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【発明の名称】 アミド誘導体およびその製造方法
【発明者】 【氏名】高本 孝二
【住所又は居所】大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番９８号 住友化学工業株式会社内

【氏名】八木 俊一
【住所又は居所】大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番９８号 住友化学工業株式会社内
【要約】 【課題】工業的に使用困難な試剤を用いず、また廃棄物処理の問題もなく、一般式（４）

【解決手段】一般式（１）
【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式（１）

（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ1はハロゲン原子または水酸基を表わす。）で示されるアミド誘導体。
【請求項２】一般式（１）の式中、Ｒ1およびＲ2が同一の低級アルキル基である請求項１に記載のアミド誘導体。
【請求項３】一般式（１）の式中、Ｘ1がハロゲン原子である請求項１または請求項２に記載のアミド誘導体。
【請求項４】一般式（２）

（式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ同一または相異なって、ハロゲン原子または水酸基を表わす。）で示されるニコチン酸誘導体と一般式（３）

（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わす。）で示されるＮ，Ｏ−置換ヒドロキシルアミン誘導体を反応させることを特徴とする一般式（１）

（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1は上記と同一の意味を表わす。）で示されるアミド誘導体の製造方法。
【請求項５】一般式（３）の式中、Ｒ1およびＲ2が同一の低級アルキル基である請求項４に記載のアミド誘導体の製造方法。
【請求項６】一般式（３）の式中、Ｘ1がハロゲン原子である請求項４または請求項５に記載のアミド誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アミド誘導体およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式（４）

（式中、Ｒ3は、置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ4は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表わす。）で示されるケトン誘導体は、例えばアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、高脂血症治療剤および動脈硬化治療剤として有用なナフチリジン誘導体の合成中間体として有用であり（特開平１０−２１２２８８号）、その製造方法として、２−アミノピリジン誘導体に、ｎ−ブチルリチウムを作用させ、次いでベンジルアルコール誘導体を反応させた後、酸化クロムで酸化する方法が報告されている（Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，２６，１０５（１９８９））。しかしながら、かかる方法は、工業的には利用が困難なｎ−ブチルリチウムや廃棄物処理の点で問題のある酸化クロムを使用しているという問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このような状況のもと、本発明者らは、上記一般式（４）で示されるケトン誘導体の工業的に有利な製造方法について鋭意検討したところ、新規な化合物である一般式（１）で示されるアミド誘導体が、工業的に使用困難な試剤を用いることなく、また廃棄物処理の問題もなく、一般式（４）で示されるケトン誘導体に容易に誘導可能であることを見出し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、一般式（１）

（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ1はハロゲン原子または水酸基を表わす。）で示されるアミド誘導体とその製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】一般式（１）

（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ1はハロゲン原子または水酸基を表わす。）で示されるアミド誘導体（以下、アミド誘導体（１）と略記する。）の式中、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【０００６】かかるアミド誘導体（１）としては、例えば２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−ｎ−プロポキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−ｎ−ブトキシ−Ｎ−ｎ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−イソブトキシ−Ｎ−イソブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−ｓｅｃ−ブトキシ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、【０００７】２−クロロ−Ｎ−エトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロポキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−ｎ−ブトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−イソブトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、【０００８】２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−ｎ−プロポキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−ｎ−ブトキシ−Ｎ−ｎ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−イソブトキシ−Ｎ−イソブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−ｓｅｃ−ブトキシ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジンカルボキシアミド、【０００９】２−ブロモ−Ｎ−エトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロポキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−ｎ−ブトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−イソブトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ピリジンカルボキシアミド等が挙げられる。
【００１０】かかるアミド誘導体（１）は、一般式（２）

（式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ同一または相異なって、ハロゲン原子または水酸基を表わす。）で示されるニコチン酸誘導体（以下、ニコチン酸誘導体（２）と略記する。）と一般式（３）

（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わす。）で示されるＮ，Ｏ−置換ヒドロキシルアミン誘導体（以下、ヒドロキシルアミン誘導体（３）と略記する。）を反応させることにより製造することができる。
【００１１】ニコチン酸誘導体（２）の式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ同一または相異なって、ハロゲン原子または水酸基を表わす。ハロゲン原子としては、上記したものと同様のものが挙げられる。
【００１２】かかるニコチン酸誘導体（２）としては、例えば２−フルオロニコチン酸、２−クロロニコチン酸、２−ブロモニコチン酸、２−ヨードニコチン酸、２−フルオロニコチン酸クロリド、２−クロロニコチン酸クロリド、２−ブロモニコチン酸クロリド、２−ヨードニコチン酸クロリド等が挙げられる。
【００１３】ヒドロキシルアミン誘導体（３）の式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、低級アルキル基としては、上記したものと同様のものが挙げられる。
【００１４】かかるヒドロキシルアミン誘導体（３）としては、例えばＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジエチルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジ−ｎ−プロピルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジイソプロピルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジ−ｎ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジイソブチルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジ−ｓｅｃ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｏ−エチル−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｏ−ｎ−プロピルヒドロキシルアミン、Ｏ−イソプロピル−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｏ−ｓｅｃ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ−エチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルヒドロキシルアミン、Ｎ−イソプロピル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−メチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｏ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン等が挙げられる。
【００１５】かかるヒドロキシルアミン誘導体（３）は、酸付加塩であってもよく、酸付加塩の酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸、例えば酢酸、ギ酸、乳酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
【００１６】かかるヒドロキシルアミン誘導体（３）またはその酸付加塩は、市販のものを用いてもよいし、例えば特開平８−２８３２２２号公報等の公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。
【００１７】ニコチン酸誘導体（２）とヒドロキシルアミン誘導体（３）との反応は、通常溶媒の存在下に、その両者を混合することにより実施される。その混合順序は特に制限されないが、ヒドロキシルアミン誘導体（３）と溶媒の混合物に、ニコチン酸誘導体（２）を加えることが好ましい。ニコチン酸誘導体（２）は、一括で加えてもよいが、連続的または間欠的に加えることが好ましく、連続的に加えることがより好ましい。
【００１８】溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に制限されず、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒が、さらに好ましくは芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、ヒドロキシルアミン誘導体（３）に対して、通常１〜５０重量倍である。
【００１９】反応温度は、通常−５０℃〜反応液の還流温度の範囲であり、好ましくは０℃〜反応液の還流温度である。
【００２０】ヒドロキシルアミン誘導体（３）の酸付加塩を用いる場合は、該酸付加塩の酸を中和するに足る量の塩基を併用することが好ましい。かかる塩基は、予め酸付加塩と混合しておいてもよい。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。かかる塩基はそのまま用いてもよいし、水溶液として用いてもよい。
【００２１】反応終了後、水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理することにより、アミド誘導体（１）を含む有機層が得られ、該有機層を、必要に応じて洗浄処理した後、濃縮処理することにより、アミド誘導体（１）を取り出すことができる。取り出したアミド誘導体（１）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。水に不溶の有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は制限されない。
【００２２】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、この実施例に限定されるものではない。
【００２３】実施例１反応容器に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩１５．８ｇ、トルエン１５７．７ｇおよび８重量％水酸化ナトリウム水溶液１６９．１ｇを加え、室温で、２−クロロニコチン酸クロリド２５．９ｇを含むテトラヒドロフラン／トルエン混合溶液８６．２ｇを滴下し、同温度で攪拌し、反応させた。高速液体クロマトグラフィ分析により、２−クロロニコチン酸クロリドの消失が確認された時点で、反応終了とした。反応液を分液処理し、得られた有機層を水洗した後、濃縮処理した。濃縮残渣を、内温０〜５℃に冷却した後、同温度でヘキサン２４ｇを加え、析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド１８．０ｇを得た。収率：７７％。
【００２４】２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミドの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ（δ：ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3溶媒，ＴＭＳ基準）
３．４１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．４７（ｍ，１Ｈ）
【００２５】参考例１反応容器に、マグネシウム１４．２ｇ、トルエン７１．１ｇ、テトラヒドロフラン７１．１ｇおよびジブロモエタン４．４ｇを加え、内温１０℃で、３−ブロモアニソール１０９．４ｇを含むテトラヒドロフラン溶液４３７．７ｇを３０分かけて滴下した後、同温度で１時間攪拌した。これに、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール０．４ｇを加え、内温２０℃に昇温した後、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド３９．１ｇを含むテトラヒドロフラン溶液７０４．２を１時間かけて滴下し、同温度で１時間３０分攪拌、保持し、反応させた。反応液に、トルエン１１０４ｇを加え、５重量％塩酸水溶液５５２ｇ、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液５５２ｇ、さらに水５５２ｇで洗浄処理した後、濃縮処理し、２−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンを含むトルエン溶液２００．７ｇを得た。該トルエン溶液を高速液体クロマトグラフィにより分析したところ、２−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンの含量は、２１．４重量％であった。収率：８８％。
【００２６】参考例２反応容器に、参考例１と同様に実施して得られた２−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンを含むトルエン溶液（含量：１９．６重量％）９９．８ｇおよびｎ−ブチルアミン５７．７ｇを加え、内温８０℃に昇温し、同温度で８時間攪拌、保持し、反応させた。反応終了後、反応液を濃縮処理し、残存するｎ−ブチルアミンを留去した。濃縮残渣に、トルエン９７．７ｇを加え、１２重量％塩化アンモニウム水溶液９７．７ｇで２回、水９７．７ｇで２回それぞれ洗浄処理した後、濃縮処理し、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンを含むトルエン溶液４６．１ｇを得た。該トルエン溶液を高速液体クロマトグラフィにより分析したところ、２−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（３−メトキシベンゾイル）ピリジンの含量は４２．１重量％であった。収率：８６％。
【００２７】参考例３反応容器に、マグネシウム７．３ｇ、トルエン３６．５ｇ、テトラヒドロフラン３６．５ｇおよびジブロモエタン２．３ｇを加え、内温２５℃で、３−（ベンジルオキシ）ブロモベンゼン５２．６ｇを含むテトラヒドロフラン溶液２１０．５ｇを３０分かけて滴下した後、同温で１時間攪拌した。これに、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール０．２ｇを加えた後、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド２０．１ｇを含むテトラヒドロフラン溶液２２０．７ｇを１時間かけて滴下し、同温で１時間攪拌、保持し、反応させた。反応液に、トルエン４０１ｇを加え、１０重量％塩酸水溶液４０１ｇ、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液４０１ｇ、さらに水４０１ｇで洗浄処理した後、濃縮処理し、２−クロロ−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジンを含むトルエン溶液７４．５ｇを得た。該トルエン溶液に、イソプロパノール３２３．８ｇを、内温４０℃で加えた後、内温０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、イソプロパノールで洗浄、減圧条件下で乾燥し、２−クロロ−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン２６．０ｇを得た。収率：８０％。
【００２８】反応容器に、得られた２−クロロ−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジン２４．９ｇおよびｎ−ブチルアミン５６．３ｇを加え、内温８０℃に昇温し、同温度で４時間攪拌、保持し、反応させた。反応終了後、反応液にトルエン１２４．７ｇを加え、１０重量％塩酸水溶液３０８．８ｇを滴下し、内温５０℃に調整し、同温度で２時間攪拌、保持した。テトラヒドロフラン６０ｇを加え、室温まで冷却した後、分液処理し、有機層を得た。該有機層を４重量％水酸化ナトリウム水溶液１２４．７ｇおよび水１２４．７ｇで２回洗浄処理した後、濃縮処理し、２−（ブチルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジンを含むトルエン溶液３０．５ｇを得た。該トルエン溶液を高速液体クロマトグラフィにより分析したところ、２−（ブチルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシベンゾイル）ピリジンの含量は、７８．９重量％であった。収率：８６％。
【００２９】
【発明の効果】本発明の新規化合物であるアミド誘導体は、高脂血症治療剤および動脈硬化治療剤として有用なナフチリジン誘導体の合成中間体として有用なケトン誘導体に、容易に誘導可能であり、工業的に有用である。
【出願人】 【識別番号】０００００２０９３
【氏名又は名称】住友化学工業株式会社
【住所又は居所】大阪府大阪市中央区北浜４丁目５番３３号
【識別番号】０００１８３３７０
【氏名又は名称】住友製薬株式会社
【住所又は居所】大阪府大阪市中央区道修町２丁目２番８号
【出願日】 平成１４年３月１１日（２００２．３．１１）
【代理人】 【識別番号】１０００９３２８５
【弁理士】
【氏名又は名称】久保山 隆 （外２名）
【公開番号】 特開２００３−２６１５３７（Ｐ２００３−２６１５３７Ａ）
【公開日】 平成１５年９月１９日（２００３．９．１９）
【出願番号】 特願２００２−６４９４５（Ｐ２００２−６４９４５）