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【発明の名称】 インドリン誘導体の製造方法
【発明者】 【氏名】藤井 克宏
【住所又は居所】大阪市淀川区西三国４丁目２番１１号田岡化学工業株式会社内

【氏名】松本 浩二
【住所又は居所】大阪市淀川区西三国４丁目２番１１号田岡化学工業株式会社内

【氏名】野林 英二
【住所又は居所】大阪市淀川区西三国４丁目２番１１号田岡化学工業株式会社内

【氏名】以須野 武
【住所又は居所】大阪市淀川区西三国４丁目２番１１号田岡化学工業株式会社内

【氏名】田野 宗三
【住所又は居所】大阪市淀川区西三国４丁目２番１１号田岡化学工業株式会社内
【要約】 【課題】本発明の目的は、インドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を無水酢酸中で加熱撹拌してアセチル化し、１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を合成する反応において、反応液が反応中に流動性を失わず、収率よく反応を行い、反応液から高純度の１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を高収率で取出す方法を確立することにある。

【解決手段】上記アセチル反応をアニオン系界面活性剤の存在下、無水酢酸と反応させることにより、流動性を低下させずにアセチル化生成物を高収率で合成でき、さらに反応終了後にケトン系溶媒を加えることにより、反応液から高純度のアセチル化生成物を高収率で取り出すことができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 一般式（１）で示されるインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類をアニオン系界面活性剤の存在下、無水酢酸と反応させることを特徴とする、一般式（２）で示される１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類の製造方法。
【請求項２】 一般式（１）で示されるインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類をアニオン系界面活性剤の存在下、無水酢酸と反応させ、反応終了後、ケトン系溶媒を加えることを特徴とする、一般式（２）で示される１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類の製造方法。
【請求項３】 アニオン系界面活性剤がナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物、アルキル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、リグニンスルホン酸塩から選ばれるいずれか１種または２種以上の混合物であることを特徴とする特許請求項１または２記載の１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類の製造方法。
【化１】

（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立した水素またはアルキル基であり、Ｍはアルカリ金属である。）
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、種々の置換インドール誘導体の合成に有用な１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式（１）で示されるインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を無水酢酸と反応させることにより、一般式（２）で示される１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を合成する方法は、Ｒｕｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ.，Ｐｒｅｐ.Ｐｒｏｃｅｄ.Ｉｎｔ.，１７，３９１（１９８５）等により公知である。【０００３】しかし、この製造方法では、一般式（１）で示されるインドリン−２−スルホン酸塩類を無水酢酸中で加熱撹拌してアセチル化し、一般式（２）で示される１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を合成する工程において、反応生成物が無水酢酸に不溶性であるため、反応の進行に伴い反応液の流動性がなくなって撹拌が困難となり取出し濾過ができない。この反応液に流動性を持たせ、取出し可能とするには無水酢酸を多量に使用し基質濃度を下げる必要があり、そうすると生産性が低下し、濾過した場合においても濾過性が非常に悪く、時間がかかるため、工業的スケールでの製造には不適当であり、かつ、一般式（２）で示される１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を高純度で得ることは困難であった。
【０００４】またＲｕｓｓｅｌｌらの方法に従って、一般式（１）で示されるインドリン−２−スルホン酸塩類を無水酢酸中で、加熱撹拌する方法では、基質濃度を変化させずに無水酢酸の一部を有機溶媒に置き換えて反応すると、無水酢酸濃度の低下により、熱によるインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類の分解反応が優先し、アセチル化生成物の収率が大きく低下する。そのため、反応率を上げるためには、無水酢酸は溶媒を兼ねて多量に使用する必要があり、工業的生産には不適当であった。
【０００５】特開２００１−７２６６３号公報において、上記反応における欠点を改良する方法として、一般式（１）で示されるインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を酢酸および第３級アルキルアミンの存在下、無水酢酸と反応させることにより１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を製造する方法が開示されている。 しかし、この方法においては、反応終了時に均一溶液となっているため、一般式（２）で示される１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を高純度で反応液から分離する事が容易ではなく、かつ分離の際に収率低下を招くという欠点があった。【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、比較的温和な反応条件下で、無水酢酸を多量に使用しなくても流動性低下といった工業的操業を阻害する状態にならずに、１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を高収率で合成し、反応液から高純度の１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を高収率で取出す方法を提供することを課題とする。
【０００７】
【問題を解決するための手段】本発明者らは、１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類の合成について検討を重ねた結果、一般式（１）で示されるインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類をアニオン系界面活性剤の存在下、無水酢酸と反応させることにより、反応中に流動性が低下することなくスムーズに撹拌を続けながら、比較的穏和な反応条件下で、一般式（２）で示される１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類が高収率で合成されることを見いだした。さらに反応終了後にケトン系溶媒を加えることにより、流動性がより向上し１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を濾過性良く反応液から濾過分離でき、高純度、高収率で取出せることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】本発明は、次の反応式で示すように、インドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類（１）をアニオン系界面活性剤の存在下、無水酢酸と反応させることを特徴とする、１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類（２）の製造方法および、インドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類（１）を界面活性剤の存在下、無水酢酸と反応させた反応液について反応終了後、ケトン系溶媒を加えることを特徴とする、１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類（２）の製造方法である。
【０００９】
【化２】

【００１０】上記反応式において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立した水素またはアルキル基であり、Ｍはアルカリ金属である。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の方法で出発物質として用いるインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類は、Ｒｕｓｓｅｌｌらが採用したのと同様の方法で、収率よく合成することができる。例えば、インドールまたはそのアルキル誘導体（３）を重亜硫酸アルカリ金属塩類あるいは、亜硫酸アルカリ金属塩類と反応させると、水素添加と同時に２位にスルホン酸アルカリ金属塩類部分が導入され、インドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類（１）が１水和物として得られる。
【００１２】
【化３】

【００１３】アルカリ金属Ｍは特に制限されないが、普通はナトリウムまたはカリウムであり、特にナトリウムがコスト面で好ましい。インドールのＲ１およびＲ２基の少なくとも一方がアルキル基である場合、このアルキル基の炭素数は特に制限されないが、通常は炭素数１〜２０、特に１〜４である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが例示される。
【００１４】本発明では、このようにして得ることができるインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類（１）を出発原料とし、これを無水酢酸と反応させて１位をアセチル化し、１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類（２）を生成させる。このアセチル化反応は加熱撹拌下で行うことができる。
【００１５】本発明における無水酢酸の使用量は、原料のインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類（１）に対して通常約３モル倍量〜約３０モル倍量の範囲であり、好ましくは、約７モル倍量〜約１４モル倍量の範囲である。無水酢酸量が３モル倍量より少ない場合、反応中の流動性が低下し撹拌困難となる。
【００１６】本発明におけるアニオン系界面活性剤としては、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物、アルキルナフタレンスルホン酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、アルキルジフェニルエーテルジスルホン酸塩、アルキルリン酸塩、リグニンスルホン酸塩等が挙げられ、これらアニオン系界面活性剤は単独でも２種以上を併用することもできる。また、これらアニオン系界面活性剤は必要に応じて非イオン系界面活性剤と組み合わせて使用することができる。アニオン系界面活性剤のうち、脂肪酸塩としては、たとえば、ステアリン酸ナトリウム（花王製 ＳＳ−４０Ｎ等）、オレイン酸カリウム（花王製 ＯＳソープ等）等が挙げられる。アルキル硫酸エステル塩としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム（花王製 エマールＯ等）、高級アルコール硫酸ナトリウム（花王製 エマール７１等）、ラウリル硫酸アンモニウム（花王製 エマールＡＤ−２５Ｒ等）、ラウリル硫酸トリエタノールアミン（花王製 エマールＴＤ等）等が挙げられる。アルキルベンゼンスルホン酸塩としては、たとえば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（花王製 ネオペレックスＧＳ等）等が挙げられる。ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物としては、たとえば、ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物のナトリウム塩（花王製 デモールＮ等）等が挙げられる。アルキルナフタレンスルホン酸塩としては、たとえば、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム（花王製ペレックスＮＢ−Ｌ等）等が挙げられる。アルキルスルホコハク酸塩としては、たとえば、ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム（花王製 ペレックスＯＴ−Ｐ等）等が挙げられる。アルキルジフェニルエーテルジスルホン酸塩としては、たとえば、アルキルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム（花王製 ペレックスＳＳ−Ｌ等）等が挙げられる。アルキルリン酸塩としては、たとえば、モノアルキルリン酸塩等が挙げられる。リグニンスルホン酸塩としては、たとえば、リグニンスルホン酸ナトリウム（日本製紙製 バニレックスＲＮ等）等が挙げられる。このうち、ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物、アルキル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、リグニン酸塩が好ましく、ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物のナトリウム塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リグニンスルホン酸ナトリウムがさらに好ましい。【００１７】本発明における界面活性剤の添加量は、とくに制限はないが、通常、インドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類（１）に対して０.０５〜１重量％範囲であり、好ましくは、０.１〜０.５重量％範囲である。界面活性剤量が ０.０５重量％より少ない場合は反応中の流動性が低下し撹拌困難となる。
【００１８】本発明におけるケトン系溶媒としては、例えば、アセトン、ジイソブチルケトン、ジイソプロピルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン単独またはそれらのうちの少なくとも２種以上の混合物等が挙げられ、このうち、アセトンが好ましい。アセチル化反応液に添加する量としては、とくに制限はないが、インドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類（１）１重量部に対して通常１〜１０重量部範囲であり、好ましくは、３〜５重量部範囲である。【００１９】本発明によるアセチル化反応は、従来の無水酢酸だけを用いたアセチル化反応に比べてより低温で進行する。一般に３０〜９０℃の範囲であるが、好ましくは４０〜６０℃である。反応温度が３０℃より低い場合は反応が進行せず、９０℃より高い場合は分解反応が優先し収率が大きく低下する。反応時間は反応温度にもよるが通常２〜１０時間である。
【００２０】本発明においてアセチル化反応終了後、反応液にケトン系溶媒を加えた場合、ケトン系溶媒を加えない場合に比べ、反応液の流動性がより向上するため、濾過により１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類の取出しがより容易になる。また、ケトン系溶媒は、１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類に対して貧溶媒であるため、無水酢酸中に溶解している１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類が析出し、ケトン系溶媒を加えない場合に比べ、高純度、高収率で濾過分離できる。
【００２１】
【実施例】以下に本発明の方法を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。【００２２】
【実施例１】インドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物２３.９ｇ（０.１０ｍｏｌ）、無水酢酸７１.５ｇ（０.７０ｍｏｌ）を混合して得たスラリーにナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物のナトリウム塩（花王製 デモールＮ）０.０３ｇを添加した。添加終了後、反応液を５０℃まで昇温させ、同温度で１０時間撹拌下に反応した。反応終了後、得られた反応液についてＬＣにより１−アセチルインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１／２水和物の生成量を定量した結果、反応液はインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物に対して９８.４％の収率で生成していた。この反応液をそのまま濾過しようとしたが、流動性が悪く、取出しが困難であった。また取出す際、反応容器にかなりの量がスケーリングし残った。濾過後乾燥することにより、純度９９．２％の１−アセチルインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１／２水和物が２１．５ｇ得られた。インドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物を基準とした収率は７９．１％であった。【００２３】
【実施例２】実施例１と同様の操作により得た反応液にアセトン７１.７ｇを加え、２５℃で１時間攪拌すると流動性が向上し反応容器から付着なく容易に取出せ、濾過後乾燥することにより、純度９９．６％の１−アセチルインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１／２水和物が２３.７ｇ得られた。 インドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物を基準とした収率は８７.１％であった。【００２４】
【実施例３】実施例１のナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物のナトリウム塩（花王製 デモールＮ）０.０３ｇをドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（花王製 ネオペレックスＧＳ）０.０３ｇに変更した以外は実施例１と同様に反応を実施した。反応終了後、得られた反応液はインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物に対して９８.１％の収率で生成していた。この反応液にアセトン７１．７ｇを加え、２５℃で１時間攪拌したのち、反応容器から取出し、濾過後乾燥することにより、純度９９.７％の１−アセチルインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１／２水和物が２３.５ｇ得られた。 インドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物を基準とした収率は８６.３％であった。【００２５】
【実施例４】実施例１のナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物のナトリウム塩（花王製 デモールＮ）０.０３ｇをラウリル硫酸ナトリウム（花王製 エマールＯ）０.０３ｇに変更した以外は実施例１と同様に反応を実施した。反応終了後、得られた反応液はインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物に対して９８.３％の収率で生成していた。この反応液にアセトン７１.７ｇを加え、２５℃で１時間攪拌したのち、反応容器から取出し、濾過後乾燥することにより、純度９９.５％の１−アセチルインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１／２水和物が２３.６ｇ得られた。 インドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物を基準とした収率は８６.６％であった。【００２６】
【実施例５】実施例１と同様の操作により得た反応液にメチルエチルケトン７１.７ｇを加え、２５℃で１時間攪拌したのち、反応容器から取出し、濾過後乾燥することにより、純度９９.６％の１−アセチルインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１／２水和物が２３.８ｇ得られた。 インドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物を基準とした収率は８７.５％であった。【００２７】
【実施例６】実施例１と同様の操作により得た反応液にジイソブチルケトン７１.７ｇを加え、２５℃で１時間攪拌したのち、反応容器から取出し、濾過後乾燥することにより、純度９９．５％の１−アセチルインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１／２水和物が２３.４ｇ得られた。 インドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物を基準とした収率は８６.０％であった。【００２８】
【比較例１】インドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物２３．９ｇ（０．１０ｍｏｌ）と無水酢酸１５３．１ｇ（１．５０ｍｏｌ）を混合して得たスラリーを撹拌しながら、７０℃まで昇温させて、この温度で３時間撹拌を続けた。反応の進行にともない反応液のスラリー濃度が上昇し、３時間の時点で、流動性がなくなり、撹拌が非常に困難となった。この時点で反応混合物の一部をサンプリングし、ＬＣにより１−アセチルインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１／２水和物の生成量を分析した結果、反応液はインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物に対して８８．２％の収率で生成していた。この反応液をそのまま濾過しようとしたが、流動性がなく取出せなかった。
【００２９】
【比較例２】インドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物２３．９ｇ（０．１０ｍｏｌ）と無水酢酸１５３．７ｇ（１．５１ｍｏｌ）、酢酸８.０ｇ（０.１３ｍｏｌ）を混合して得たスラリーを２５℃撹拌しながら、これに、トリエチルアミン１０.１ｇ（０.１０ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下終了後、反応液を５０℃まで昇温させて撹拌を続けた。１.５時間の撹拌後に不溶分が実質的に消失し、スラリーから均一溶液となった。得られた反応液についてＬＣにより１−アセチルインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１／２水和物の生成量を定量した結果、反応液はインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物に対して９６.０％の収率で生成していた。この反応液を０℃まで冷却し結晶を析出させ濾過後乾燥することにより純度９８．７％の１−アセチルインドリン−２−スルホン酸ナトリウム１／２水和物が２３.６ｇ得られた。 インドリン−２−スルホン酸ナトリウム１水和物を基準とした収率は３１.６％であった。【００３０】
【発明の効果】本発明により、インドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類の無水酢酸によるアセチル化反応を、基質濃度を低下させることなく、反応液の流動性を保持したまま実施することができ、目的とする１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を高収率で合成することができる。 また、反応終了後にケトン系溶媒を加えることにより、流動性がさらに向上し、１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を濾過性良く、反応液から濾過分離でき、高純度、高収率で取出せる。従って本発明により、５−置換インドール類その他の合成原料として有用な１−アセチルインドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩類を工業的に効率よく製造することが可能となる。
【出願人】 【識別番号】０００２１６２４３
【氏名又は名称】田岡化学工業株式会社
【住所又は居所】大阪府大阪市淀川区西三国４丁目２番１１号
【出願日】 平成１４年３月７日（２００２．３．７）
【代理人】
【公開番号】 特開２００３−２６１５３２（Ｐ２００３−２６１５３２Ａ）
【公開日】 平成１５年９月１９日（２００３．９．１９）
【出願番号】 特願２００２−６２３０６（Ｐ２００２−６２３０６）