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【発明の名称】 糖尿病又はその合併症の予防または治療用組成物
【発明者】 【氏名】冨永　曜子

【氏名】塚脇　美和子

【氏名】渡邊　麻希

【氏名】富坂　和枝

【氏名】若山　忠明

【氏名】佐野　敦志

【氏名】徳武　昌一

【氏名】グュエン　ヴァン　チュエン
【要約】 【課題】安全でより効果の大きい糖尿病又はその合併症の予防または治療用組成物、白内障の予防または治療用組成物および血糖値上昇抑制用組成物を提供すること。

【解決手段】１．リコペンとプロアントシアニジンを有効成分とする糖尿病又はその合併症の予防または治療用組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リコペンとプロアントシアニジンを有効成分とする糖尿病又はその合併症の予防または治療用組成物。
【請求項２】
リコペンとプロアントシアニジンを有効成分とする白内障の予防または治療用組成物。
【請求項３】
リコペンとプロアントシアニジンを有効成分とする血糖値上昇抑制用組成物。
【請求項４】
リコペンがトマト由来である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
プロアントシアニジンがブドウの種子または皮の抽出物である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、リコペンとプロアントシアニジンを有効成分とする糖尿病又はその合併症の予防または治療用組成物である。また本発明は、リコペンとプロアントシアニジンを有効成分とする白内障の予防または治療用組成物、更には血糖値上昇抑制用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
哺乳動物が摂取した炭水化物が、口腔及び胃内で唾液α−アミラーゼによりある程度消化（水解）され、次いで、十二指腸及び空腸内で膵α−アミラーゼにより本格的に消化されてオリゴ糖や二糖類となり、これらが更にグルコアミラーゼ、マルターゼなどのグルコシド加水分解酵素による分解、最終的にはグルコースなどの単糖類となり、腸管膜上の繊毛から吸収される。この時、炭水化物の摂取後には、この吸収されたグルコースにより、一時的に血糖値が上昇するいわゆる過血糖症状が起こる。しかし、この症状は通常生体における恒常性維持システムによって、血糖値が一定の範囲に調整されることによって回復する。
【０００３】
ところが、食餌性過血糖症状が長時間持続したり、血糖値が異常に高値を示すなどの糖代謝異常となると、過血糖症と称される疾患となり、糖尿病などの症例をもたらす。この糖尿病は、過食やストレスなどの様々な要因によって起こる過血糖症状がインシュリンの多量の分泌を促進し、これが原因となってインシュリンレセプターの感度低下や膵臓ランゲルハンス氏島β細胞疲弊を起こし、結果的にインシュリンの分泌が減少、細胞中にグルコースが取り込めなくなり、血液中のグルコースレベルの調節不全により発症する。また、この糖尿病は、高脂血症、高血圧、動脈硬化症、腎症、自律神経障害、網膜症、白内障など多くの重い合併症を引き起こすことが知られている。
【０００４】
従来、過血糖症の有力な治療薬として、消化酵素阻害剤がいくつか知られている。しかしながらこれらは、腹部膨満感、鼓腸、放屁増加、軟便、下痢、腹痛などの副作用があるという欠点を有している。また、糖尿病に伴うこれらの合併症の予防および治療法として、化学合成された物質による糖尿病治療剤がいくつか知られている。しかしながらこれらは、人体に対する毒性、安全性の面で必ずしも満足するものではない。
【０００５】
一方、リコペン（「リコピン」とも呼ばれる）は、トマトやスイカ、ピンクグレープフルーツ、グァバ等の果実中に含まれる赤い色調を有したカロチノイドであり、我々人類は長い食経験があると同時に、近年では機能性食品素材として様々な有効性が見出され、例えば、糖尿病性白内障の予防（特開２００１−１６３７７２）がある。
【０００６】
ブドウ種子抽出物はポリフェノールに代表される抗酸化物質を多く含んでおり、殊に強力な抗酸化力を有するプロアントシアニジンを高含有する。プロアントシアニジンは血中ヘモグロビン糖化率を低値に制御したり糖尿病性白内障を含む種々な合併症の進行の予防と治療に有効であることが見出されている（特開２０００−４４４７２）。しかしながらリコペン単独、あるいは、プロアントシアニジン単独を有効成分とするこれらの糖尿病性合併症の予防または治療を意図した組成物等は効果の面で必ずしも十分とは言えなかった。
【０００７】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、安全でより効果の大きい糖尿病又はその合併症の予防または治療用組成物、白内障の予防または治療用組成物および血糖値上昇抑制用組成物を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは従来技術の欠点を改善するため鋭意研究を重ねた結果、リコペンとプロアントシアニジンとを併用することにより上記課題を解決する組成物が提供できることを見出して本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の組成物に関する。
１．　リコペンとプロアントシアニジンを有効成分とする糖尿病又はその合併症の予防または治療用組成物。
２．リコペンとプロアントシアニジンを有効成分とする白内障の予防または治療用組成物。
３．リコペンとプロアントシアニジンを有効成分とする血糖値上昇抑制用組成物。
４．リコペンがトマト由来である、上記１．〜３．のいずれかに記載の組成物。
５．プロアントシアニジンがブドウの種子または皮の抽出物である、上記１．〜３．のいずれかに記載の組成物。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を具体的に説明する。
本発明の組成物は、リコペンとプロアントシアニジンを有効成分とする。該組成物は、糖尿病又はその合併症・白内障の予防または治療用、さらには血糖値上昇抑制用として有用である。
本発明で用いられるリコペンは、トマトやスイカ、ピンクグレープフルーツ、グァバ等の果実中に含まれる赤い色調を有したカロチノイドである。リコペンは、我が国で「トマト色素」として平成８年厚生省告示第１２０号既存添加物名簿に、平成８年生活衛生局長通知衛化第５６号で食品添加物の着色料に登録されているように植物体もしくはそれらの破砕物、植物体から抽出して得られる抽出物もしくはそれらの精製物から得ることができる。
【００１０】
植物体から本発明のリコペンを抽出する場合、抽出原料としてリコペンを含有する前述の各種植物体が利用できるが、安全性、大量生産、精製コスト等の点で、抽出原料としては、特にトマトが望ましい。抽出原料またはその破砕物などを、溶媒を用いて抽出処理し、得られた抽出物をさらに液体クロマトグラフィーなどにより分離精製するか、あるいは植物体を原料としたジュース、ピューレ、ペーストなどの二次加工品をリコペンの選択的吸着剤で処理して該リコペン区分を濃縮・精製し、それらをさらに向流分配法、液体クロマトグラフィーなどにより分離精製することによって高純度のリコペンが得られる。
【００１１】
リコペンは、酢酸エチル、ヘキサン、ベンゼン等の有機溶媒抽出およびクロマトグラフィー精製によって、抽出原料から効率的に入手することもできる（Ｈａｋａｌａ，　Ｓａｒｉ，　Ｈ．　ａｎｄ　Ｈｅｉｎｏｎｅｎ，　Ｉ．　Ｍａｒｉｎａ，　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｌｙｃｏｐｅｎｅ，　Ｊ．　Ａｇｒｉｃ．　Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍ．　（１９９４）　Ｖｏｌ．４２，　１３１４−１３１６）が、残留有機溶媒の人体への安全性に問題があり、また、食品添加物公定書解説書（１９９２年）に記載されているように使用用途が着香料や着色料に限られる。こうした点から、抽出等に用いられる溶剤はエタノールのみであることが望ましく、その手法の例として（特開平０９−１８３９１４）や（特開平１０−３２４８１６）、（特開２００２−１２５６１９）が挙げられる。
【００１２】
プロアントシアニジンとは、各種植物体中に存在する縮合型タンニン、すなわちフラバン−３−オールまたはフラバン−３，４−ジオールを構成単位として重合により結合した化合物群であって、これらは酸処理によりシアニジン、デルフィニジン、ペラルゴニジン等のアントシアニジンを生成することからこの名称が与えられているものであり、上記構成単位の２量体、３量体、４量体さらに３０量体以上の高分子のプロシアニジン、プロデルフィニジン、プロペラルゴニジン等のプロアントシアニジンおよびそれらの立体異性体もしくは没食子酸エステルやカフェ酸エステル等の各種誘導体を含むものである。
本発明に用いるプロアントシアニジンの製造法として、化学的もしくは酵素的合成法、植物体や微生物体からの抽出法などを挙げることができる。
植物体からプロアントシアニジンを抽出する場合は、各種植物体もしくはその破砕物などを、溶媒を用いて抽出処理し、得られた抽出物をさらに液体クロマトグラフィーなどにより分別精製する。また、植物体を原料とした果実酒、ビールなどの二次加工品をプロアントシアニジンの選択的吸着剤で処理して、該区分を濃縮し、さらに向流分配法、液体クロマトグラフィーなどにより分別精製することによってプロアントシアニジンが得られる。
植物体としては、ブドウ、クランベリー、リンゴ、小豆、柿、キャベツ、大麦、麦芽、クルミ、アーモンド、カカオ、杉、桧、松、栃、樫等が利用できる。プロアントシアニジンが得られる限りは、植物体のどの部分を抽出してもよく、例えば、花、実、種子、果実もしくはこれらの果肉または皮類、および根、樹木、樹皮、葉などの組織が使用できる。植物体は、乾燥したもの、生のもの、発酵させたものの何れでもよい。更に、果実のジュース類もしくは果実酒、ビール類、またはそれらの製造の際副産物として生成する粕類、または植物体の加工品なども挙げられる。
プロアントシアニジンの含有量が高いという点で、植物体としては、ブドウの種子または皮が好適である。ブドウ果実の種子、果皮または搾汁粕を熱水または含水エタノールまたは含水アセトンにて処理することにより、プロアントシアニジンを含む抽出物または混合物が得られる。
【００１３】
プロアントシアニジンを主成分とする製品は市販もされており、例えばブドウ種子を原料とする商品名「グラヴィノール」（キッコーマン（株））、りんご未熟果を原料とする商品名「アップルフェノン」（ニッカウヰスキー（株））、海岸松の樹皮を原料とする商品名「ピクノジェノール」（ホーファーリサーチ社（スイス））等である。
【００１４】
リコペンおよびプロアントシアニジンの有効摂取量は、本発明の組成物を摂取する人の健康状態や性別により異なるが、体重６０ｋｇの人の場合、リコペンであれば１日あたり０．１〜５００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇである。また、プロアントシアニジンであれば１日あたり１０ｍｇ以上、好ましくは２０〜５００ｍｇである。本発明の組成物において、リコペンおよびプロアントシアニジンの配合比は特に限定されず、上記の有効摂取量が摂取できる比率であればよい。
本発明の組成物には、既存の抗白内障作用、抗糖尿病作用がある薬剤、またはこれらの作用があるとされる食品成分や食品添加物、さらには化学薬品が含まれていてもよい。
本発明の組成物の形態は、特に限定されず、粉末状、錠剤状、カプセル状、ドリンク剤状にて摂取できる。本発明の組成物はそのままで、または食品添加物として他の飲食物、例えば、惣菜、菓子類、調味料、飲料に添加して摂取することもできる。
【００１５】
【実験例】
実験例：
本発明を具体的に説明するため、以下に実験例を示す。実験例では、糖尿病ラットに、本発明の組成物、リコペン、プロアントシアニジンをそれぞれ含む飼料を摂取させ、糖尿病性白内障、血糖値、肝臓中の過酸化脂質の分析を行った。
＜実験材料飼料＞
高純度のリコペンを下記のようにして調製した。まず、トマト色素であるＮＤＭ−５（リコペン含有量０．５％、日本デルモンテ（株）製）１０ｋｇを常法によりフリーズドライにて乾燥させ０．５４ｋｇのトマト色素液乾燥粉末を得た。このトマト色素液乾燥粉末に８０ｖ／ｖ％エタノール溶液１２リットルを加え、懸濁させ、メンブランフィルターでろ過し、真空ポンプにて乾燥させ、粉砕粉末化し、リコペン組成物０．４３ｋｇ（リコペン含有量８．４％）を得た。このリコペン組成物を本発明の有効成分として用いることもできるが、実施例ではさらに精製を行い高純度リコペンを得た。
【００１６】
すなわち、前述リコペン組成物０．４３ｋｇを５リットルのベンゼンに懸濁させ、不溶物をろ紙で除去、ろ液にメタノール１リットルを少量ずつ静かに加え、生成するリコペン結晶８．５ｇ（リコペン含有量９０％）をグラスフィルターによるろ別によって得た。
一方、プロアントシアニジンとしては、ブドウ種子抽出物である商品名「グラヴィノールスーパー」（プロアントシアニジン含有量：８７％；キッコーマン（株）製）を用いた。
【００１７】
＜飼料サンプルの調製＞
前記実験材料飼料を、下記の表１の配合割合にて、常法により混合し、飼料サンプルを調製した。
【００１８】
【表１】


【００１９】
＜糖尿病ラットの作製＞
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雄、８週齢、平均体重１９０ｇ、５〜７匹／群）にストレプトゾトシン（ＳＴＺ）に体重１ｋｇあたり５０ｍｇを常法により腹腔内投与し糖尿病ラットを作製した。
＜実験例１（血糖値上昇抑制効果の確認試験）＞
上記糖尿病ラットを前述飼料サンプル群に分け、自由摂取の上、１５週間飼育した後に解剖し、血糖値を分析した。なお、血糖値は、酵素グルコースオキシダーゼを利用する方法により、血中のグルコース濃度を測定して求めた。
結果を図１に示す。リコペンとプロアントシアニジンを含む本発明の組成物は、リコペン或いはプロアントシアニジンいずれかを単独投与した場合よりも相乗的に、血糖値上昇抑制作用を示すことが明らかである。本発明の組成物が、糖尿病の予防または治療用、および血糖値上昇抑制用として有用であることが示された。
＜実験例２（肝臓中での抗酸化作用の確認試験）＞
上記糖尿病ラットを前述飼料サンプル群に分け、自由摂取の上、１５週間飼育した後に解剖し、チオバルビツール酸を用いるＴＢＡ法により、肝臓ホモジナイズ中の過酸化脂質を定量した。結果を図２に示す。
本発明の組成物は、リコペン或いはプロアントシアニジンいずれかを単独投与した場合よりも相乗的に、肝臓中での抗酸化作用を示すことが明らかである。
糖尿病の合併症である動脈硬化症、腎症、網膜症等には、血管の酸化が関与している。血管の酸化を抑制することにより、これらの合併症の予防または治療が可能となる。本発明の組成物が、糖尿病の合併症（動脈硬化症、腎症、網膜症等）の予防または治療用として有用であることが示された。
＜実験例３（糖尿病性白内障の予防および治療効果確認試験）＞
上記糖尿病ラットを前述飼料サンプル群に分け、自由摂取の上、１５週間飼育した。その間、糖尿病性白内障の進行状況を毎週観察評価して白内障抑制効果の確認試験をした。結果を図３に示す。なお、確認試験の際は、ラットの水晶体の白濁度を目視し、以下の０〜９の１０段階で白内障スコアを毎週評価記録した。０：変化なし。
１：水晶体赤道部に空泡状変化が少し起こる。
２：水晶体赤道部に空泡状変化が起こる。
３：水晶体表面の中央部にまで混濁が少し起こる。
４：水晶体表面の中央部にまで混濁が起こる。
５：水晶体表面全体に混濁が広がるが、眼底は透視できる。
６：水晶体表面全体に混濁が広がり、眼底も透視できない、
７：水晶体の核の白濁が少し起こる。
８：水晶体の核が白濁する。
９：水晶体全体が完全に白色化する。
図３に示す通り、本発明の組成物は、リコペン或いはプロアントシアニジンいずれかを単独投与した場合よりも相乗的に、白内障進展抑制作用を示した。本発明の組成物が、糖尿病の合併症の１つである白内障の予防または治療用として有用であることが示された。
【００２０】
【実施例】
以下の通り、リコペンおよびプロアントシアニジンを有効成分とする本発明の組成物を、製剤化あるいは他の食品に添加して健康食品を調製した。
＜実施例１（錠剤タイプ内服剤または健康食品）＞
本実験例で得たリコペン結晶（リコペン含有量９０％）５ｍｇ、ブドウ種子抽出物（キッコーマン（株）製、４０％プロアントシアニジン含有）５０ｍｇ、乳糖８０ｍｇ、トウモロコシデンプン１７ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｍｇ以上を１錠分として常法により錠剤化した。この錠剤は、内服剤または健康食品として使用できる。
【００２１】
＜実施例２（乳化液剤タイプ内服剤または健康食品）＞
本実験例で得たリコペン結晶（リコペン含有量９０％）２０ｍｇ、ブドウ種子抽出物（キッコーマン（株）製、４０％プロアントシアニジン含有）１００ｍｇ、中鎖飽和脂肪酸トリグリセリド７０ｍｇ、ビタミンＥ１ｍｇ、オレンジ油２０ｍｇ、デカグリセリンモノステアレート３０ｍｇ、グリセリン７５０ｍｇ、ブドウ糖１０ｇ、クエン酸１ｇ、アスコルビン酸５００ｍｇ、以上を水に加えて全量を１００ｍｌとし、常法により分散乳化処理して、内服用のリコペン乳化液剤を得た。この液剤は、内服剤または健康食品として使用できる。
【００２２】
＜実施例３（硬質カプセルタイプ内服剤または健康食品）＞
本実験例で得たリコペン結晶（リコペン含有量９０％）１０ｍｇ、ブドウ種子抽出物（キッコーマン（株）製、４０％プロアントシアニジン含有）５０ｍｇ、バレイショデンプン５ｍｇ、軽質無水ケイ酸４ｍｇ、ステアリン酸カルシウム１ｍｇ、乳糖３０ｍｇ以上を１錠分として含むカプセルを常法により得た。
【００２３】
＜実施例４（飲料タイプ健康志向食品）＞
本実験例で得たリコペン組成物（リコペン含有量８。４％）５ｇ、ブドウ種子抽出物（キッコーマン（株）製、４０％プロアントシアニジン含有）１５ｇ、オレンジジュース（果汁１００％）９７０ｇをミキサーにて混合して均一な飲料を得た。
【００２４】
＜実施例５（シリアルタイプ健康志向食品）＞
本実験例で得たリコペン組成物（リコペン含有量８。４％）５ｇ、ブドウ種子抽出物（キッコーマン（株）製、４０％プロアントシアニジン含有）２０ｇ、薄力粉８９０ｇ、グラニュー糖８０ｇ、炭酸カルシウム５ｇを粉体均一混合後、エクストルーダーを用い常法によりシリアルを得た。
【００２５】
＜実施例６（キャンディータイプ健康志向食品）＞
本実験例で得たリコペン組成物（リコペン含有量８。４％）５ｇ、ブドウ種子抽出物（キッコーマン（株）製、４０％プロアントシアニジン含有）１５ｇ、砂糖４５ｇ、水飴４３ｇ、水５ｇ、果汁２ｇ、増粘剤２ｇ、アスコルビン酸１ｇ、香料０．１ｇ、ビタミンＥ０．１ｇを常法に従い、５ｇ／個のキャンディーを得た。
【００２６】
【発明の効果】
リコペンとプロアントシアニジンを有効成分とする本発明の組成物は、リコペン或いはプロアントシアニジンいずれかを単独投与した場合よりも相乗的な効果を示した。本発明の組成物が、糖尿病又はその合併症の予防または治療用、白内障の予防または治療用、更には血糖値上昇抑制用として有用であることが示された。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の組成物の、血糖値上昇抑制作用を示す図（実験例１）。
【図２】本発明の組成物の、肝臓中での抗酸化作用を示す図（実験例２）。
【図３】本発明の組成物の、白内障の予防または治療用効果を示す図（実験例３）。
【出願人】 【識別番号】０００００４４７７
【氏名又は名称】キッコーマン株式会社
【出願日】 平成１４年７月５日（２００２．７．５）
【代理人】
【公開番号】 特開２００４−３５５１０（Ｐ２００４−３５５１０Ａ）
【公開日】 平成１６年２月５日（２００４．２．５）
【出願番号】 特願２００２−１９７５４２（Ｐ２００２−１９７５４２）