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【発明の名称】 α−およびβ−リン酸三カルシウム粉末の製造方法
【発明者】 【氏名】アーメット　タス
【要約】 【課題】サブミクロンの粒径を有するα−およびβ−ＴＣＰ粉末の製造方法を提供する。

【解決手段】サブミクロンの粒径を有するβ−リン酸三カルシウム粉末の製造方法であって、ａ）リン酸水素二アンモニウムの水溶液に、硝酸カルシウム四水和物の粉末または水溶液を添加する工程、ｂ）濃アンモニア水を添加してリン灰石リン酸三カルシウムの形成を確保する工程、ｃ）沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥する工程、およびｄ）粉末を８００℃で焼成し、続いて冷却して単相β−リン酸三カルシウム粉末を得る工程を有することを特徴とするサブミクロンの粒径を有するβ−リン酸三カルシウム粉末の製造方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サブミクロンの粒径を有するβ−リン酸三カルシウム粉末の製造方法であって、
ａ）リン酸水素二アンモニウムの水溶液に、硝酸カルシウム四水和物の粉末または水溶液を添加する工程、
ｂ）濃アンモニア水を添加してリン灰石リン酸三カルシウムの形成を確保する工程、
ｃ）沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥する工程、および
ｄ）粉末を８００℃で焼成し、続いて冷却して単相β−リン酸三カルシウム粉末を得る工程、
を有することを特徴とするサブミクロンの粒径を有するβ−リン酸三カルシウム粉末の製造方法。
【請求項２】
サブミクロンの粒径を有するα−リン酸三カルシウム粉末の製造方法であって、
ａ）リン酸水素二アンモニウムの水溶液に、硝酸カルシウム四水和物の粉末または水溶液を添加する工程、
ｂ）濃アンモニア水を添加してリン灰石リン酸三カルシウムの形成を確保する工程、
ｃ）沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥する工程、および
ｄ）粉末を１２００℃で焼成し、続いて冷却して単相α−リン酸三カルシウム粉末を得る工程、
を有することを特徴とするサブミクロンの粒径を有するα−リン酸三カルシウム粉末の製造方法。
【請求項３】
工程ａ）において、Ｃａ／Ｐモル比が１．５０である請求項１または２に記載のサブミクロンの粒径を有するα−またはβ−リン酸三カルシウム粉末の製造方法。
【請求項４】
工程ｂ）において、濃アンモニア水が、２０〜３０体積％の濃度を有するものである請求項１ないし３のいずれかに記載のサブミクロンの粒径を有するα−またはβ−リン酸三カルシウム粉末の製造方法。
【請求項５】
工程ａ）において、リン酸水素二アンモニウムの水溶液が、０．２０〜０．２５Ｍの濃度を有するものである請求項１ないし４のいずれかに記載のサブミクロンの粒径を有するα−またはβ−リン酸三カルシウム粉末の製造方法。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、サブミクロンの粒径を有するα−およびβ−リン酸三カルシウム粉末の製造方法に関する。これらの粉末は、人工骨、人工関節、人工歯根およびリン酸カルシウム系の自己固化性、自己硬化性セメントのようなバイオセラミックスの原料として使用することができる。
【０００２】
【従来の技術】
α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰと表すことがある）は、重要なバイオセラミックス原料であるリン酸三カルシウム（ＴＣＰと表すことがある）の高温多形体であり、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰと表すことがある）は低温多形体である。加熱によるβ−ＴＣＰのα−ＴＣＰへの多形転移は、１１８０℃前後の温度で観察される。１１８０℃より高温の温度域で形成されるα−ＴＣＰは、ゆっくり室温まで冷却すると、この多形体に保持することができず、急冷すなわちクエンチすることによってしか室温で得ることができない。
【０００３】
β−ＴＣＰは、α−ＴＣＰと比べて、生体中で比較的高い溶解性（再吸収性）を有する。他方、α−ＴＣＰ粉末は、適量の好適な凝固／硬化溶液と混合した場合に独特の自己硬化性能（圧縮強度＞１０ＭＰａ）を有し、この型のＴＣＰは、非常に好ましく多くの市販のリン酸カルシウムセメント製剤に用いられる。両方の型のＴＣＰバイオセラミックスが生物活性であることが示され、（生体内線維組織の形成を示すことなく）細胞再形成によりその周囲に新しい骨を形成することができる。インプラント材料の（移植後６〜８ケ月での）迅速かつ完全な再吸収のためには、β−ＴＣＰが選択される材料である。
【０００４】
種々の形態の多孔質または非多孔質ＴＣＰを調製するには、品質の優れた粉末、すなわち、完全に粉体全体にわたって物理的（粒径および形状分布に関して）かつ化学的（Ｃａ／Ｐモル比の一貫性および元素分布／純度に関して）均一性を有するこれらの多形体の粉末から始める必要がある。
【０００５】
ＴＣＰの両多形体を生成する手段として、乾式法（すなわち、各成分の夫々がカルシウムおよびリン酸源として作用する、例えば、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）＋リン酸一水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４）またはＣａＣＯ３＋リン酸二水素アンモニウム（（ＮＨ４）Ｈ２ＰＯ４）のような、２種以上の成分の「固相反応性焼成（ｓｏｌｉｄ−ｓｔａｔｅ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｆｉｒｉｎｇ）」）を利用することができる。乾式法ＴＣＰ合成の主要な工程として次のような工程を挙げることができる。
１）均一反応体を構成するために、加熱サイクルの開始に先立って２種（場合によっては、それ以上）の成分を物理的に親密に「混合」する工程
２）反応体の個々の小さな粒の間の拡散距離を小さくするために、出発原料を（加圧または造粒方法により）締め固めて、ペレット、錠剤または顆粒にする工程
３）「焼成または焼結」の充分に高い温度（１３００〜１４００℃）で反応体２相混合物を完全に転化して単相ＴＣＰにする工程
４）約１μｍの平均粒径を有するように焼結生成物を「破砕および粉砕」する工程
【０００６】
これらの混合、締め固め、焼結および粉砕の全ての工程は、費用がかかり、労力を要し、時間を消費し、冗長である。多くの場合、所望の相純度を達成するためには、繰り返し焼結＋粉砕工程（すなわち、工程３および４）を、プロセスフローチャートに組み込む必要がある。
【０００７】
幾つかの湿式法ＴＣＰ合成も知られている。ＴＣＰ前駆体粉末の合成の最も好ましい経路は、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）またはＣａＣＯ３を燐酸（Ｈ３ＰＯ４）と共に混合してスラリーを形成し、続いて、そのスラリーを、６０〜９０℃の温度で比較的長時間熟成すること（中和反応が完了するのに必要）であった（典型的には、オートクレーブの使用を必要とする）（例えば、特許文献１参照。）。この方法によって形成された前駆体の粉末を、その後、８００℃より高い温度で焼成して、それらを単相に転化する。この方法の主な欠点は、形成されるＴＣＰ粒子のコア中に、なお未反応のＣａ（ＯＨ）２粒子を収蔵することであり、これは、結局、最終生成物の粉末のＣａ／Ｐモル比の不均一性につながる。
【０００８】
【特許文献１】
米国特許第５，０１１，４９５号明細書
【０００９】
ＴＣＰの湿式合成法の他の例として、ゾル−ゲル合成法を挙げることができる（例えば、非特許文献１参照。）。この方法においては、典型的には、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）（または硝酸カルシウム四水和物（Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ））とリン酸トリエチルを反応させてコロイド状ゾルを形成し、これを次に、加水分解、重縮合およびゲル化の工程に付し、続いて、得られたゲルを高温で焼成する。この方法の主な不利益は、（ｉ）リン酸トリエチルの使用に関わる高いコストおよび、（ｉｉ）均一ゾル形成のために、注意深く設計された化学反応装置（未だ、産業的規模で実用的であると示されていない）を用いる必要があることである。
【００１０】
【非特許文献１】
Ｊ．　Ｌｉｖａｇｅ、Ｐ．　Ｂａｒｂｏｕｘ、Ｍ．　Ｔ．　Ｖａｎｄｅｎｂｏｒｒｅ、Ｃ．　ＳｃｈｍｕｔｚおよびＦ．　Ｔａｕｌｅｌｌｅ著、”Ｓｏｌ−Ｇｅｌ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ”、Ｊ．　Ｎｏｎ−Ｃｒｙｓｔ．　Ｓｏｌｉｄｓ、１９９２年、第１４７／１４８巻、ｐ．１８〜２３）
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、従来技術の前記不利益を回避した、サブミクロンの粒径を有するα−およびβ−ＴＣＰ粉末を製造する簡単な方法を提供することにある。本明細書をさらに検討することにより、本発明のさらなる目的および利点が明らかとなるであろう。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
これらの目的を達成することのできる本発明は、サブミクロンの粒径を有するβ−リン酸三カルシウム粉末の製造方法であって、
ａ）リン酸水素二アンモニウム（（ＮＨ４）２ＨＰＯ４）の水溶液に、硝酸カルシウム四水和物（Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ）の粉末または水溶液を添加する工程、
ｂ）濃アンモニア水（ＮＨ４ＯＨ）を添加してリン灰石リン酸三カルシウム（Ｃａ９（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）５ＯＨ）の形成を確保する工程、
ｃ）沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥する工程、および
ｄ）粉末を８００℃で焼成し、続いて冷却して単相β−リン酸三カルシウム粉末を得る工程、
を有することを特徴とするサブミクロンの粒径を有するβ−リン酸三カルシウム粉末の製造方法である。
【００１３】
また、上記目的を達成することのできる本発明は、サブミクロンの粒径を有するα−リン酸三カルシウム粉末の製造方法であって、
ａ）リン酸水素二アンモニウムの水溶液に、硝酸カルシウム四水和物の粉末または水溶液を添加する工程、
ｂ）濃アンモニア水を添加してリン灰石リン酸三カルシウムの形成を確保する工程、
ｃ）沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥する工程、および
ｄ）粉末を１２００℃で焼成し、続いて冷却して単相α−リン酸三カルシウム粉末を得る工程、
を有することを特徴とするサブミクロンの粒径を有するα−リン酸三カルシウム粉末の製造方法である。
【００１４】
さらに、上記本発明は、工程ａ）において、Ｃａ／Ｐモル比が１．５０であるのが好ましい。
さらに、上記本発明は、工程ｂ）において、濃アンモニア水が、２０〜３０体積％の濃度を有するものであるのが好ましい。
さらに、上記本発明は、工程ａ）において、リン酸水素二アンモニウムの水溶液が、０．２０〜０．２５Ｍの濃度を有するものであるのが好ましい。
【００１５】
【発明の実施の形態】
リン酸カルシウムの相系（すなわち、ＣａＯ−Ｐ２Ｏ５−Ｈ２Ｏ三元系）における水溶液の化学的性質によれば、水溶液相からの単一工程の化学的沈殿方法によってＴＣＰ（Ｃａ３（ＰＯ４）２）粉末を形成することは理論的に不可能である。従って、好ましいのは、Ｃａのモル数とＰのモル数との比（Ｃａ／Ｐモル比と表すことがある）が１．５０である「リン灰石リン酸三カルシウム（ａｐａｔｉｔｉｃ　ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）」とも呼ばれるＣａ９（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）５ＯＨのサブミクロンの粒径を有する粒子を形成し、次に、これを、比較的低温で焼成しＴＣＰ（緩い粉末として、すなわち、粉末を締め固める必要がない）に転移する方法である。
【００１６】
低温での焼成は、化学的組成を破壊せず、この焼成により、以下に示す仮説の反応により１単位のリン灰石リン酸三カルシウムから１分子のＨ２Ｏの蒸発のみを引き起こす。
Ｃａ９（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）５ＯＨ　＝　Ｃａ９（ＰＯ４）６・Ｈ２Ｏ　→　３Ｃａ３（ＰＯ４）２　＋　Ｈ２Ｏ
この反応は、沈殿物の結晶構造に僅かな変化を引き起こす。従って、反応を完了させるには、この温度において充分な時間を与える必要がある。
【００１７】
本発明の利点は、
（ｉ）リン灰石リン酸三カルシウム（Ｃａ９（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）５ＯＨ）、
（ｉｉ）β−ＴＣＰ、および
（ｉｉｉ）α−ＴＣＰ
の化学的に均一な、単相の、サブミクロンの粒径を有する粉末を低コストで商業的に製造することのできる簡単な方法を提供することができることである。
【００１８】
リン灰石リン酸三カルシウムおよびβ−ＴＣＰの微粉末は、骨欠損の治癒および骨の再形成の方法において有効な、異なる形態の多孔質または非多孔質の迅速再吸収性（生体内）バイオセラミックスインプラント材料を製造するのに適している。α−ＴＣＰ微粉末は、リン酸カルシウム系の自己固化性／自己硬化性セメントの調製において用いることができる。
【００１９】
具体的には、本発明は、硝酸カルシウム四水和物（Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ）とリン酸水素二アンモニウムの混合水溶液からスタートし、上記微粉末を製造する湿式の化学的方法に関する。選択される焼成温度および、回収されたリン灰石リン酸三カルシウムの沈殿物のさらなる加工において採用される冷却速度は、得られるべきＴＣＰ粉末の多形（αまたはβ）を支配する。
【００２０】
得られるα−またはβ−ＴＣＰ粉末（以下に示す実施例による）は、高エネルギーの破砕／粉砕を必要とせず、焼成後であっても、それらは、既に、サブミクロンの粒径を有する粒子のふんわりした凝集塊からなる。「サブミクロンの粒径を有する粒子」は、０．３〜０．４μの粒径を有する粒子を意味する。
【００２１】
本発明のサブミクロンの粒径を有するα−またはβ−リン酸三カルシウム粉末の製造方法においては、まず、リン酸水素二アンモニウム（（ＮＨ４）２ＨＰＯ４）の水溶液（好ましくは、０．２０〜０．２５Ｍの濃度）がこの無機塩粉末を蒸留水に溶解することにより調製される。透明な溶液が形成される。
反応温度は、得られる粉末の物理的および化学的特性にとってあまり重要でなく、好ましくは、室温（１８〜２２℃）から３７℃（生理学的体温）の間で調節することができる。
【００２２】
次に、硝酸カルシウム四水和物（Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ）の適量（溶液中のＣａ／Ｐモル比を正確に１．５０に等しくする量）を、前記溶液に添加する。硝酸カルシウム四水和物（Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ）を添加する方法は特に限定されない。例えば、硝酸カルシウム四水和物（Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ）粉末を直接前記溶液に添加してもよいし、予め蒸留水に溶解して水溶液としてから添加してもよい。さらに、硝酸カルシウム四水和物粉末または水溶液を加えるときに前記水溶液を攪拌しながら加えてもよい。また、逆に、硝酸カルシウム四水和物（Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ）粉末を蒸留水に溶解して硝酸カルシウムの水溶液を調製し、これにリン酸水素二アンモニウム（（ＮＨ４）２ＨＰＯ４）粉末または水溶液を加えてもよい。
【００２３】
リン酸水素二アンモニウムと硝酸カルシウムが混合すると、溶液は直ちに不透明となり、沈殿物を形成する。この段階で形成された沈殿物の化学的性質は、溶液のｐＨ値により支配される。リン酸水素二アンモニウムと硝酸カルシウムとの反応を開始させた後、特定量の濃アンモニア水（ＮＨ４ＯＨ）（好ましくは２０〜３０体積％、より好ましくは２５体積％の濃度を有する）を、この混合物溶液に添加して、特定時間攪拌を続けながらリン灰石リン酸三カルシウム（Ｃａ９（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）５ＯＨ）の形成を確保する。濃アンモニア水の添加方法は特に限定されないが、溶液を攪拌しながらゆっくりと連続的に添加するのが好ましい。また、断続的に添加してもよい。濃アンモニア水の添加を行わないと、得られるリン灰石リン酸三カルシウムの沈殿物は、Ｃａ２Ｐ２Ｏ７およびＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏのような相で汚染される。
【００２４】
１２０〜１４０分間攪拌してから、母液をデカンテーションし、または、沈殿物を濾過等して、回収する。次に、回収された沈殿物を、適切な温度で、例えば６０℃で、乾燥し、続いて、β−またはα−ＴＣＰ粉末を形成するために、大気雰囲気中で焼成する。焼成温度は、β−ＴＣＰを製造するときは、β−ＴＣＰを生成することのできる焼成温度に、α−ＴＣＰを製造するときは、α−ＴＣＰを生成することのできる焼成温度にすればよい。具体的には、例えば、α−ＴＣＰを製造する場合、約１１８０℃より高温の温度域のα−ＴＣＰの生成に適した温度を、β−ＴＣＰを製造するときは、約１１８０℃より低温の温度域のβ−ＴＣＰの生成に適した温度を選択するのが好ましい。
【００２５】
【実施例】
本発明を、以下の実施例により詳細に説明する。
前述したおよび以下に記載する本実施例において、全ての温度は補正せずに摂氏で示し、特記しない限り、全ての部および％は質量基準である。
【００２６】
［製造例１］
（Ｃａ９（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）５ＯＨ）（「リン灰石リン酸三カルシウム」）微粉末の製造
容積１０Ｌのガラス容器内において（ＮＨ４）２ＨＰＯ４粉末２５７．６５ｇを蒸留水８２５０ｍＬに溶解し、続いて、これをホットプレート上で、連続的に攪拌しながら約３７℃に加熱した。次に、Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ粉末６９１．１０ｇを前記溶液に添加した。Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ粉末の添加に続いて、２５体積％の濃度を有する濃アンモニア水（ＮＨ４ＯＨ）１６０ｍＬを数分間で前記不透明溶液に加えた。引き続き前記溶液を、一定温度で１２０〜１４０分間混合した。沈殿物を、濾紙を用いて濾過して分離し、６０℃で１８〜２４時間乾燥し、Ｃａ９（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）５ＯＨの微粉末を得た。
【００２７】
［実施例１］
β−ＴＣＰ（β−Ｃａ３（ＰＯ４）２）粉末の製造
製造例１で得たＣａ９（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）５ＯＨの微粉末を、酸化アルミニウムトレー中に置き（緩い粉末として広げ）、電気加熱チャンバー炉内で８００℃まで昇温し（５〜６℃／分の昇温速度）、８００℃で１２時間加熱した。サンプルを、前記炉内において３℃／分の冷却速度で室温まで冷却した。得られた全くふんわりしたサブミクロンの粒径を有する粉末は、０．３〜０．４μの粒径を有する単相のβ−ＴＣＰであった（フィトロッカイト（Ｗｈｉｔｌｏｃｋｉｔｅ））。
【００２８】
［実施例２］
α−ＴＣＰ（α−Ｃａ３（ＰＯ４）２）粉末の製造
製造例１で得たＣａ９（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）５ＯＨの微粉末を、酸化アルミニウムトレー中に置き（緩い粉末として広げ）、電気加熱チャンバー炉内で１２００℃まで昇温し（５〜６℃／分の昇温速度）、１２００℃で３〜４時間加熱した。次に、サンプルを、前記炉内において（炉のドアを僅かに開けることにより）１０分間で１０００℃まで急冷し、続いて、１時間未満で５００℃まで冷却した。得られた粉末は、０．３〜０．４μの粒径を有する単相のα−ＴＣＰであった。
【００２９】
【発明の効果】
本発明によれば、化学的に均一な、単相の、サブミクロンの粒径を有する、β−およびα−リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）粉末を低コストで商業的に製造する簡単な方法を提供することができる。
【出願人】 【識別番号】５９１０３２５９６
【氏名又は名称】メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　ｍｉｔ　ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ　Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ　Ｓｔｒ．　２５０，Ｄ−６４２９３　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｐｕｂｌｉｃ　ｏｆ　Ｇｅｒｍａｎｙ
【出願日】 平成１５年６月１９日（２００３．６．１９）
【代理人】 【識別番号】１００１２３７８８
【弁理士】
【氏名又は名称】宮崎　昭夫

【識別番号】１０００８８３２８
【弁理士】
【氏名又は名称】金田　暢之

【識別番号】１００１０６２９７
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤　克博

【識別番号】１００１０６１３８
【弁理士】
【氏名又は名称】石橋　政幸
【公開番号】 特開２００４−２６６４８（Ｐ２００４−２６６４８Ａ）
【公開日】 平成１６年１月２９日（２００４．１．２９）
【出願番号】 特願２００３−１７４５６４（Ｐ２００３−１７４５６４）