トップ :: G 物理学 :: G06 計算;計数




【発明の名称】 相互作用部位予測装置、相互作用部位予測方法、プログラム、および、記録媒体
【発明者】 【氏名】齋藤 静司
【住所又は居所】千葉県千葉市美浜区中瀬１丁目３番地 幕張テクノガーデンＤ１７ セレスター・レキシコ・サイエンシズ株式会社内
【要約】 【課題】タンパク質の一次配列情報においてフラストレーションのある局所部位を発見することにより相互作用部位を効果的に予測することを課題とする。

【解決手段】利用者は、目的のタンパク質の一次配列情報である目的配列データ１０を本発明の相互作用部位予測装置に入力する。タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラム２０ａ〜２０ｄに対して入力された目的配列データ１０の断片構造予測シミュレーションを実行する。各断片構造予測プログラム２０ａ〜２０ｄの断片構造予測結果３０ａ〜３０ｄを比較する（６０）。この比較結果に基づいて、目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算する（７０）。計算された局所部分のフラストレーションにより目的のタンパク質の相互作用部位を予測する（８０）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 目的のタンパク質の一次配列情報を入力する入力手段と、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して上記入力手段により入力された上記一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させる断片構造予測プログラム実行手段と、上記断片構造予測プログラム実行手段による上記断片構造予測プログラムの断片構造予測結果を比較する予測結果比較手段と、上記予測結果比較手段による比較結果に基づいて、上記目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算手段と、上記フラストレーション計算手段により計算された上記局所部分の上記フラストレーションにより上記目的のタンパク質の相互作用部位を予測する相互作用部位予測手段と、を備えたことを特徴とする相互作用部位予測装置。
【請求項２】 目的のタンパク質の一次配列情報を入力する入力手段と、上記目的のタンパク質の立体構造データを取得する立体構造データ取得手段と、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して上記入力手段により入力された上記一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させる断片構造予測プログラム実行手段と、上記断片構造予測プログラム実行手段による上記断片構造予測プログラムの断片構造予測結果と、上記立体構造データ取得手段により取得した上記立体構造データとを比較する予測結果比較手段と、上記予測結果比較手段による比較結果に基づいて、上記目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算手段と、上記フラストレーション計算手段により計算された上記局所部分の上記フラストレーションにより上記目的のタンパク質の相互作用部位を予測する相互作用部位予測手段と、を備えたことを特徴とする相互作用部位予測装置。
【請求項３】 上記断片構造予測プログラムの上記断片構造予測結果に対する確信度を示す確信度情報を設定する確信度情報設定手段、をさらに備え、上記フラストレーション計算手段は、上記確信度情報設定手段により設定された上記確信度情報および上記比較結果に基づいて、上記局所部分の上記フラストレーションを計算することを特徴とする請求項１または２に記載の相互作用部位予測装置。
【請求項４】 目的のタンパク質の一次配列情報を入力する入力ステップと、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して上記入力ステップにより入力された上記一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させる断片構造予測プログラム実行ステップと、上記断片構造予測プログラム実行ステップによる上記断片構造予測プログラムの断片構造予測結果を比較する予測結果比較ステップと、上記予測結果比較ステップによる比較結果に基づいて、上記目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算ステップと、上記フラストレーション計算ステップにより計算された上記局所部分の上記フラストレーションにより上記目的のタンパク質の相互作用部位を予測する相互作用部位予測ステップと、を含むことを特徴とする相互作用部位予測方法。
【請求項５】 目的のタンパク質の一次配列情報を入力する入力ステップと、上記目的のタンパク質の立体構造データを取得する立体構造データ取得ステップと、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して上記入力ステップにより入力された上記一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させる断片構造予測プログラム実行ステップと、上記断片構造予測プログラム実行ステップによる上記断片構造予測プログラムの断片構造予測結果と、上記立体構造データ取得ステップにより取得した上記立体構造データとを比較する予測結果比較ステップと、上記予測結果比較ステップによる比較結果に基づいて、上記目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算ステップと、上記フラストレーション計算ステップにより計算された上記局所部分の上記フラストレーションにより上記目的のタンパク質の相互作用部位を予測する相互作用部位予測ステップと、を含むことを特徴とする相互作用部位予測方法。
【請求項６】 上記断片構造予測プログラムの上記断片構造予測結果に対する確信度を示す確信度情報を設定する確信度情報設定ステップ、をさらに含み、上記フラストレーション計算ステップは、上記確信度情報設定ステップにより設定された上記確信度情報および上記比較結果に基づいて、上記局所部分の上記フラストレーションを計算することを特徴とする請求項４または５に記載の相互作用部位予測方法。
【請求項７】 目的のタンパク質の一次配列情報を入力する入力ステップと、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して上記入力ステップにより入力された上記一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させる断片構造予測プログラム実行ステップと、上記断片構造予測プログラム実行ステップによる上記断片構造予測プログラムの断片構造予測結果を比較する予測結果比較ステップと、上記予測結果比較ステップによる比較結果に基づいて、上記目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算ステップと、上記フラストレーション計算ステップにより計算された上記局所部分の上記フラストレーションにより上記目的のタンパク質の相互作用部位を予測する相互作用部位予測ステップと、を含むことを特徴とする相互作用部位予測方法をコンピュータに実行させるためのプログラム。
【請求項８】 目的のタンパク質の一次配列情報を入力する入力ステップと、上記目的のタンパク質の立体構造データを取得する立体構造データ取得ステップと、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して上記入力ステップにより入力された上記一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させる断片構造予測プログラム実行ステップと、上記断片構造予測プログラム実行ステップによる上記断片構造予測プログラムの断片構造予測結果と、上記立体構造データ取得ステップにより取得した上記立体構造データとを比較する予測結果比較ステップと、上記予測結果比較ステップによる比較結果に基づいて、上記目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算ステップと、上記フラストレーション計算ステップにより計算された上記局所部分の上記フラストレーションにより上記目的のタンパク質の相互作用部位を予測する相互作用部位予測ステップと、を含むことを特徴とする相互作用部位予測方法をコンピュータに実行させるためのプログラム。
【請求項９】 上記断片構造予測プログラムの上記断片構造予測結果に対する確信度を示す確信度情報を設定する確信度情報設定ステップ、をさらに含み、上記フラストレーション計算ステップは、上記確信度情報設定ステップにより設定された上記確信度情報および上記比較結果に基づいて、上記局所部分の上記フラストレーションを計算することを特徴とする請求項７または８に記載のプログラム。
【請求項１０】 上記請求項７〜９のいずれか一つに記載されたプログラムを記録したことを特徴とするコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、相互作用部位予測装置、相互作用部位予測方法、プログラム、および、記録媒体に関し、特に、局所部位のフラストレーションに基づいて相互作用部位を予測する相互作用部位予測装置、相互作用部位予測方法、プログラム、および、記録媒体に関する。
【０００２】
【従来の技術】タンパク質が働くため、すなわちタンパク質が一定の機能を表すためには他のタンパク質や基質等と何らかの相互作用をすることが必要である。したがって、タンパク質の相互作用部位を決定することは、創薬等の分野においては極めて重要な研究テーマであり、従来より、バイオインフォマティクス分野などにおいて、タンパク質の一次配列情報（アミノ酸配列情報）に対してモチーフ検索を実行するなどの手法によりタンパク質の相互作用部位を解析する技術が開発されている。すなわち、既知の相互作用部位に特異的に存在するアミノ酸配列を探索することにより、タンパク質の相互作用部位を予測している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来のモチーフ検索などによる相互作用部位の解析手法は、既知の相互作用部位については解析することができるが、未知の相互作用部位については解析することができないというシステム構造上の基本的問題点を有していた。以下、この問題点の内容について、一層具体的に説明する。
【０００４】すなわち、従来の相互作用部位の解析手法は、予め判明している相互作用部位に特異的な一次配列をモチーフデータベースなどに登録し、その情報を用いて相互作用部位の予測を行うものであるため、今までに発見されていない相互作用部位については、その解析をすることができなかった。従って、今まで発見されていない未知の相互作用部位をバイオインフォマティクス技術を用いてコンピュータ上で予測する際には、まったく別の手法を用いる必要があるが、有効な手法は未だ確立していない。
【０００５】ところで、タンパク質のネイティブの立体構造は、できるだけアミノ酸間の相互作用にフラストレーションが無いような構造に形作られている。すなわち、タンパク質のエネルギー曲面はフラストレーションが無いような全体構造（ネイティブ構造）へ向かって漏斗状に設計されていると言われている（ｆｏｌｄｉｎｇｆｕｎｎｅｌ）。ここで、ネイティブ構造はフラストレーションが少ない構造ではあるが、要素間に働く相互作用の複雑さ、自由度の大きさ、進化的な経緯などの点から、フラストレーションが完全に無くなっているわけではない。
【０００６】最近の計算機実験では、進化の産物であるタンパク質の漏斗状のエネルギー面は本質的に等方的ではなく、フラストレーションの大きい方向と小さな方向が存在している（異方性を持つ）ことがわかってきた（ａｎｉｓｏｔｒｏｐｉｃ ｆｕｎｎｅｌ）。これは構造的に言うならば、局所的な構造にはフラストレーションの大きい構造と小さい構造があることを示している。そして、フラストレーションの大きい局所構造部位は、全体構造の安定化のために犠牲になっている構造部位であり、この部分は、全体構造の安定化のために歪んだ構造を取らざるを得ない状況下に置かれており、いわば全体構造の中における不安定部位であることを示している。
【０００７】一方、タンパク質の相互作用は二つの安定な全体構造をもつタンパク質同士が作用することにより、さらに安定化する過程であるといえる。タンパク質が相互作用する際の構造の変化について更に説明すると、タンパク質ＡとＢとが相互作用する際には、タンパク質Ａの一部分の構造とタンパク質Ｂの一部分の構造に変化が起こり結合する。
【０００８】変化が起こる一部分の構造として考えられる部位について考察すると、まず、局所的に見ても、かつ全体的に見ても安定な局所構造は、それ以上安定化する必要性がない。一方、全体的に見れば安定であるが局所的に見ると不安定である部分は、他のタンパク質等と結合することによりその部分が安定化し、さらに結合することにより全体もさらに安定化するという状況が考えられる。すなわち、局所的に不安定な構造領域は、タンパク質相互作用部位である可能性が比較的高いと考えることができる。このように局所的に不安定な部位を一次配列から予測することにより、相互作用部位の候補を挙げることができるようになる可能性がある。
【０００９】タンパク質の立体構造は、配列情報から一意に決まると言われている。これは、配列空間と構造空間との間には何らかの相関があるということを意味する。ここで、配列空間と構造空間（ネイティブ構造の空間）の大きさを比較してみると、配列空間の方が大きいと言える。なぜなら、進化的に見ると、配列が多少変化したとしても構造はあまり変化しているようには見えないからである。このことを換言すると、構造の方が配列よりも進化的に保守性が強いとも言える。
【００１０】また、近年の進化的に良く似たタンパク質の構造解析によって、似たような配列をもつタンパク質は、似たような全体構造をもつということが明らかになってきた。全体は部分の組み合わせから作られていると考えると、タンパク質の全体構造に対して成り立つであろう上記のような経験則が、タンパク質の一部を切り出した部分に関してもある程度成り立つのではないかと考えることができる。
【００１１】実際に、タンパク質の似たような部分配列は似たような部分構造となるという部分配列と構造とに相関のあるものが存在している。最近の研究では、部分配列と部分構造との相関を利用して、部分配列から全体構造を組み立てるという試みが試されてきている。
【００１２】例えば、Ｋｉｍ Ｔ．Ｓｉｍｏｎｓ等 「Ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｒｔｉａｒｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｒｏｍ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｉｍｉｌａｒ Ｌｏｃａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｕｓｉｎｇ Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ａｎｎｅａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｂａｙｅｓｉａｎ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ」Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）２６８，２０９ｐ−２２５ｐ（以下「文献１」という）や、ＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒＢｙｓｔｒｏｆｆ等「Ｐｒｅｄｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｃａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆＳｅｑｕｅｎｃｅ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｍｏｔｉｆｓ」Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９８）２８１，５６５ｐ−５７７ｐ（以下「文献２」という）により開示された研究においては、部分配列に対応する構造をクラスタリングすることにより、広大な構造（ｆｏｌｄｉｎｇ）空間を狭めることが可能となり、フォールディング・シミュレーションの計算時間の短縮にも繋がっている。
【００１３】ここで、文献１には、ｌｏｃａｌな配列によってｌｏｃａｌ構造は特定の偏った構造に制限されるので構造空間は小さくなること、その構造は配列上近いタンパク質の構造に類似していること、配列のプロファイルをマルチプルアラインメントにより求め、問合せ（ｑｕｅｒｙ）配列との距離の近さを求めることなどが開示されている。
【００１４】また、文献２には、断片構造と配列の相関がある場合には、断片の配列傾向から限られた数の構造の候補がとりだせること、構造に関しては二つの構造指標を用いてクラスタリングを行い、また、配列についてはｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｐｒｏｆｉｌｅの距離を使って計算し、クラスター作成は配列が似ているものの中から構造が似ているものを探してクラスター化することにより実際に配列−構造断片のクラスターを作成することが開示されている。
【００１５】ここで、部分配列−部分構造クラスターは、配列と相関の高い部分構造予測を行うためのものであるが、相関の強さ（似た配列がその構造である確信度）を用いて、全体構造の中で（配列と構造との間の相関の観点から）局所的に安定な部位（相関の強い部位）や、不安定な部位を特定することが可能であると考えられる。このクラスターはまた、データセット、部分配列の長さ、クラスターの大きさなどの観点から様々な分類が可能である。
【００１６】部分配列と部分構造との間の相関の強い部分は、その部分配列のみで全体構造におけるその部位の構造が決まっている部位（つまり、全体構造の中でも安定している部位）である可能性が高いといえる。一方、部分配列と部分構造との間の相関の弱い部分は、その部分配列のみでは構造が決まらない（全体構造の中でその部分構造が決まる）部位である可能性が高い。
【００１７】よって、フラストレーションが大きい（不安定な）局所部位の候補としては、部分配列と部分構造の相関が弱い部分や、様々なクラスターでの結果において、確信度の高い結果がまちまちである部分や、フォールディング・シミュレーション（ｆｏｌｄｉｎｇ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ）を実行した後、確信度が高く予想された初期構造とは異なる構造を取っている部分や、まわりの局所構造と整合性を欠く部分が考えられる。
【００１８】このようなフラストレーションの大きい局所部位の断片構造予測においては、上述した様々な手法における処理の仕方の差が大きいと言えるだろう。すなわち、種々の手法による誤差が大きくなる、すなわち精度の悪くなる部位等が、フラストレーションの大きい局所部位である可能性が高いといえる。よって、様々な手法における断片構造予測の結果比較を通して、フラストレーションの比較的大きな局所部位の予測が可能になると考えることができる。
【００１９】また、タンパク質の立体構造データが分かっている場合、すなわち、既存のＰＤＢなどに立体構造データが登録されているタンパク質は、その全体構造が既知であるため、様々な断片構造予測手法の予測結果とその実際の構造との差を見ることにより、より明確にフラストレーションのある局所部位（相互作用部位になっている確率の高い部位）を見つけることが可能になると考えられる。
【００２０】本発明は上記問題点に鑑みてなされたもので、タンパク質の一次配列情報においてフラストレーションのある局所部位を発見することにより相互作用部位を効果的に予測することのできる、相互作用部位予測装置、相互作用部位予測方法、プログラム、および、記録媒体を提供することを目的としている。
【００２１】
【課題を解決するための手段】このような目的を達成するため、請求項１に記載の相互作用部位予測装置は、目的のタンパク質の一次配列情報を入力する入力手段と、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して上記入力手段により入力された上記一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させる断片構造予測プログラム実行手段と、上記断片構造予測プログラム実行手段による上記断片構造予測プログラムの断片構造予測結果を比較する予測結果比較手段と、上記予測結果比較手段による比較結果に基づいて、上記目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算手段と、上記フラストレーション計算手段により計算された上記局所部分の上記フラストレーションにより上記目的のタンパク質の相互作用部位を予測する相互作用部位予測手段とを備えたことを特徴とする。
【００２２】この装置によれば、目的のタンパク質の一次配列情報を入力し、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して入力された一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させ、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果を比較し、比較結果に基づいて、目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算し、計算された局所部分のフラストレーションにより目的のタンパク質の相互作用部位を予測するので、タンパク質の一次配列情報においてフラストレーションのある局所部位を発見することにより相互作用部位を効果的に予測することができる。
【００２３】また、請求項２に記載の相互作用部位予測装置は、目的のタンパク質の一次配列情報を入力する入力手段と、上記目的のタンパク質の立体構造データを取得する立体構造データ取得手段と、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して上記入力手段により入力された上記一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させる断片構造予測プログラム実行手段と、上記断片構造予測プログラム実行手段による上記断片構造予測プログラムの断片構造予測結果と、上記立体構造データ取得手段により取得した上記立体構造データとを比較する予測結果比較手段と、上記予測結果比較手段による比較結果に基づいて、上記目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算手段と、上記フラストレーション計算手段により計算された上記局所部分の上記フラストレーションにより上記目的のタンパク質の相互作用部位を予測する相互作用部位予測手段とを備えたことを特徴とする。
【００２４】この装置によれば、目的のタンパク質の一次配列情報を入力し、目的のタンパク質の立体構造データを取得し、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して入力された一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させ、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果と、取得した立体構造データとを比較し、比較結果に基づいて、目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算し、計算された局所部分のフラストレーションにより目的のタンパク質の相互作用部位を予測するので、断片構造予測プログラムの予測結果と目的のタンパク質の実際の断片構造との差を見ることにより、より明確にフラストレーションのある局所部位（相互作用部位になっている確率の高い部位）を見つけることが可能になる。
【００２５】また、請求項３に記載の相互作用部位予測装置は、請求項１または２に記載の相互作用部位予測装置において、上記断片構造予測プログラムの上記断片構造予測結果に対する確信度を示す確信度情報を設定する確信度情報設定手段をさらに備え、上記フラストレーション計算手段は、上記確信度情報設定手段により設定された上記確信度情報および上記比較結果に基づいて、上記局所部分の上記フラストレーションを計算することを特徴とする。
【００２６】これはフラストレーション計算の一例を一層具体的に示すものである。この装置によれば、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果に対する確信度を示す確信度情報を設定し、設定された確信度情報および比較結果に基づいて、局所部分のフラストレーションを計算するので、確信度情報が高い（すなわち、シミュレーションの精度の高い）プログラムによる断片構造予測結果データに対する重みを高くすることにより、フラストレーション計算においてシミュレーション結果に対する確信度を反映させることができるようになる。
【００２７】また、本発明は相互作用部位予測方法に関するものであり、請求項４に記載の相互作用部位予測方法は、目的のタンパク質の一次配列情報を入力する入力ステップと、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して上記入力ステップにより入力された上記一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させる断片構造予測プログラム実行ステップと、上記断片構造予測プログラム実行ステップによる上記断片構造予測プログラムの断片構造予測結果を比較する予測結果比較ステップと、上記予測結果比較ステップによる比較結果に基づいて、上記目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算ステップと、上記フラストレーション計算ステップにより計算された上記局所部分の上記フラストレーションにより上記目的のタンパク質の相互作用部位を予測する相互作用部位予測ステップとを含むことを特徴とする。
【００２８】この方法によれば、目的のタンパク質の一次配列情報を入力し、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して入力された一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させ、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果を比較し、比較結果に基づいて、目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算し、計算された局所部分のフラストレーションにより目的のタンパク質の相互作用部位を予測するので、タンパク質の一次配列情報においてフラストレーションのある局所部位を発見することにより相互作用部位を効果的に予測することができる。
【００２９】また、請求項５に記載の相互作用部位予測方法は、目的のタンパク質の一次配列情報を入力する入力ステップと、上記目的のタンパク質の立体構造データを取得する立体構造データ取得ステップと、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して上記入力ステップにより入力された上記一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させる断片構造予測プログラム実行ステップと、上記断片構造予測プログラム実行ステップによる上記断片構造予測プログラムの断片構造予測結果と、上記立体構造データ取得ステップにより取得した上記立体構造データとを比較する予測結果比較ステップと、上記予測結果比較ステップによる比較結果に基づいて、上記目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算ステップと、上記フラストレーション計算ステップにより計算された上記局所部分の上記フラストレーションにより上記目的のタンパク質の相互作用部位を予測する相互作用部位予測ステップとを含むことを特徴とする。
【００３０】この方法によれば、目的のタンパク質の一次配列情報を入力し、目的のタンパク質の立体構造データを取得し、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して入力された一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させ、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果と、取得した立体構造データとを比較し、比較結果に基づいて、目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算し、計算された局所部分のフラストレーションにより目的のタンパク質の相互作用部位を予測するので、断片構造予測プログラムの予測結果と目的のタンパク質の実際の断片構造との差を見ることにより、より明確にフラストレーションのある局所部位（相互作用部位になっている確率の高い部位）を見つけることが可能になる。
【００３１】また、請求項６に記載の相互作用部位予測方法は、請求項４または５に記載の相互作用部位予測方法において、上記断片構造予測プログラムの上記断片構造予測結果に対する確信度を示す確信度情報を設定する確信度情報設定ステップをさらに含み、上記フラストレーション計算ステップは、上記確信度情報設定ステップにより設定された上記確信度情報および上記比較結果に基づいて、上記局所部分の上記フラストレーションを計算することを特徴とする。
【００３２】これはフラストレーション計算の一例を一層具体的に示すものである。この方法によれば、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果に対する確信度を示す確信度情報を設定し、設定された確信度情報および比較結果に基づいて、局所部分のフラストレーションを計算するので、確信度情報が高い（すなわち、シミュレーションの精度の高い）プログラムによる断片構造予測結果データに対する重みを高くすることにより、フラストレーション計算においてシミュレーション結果に対する確信度を反映させることができるようになる。
【００３３】また、本発明はプログラムに関するものであり、請求項７に記載のプログラムは、目的のタンパク質の一次配列情報を入力する入力ステップと、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して上記入力ステップにより入力された上記一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させる断片構造予測プログラム実行ステップと、上記断片構造予測プログラム実行ステップによる上記断片構造予測プログラムの断片構造予測結果を比較する予測結果比較ステップと、上記予測結果比較ステップによる比較結果に基づいて、上記目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算ステップと、上記フラストレーション計算ステップにより計算された上記局所部分の上記フラストレーションにより上記目的のタンパク質の相互作用部位を予測する相互作用部位予測ステップとを含む相互作用部位予測方法をコンピュータに実行させることを特徴とする。
【００３４】このプログラムによれば、目的のタンパク質の一次配列情報を入力し、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して入力された一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させ、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果を比較し、比較結果に基づいて、目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算し、計算された局所部分のフラストレーションにより目的のタンパク質の相互作用部位を予測するので、タンパク質の一次配列情報においてフラストレーションのある局所部位を発見することにより相互作用部位を効果的に予測することができる。
【００３５】また、請求項８に記載のプログラムは、目的のタンパク質の一次配列情報を入力する入力ステップと、上記目的のタンパク質の立体構造データを取得する立体構造データ取得ステップと、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して上記入力ステップにより入力された上記一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させる断片構造予測プログラム実行ステップと、上記断片構造予測プログラム実行ステップによる上記断片構造予測プログラムの断片構造予測結果と、上記立体構造データ取得ステップにより取得した上記立体構造データとを比較する予測結果比較ステップと、上記予測結果比較ステップによる比較結果に基づいて、上記目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算ステップと、上記フラストレーション計算ステップにより計算された上記局所部分の上記フラストレーションにより上記目的のタンパク質の相互作用部位を予測する相互作用部位予測ステップとを含む相互作用部位予測方法をコンピュータに実行させることを特徴とする。
【００３６】このプログラムによれば、目的のタンパク質の一次配列情報を入力し、目的のタンパク質の立体構造データを取得し、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して入力された一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させ、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果と、取得した立体構造データとを比較し、比較結果に基づいて、目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算し、計算された局所部分のフラストレーションにより目的のタンパク質の相互作用部位を予測するので、断片構造予測プログラムの予測結果と目的のタンパク質の実際の断片構造との差を見ることにより、より明確にフラストレーションのある局所部位（相互作用部位になっている確率の高い部位）を見つけることが可能になる。
【００３７】また、請求項９に記載のプログラムは、請求項７または８に記載のプログラムにおいて、上記断片構造予測プログラムの上記断片構造予測結果に対する確信度を示す確信度情報を設定する確信度情報設定ステップをさらに含み、上記フラストレーション計算ステップは、上記確信度情報設定ステップにより設定された上記確信度情報および上記比較結果に基づいて、上記局所部分の上記フラストレーションを計算することを特徴とする。
【００３８】これはフラストレーション計算の一例を一層具体的に示すものである。このプログラムによれば、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果に対する確信度を示す確信度情報を設定し、設定された確信度情報および比較結果に基づいて、局所部分のフラストレーションを計算するので、確信度情報が高い（すなわち、シミュレーションの精度の高い）プログラムによる断片構造予測結果データに対する重みを高くすることにより、フラストレーション計算においてシミュレーション結果に対する確信度を反映させることができるようになる。
【００３９】また、本発明は記録媒体に関するものであり、請求項１０に記載の記録媒体は、上記請求項７〜９のいずれか一つに記載されたプログラムを記録したことを特徴とする。
【００４０】この記録媒体によれば、当該記録媒体に記録されたプログラムをコンピュータに読み取らせて実行することによって、請求項７〜９のいずれか一つに記載されたプログラムをコンピュータを利用して実現することができ、これら各プログラムと同様の効果を得ることができる。
【００４１】
【発明の実施の形態】以下に、本発明にかかる相互作用部位予測装置、相互作用部位予測方法、プログラム、および、記録媒体の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、この実施の形態によりこの発明が限定されるものではない。
【００４２】［本発明の概要］以下、本発明の概要について説明し、その後、本発明の構成および処理等について詳細に説明する。図１は本発明の基本原理を示す原理構成図である。
【００４３】本発明は、概略的に、以下の基本的特徴を有する。すなわち、本発明は、断片構造クラスターを用いて相互作用部位を予測すること、断片構造の予測結果から相互作用部位を予測すること、様々な断片構造予測の予測結果の差異から相互作用予測部位を予測すること、断片構造の予測結果の差異が表れる部位が全体構造と部分構造におけるフラストレーションの高いストレス部位であると予測すること、構造的なストレス部位（比較的構造的に不安定な部分）は他と相互作用する部位である可能性があると予測すること等を特徴とする。以下に、本発明の基本原理を説明する。
【００４４】まず、利用者は、目的のタンパク質の一次配列情報である目的配列データ１０を本発明の相互作用部位予測装置に入力する。この目的配列データ１０の入力は、例えば、利用者がＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴやＰＩＲやＴｒＥＭＢＬ等の外部のデータベースに登録された一次配列情報を選択することにより入力してもよく、また、所望の一次配列情報を直接入力してもよい。
【００４５】ついで、本発明の相互作用部位予測装置は、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラム２０ａ〜２０ｄに対して入力された目的配列データ１０の断片構造予測シミュレーションを実行する。ここで、断片構造予測プログラム２０ａ〜２０ｄは、例えば、文献１または文献２に開示された手法や、スレッディング法や、アブイニシオ法などを利用して断片構造予測シミュレーションを実行する。
【００４６】ついで、本発明の相互作用部位予測装置は、各断片構造予測プログラム２０ａ〜２０ｄの断片構造予測結果３０ａ〜３０ｄを比較する（６０）。すなわち、目的配列データ１０に対応する各予測プログラムの実行結果を並置して比較する（３０ａ〜３０ｄ）。
【００４７】そして、本発明の相互作用部位予測装置は、この比較結果に基づいて、目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算する（７０）。すなわち、比較結果から各予測結果データ（３０ａ〜３０ｂ）で異なる断片構造を予測した局所部分を抽出して、その部分のフラストレーションを計算する。既存の断片構造予測プログラム２０ａ〜２０ｄは、基本的には一次配列情報のうち一部の局所配列を見て予測を行うが、断片構造はタンパク質の全体の構造との関係で最終的に決定されるので、全体と局所部分との間に整合性が取れない部位、すなわちフラストレーションが大きい局所的部位では断片構造予測結果は外れる場合が多い。従って、複数のプログラムにおいて予測結果が異なる局所部分については、フラストレーションが大きいと仮定することができる。
【００４８】フラストレーションの計算方法は、例えば、異なる予測結果データを出力した断片構造予測プログラム数に応じてフラストレーションを増減してもよく、あるいは、異なる予測結果のそれぞれの構造における確信度の平均値や分散値などに応じてフラストレーションを増減してもよく、また、その部分のアミノ酸配列を分子力学または分子動力学などの手法を用いてエネルギー量を求めそのエネルギー量を用いてフラストレーションを計算してもよい。
【００４９】そして、本発明の相互作用部位予測装置は、計算された局所部分のフラストレーションにより目的のタンパク質の相互作用部位を予測する（８０）。すなわち、例えば、一定の閾値を超えるフラストレーションが存在する局所部分（６１）を相互作用部位と予測する。
【００５０】また、本発明の相互作用部位予測装置は、例えば、ＰＤＢやＳＣＯＰなどの外部のデータベースに目的のタンパク質の立体構造データが登録されている場合にはその立体構造データ４０を取得し、予測結果の比較において用いる。すなわち、目的のタンパク質が実際に採る立体構造データ４０と、予測プログラムの予測結果データ３０ａ〜３０ｄとを比較する。
【００５１】そして、実際の立体構造データ４０と予測プログラムの予測結果データ３０ａ〜３０ｄとが異なっている部分については、高いフラストレーションを計算する。タンパク質の立体構造データが分かっている場合、すなわち、既存のＰＤＢなどに立体構造データが登録されているタンパク質は、その全体構造が既知であるため、様々な断片構造予測手法の予測結果とその実際の構造との差を見ることにより、より明確にフラストレーションのある局所部位（相互作用部位になっている確率の高い部位）を見つけることが可能になる。例えば、実際の立体構造データ４０と異なる予測結果データを出力した断片構造予測プログラム数に応じてフラストレーションを増減してもよい。
【００５２】さらに、本発明の相互作用部位予測装置は、断片構造予測プログラム２０ａ〜２０ｄの断片構造予測結果データ３０ａ〜３０ｄに対する確信度を示す確信度情報５０を設定する。すなわち、断片構造予測プログラム２０ａ〜２０ｄのシミュレーション精度を実際の立体構造データなどに基づいて設定する。
【００５３】そして、本発明の相互作用部位予測装置は、設定された確信度情報および比較結果に基づいて、局所部分の上記フラストレーションを計算する。すなわち、確信度情報が高い（すなわち、シミュレーションの精度の高い）プログラムによる断片構造予測結果データに対する重みを高くすることにより、フラストレーション計算においてシミュレーション結果に対する確信度を反映させることができる。
【００５４】すなわち、本発明は、それぞれの手法における構造予測の結果とその構造への確信度を解析し、部分配列→部分構造の相関が弱い部分や、様々なクラスターでの結果において確信度の高い結果がまちまちである部分や、フォールディング・シミュレーション（ｆｏｌｄｉｎｇ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ）を実行した後、確信度が高く予想された初期構造とは異なる構造を取っている部分や、まわりの局所構造と整合性を欠く部分等に対して高いフラストレーションとなるように候補部位に関する得点を計算し、計算した結果をもとに相互作用部位として可能性の高い部位を順に得点をつけて抽出することができる。
【００５５】［システム構成］まず、本システムの構成について説明する。図２は、本発明が適用される本システムの構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。本システムは、概略的に、相互作用部位予測装置１００と、配列情報や立体構造等に関する外部データベースおよびホモロジー検索や断片構造予測等の外部プログラム等を提供する外部システム２００とを、ネットワーク３００を介して通信可能に接続して構成されている。
【００５６】図２においてネットワーク３００は、相互作用部位予測装置１００と外部システム２００とを相互に接続する機能を有し、例えば、インターネット等である。
【００５７】図２において外部システム２００は、ネットワーク３００を介して、相互作用部位予測装置１００と相互に接続され、利用者に対して配列情報や立体構造等に関する外部データベース、および、ホモロジー検索やモチーフ検索や断片構造予測等の外部プログラムを実行するウェブサイトを提供する機能を有する。
【００５８】ここで、外部システム２００は、ＷＥＢサーバやＡＳＰサーバ等として構成してもよく、そのハードウェア構成は、一般に市販されるワークステーション、パーソナルコンピュータ等の情報処理装置およびその付属装置により構成してもよい。また、外部システム２００の各機能は、外部システム２００のハードウェア構成中のＣＰＵ、ディスク装置、メモリ装置、入力装置、出力装置、通信制御装置等およびそれらを制御するプログラム等により実現される。
【００５９】図２において相互作用部位予測装置１００は、概略的に、相互作用部位予測装置１００の全体を統括的に制御するＣＰＵ等の制御部１０２、通信回線等に接続されるルータ等の通信装置（図示せず）に接続される通信制御インターフェース部１０４、入力装置１１２および出力装置１１４に接続される入出力制御インターフェース部１０８、および、各種のデータベースやテーブル（予測結果データベース１０６ａ〜タンパク質構造データベース１０６ｃ）を格納する記憶部１０６を備えて構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。さらに、この相互作用部位予測装置１００は、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して、ネットワーク３００に通信可能に接続されている。
【００６０】図２において記憶部１０６に格納される各種のデータベースやテーブル（予測結果データベース１０６ａ〜タンパク質構造データベース１０６ｃ）は、固定ディスク装置等のストレージ手段であり、各種処理に用いる各種のプログラムやテーブルやファイルやデータベースやウェブページ用ファイル等を格納する。
【００６１】これら記憶部１０６の各構成要素のうち、予測結果データベース１０６ａは、断片構造予測プログラムの予測結果などに関する情報を格納する予測結果情報格納手段である。図３は、予測結果データベース１０６ａに格納される情報の一例を示す図である。
【００６２】この予測結果データベース１０６ａに格納される情報は、図３に示すように、目的のタンパク質の一次配列情報（アミノ酸配列情報）である目的配列データ、タンパク質構造データベースから取得した目的配列データの立体構造データ、および、各断片構造予測プログラムの予測結果データを相互に関連付けて構成されている。
【００６３】また、確信度情報データベース１０６ｂは、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果データに対する確信度を示す確信度情報を格納する予測結果情報格納手段である。例えば、シミュレーション結果の精度の標準的な値（例えば、断片構造予測結果と実際の立体構造データとの一致率であるシミュレーション精度が６０％の場合など）の確信度を１とし、標準値より精度が高い場合にはその精度に応じて確信度の値を大きくし、また、標準値より精度が低い場合にはその精度に応じて確信度の値を小さくしてもよい。さらに、断片構造予測プログラムごと、構造ごと、各配列におけるアミノ酸ごとに確信度を設定してもよい。すなわち、例えば、ある断片構造予測プログラムがある配列のあるアミノ酸についてその断片構造を予測するとき、その構造がａ構造である確信度、ｂ構造である確信度等をそれぞれ別々に設定してもよい。
【００６４】また、タンパク質構造データベース１０６ｃは、タンパク質の立体構造データを格納したデータベースである。タンパク質構造データベース１０６ｃは、インターネットを経由してアクセスする外部のタンパク質構造データベースであってもよく、また、これらのデータベースをコピーしたり、オリジナルの配列情報を格納したり、さらに独自のアノテーション情報等を付加したりして作成したインハウスデータベースであってもよい。
【００６５】また、図２において、通信制御インターフェース部１０４は、相互作用部位予測装置１００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）との間における通信制御を行う。すなわち、通信制御インターフェース部１０４は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。
【００６６】また、図２において、入出力制御インターフェース部１０８は、入力装置１１２や出力装置１１４の制御を行う。ここで、出力装置１１４としては、モニタ（家庭用テレビを含む）の他、スピーカを用いることができる（なお、以下においては出力装置をモニタとして記載する）。また、入力装置１１２としては、キーボード、マウス、および、マイク等を用いることができる。また、モニタも、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現する。
【００６７】また、図２において、制御部１０２は、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）等の制御プログラム、各種の処理手順等を規定したプログラム、および所要データを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラム等により、種々の処理を実行するための情報処理を行う。制御部１０２は、機能概念的に、目的配列入力部１０２ａ、断片構造予測プログラム実行部１０２ｂ、断片構造予測プログラム１０２ｃ、予測結果比較部１０２ｄ、フラストレーション計算部１０２ｅ、相互作用部位予測部１０２ｆ、立体構造データ取得部１０２ｇ、および、確信度情報設定部１０２ｈを備えて構成されている。
【００６８】このうち、目的配列入力部１０２ａは、目的のタンパク質の一次配列情報（目的配列データ）を入力する入力手段である。また、断片構造予測プログラム実行部１０２ｂは、断片構造予測プログラムに対して入力手段により入力された一次配列情報（目的配列データ）の断片構造予測シミュレーションを実行させる断片構造予測プログラム実行手段である。また、断片構造予測プログラム１０２ｃは、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムである。
【００６９】また、予測結果比較部１０２ｄは、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果を比較する予測結果比較手段、および、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果と立体構造データ取得手段により取得した立体構造データとを比較する予測結果比較手段である。また、フラストレーション計算部１０２ｅは、予測結果比較手段による比較結果に基づいて、目的のタンパク質の一次配列情報（目的配列データ）の局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算手段、および、確信度情報設定手段により設定された確信度情報および比較結果に基づいて、局所部分のフラストレーションを計算するフラストレーション計算手段である。
【００７０】また、相互作用部位予測部１０２ｆは、フラストレーション計算手段により計算された局所部分のフラストレーションにより目的のタンパク質の相互作用部位を予測する相互作用部位予測手段である。また、立体構造データ取得部１０２ｇは、目的のタンパク質の立体構造データを取得する立体構造データ取得手段である。また、確信度情報設定部１０２ｈは、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果に対する確信度を示す確信度情報を設定する確信度情報設定手段である。なお、これら各部によって行なわれる処理の詳細については、後述する。
【００７１】［システムの処理］次に、このように構成された本実施の形態における本システムの処理の一例について、以下に図４〜図７を参照して詳細に説明する。
【００７２】［メイン処理］次に、メイン処理の詳細について図４を参照して説明する。図４は、本実施の形態における本システムのメイン処理の一例を示すフローチャートである。
【００７３】まず、相互作用部位予測装置１００は、目的配列入力部１０２ａの処理により、利用者に対して目的のタンパク質の一次配列情報（目的配列データ）を入力させる（ステップＳＡ−１）。
【００７４】ついで、相互作用部位予測装置１００は、立体構造データ取得部１０２ｇの処理により、利用者が入力した目的配列データの立体構造データを取得する（ステップＳＡ−２）。
【００７５】ここで、ステップＳＡ−２において、立体構造データ取得部１０２ｇにより実行される立体構造データ取得処理の詳細について図５を参照して説明する。図５は、本実施の形態における本システムの立体構造データ取得処理の一例を示すフローチャートである。
【００７６】まず、立体構造データ取得部１０２ｇは、タンパク質構造データベース１０６ｃを参照して目的配列データが登録されているか判定する（ステップＳＢ−１）。ステップＳＢ−１において、目的配列データがタンパク質構造データベース１０６ｃに登録されている場合には、立体構造データ取得部１０２ｇは、タンパク質構造データベース１０６ｃから目的配列データの立体構造データを取得して予測結果データベース１０６ａの所定の記憶領域に格納する（ステップＳＢ−２）。
【００７７】一方、ステップＳＢ−１において、目的配列データがタンパク質構造データベース１０６ｃに登録されていない場合には、立体構造データ取得部１０２ｇは、目的配列データに類似する配列のタンパク質の立体構造データがタンパク質構造データベース１０６ｃに存在するか判断する（ステップＳＢ−３）。すなわち、立体構造データ取得部１０２ｇは、例えば、配列間のホモロジーを判定するプログラムを用いて、目的配列データと、タンパク質構造データベース１０６ｃに登録された構造既知のタンパク質に対応する配列データとを比較して、高い相同性を有する配列データ（目的配列データの一部分に対応するものであってもよい）が存在するか否かを判断する。
【００７８】ステップＳＢ−３において、目的配列データに類似する配列のタンパク質の立体構造データがタンパク質構造データベース１０６ｃに存在する場合には、立体構造データ取得部１０２ｇは、類似部分の立体構造データを予測結果データベース１０６ａの所定の記憶領域に格納する（ステップＳＢ−４）。なお、目的配列データのうち一部分について立体構造データが存在する場合には、立体構造データが存在する部分について、当該立体構造データを予測結果データベース１０６ａに格納する。
【００７９】一方、ステップＳＢ−３において、目的配列データに類似する配列のタンパク質の立体構造データがタンパク質構造データベース１０６ｃに存在しない場合には、立体構造データ取得処理が終了する。
【００８０】再び図４に戻り、相互作用部位予測装置１００は、断片構造予測プログラム実行部１０２ｂの処理により、目的配列データを１つまたは２つ以上の断片構造予測プログラム１０２ｃに実行させる（ステップＳＡ−３）。すなわち、断片構造予測プログラム実行部１０２ｂは、例えば、目的配列データを所定のフォーマットに変換したり、また、目的配列データに所定のヘッダ情報などを追加したりすることにより、各断片構造予測プログラム１０２ｃの入力形式を合わせた後、断片構造予測プログラム１０２ｃを実行する。ここで、断片構造予測プログラム１０２ｃは、相互作用部位予測装置１００の内部に存在するプログラムであってもよく、また、ネットワーク３００を介してリモートで実行することができる外部システム２００の外部プログラムであってもよい。
【００８１】ここで、断片構造予測プログラム実行部１０２ｂは、以下のいずれかの手法により断片構造を求めてもよい。
【００８２】（１）オーソログ（ｏｒｔｈｏｌｏｇ）相同性解析ある遺伝子Ｘ、ＹのオーソログＸ’、Ｙ’があり、Ｘ’、Ｙ’が相互作用することが既知の場合、Ｘ、Ｙも相互作用する可能性が高いだろうと考える解析手法である。
【００８３】（２）ロゼッタストーン（Ｒｏｚｅｔｔａ Ｓｔｏｎｅ）法ある生物種の遺伝子Ｘ、Ｙが、他生物種遺伝子の遺伝子Ｚと、例えば、前半部分はＸと似ている、後半部分はＹと似ているという状況のとき、進化により以前は一つの遺伝子ＺだったものがＸ、Ｙに分離したと考え、ＸとＹは相互作用する可能性が高いと考える解析手法である。
【００８４】（３）スレッディング（ｔｈｒｅａｄｉｎｇ）法構造情報から３Ｄプロファイルを作り、これを用いて配列とアラインメントを行うことにより、構造予測を行う手法である。
【００８５】（４）トポロジー・フィンガープリント法（ｔｏｐｏｌｏｇｙ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ法）
あるタンパク質Ａの構造の内外性、距離マップなどを用いて、その構造のｔｏｐｏｌｏｇｙ ｐｒｉｎｔと呼ばれるパラメータ（その構造におけるエネルギー関数の係数等に対応する）を抽出し、このパラメータをタンパク質Ｂの配列に適用することにより、アラインメントを行う手法である。
【００８６】（５）モチーフ検索法モチーフを登録したデータベース（例えば、ＰＲＯＳＩＴＥ、Ｐｆａｍなど）に登録されているモチーフをキーにして検索することにより機能（構造）を予測する手法である。同じ機能モチーフを持っているタンパク質は同様の機能（構造）をもつ可能性が高いと考える。
【００８７】（６）モジュール検索（３Ｄキーノート）法モジュールとは、球状タンパク質においてコンパクトな構造をとる１５残基程度のアミノ酸配列であり、イントロンがモジュールの境界とよく対応していると言われていることから、色々なタンパク質に存在する共通のモジュール構造からアミノ酸配列のパターンを抽出し、それをキーにして検索することにより構造予測を行う手法である。機能に関わるモジュール構造から抽出された特徴的なアミノ酸配列の類似性は、それらのタンパク質間での機能の類似性を意味すると考えられる。
【００８８】（７）進化追跡法（Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｔｒａｃｅ ｍｅｔｈｏｄ）
あるタンパク質の立体構造とそのオーソログのマルチプルアラインメントが与えられたとき、配列の変化を進化的に追うことによって、基質結合部位や、別のタンパク質との相互作用部位を予測する方法である。
【００８９】（８）ホモロジープロファイル法（ＨＭＭ法）
ある配列Ａがあったとき、それのファミリーやオーソログなどの関連タンパク質があり、それらのアラインメントがとれた場合に、配列Ａまたはそのファミリーなどに関してプロファイル行列を作成する。これと配列Ｂ（あるいは配列Ｂに関しても同様なことを行った配列Ｂのプロファイル）とのアラインメントをとる手法である。本手法によれば、配列Ａと配列Ｂとの間のアラインメントよりも、より遠くの関係を検索することができる。
【００９０】（９）Ｆｕｇｕｅ類縁タンパク質のアミノ酸配列保存性を、立体構造上どの部分で保存されているかにより分類し、この情報を用いて従来のものより感度の高いＢＬＯＳＵＭのような構造−配列の置換マトリックスを作成する手法である。本手法によれば、マトリックスを用いてアラインメントすることにより、より感度の高いアラインメントが可能となる。
【００９１】なお、本発明は、これらの手法に限定されず、断片構造を予測するいかなる手法を用いてもよい。
【００９２】ついで、断片構造予測プログラム実行部１０２ｂは、各断片構造予測プログラム１０２ｃのシミュレーション結果である断片構造予測結果を予測結果データベース１０６ａの所定の記憶領域に格納する（ステップＳＡ−４）。
【００９３】ついで、相互作用部位予測装置１００は、予測結果比較部１０２ｄの処理により、予測結果データベース１０６ａに格納された目的配列データに対する各断片構造予測プログラム１０２ｃの断片構造予測結果を比較する（ステップＳＡ−５）。すなわち、予測結果比較部１０２ｄは、各断片構造予測プログラム１０２ｃの断片構造予測結果について、目的配列データの先頭から最後までの各予測結果を比較する。なお、ステップＳＡ−２において、断片構造予測プログラム実行部１０２ｂが目的配列データに対応する立体構造データを取得できた場合、すなわち、予測結果データベース１０６ａに目的配列データの立体構造データが格納されている場合には、立体構造データと各断片構造予測プログラム１０２ｃの断片構造予測結果とを比較する。
【００９４】ついで、相互作用部位予測装置１００は、フラストレーション計算部１０２ｅの処理により、目的配列データの局所部分のフラストレーションのスコアを計算する（ステップＳＡ−６）。ここで、図６は、本システムのフラストレーション計算部１０２ｅにより実行されるフラストレーション実行処理の一例を示すフローチャートである。
【００９５】図６に示すように、フラストレーション計算部１０２ｅによるフラストレーションのスコアの計算方法は、例えば、断片構造予測プログラムが異なる断片構造予測結果を出力した局所部分について、結果が異なる断片構造予測プログラムの数に応じてスコアを増減してもよく、あるいは、異なる予測結果のそれぞれの構造における確信度の平均値や分散値などに応じてフラストレーションを増減してもよく、また、断片構造予測プログラムが異なる断片構造予測結果を出力した局所部分について、アミノ酸配列を分子力学または分子動力学などの手法を用いてエネルギー量を求めそのエネルギー量を用いてフラストレーションを計算してもよい（ステップＳＣ−１）。
【００９６】また、フラストレーション計算部１０２ｅは、立体構造データと予測プログラムの断片構造予測結果とが異なっている部分について、高いフラストレーションのスコアを計算してもよい（ステップＳＣ−２）。例えば、立体構造データと異なる断片構造予測結果を出力した断片構造予測プログラムの数に応じてスコアを増減してもよい。
【００９７】また、フラストレーション計算部１０２ｅは、確信度情報データベース１０６ｂを参照して、予め確信度情報設定部１０２ｈの処理により格納された各断片構造予測プログラム１０２ｃの確信度情報を取得し、確信度情報に基づいてフラストレーションのスコアを計算してもよい（ステップＳＣ−３）。すなわち、フラストレーション計算部１０２ｅは、シミュレーション精度の高い断片構造予測プログラム１０２ｃの断片構造予測結果に高い重みを付けて、フラストレーションのスコアを計算する。
【００９８】ここで、確信度情報設定部１０２ｈによる確信度情報の設定の一例を示す。まず、確信度情報設定部１０２ｈは、各断片構造予測プログラム１０２ｃの断片構造予測結果と、立体構造データとを比較して、各断片構造予測プログラム１０２ｃの断片構造予測結果の精度（一致率）を計算する。そして、確信度情報設定部１０２ｈは、各断片構造予測プログラム１０２ｃの精度の平均値を標準の確信度情報（例えば、１）として設定し、平均値以上の精度については標準の確信度情報よりも高い値（例えば、１より大きい数）を計算し、平均値以下の精度については標準の確信度情報よりも低い値（例えば、１より小さい数）を計算して、確信度情報データベース１０６ｂの所定の記憶領域に格納する。
【００９９】なお、確信度情報設定部１０２ｈは、各断片構造予測プログラム１０２ｃの確信度情報を各配列中の各アミノ酸（残基）毎に設定してもよい。すなわち、各断片構造予測プログラム１０２ｃによる配列の予測結果につき配列中のアミノ酸毎に断片構造予測プログラム１０２ｃの確信度情報を設定してもよい（例えば、配列中の一番目のアミノ酸について、プログラムＡは、ａ構造の確信度情報が１．５であり、ｂ構造の確信度情報が０．７であり、ｃ構造の確信度情報が１．１である等）。
【０１００】また、確信度情報設定部１０２ｈは、各断片構造予測プログラム１０２ｃの確信度情報を構造毎に設定してもよい。すなわち、各断片構造予測プログラム１０２ｃによっては、特定の構造について高い精度を有するものや低い精度を有するものが存在するため、構造毎に断片構造予測プログラム１０２ｃの確信度情報を設定してもよい（例えば、プログラムＡは、ａ構造の確信度情報が１．５であり、ｂ構造の確信度情報が０．７であり、ｃ構造の確信度情報が１．１である等）。
【０１０１】再び図４に戻り、相互作用部位予測装置１００は、相互作用部位予測部１０２ｆの処理により、計算された局所部分のフラストレーションのスコアにより目的配列データのうち相互作用部位となる局所部分を予測する（ステップＳＡ−７）。すなわち、相互作用部位予測部１０２ｆは、例えば、一定の閾値を超えるフラストレーションのスコアである局所部分を相互作用部位と予測する。
【０１０２】ついで、相互作用部位予測装置１００は、配列データの相互作用部位の予測結果を出力装置１１４に出力する（ステップＳＡ−８）。
【０１０３】ここで、図７は、相互作用部位予測装置１００の出力装置１１４に表示される相互作用部位予測結果の表示画面の一例を示す図である。この図に示すように相互作用部位予測結果の表示画面は、例えば、目的配列データの配列情報の表示領域ＭＡ−１、相互作用部位と予測される局所部分の表示領域ＭＡ−２およびＭＡ−３、相互領域部位と予測される局所部分のフラストレーションのスコアの表示領域ＭＡ−４およびＭＡ−５等を含んで構成されている。これにて、メイン処理が終了する。
【０１０４】［他の実施の形態］さて、これまで本発明の実施の形態について説明したが、本発明は、上述した実施の形態以外にも、上記特許請求の範囲に記載した技術的思想の範囲内において種々の異なる実施の形態にて実施されてよいものである。例えば、相互作用部位予測装置１００がスタンドアローンの形態で相互作用部位予測を行う場合を一例に説明したが、相互作用部位予測装置１００とは別筐体で構成されるクライアント端末からの要求に応じて相互作用部位予測を行い、その予測結果を当該クライアント端末に返却するように構成してもよい。
【０１０５】また、断片構造予測プログラムが用いる予測手法は、いかなる方法を用いて予測するものであってもよい。
【０１０６】また、実施形態において説明した各処理のうち、自動的に行なわれるものとして説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、あるいは、手動的に行なわれるものとして説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。
【０１０７】この他、上記文書中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各種の登録データや検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成については、特記する場合を除いて任意に変更することができる。
【０１０８】また、相互作用部位予測装置１００に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示の如く構成されていることを要しない。例えば、相互作用部位予測装置１００の各サーバが備える処理機能、特に制御部にて行なわれる各処理機能については、その全部または任意の一部を、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）および当該ＣＰＵにて解釈実行されるプログラムにて実現することができ、あるいは、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現することも可能である。なお、プログラムは、後述する記録媒体に記録されており、必要に応じて相互作用部位予測装置１００に機械的に読み取られる。
【０１０９】また、このプログラムは、相互作用部位予測装置１００に対して任意のネットワークを介して接続されたアプリケーションプログラムサーバに記録されてもよく、必要に応じてその全部または一部をダウンロードすることも可能である。
【０１１０】また、記憶部１０６に格納される各種のデータベース等（予測結果データベース１０６ａ〜タンパク質構造データベース１０６ｃ）は、ＲＡＭ、ＲＯＭ等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、フレキシブルディスク、光ディスク等のストレージ手段であり、各種処理やウェブサイト提供に用いる各種のプログラムやテーブルやファイルやデータベースやウェブページ用ファイル等を格納する。
【０１１１】また、相互作用部位予測装置１００は、既知のパーソナルコンピュータ、ワークステーション等の情報処理端末等の情報処理装置にプリンタやモニタやイメージスキャナ等の周辺装置を接続し、該情報処理装置に本発明の方法を実現させるソフトウェア（プログラム、データ等を含む）を実装することにより実現してもよい。
【０１１２】さらに、相互作用部位予測装置１００の分散・統合の具体的形態は図示のものに限られず、その全部または一部を、各種の負荷等に応じた任意の単位で、機能的または物理的に分散・統合して構成することができる。例えば、各データベースを独立したデータベース装置として独立に構成してもよく、また、処理の一部をＣＧＩ（Ｃｏｍｍｏｎ Ｇａｔｅｗａｙ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を用いて実現してもよい。
【０１１３】また、本発明にかかるプログラムを、コンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納することもできる。ここで、この「記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ等の任意の「可搬用の物理媒体」や、各種コンピュータシステムに内蔵されるＲＯＭ、ＲＡＭ、ＨＤ等の任意の「固定用の物理媒体」、あるいは、ＬＡＮ、ＷＡＮ、インターネットに代表されるネットワークを介してプログラムを送信する場合の通信回線や搬送波のように、短期にプログラムを保持する「通信媒体」を含むものとする。
【０１１４】また、「プログラム」とは、任意の言語や記述方法にて記述されたデータ処理方法であり、ソースコードやバイナリコード等の形式を問わない。なお、「プログラム」は必ずしも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構成されるものや、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）に代表される別個のプログラムと協働してその機能を達成するものをも含む。なお、実施の形態に示した各装置において記録媒体を読み取るための具体的な構成、読み取り手順、あるいは、読み取り後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。
【０１１５】また、ネットワーク３００は、相互作用部位予測装置１００と外部システム２００とを相互に接続する機能を有し、例えば、インターネットや、イントラネットや、ＬＡＮ（有線／無線の双方を含む）や、ＶＡＮや、パソコン通信網や、公衆電話網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、専用回線網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、ＣＡＴＶ網や、ＩＭＴ２０００方式、ＧＳＭ方式またはＰＤＣ／ＰＤＣ―Ｐ方式等の携帯回線交換網／携帯パケット交換網や、無線呼出網や、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ等の局所無線網や、ＰＨＳ網や、ＣＳ、ＢＳまたはＩＳＤＢ等の衛星通信網等のうちいずれかを含んでもよい。すなわち、本システムは、有線・無線を問わず任意のネットワークを介して、各種データを送受信することができる。
【０１１６】
【発明の効果】以上詳細に説明したように、本発明によれば、目的のタンパク質の一次配列情報を入力し、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して入力された一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させ、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果を比較し、比較結果に基づいて、目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算し、計算された局所部分のフラストレーションにより目的のタンパク質の相互作用部位を予測するので、タンパク質の一次配列情報においてフラストレーションのある局所部位を発見することにより相互作用部位を効果的に予測することができる相互作用部位予測装置、相互作用部位予測方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０１１７】また、本発明によれば、目的のタンパク質の一次配列情報を入力し、目的のタンパク質の立体構造データを取得し、タンパク質の一次配列情報から当該タンパク質の断片構造を予測する断片構造予測プログラムに対して入力された一次配列情報の断片構造予測シミュレーションを実行させ、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果と、取得した立体構造データとを比較し、比較結果に基づいて、目的のタンパク質の一次配列情報の局所部分のフラストレーションを計算し、計算された局所部分のフラストレーションにより目的のタンパク質の相互作用部位を予測するので、断片構造予測プログラムの予測結果と目的のタンパク質の実際の断片構造との差を見ることにより、より明確にフラストレーションのある局所部位（相互作用部位になっている確率の高い部位）を見つけることが可能になる相互作用部位予測装置、相互作用部位予測方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０１１８】さらに、本発明によれば、断片構造予測プログラムの断片構造予測結果に対する確信度を示す確信度情報を設定し、設定された確信度情報および比較結果に基づいて、局所部分のフラストレーションを計算するので、確信度情報が高い（すなわち、シミュレーションの精度の高い）プログラムによる断片構造予測結果データに対する重みを高くすることにより、フラストレーション計算においてシミュレーション結果に対する確信度を反映させることができる相互作用部位予測装置、相互作用部位予測方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【出願人】 【識別番号】５００５２０６２８
【氏名又は名称】セレスター・レキシコ・サイエンシズ株式会社
【住所又は居所】千葉県千葉市美浜区中瀬１丁目３番地 幕張テクノガーデンＤ１７
【出願日】 平成１３年１２月２７日（２００１．１２．２７）
【代理人】 【識別番号】１０００８９１１８
【弁理士】
【氏名又は名称】酒井 宏明 （外１名）
【公開番号】 特開２００３−１９６２９０（Ｐ２００３−１９６２９０Ａ）
【公開日】 平成１５年７月１１日（２００３．７．１１）
【出願番号】 特願２００１−３９８５７０（Ｐ２００１−３９８５７０）