物は、ｍが０である式Ｉの化合物を酸化剤、たとえばマグネシウムモノペルオキシフタレートで酸化することによって製造することができる。
【００４７】
ｍが２である式Ｉの化合物は、ｍが０または１である式Ｉの化合物を酸化剤、たとえば過マンガン酸カリウムで酸化することによって製造することができる。
【００４８】
ｍが０であり、ＸがカルボニルでありかつＹがエチレンである式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物と式ＸＩＩＩ
【００４９】
【化８】


の化合物との付加反応によって製造することができる。
【００５０】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶ
【００５１】
【化９】


の化合物と酸化剤、たとえば二酸化マンガンとの反応によって製造することができる。
【００５２】
式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶ
【００５３】
【化１０】


の化合物と有機金属試薬、たとえば式ＣＨ２＝ＣＨＭｇＣｌのグリニャール試薬との反応によって製造することができる。
【００５４】
式ＸＶの化合物は、式ＶＩＩの化合物を適当な還元剤、たとえば水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、次いで加水分解することによって製造することができる。
【００５５】
式ＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物につき記載したと類似の方法で製造することができる。
【００５６】
式ＩまたはＩＩＩの化合物の治療活性は、次の方法でレセルピンにより誘発される下垂症（ｅｙｅ ｃｌｏｓｕｒｅ）を予防する化合物の能力を評価することによって指示した。体重１４０〜１８０ｇのチャールス リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）ＣＤ系統の雄のネズミをランダムに５匹ずつに分けてそれぞれかごに入れ、随意に食物および水を与えた。試験開始の１８時間前に、５匹のネズミの４匹にペンで印をつけて、それぞれのネズミを個別に識別できるようにし、次に食物を引込めた。翌朝、試験の２時間前に、ネズミの体重を測定し、ネズミに処理を割り当てるためにセミランダムなコードを使用した。試験は下記のものを経口投与することにより開始した：
ａ）試験化合物を（脱イオン水中の溶液で）１０ｍｌ／体重１ｋｇの用量で、次にクエン酸２３８ｍＭ，ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０ １．０２％ｖ／ｖおよびベンジルアルコール０．２％ｖ／ｖを含有する脱イオン水中の溶液でレセルピン１ｍｌ／体重１ｋｇ（０．７５ｍｇ／ｋｇ）の直接静脈内注射（処理グループ）；ｂ）脱イオン水を１０ｍｌ／体重１ｋｇの用量で、次にクエン酸２３８ｍＭ，ツイーン８０ １．０２％ｖ／ｖおよびベンジルアルコール０．２％ｖ／ｖを含有する脱イオン水中の溶液でレセルピン１ｍｌ／体重１ｋｇの直接静脈内注射（陽性対照グループ）；または
ｃ）脱イオン水を１０ｍｌ／体重１ｋｇの用量で、次にクエン酸２３８ｍＭ、ツイーン８０ １．０２％ｖ／ｖおよびベンジルアルコール０．２％ｖ／ｖを含有する脱イオン水１ｍｌ／体重１ｋｇの直接静脈内注射（陰性対照グループ）。
【００５７】
３時間後、ネズミを個別に澄明なパースペックス（ｐｅｒｓｐｅｘ）箱（４２×２２×２２ｃｍ）に入れ、各動物が受けた処理を知らない人により観察した。下垂の程度は４５秒および７５秒後に、次の観察者評価系を使用して記録した：０＝目は十分に開く、１＝目は１／４閉じる、２＝目は１／２閉じる、３＝目は３／４閉じる、４＝目は完全に閉じる。次に、平均下垂評点を、通常８匹のグループからなる個別に処理したすべてのネズミにつき計算した。次に、陰性対照グループの平均下垂評点を陽性対照グループの平均下垂評点から引き算して試験化合物の不在においてレセルピンにより誘発された下垂評点を得る。処理したネズミの各グループに対する平均下垂評点は、レセルピン誘発下垂の５０％防止を得させる用量（ＥＤ５０）の値を可能にする試験化合物の１用量よりも多い用量で決定した。３０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下のＥＤ５０値を与えた化合物の例は表１に示されている。この試験が人における抑欝作用を有する化合物を表示することは当業者には十分に明らかである。
【００５８】
式ＩまたはＩＩＩの化合物の、ドーパミン再捕捉部位（ｒｅｕｐｔａｋｅ ｓｉｔｅ）との相互作用能力は、生体内での化合物のドーパミン捕捉抑制能力を測定する次の試験によって証明した。 体重１５０〜２５０ｇの雄ネズミ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の脳線条体組織を氷冷０．３２Ｍスクロース（１：１０ｗ／ｖ）中で、モータ駆動のテフロン乳棒（乳鉢と乳棒との直径差は０．５ｍｍ）を用いて均質化した。核および細胞の残屑は、４℃で１０分間１５００ｇでの遠心分離により除去した。ペレット（Ｐ１）を排出し、上澄みを４℃で１０分間１８０００ｇで遠心分離した。粗製シナプトソームのペレット（Ｐ２）をクレブス・ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）緩衝液中に再懸濁した（組織４．２ｍｇ湿潤重量／ｍｌに相当）。
【００５９】
粗製シナプトソームを、３７℃の振盪水浴中で１５分間温置した。分割量（１５０μｌ；組織０．６２５ｍｇ湿潤重量／管に相当）を、クレブス・ヘンゼライト緩衝液２７５μｌおよびクレプス・ヘンゼライト緩衝液５０μｌ（合計捕捉）または試験化合物５０μｌ（１０−１１−１０−４Ｍにわたる１０の濃度）またはＧＢＲ１２９０９ ５０μｌ（１０−５Ｍ；非特異的捕捉）を含有する管に加えた。捕捉は、新しく調製した〔３Ｈ〕ドーパミン（２．５ｎＭ）２５μｌを添加し、次に上述のように操作することにより開始し、振盪水浴中で３７℃で５分間続行した。
【００６０】
捕捉はスカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）細胞収集器を使用し，１１７３５フィルターに通して真空下に濾過することにより終結させた。次に、フィルターを氷冷塩水８ｍｌで洗滌した。襞付円板濾紙を小瓶中へ穿孔し、シンチレーシヨン液を加え、液体シンチレーション計数により放射能を定量した。
【００６１】
トリチウム化された配位子の特異的捕捉阻害率を、試験化合物の各濃度につき計算した。次に、阻害曲線を作成した。特異的捕捉の５０％阻害（ＩＣ５０）を生じた化合物の濃度を曲線から求めた。次に、阻害定数（Ｋｉ）を次式を用いて計算した：
【００６２】
【数１】


【００６３】
式中〔Ｌ〕は使用したトリチウム化された配位子の濃度であり、Ｋｍは配位子に対する捕捉部位の新和力である。式ＩおよびＩＩＩの化合物に対するＫｉ値は、表１に３つの独立の測定値の平均±ｓｅｍとして与えられている。
【００６４】
【表１】


【００６５】
本発明を次の実施例により説明するが、該実施例は例示のために示されている。これら実施例のそれぞれの最終生成物は次の方法の１つまたは幾つかによって規定されている：ガス−液体クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー；元素分析、ＮＭＲ分光法及び赤外分光法。
【実施例】
【００６６】
例１
ヨウ化メチルマグネシウムを、エーテル（１００ｍｌ）中のマグネシウムリボン（９３．８ｇ）の撹拌懸濁液にエーテル（１００ｍｌ）中のヨウ化メチルの溶液を、始めに外界温度で、つぎに発熱反応が始まったら還流温度で、窒素下に滴下することにより製造した。添加が完了した後、混合物を３０分間撹拌し、次ぎにエーテル（８０ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロブタンカルボニトリル（１００ｇ）の溶液を外界温度で滴加した。得られる懸濁液を撹拌し、３時間還流下に加熱し、次いで外界温度で窒素下に１６時間撹拌した。得られる固体を濾過により集め、エーテルでよく洗浄し、次ぎに水（４００ｍｌ）と濃塩酸（２５０ｍｌ）の氷冷混合物に少量ずつ加えた。得られる混合物を９５℃で１時間時々撹拌しながら加熱し、次いで外界温度に冷却した。生成物をエーテル（６×１５０ｍｌ）に抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物（１０５ｇ）を得、これを蒸留して１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロブチル］エタノン（８９．６ｇ；沸点１１６〜１１８℃／０．１３ｍｂａｒ）を得る。
【００６７】
クロロホルム（８０ｍｌ）中の臭素（１８ｍｌ）の溶液を、メタノール（１２０ｍｌ）およびクロロホルム（２０ｍｌ）の混合物中の上記１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロブチル］エタノン（８９．６ｇ）の撹拌溶液に１０〜１５℃で１．５時間にわたり滴加した。添加が完了したら、混合物を外界温度で１時間撹拌し、次ぎに過剰の氷−水上に注いだ。水層を分離し、生成物をジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）に抽出した。合した有機溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×２００ｍｌ）、次に水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して、油状物を得る。油状物を蒸留して２−ブロモー１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロブチル］エタノン（８８．３１ｇ；沸点１４８〜１５４℃／０．６６ｍｂａｒ）を得る。
【００６８】
ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（０．６９ｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）から製造した］を、エタノール（３０ｍｌ）中の２−（ジメチルアミノ）エタンチオール塩酸塩（２．１２ｇ）の撹拌懸濁液に加え、混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（４．８ｇ，上述したように製造した）の溶液を１度に加え、混合物を外界温度でさらに２時間撹拌した。次ぎに、混合物を５０℃で１時間撹拌し、溶剤を真空中で除去した。残留物を水（３０ｍｌ）で希釈し、生成物をエーテル（２×５０ｍｌ）に抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物（５．１ｇ）を得た。 上記油状物をエーテルに溶かし、溶液を塩化水素で飽和した。溶剤を真空中で除去して油状物（５．１ｇ）を得、これを溶離剤としてジクロロメタン、次いで酢酸エチルとメタノールの１：１混合物を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、溶剤を真空中で除去して１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチルチオ］エタノン塩酸塩を油状物（２．９ｇ）として得る。
【００６９】
例２
１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチルチオ］エタノン（例１に記載したと類似の方法で得た塩酸塩の塩基性化により製造した）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、水（７５ｍｌ）中のモノペルオキシフタル酸マグネシウム６水和物（１．６ｇ，純度８７％）の溶液を加えた。さらにエタノール（２０ｍｌ）を加え、混合物を外界温度で１時間撹拌した。
【００７０】
溶剤を真空中で除去し、残留物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルに抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物（１．８ｇ）を得る。
【００７１】
上記の油状物をエタノールに溶かし、溶液を塩化水素で飽和して固形物を得、これを濾過により集め、エタノールから結晶化して１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］ー２−［２−（ジメチルアミノ）エチルスルフィニル］エタノン塩酸塩を白色固体(０.５ｇ；融点１８４〜１８５℃）として得る。
【００７２】
例３
水（４０ｍｌ）中の過マンガン酸カリウム（１．２ｇ）の溶液を、トルエン（３０ｍｌ）中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチルチオ］エタノン（１．４ｇ，例１に記載したと類似の方法で得た塩酸塩の塩基性化により製造した）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．１ｇ）および酢酸（１０ｍｌ）の溶液に加え、混合物を外界温度で２２時間撹拌した。混合物に、亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液を紫紅色が消えるまで加え、得られる澄明な溶液を固体炭酸カリウムの添加により中和した。生成物をトルエンに抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物（１．７ｇ）を得る。
【００７３】
上記油状物をエタノールに溶かし、過剰の塩化水素エーテル溶液を加えた。得られる溶液を蒸発して油状物を得、これをジクロロメタンと擦って１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル］エタノン塩酸塩を白色固体（０．１ｇ；融点２０８〜２１０℃）として得る。
【００７４】
例４
ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（０．５ｇ）およびエタノール（４０ｍｌ）から製造した］を、エタノール（３０ｍｌ）中の２−（ジエチルアミノ）エタンチオール塩酸塩（１．７ｇ）の溶液に加え、混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（３．２ｇ，例１に記載したと類似の方法で製造した）の溶液を一度に加え、混合物を外界温度で１．５時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を水（２５ｍｌ）で希釈した。生成物をエーテル（２×５０ｍｌ）に抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物（３．５ｇ）を得る。
【００７５】
上記油状物を、溶離剤として順次にジクロロメタンと酢酸エチルの１：１混合物、酢酸エチル、および酢酸エチルとメタノールの９：１混合物を使用する、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、溶剤を真空中で除去して油状物を得る。油状物をエーテル（１５ｍｌ）に溶かし、溶液を塩化水素で飽和した。沈殿したクリーム色固形物を濾過により集め、少量のエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［２−（ジエチルアミノ）エチルチオ］エタノン塩酸塩（１．６ｇ；融点１０９〜１１０℃）を得る。
【００７６】
例５
ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（０．２ｇ）およびエタノール（２５ｍｌ）から製造した］を、エタノール（２０ｍｌ）中の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオール（１．８ｇ）の溶液に加え、混合物を外界温度で１時間撹拌した。
【００７７】
エタノール（２０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（３．２ｇ，例１に記載したと類似の方法で製造した）の溶液を加え、混合物を外界温度で３時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を水（１５ｍｌ）で希釈した。生成物をジクロロメタンに抽出し、抽出物を塩化カルシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物を得る。油状物をエタノールに溶かし、溶液を塩化水素で飽和して固形物を得、これを濾過により集め、少量のエタノールで洗浄し、真空中で乾燥して２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ］−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン塩酸塩（１．２ｇ；融点１５９〜１６３℃）を得る。
【００７８】
例６
プロパン−２−オール（８０ｍｌ）中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチルチオ］エタノン（２．０ｇ，例１に記載したと類似の方法で得た塩酸塩の塩基性化により製造した）およびホウ水素化ナトリウム（２．２ｇ）の混合物を外界温度で１６時間撹拌した。 得られる懸濁液を慎重にアセトン（１５ｍｌ）、次ぎに過剰の塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した。得られる混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、生成物をエーテルに抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物を得る。
【００７９】
油状物を酢酸エチルに溶かし、溶液を塩化水素で飽和した。溶液をエーテルで希釈した。ガム状物が形成し、上澄みをデカンーシヨンにより取り出し、外界温度で濃縮した。油状物が析出し、デカンーシヨンにより液体を分離した。油状物をメタノールに溶かし、溶剤を蒸発により除去して１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチルチオ］エタノール塩酸塩を無色油状物（１．５５ｇ）として得る。
【００８０】
例７
１−クロロ−３−（ジメチルアミノ）プロパン塩酸塩（２００ｇ）、チオ尿素（９８．１ｇ）およびエタノール（１ｌ）の混合物を撹拌し、還流下に２５時間加熱した。溶液を外界温度に冷却し、酢酸エチルを、持続する乳光が得られるまで加えた。混合物を４℃で一晩貯蔵し、次ぎに濾過してＳ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］イソチオ尿素２塩酸塩を無色の固体（２８３ｇ；融点１５５〜１５９℃）として得る。
【００８１】
Ｓ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］イソチオ尿素２塩酸塩（２８３ｇ）を水（３４０ｍｌ）に溶かし、溶液をエーテル層で覆った。混合物を氷中で冷却し、水酸化ナトリウムの２５Ｍ水溶液（９７ｍｌ）を滴加した。添加後、混合物を撹拌し、２時間還流下に加熱した。溶液を外界温度に冷却し、生成物をエーテルに抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して澄明な油状物（７０．６ｇ）を得、その試料（３５ｇ）をエーテルに溶かした。得られる溶液を塩化水素で飽和して無色の固形物を得、これを濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して３−（ジメチルアミノ）プロパンチオール塩酸塩（２１．２ｇ；融点１０３〜１０７℃）を得る。
【００８２】
ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（１．０ｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）から製造した］を、エタノール（５０ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパンチオール塩酸塩（３．５ｇ）の懸濁液に加え、混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（９．３５ｇ，例１に記載したと類似の方法で製造した）の溶液を一度に加え、混合物を外界温度で２５時間撹拌した。 溶剤を真空中で除去して固形残留物を得る。水（３０ｍｌ）を加えた。生成物を酢酸エチルに抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物（１０．５ｇ）を得る。油状物を酢酸エチルに溶かし、溶液を塩化水素で飽和した。溶剤を真空中で除去して油状物（９．１ｇ）を得、油状物を溶離剤として酢酸エチルとメタノールの１：１混合物を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、溶剤を真空中で除去して油状物（５ｇ）を得る。
【００８３】
上記油状物を過剰の水酸化ナトリウムの５Ｍ水溶液に添加することにより再塩基性化し、遊離塩基をエーテル（２×２５ｍｌ）に抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物を得る。油状物をエーテルに溶かし、塩化水素で飽和して白色の固形物を得、これを濾過により集め、少量のエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノン塩酸塩（１．６ｇ；融点１１５〜１１８℃）を得る。
【００８４】
例８
水（９５ｍｌ）中の過マンガン酸カリウム（３．１ｇ）の溶液を、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）−プロピルチオ］エタノン（３．４ｇ，例７に記載したと類似の方法で得た塩酸塩の塩基性化により製造した）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．３ｇ）、酢酸（２５ｍｌ）およびトルエン（８０ｍｌ）の混合物に加え、混合物を外界温度で７２時間撹拌した。得られる褐色溶液に、飽和ピロ亜硫酸ナトリウム溶液（〜１００ｍｌ）を、色が橙色に変わるまで加え、次ぎに混合物を固体炭酸カリウムの添加により中和した。
【００８５】
生成物を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）に抽出し（界面の固体を除去するため濾過が必要であった）、抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して褐色油状物（３．７ｇ）を得る。
【００８６】
油状物を、溶離剤としてトルエンとトリエチルアミンの４：１混合物、次ぎにトルエンとトリエチルアミンの１：１混合物を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、溶剤を真空中で除去して褐色油状物を得、この油状物は放置すると結晶化した（０．７ｇ）．
固形物を熱いメチルエーテル（５０ｍｌ）と酢酸エチル（８ｍｌ）の混合物に溶かし、得られる溶液を濾過し、冷却し、塩化水素で飽和した。得られる固形物を濾過により集め、４０℃で２４時間真空中で乾燥し、次に擦り潰し、４０℃でさらに２４時間真空中で再乾燥して１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル］エタノン塩酸塩を白色固体（０．４ｇ；融点１６８〜１７６℃）として得る。
【００８７】
例９
プロパン−２−オール（７５ｍｌ）中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノン（４．６ｇ；例７に記載したと類似の方法で得た塩酸塩の塩基性化により製造した）の溶液を、プロパン−２−オール（１００ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（４．８ｇ）の撹拌懸濁液に外界温度で窒素雰囲気下に滴加し、混合物を外界温度で９３時間撹拌した。
【００８８】
得られる懸濁液を、アセトン（３３ｍｌ）、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）で慎重に希釈した。
【００８９】
得られる中性混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、生成物をエーテル（３×２００ｍｌ）に抽出した。抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して黄色油状物（４ｇ）を得る。
【００９０】
生成物を、溶離剤としてジクロロメタンと工業用メチル混入アルコール（ＩＭＳ）の９：１混合物、次にジクロロメタンとＩＭＳの４：１混合物を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を集め、溶剤を真空中で除去して１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノールを淡緑色油状物（１．４４ｇ）として得る。
【００９１】
例１０
１−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン塩酸塩（２００ｇ）、チオ尿素（９７．３ｇ）およびエタノール（９５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、還流下に７２時間加熱した。溶液を放冷し、溶剤を真空中で除去した。残留物を少量のエタノールに溶かし、エーテルを、最初の持続する乳光色が観察されるまで加えた。混合物を４℃で１６時間貯蔵した。溶剤を真空中で除去してろう／油状固形物を得、これを真空中塩化カルシウム上で４８時間乾燥し、次にプロパン−２−オールと擦り潰した。得られる固形物を濾過により集め、プロパン−２−オールで洗浄し、真空中で乾燥してＳ−［３−（ジメチルアミノ−２−メチルプロピル］イソチオ尿素２塩酸塩を淡褐色固形物（９０ｇ）として得る。
【００９２】
水（２０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１９．３ｇ）の溶液を、０℃で水（１００ｍｌ）中のＳ−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］イソチオ尿素２塩酸塩（６０ｇ）の撹拌溶液に滴加した。撹拌した混合物を９５℃で２時間加熱し、放冷した。生成物をエーテル（４×７０ｍｌ）に抽出し、合した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去した。残留する油状物をエーテルに溶かし、溶液を塩化水素で飽和した。得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空中五酸化リン上で２４時間乾燥して３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパンチオール塩酸塩を白色固形物（３０ｇ）として得る。 ナトリウムエトキシドの溶液［エタノール（３００ｍｌ）中ナトリウム（３ｇ）から製造した］を、エタノール（１５０ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパンチオール塩酸塩の懸濁液に窒素下に外界温度で加え、次に混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（１３０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（２０．４ｇ，例１に記載したと類似の方法で製造した）を加え、混合物を外界温度で２４時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を水（１５０ｍｌ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（４×１００ｍｌ）に抽出し、合した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテルに溶かし、溶液を塩化水素で飽和した。得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空中で２４時間乾燥した。固形物を酢酸エチルとプロパン−２−オールの２：１混合物から結晶させて１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ］エタノン塩酸塩を白色固形物（０．５５ｇ；融点１３６〜１３７℃）として得る。
【００９３】
例１１
ヨウ化メチルマグネシウムを、窒素下、エーテル（７２ｍｌ）中のヨウ化メチルの溶液をエーテル（６０ｍｌ）中のマグネシウムリボン（８．２ｇ）の撹拌懸濁液に始めは外界温度で、次に発熱反応が始まったら還流温度で滴加することにより製造した。添加後、混合物を外界温度で３０分間撹拌し、トルエン（１００ｍｌ）中の１−（２−ナフチル）シクロブタンカルボニトリル（４８．２ｇ）の溶液を外界温度で滴加した。得られる混合物を外界温度で１６時間撹拌した。
【００９４】
得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、濃塩酸（１２５ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の混合物に少量ずつ加えた。得られる混合物を〜９５℃で１０分間加熱し、冷却し、生成物をトルエン（３×２００ｍｌ）に抽出した。抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物（４５ｇ）を得る。油状物を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と擦って固形物を得、これを濾過により集め、真空中で乾燥して１−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］エタノン（３５ｇ）を得る。
【００９５】
クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素（４．３ｍｌ）の溶液を、メタノール（２０ｍｌ）とクロロホルム（３０ｍｌ）の混合物中の１−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］−エタノン（２０ｇ）の撹拌溶液に１０〜１５℃で３０分間に滴加した。次に、混合物を外界温度で１．５時間撹拌し、氷−水（３００ｍｌ）上に注ぎ、生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）に抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次に水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して２−ブロモ−１−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］エタノンを油状物（２４．０ｇ）として得る。
【００９６】
ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（６．５ｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）から製造した］を、エタノール（１０ｍｌ）中の２−（ジメチルアミノ）エタンチオール塩酸塩（６．４ｇ）の懸濁液に加え、混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（５０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］エタノン（１９．５ｇ，上記のように製造した）の溶液を加え、混合物を外界温度で１８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を水（２００ｍｌ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）に抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物（１１．０ｇ）を得る。油状物を酢酸エチルに溶かし、溶液を塩化水素で飽和した。溶剤を真空中で除去して油状物（８．５ｇ）を得、これをプロパン−２−オール、エーテルおよび酢酸エチルの混合物と擦って固形物を得る。固形物を濾過により集め、真空中で乾燥して２−［２−（ジメチルアミノ）エチルチオ］−１−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］エタノン塩酸塩をクーム色固体（１．７ｇ；融点９５〜１０２℃）として得る。
【００９７】
例１２
ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液１３８ｍｌ）を、エーテル（１００ｍｌ）中の１−（３−クロロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（５３ｇ）の撹拌溶液に窒素下で０℃で滴加した。混合物を外界温度で２４時間撹拌した。得られた固形物を濾過により集め、エーテルでよく洗浄し、次いで水（２００ｍｌ）および濃塩酸（１２５ｍｌ）の氷冷混合物に少量ずつ添加した。得られる黄色懸濁液を９５℃で１時間、時々撹拌しながら加熱し、次いで外界温度まで冷却した。生成物をエーテル（５×１００ｍｌ）に抽出し、かつ合した抽出物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して油状物を得、これを蒸留して１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］エタノン（４７．５ｇ；沸点１０８〜１０９℃／２ｍｂａｒ）を得る。
【００９８】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の臭素（９．９ｍｌ）の溶液を、１０〜１５℃で３時間にわたり、メタノール（７５ｍｌ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物中の１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］エタノン（３８ｇ）の撹拌溶液に滴加した。添加が完了した際に、混合物を外界温度で２．５時間撹拌し、次いで過剰の氷水上に注いだ。水相を分離し、かつ生成物をジクロロメタン（３×９０ｍｌ）に抽出した。合した有機溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、２−ブロモ−１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］エタノンを油状物（４７ｇ）として得る。
【００９９】
ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（５．３ｇ）およびエタノール（５００ｍｌ）から製造した］をエタノール（２５０ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパンチオール塩酸塩（１６．２ｇ、例７に記載したのと類似の方法で製造した）の撹拌懸濁液に窒素下で添加し、かつ混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（１３０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］エタノン（３０ｇ）の溶液を一度に添加し、かつ混合物を外界温度で更に２４時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、かつ残留物を水（２００ｍｌ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（４×１００ｍｌ）に抽出した。合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去し、赤／褐色油状物（３１ｇ）を得る。
【０１００】
上記油状物の試料（８ｇ）をエーテル中に溶かし、かつ溶液を塩化水素を用いて飽和した。溶剤を真空中で除去し、かつ残留物をエーテルと擦り潰した。得られた固形物を濾過により集め、かつプロパン−２−オール／エーテルから結晶化して、１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノン塩酸塩を白色固体（１．７ｇ；融点６６〜６８℃）として得る。
【０１０１】
例１３
４−（ジメチルアミノ）ブタノール（８８．５ｇ）を、０℃で２時間にわたり、撹拌した塩化チオニル（９３．４ｇ）に滴加し、次いで、混合物を外界温度で１時間撹拌し、かつエタノール（５００ｍｌ）中に注いだ。撹拌溶液を還流下で１０分間加熱し、次いで溶剤を真空中で除去した。固形残留物をエタノールから白色固体として結晶化し、これを濾過により集めて、エタノールで洗浄し、かつ真空中で外界温度で２４時間乾燥して、１−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ブタン塩酸塩を白色固体（１１５ｇ；融点１００〜１０５℃）として得る。
【０１０２】
１−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−ブタン塩酸塩（１１５ｇ）、チオ尿素（５１．９ｇ）およびエタノール（５００ｍｌ）の撹拌混合物を還流下で２４時間加熱し、次いで４℃で２４時間放置した。得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で外界温度で２４時間乾燥して、Ｓ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］イソチオ尿素２塩酸塩をオフホワイト固体（１４０ｇ；融点１７９〜１８２℃）として得る。
【０１０３】
水（１６．５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１６．４ｇ）の溶液を、窒素下で０℃で、水（６１ｍｌ）中のＳ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］イソチオ尿素２塩酸塩（５１ｇ）の撹拌溶液に滴加し、次いで混合物を９５℃で２時間加熱し、次いで外界温度まで冷却した。水（１００ｍｌ）を加え、かつ生成物をエーテル（５０ｍｌ）、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）およびエーテル（２×５０ｍｌ）に抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル中に溶かし、かつ溶液を塩化水素で飽和した。得られた固形物を濾過により集め、かつ真空中で外界温度で乾燥して、４−（ジメチルアミノ）ブタンチオール塩酸塩を白色固体（２１ｇ）として得、これを更に精製せずに使用した。
【０１０４】
ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（１．６ｇ）およびエタノール（１７５ｍｌ）から製造した］を、外界温度で窒素下に、エタノール（７５ｍｌ）中の４−（ジメチルアミノ）ブタンチオール塩酸塩（５．５ｇ）の撹拌懸濁液へ添加し、かつ混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（１１ｇ、例１に記載したのと類似の方法で製造した）の溶液を添加し、かつ混合物を外界温度で４８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、かつ残留物を水（２００ｍｌ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（４×９０ｍｌ）に抽出し、次いで合した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留油状物を、溶離剤としてトルエンおよびトリエチルアミンの９：１混合物を用いる、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル中に溶かし、かつ溶液を塩化水素で飽和した。得られた固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空中で五酸化リン上で２４時間乾燥し、かつ酢酸エチルおよびエタノールの４：１混合物から再結晶した。得られる固形物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、かつ真空中で外界温度で五酸化リン上で４８時間乾燥して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［４−（ジメチルアミノ）−ブチルチオ］エタノン塩酸塩を白色固体（５．６ｇ；融点１２９〜１３０℃）として得る。
【０１０５】
例１４
３−（ジプロピルアミノ）プロパノール（３２．９ｇ）を、０℃で１．５時間にわたり、撹拌塩化チオニル（１５．７ｍｌ）に滴加した。添加が完了した際に、混合物を外界温度で２時間にわたって撹拌し、エタノール（２５０ｍｌ）中に注いだ。撹拌混合物を還流下で１０分間加熱し、次いで溶剤を真空中で除去して、１−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−プロパン塩酸塩をオフホワイト固体（４２ｇ）として得、これを精製せずに使用した。
【０１０６】
１−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−プロパン塩酸塩（４２ｇ）、チオ尿素（１５．５ｇ）およびエタノール（２５０ｍｌ）の撹拌混合物を、還流下で２４時間加熱し、次いで、外界温度まで冷却した。酢酸エチルを僅かな乳光が観察されるまで添加し、次いで混合物を４℃で２４時間貯蔵した。この時間の後に、油状物が析出し、これを、溶剤のデカンテーションにより単離し、次いで、残留する溶剤を真空中で除去した。油状物をエタノールと擦り潰し、溶剤をデカンテーションにより除去し、かつ残留物を真空中で外界温度で２４時間乾燥して、淡褐色固体を得た。油状物からデカンテーションされたエタノール溶液を真空中で濃縮し、かつ残留物を上記したようにエタノールと擦り潰して、第２収量の淡褐色固体を得た。第２収量の単離後に残留しているエタノール溶液を真空中で濃縮し、残留物をプロパン−２−オールと擦り潰して、第３収量の固体を得た。第３収量を合して、Ｓ−［３−（ジプロピルアミノ）プロピル］イソチオ尿素２塩酸塩を淡褐色固体（５１ｇ；融点１４３〜１４５℃）として得た。
【０１０７】
水酸化ナトリウムの２５Ｍ水溶液（１１ｍｌ）を、０℃で窒素下に、水（１００ｍｌ）中のＳ−［３−（ジプロピルアミノ）プロピル］イソ尿素２塩酸塩（４０ｇ）の撹拌溶液に滴加し、次いで、混合物を９５℃で２時間撹拌し、かつ外界温度まで冷却した。生成物をエーテル（４×７０ｍｌ）中で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル中に溶かし、かつ溶液を塩化水素で飽和して、少量の白色固体を得、これを濾過により集めた。濾液を真空中で濃縮し、かつ残留物を白色固体と合し、かつエタノール中に溶かした。
【０１０８】
溶液を塩化水素で飽和し、かつ溶剤を真空中で除去して、粗製３−（ジプロピルアミノ）プロパンチオール塩酸塩（１８．３ｇ）を無色半固体として得、これを精製せずに使用した。
【０１０９】
ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（１．６ｇ）およびエタノール（１７５ｍｌ）から製造した］を外界温度で窒素下に、エタノール（７５ｍｌ）中の粗製３−（ジプロピルアミノ）プロパンチオール塩酸塩（７ｇ）の撹拌懸濁液に添加し、次いで混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（１０．６ｇ、例１に記載したのと類似の方法で製造した）の溶液を添加し、かつ混合物を外界温度で２４時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、かつ生成物をジクロロメタン（４×７５ｍｌ）に抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去し、かつ残留物を、溶離剤としてトルエンとトリエチルアミンの１９：１混合物を用いる、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、かつ溶剤を真空中で除去して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロブチル−２−［３−（ジプロピルアミノ）プロピルチオ］エタノンを淡黄色油状物（５．５ｇ）として得た。
【０１１０】
例１５
熱いエタノール（２０ｍｌ）中のフマル酸（０．６５ｇ）の溶液をエーテル（１０ｍｌ）中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノン（２．１ｇ、例７に記載したのと類似の方法で得た塩酸塩の塩基性化により製造した）の溶液に添加し、かつ混合物を４℃で９６時間放置した。固形物は沈殿せず、溶剤を真空中で除去して、褐色油状物を得、これを石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と擦り潰した。得られた固形物を、濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空中で外界温度で１８時間乾燥し、かつ酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の３：２混合物から再結晶した。得られる固形物を濾過により集め、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）で洗浄し、かつ真空中で外界温度で１８時間乾燥して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノンフマレートを白色固体（１．１ｇ；融点１００〜１０３℃）として得た。
【０１１１】
例１６
ホウ水素化ナトリウム（３．２ｇ）を、少量ずつ、０℃で窒素下に、メタノール（２００ｍｌ）中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）−プロピルチオ］エタノン（１６ｇ、例７に記載したのと類似の方法で得た塩酸塩を塩基性化することにより製造した）の撹拌溶液に添加し、次いで混合物を外界温度で７日間撹拌し、かつ水（３５０ｍｌ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（４×１００ｍｌ）に抽出し、かつ抽出物を水（１００ｍｌ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、緑色油状物を得た。油状物を分取キラル高速液体クロマトグラフィー(preparative scale chiral high performance liquid chromatography)により分離して、（−）−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノールを油状物（３．５ｇ、[α]Ｄｒｔ＝−８．６１５゜（Ｃ＝１；エタノール））として得、かつ（＋）−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノールを油状物（３．４ｇ、[α]Ｄｒｔ＝＋９．７４０゜（Ｃ＝１；エタノール））として得た。
【０１１２】
熱いエタノール（１０ｍｌ）中のクエン酸（１．７７ｇ）の溶液を、エーテル（３０ｍｌ）中の（−）−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノール（３．４２ｇ）の溶液に添加し、かつ混合物を４℃で１８時間貯蔵した。得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で外界温度で２４時間乾燥して、（−）−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノールクエン酸塩を白色固体（３．９ｇ；融点１０９〜１１５℃、[α]Ｄｒｔ＝−１０．１７゜（Ｃ＝１；メタノール））として得た。
【０１１３】
例１７
熱いエタノール（１０ｍｌ）中のクエン酸（１．７３ｇ）の溶液を、エーテル（３０ｍｌ）中の（＋）−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノール（３．２９ｇ、例１６中に記載した製造）の溶液に添加し、かつ混合物を４℃で１８時間貯蔵した。得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で外界温度で２４時間乾燥して、（＋）−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノールクエン酸塩を白色固体（３．８ｇ；融点１０９〜１１５℃、[α]Ｄｒｔ＝＋１０．８８゜（Ｃ＝１；メタノール））として得た。
【０１１４】
例１８
１−クロロ−３−（ジメチルアミノ）プロパン塩酸塩（３０５．７ｇ）、チオ尿素（１５０ｇ）およびエタノール（１５３０ｍｌ）の撹拌混合物を還流下で２４時間加熱し、次いで外界温度まで冷却した。酢酸エチルを僅かな乳光が観察されるまで添加し、次いで混合物を４℃で７２時間貯蔵した。得られる固形物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、かつ真空中で４０℃で乾燥して、Ｓ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］イソチオ尿素２塩酸塩を白色固体（４０３ｇ；融点１５５〜１５７℃）として得た。
【０１１５】
水（２５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２５０ｇ）の溶液を、＜２５℃で１０分間にわたって、水（８８０ｍｌ）中のＳ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］イソチオ尿素２塩酸塩（７３１ｇ；上記したのと類似の方法で製造した）の溶液に添加し、次いで混合物を９５℃で３時間撹拌し、かつ１０℃まで冷却した。生成物をジクロロメタン（４×５００ｍｌ）に抽出し、抽出物を合し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル（１ｌ）中に溶かし、溶液を白色固体残留物からデカンテーションし、かつ溶剤を真空中で除去して、無色油状物（３６２．７ｇ）を得た。油状物を、＜１５℃で２０分間にわたって、撹拌５Ｍ塩酸（６５０ｍｌ）に滴加し、次いで混合物を真空中で７０℃で濃縮して、白色固体を得た。固形物をプロパン−２−オール（１ｌ）を用いて希釈し、かつ溶剤を真空中で除去して、残留物をトルエン（１ｌ）を用いて希釈し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル（１ｌ）と擦り潰し、得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で４０℃で３日間および外界温度で五酸化リン上で５日間乾燥して、３−（ジメチルアミノ）プロパンチオール塩酸塩が白色固体（４０５．９ｇ；融点８１〜８４℃）を得た。
【０１１６】
エーテル（１３０ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（１６３．６ｇ）の溶液を、外界温度で０．５時間にわたり窒素下に、撹拌ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液；３００ｍｌ）に滴加し、次いで混合物を還流下で１時間加熱し、エーテル（１００ｍｌ）で希釈し、還流下で更に２．５時間加熱し、次いで外界温度で１８時間撹拌した。得られる固形物を濾過により集め、エーテルでよく洗浄し、かつ＜２０℃で、濃塩酸（４１０ｍｌ）と水（６５０ｍｌ）の撹拌混合物に少量ずつ添加した。混合物を９５℃で０．５時間、時々撹拌しながら加熱し、次いで外界温度まで冷却した。生成物をジクロロメタン（３×２００ｍｌ）に抽出し、合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロブチル］エタノンを暗赤色油状物（１７２．７ｇ）として得、これを精製せずに使用した。
【０１１７】
クロロホルム（４２７ｍｌ）中の臭素（９６ｍｌ）の溶液を、１０〜１５℃で１．５時間にわたって、メタノール（６４３ｍｌ）およびクロロホルム（１０７ｍｌ）の混合物中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（４７７．２ｇ；上記したのと類似の方法で製造した）の撹拌溶液に滴加した。添加が完了した後に、混合物を外界温度で３時間撹拌し、次いで冷水（２ｌ）に注いだ。水相を分離し、かつジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で洗浄し、次いで合した有機溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×４００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノンを橙色油状物（５９３．５ｇ）として得、これを精製せずに使用した。
【０１１８】
エタノール（１ｌ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパンチオール（２３５．６ｇ；塩酸塩の塩基性化により製造した）の溶液を、外界温度で、ナトリウムエトキシドの撹拌溶液［ナトリウム（５０ｇ）およびエタノール（２ｌ）から製造した］に滴加し、次いで混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（１．５ｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロブチル］エタノンの溶液（８１７．４ｇ；上記したのと類似の方法で製造した）を添加し、次いで混合物を外界温度で１８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、かつ固形残留物を水（２ｌ）を用いて希釈した。生成物をジクロロメタン（３×５００ｍｌ）に抽出し、合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル中に溶かし、溶液を不溶性ゴム状物からデカンテーションし、かつ溶剤を真空中で除去して、橙色油状物（７１３ｇ）を得た。油状物を、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）（３．５ｌ）中に溶かし、木炭および硫酸マグネシウムを添加し、混合物を濾過し（セライト）、溶剤を真空中で除去して、淡橙色油状物（７１３ｇ）を得た。油状物を、＜２０℃で、濃塩酸（２５５ｍｌ）および水（１７５０ｍｌ）の撹拌混合物に滴加し、次いで混合物を真空中で５０℃で濃縮した。残留物をトルエンで繰り返し希釈し、かつ真空中で、全ての水が除去されるまで濃縮し、次いで残留物をエーテル（２．５ｌ）と擦り潰した。エーテルをデカンテーションにより除去し、かつ残留物を酢酸エチル（２．５ｌ）中に溶かした。エーテル（５ｌ）を添加し、かつ得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、酢酸エチル（２．５ｌ）中に懸濁し、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、かつ真空中で５０℃で乾燥して、粗製１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）−プロピルチオ］エタノン塩酸塩をクリーム色固体（４２５ｇ）として得た。
【０１１９】
約１／２の規模でこの実験を繰り返した際に、更に粗製生成物がクリーム色固体（３１３ｇ）として得られた。
【０１２０】
第２収量の純粋でない固形物を合し、水（２．５ｌ）中に溶かし、かつ固体炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ９まで塩基性化した。遊離塩基をジクロロメタン（３×５００ｍｌ）に抽出し、かつ溶剤を真空中で除去した。得られるゴム状物を水と酢酸エチルの間に分配し；エマルションが形成され、こうして混合物を濾過し（セライト）、次いで有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して褐色油状物（６３８ｇ）を得た。油状物を少量ずつ（５０ｇ）、溶離剤としてジクロロメタンとメタノールとの９：１混合物を用いる、シリカ上での濾過により精製した。適当な画分を合し、かつ溶剤を真空中で除去して、淡橙色油状物（４８４．３ｇ）を得た。油状物を＜２０℃で、濃塩酸（１７３ｍｌ）と水（４１５ｍｌ）の撹拌混合物に添加し、かつ得られる混合物を真空中で濃縮した。残留物を繰り返されるトルエンでの希釈および真空中での溶剤の除去により乾燥し、次いで生じるゴム状物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶かし、かつエーテル（２．５ｌ）で希釈した。得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で４５℃で乾燥して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノン塩酸塩をクリーム色固体（５０７．１ｇ）として得た。
【０１２１】
１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノン塩酸塩（４８０ｇ）を過剰の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に懸濁し、混合物を外界温度で０．５時間撹拌し、次いで遊離塩基をジクロロメタンに抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して、褐色油状物（４１５ｇ）を得た。油状物をエーテル（１７００ｍｌ）中に溶かし、かつ熱いエタノール（３２００ｍｌ）中のクエン酸（２１０ｇ）の溶液に添加し、次いで混合物を外界温度まで冷却し、かつ４℃で４８時間貯蔵し、その結果、淡褐色固体が析出した。上澄み液をデカンテーションにより除去し、残留物をエタノール（３００ｍｌ）で希釈し、かつ混合物を穏やかに加熱して、結晶物質をくずした。生成物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、かつエタノールから再結晶した。得られる固形物を濾過により集め、エタノールで洗浄し、かつ真空中で５０℃で４時間乾燥して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノンクエン酸塩をクリーム色固体（４１０ｇ；融点１０３〜１０５℃）として得た。
【０１２２】
例１９
例１０中で記載した生成物の単離後に残る母液を真空中で濃縮し、かつ残留物を水を用いて希釈し、かつ水酸化ナトリウムの５Ｍ水溶液の添加により塩基性化した。生成物をエーテルに抽出し、かつ抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ］エタノンを淡黄色油状物として得た。この油状物の試料（４ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）中に溶かし、かつホウ水素化ナトリウム（０．８ｇ）を少量ずつ窒素下で０℃で添加した。混合物を外界温度で７日間撹拌し、次いで水（１２０ｍｌ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（４×５０ｍｌ）に抽出し、次いで合した抽出物を水（５０ｍｌ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、無色油状物（４．２ｇ）を得た。
【０１２３】
油状物をエーテル中に溶かし、かつ溶液を塩化水素で飽和して、固形物を得、これを濾過により集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で五酸化リン上で７２時間乾燥した。得られる白色固体は吸湿性であり、これを水中に溶かし、かつ炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の添加により塩基性化した。生成物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）に抽出し、合した抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ］エタノールを淡緑色油状物（３ｇ）として得た。
【０１２４】
例２０
１，４−ジブロモブタン（１０６ｍｌ）を、７０〜８０℃で１時間にわたって窒素下で、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（１５０ｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２ｇ）および水酸化ナトリウムの５０％水溶液（３００ｍｌ）の撹拌混合物に滴加した。添加が完了した際に、混合物を７０〜８０℃で２時間撹拌し、次いで外界温度まで冷却した。エーテル（４００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を添加し、次いで層を分離した。水相をエーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次いで合した有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去した。残留物を蒸留して、１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボニトリルを淡黄色油状物（１３５ｇ；沸点１３２〜１４０℃／０．４ｍｂａｒ）として得た。
【０１２５】
ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液；１００ｍｌ）を０℃で窒素下にエーテル（１００ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボニトリル（４８ｇ）の撹拌溶液に滴加し、次いで混合物を外界温度で２４時間撹拌した。得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、かつ水（２００ｍｌ）および濃塩酸（１２５ｍｌ）の氷冷混合物に滴加した。混合物を９５℃まで１時間加熱し、次いで外界温度まで冷却した。生成物をエーテル（５×１００ｍｌ）に抽出し、かつ合した抽出物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物を蒸留して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］エタノンを淡黄色油状物（３１．９ｇ；沸点１２４〜１２８℃／０．５ｍｂａｒ）として得た。
【０１２６】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の臭素（６．１ｍｌ）の溶液を、１０〜１５℃で窒素下で３時間にわたり、メタノール（６０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］エタノン（３１．９ｇ）の撹拌溶液に添加し、次いで混合物を外界温度で２．５時間撹拌し、かつ過剰の氷水中に注いだ。水相を分離し、かつジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで合した有機溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物を真空中で蒸留し、かつ沸点＞１７４℃／１．３ｍｂａｒの画分を合し、かつ再蒸留した。この第２の蒸留における沸点＞１８２℃／２．６ｍｂａｒの物質を集め、かつ再蒸留して、２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］エタノンを淡黄色油状物（１１．８ｇ；沸点１５６〜１６２℃／０．４ｍｂａｒ）として得た。
【０１２７】
ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（１．４ｇ）およびエタノール（１７５ｍｌ）］を、外界温度で窒素下に、エタノール（７５ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパンチオール塩酸塩（４．５ｇ、例７中に記載したのと類似の方法で製造した）の撹拌懸濁液に添加し、次いで混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］エタノン（１０．５ｇ）の溶液を添加し、かつ混合物を外界温度で２４時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、かつ生成物をジクロロメタン（４×７５ｍｌ）に抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去し、かつ残留物を、溶離剤としてトルエンとトリエチルアミンの１９：１混合物を用いる、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、かつ溶剤を真空中で除去して、淡褐色油状物（７ｇ）を得た。油状物をエーテル中に溶かし、溶液を塩化水素で飽和し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテルと擦り潰し、かつ得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で外界温度で五酸化リン上で４８時間乾燥して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノン塩酸塩を白色固体（５．６ｇ；７７〜８０℃）として得た。
【０１２８】
例２１
医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用を次の記載により説明する。この記載中で、「活性化合物」なる用語は、本発明の任意の化合物、特に上記例のいずれか一つの最終生成物である任意の化合物を表す。
【０１２９】
ａ）カプセル
カプセルの製造において、活性化合物１０重量部およびラクトース２４０重量部を解凝集し、混合する。混合物を硬質ゼラチンカプセル中へ充填し、それぞれのカプセルは活性化合物の単位用量部の単位用量を含有する。
【０１３０】
ｂ）錠剤
錠剤を次の成分から製造する。
【０１３１】
重量部
活性化合物 １０
ラクトース １９０
トウモロコシデンプン ２２
ポリビニルピロリドン １０
ステアリン酸マグネシウム ３
活性化合物、ラクトースおよびいくらかのデンプンを解凝集し、混合し、得られる混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液を用いて顆粒化する。乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合する。次いで、混合物を錠剤化装置で圧縮して、それぞれ単位用量または活性化合物の単位用量部を含有する錠剤を得た。
【０１３２】
ｃ）腸溶皮を有する錠剤
錠剤を上記（ｂ）に記載した方法によって製造する。錠剤を、慣例の方法で、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルの溶液を用いて、エタノール：ジクロロメタン(１：１)中で腸溶被覆する。
【０１３３】
ｄ）座薬
座薬の製造において、活性化合物１００重量部をトリグリセリド座薬基剤１３００重量部中に入れ、座薬に成形された混合物は、それぞれ治療有効量の活性成分を含有する。
【出願人】 【識別番号】５０２１５９３４３
【氏名又は名称】アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
【出願日】 平成１６年６月１６日（２００４．６．１６）
【代理人】 【識別番号】１０００６１８１５
【弁理士】
【氏名又は名称】矢野 敏雄

【識別番号】１０００９４７９８
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 利臣

【識別番号】１０００９９４８３
【弁理士】
【氏名又は名称】久野 琢也

【識別番号】１００１１４８９０
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
【公開番号】 特開２００４−３３１６６９（Ｐ２００４−３３１６６９Ａ）
【公開日】 平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願番号】 特願２００４−１７８４７７（Ｐ２００４−１７８４７７）